CN1205207C - 取代的吲哚链烷酸 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗由糖尿病所致的慢性并发症的取代的吲哚链烷酸。还公开了包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗的方法、以及它们的合成方法。

Description

取代的吲哚链烷酸
发明的背景
醛糖还原酶抑制剂(ARIs)用于治疗糖尿病并发症的用途是众所周知的。这些并发症是由于组织如神经、肾、视网膜和晶状体中的血糖水平升高而引起的，升高的血糖进入多羟基化合物途径并通过醛糖还原酶被转化为山梨糖醇。由于山梨糖醇不能容易地穿过细胞膜，因此它在某些细胞内部蓄积导致渗透压改变、吡啶核苷酸的氧化还原状态的改变(即NADH/NAD+比例增加)和胞内的肌醇耗尽。这些与糖尿病的并发症相关的生化改变可通过醛糖还原酶的抑制剂来控制。
醛糖还原酶抑制剂用于治疗糖尿病并发症的用途已经得到广泛评述，参见：(a)《糖尿病》教科书，第二版；Pickup，J.C.和Williams，G.(Eds.)；Blackwell科学，Boston，MA 1997.；(b)Larson，E.R.；Lipinski，C.A.和Sarges，R.，《医学研究评论》1988，8(2)，159-198；(c)Dvornik，D.《醛糖还原酶抑制剂》Porte，D.(ed)，生物医学信息公司，纽约，NY.Mc Graw Hill 1987；(d)Petrash，J.M.，Tarle，I.，Wilson，D.K.Quiocho.F.A.“对糖尿病、醛糖还原酶催化和结晶学的展望：从酶结构和功能的最近进展来洞察”《糖尿病》1994，43，955；(e)Aotsuka，T.；Abe，N.；Fukushima，K.；Ashizawa，N.和Yoshida，M.，《生物有机化学和医药化学通讯》1997，7，1677；(f)T.，Nagaki，Y.；Ishii，A.；Konishi，Y.；Yago，H；Seishi，S.；Okukado，N.；Okamoto，K.，《医药化学杂志》1997，40，684；(g)Ashizawa，N.；Yoshida，M.；Sugiyama，Y.；Akaike，N.；Ohbayashi，S.；Aotsuka，T.；Abe，N.；Fukushima，K.；Matsuura，A，《日本药理学杂志》1997，73，133；(h)Kador，P.F.； Sharpless，N.E.，《分子药理学》1983，24，521；(I)Kador，P.F.；Kinoshita，J.H.；Sharpless，N.E.，《医药化学杂志》1985，28(7)，841；(j)Hotta，N.，《生物医学和药物疗法》1995，5，232；(k)Mylar，B.；Larson，E.R.；Beyer，T.A.；Zembrowski，W.J.；Aldinger，C.E.；Dee，F.D.；Siegel，T.W.；Singleton，D.H.，《医药化学杂志》1991，34，108；(1)Dvornik，D.Croatica Chemica Acta 1996，69(2)，613。
与本发明最密切相关的前文所述的醛糖还原酶抑制剂包括在下列专利文献中所看见的：(a)美国专利号5,700,819：用于治疗糖尿病并发症的2-取代的苯并噻唑衍生物，(b)美国专利号4,868,301：制备具有苯并噻唑或其它杂环侧链的氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸的方法和中间体，(c)美国专利号5,330,997：作为醛糖还原酶抑制剂的1H-吲唑-3-乙酸，和(d)美国专利号5,236,945：作为醛糖还原酶抑制剂的1H-吲唑-3-乙酸。虽然已经广泛发现了许多醛糖还原酶抑制剂，但在人的临床试验中无一证实有足够的效能而没有显著的不合适的副作用。这样在美国目前还无法得到可作为满意治疗剂的醛糖还原酶抑制剂；因此仍非常需要用于治疗糖尿病并发症的新的、有效的且安全的药剂。
本发明的概要
本发明提供了与醛糖还原酶相互作用并抑制醛糖还原酶的化合物。因此，本发明主要一方面是提供式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C9980477300131
其中
A为C1-C4亚烷基，它可用C1-C2烷基取代或未取代或用卤素单取代或双取代，优选氟和氯；
Z为可用C1-C2烷基取代或未取代的一个键、O、S、C(O)NH或C1-C3亚烷基；
R1为氢、具有1-6个碳原子的烷基、卤素、2-、3-或4-吡啶基、或苯基，其中苯基或吡啶基可用选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、硝基、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基的三个基团取代；
R2、R3、R4和R5各自分别为：
氢、卤素、硝基或带有1-6个碳原子的烷基(它可用一个或多个卤素取代)；
OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2(R7)2、C(O)N(R7)2、或N(R7)2，其中每个R7分别为氢、带有1-6个碳原子的烷基(它可用一个或多个卤素取代)或苄基，其中苯基部分可用分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和单或双(C1-C6)烷基氨基的三个基团取代；
苯基或杂芳基，例如2-、3-或4-咪唑基或2-、3-或4-吡啶基，每个苯基或杂芳基可用分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和单或双(C1-C6)烷基氨基的三个基团取代；
苯氧基，其中苯基部分可用分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和单或双(C1-C6)烷基氨基的三个基团取代；或者
具有下式的基团
其中
J为一种键、CH2、氧或氮；且每个r分别为2或3；
R6为羟基或前体药物基团；
Ra为氢、(C1-C6)烷基、氟基或三氟甲基；以及
Ar代表芳基或杂芳基，它们每个都可用5个基团取代或未取代。
另一方面，本发明提供了制备这些化合物的方法。
本发明化合物可抑制醛糖还原酶。由于醛糖还原酶是糖尿病个体体内产生高水平山梨糖醇所必需的，因此醛糖还原酶的抑制剂被用于预防和/或治疗各种糖尿病并发症。由于本发明化合物具有抑制醛糖还原酶的能力，因此可有效治疗糖尿病并发症。
因此，本发明另一方面提供了治疗和/或预防糖尿病的慢性并发症的方法，包括例如糖尿病的白内障、视网膜病、肾病和神经病。
另外一方面，本发明提供了包含式I化合物的药物组合物。
本发明的详细说明
式I化合物的位次编排系统如下：
Figure C9980477300151
如上所述，本发明提供了用于治疗和/或预防与糖尿病患者体内的血糖水平升高有关或由此引起的并发症的新的取代吲哚链烷酸。这些化合物可用上述式I表示。
在式I化合物中，用Ar表示的芳基和杂芳基包括：
苯基，它可用分别选自卤素、带有1-6个碳原子的烷基(它可用一个或多个卤素取代)、硝基、OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2R7或N(R7)2的5个基团取代；其中R7为氢、带有1-6个碳原子的烷基(它可用一个或多个卤素取代)或苄基，其中苯基部分可用分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和单或双(C1-C6)烷基氨基的三个基团取代，或者可用苯并缩合的苯基，其中苯并可用卤素、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)链烷醇基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代、三氟甲氧基、三氟甲基硫代、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C1-C6)烷基磺酰基中的一种或两种取代；
5节杂环，此环含有一个氮、一个氧或一个硫、两个氮(其中一个氮可被氧或硫取代)、或者三个氮(其中一个氮可被氧或硫取代)；被一个或两个氟基、氯基、(C1-C6)烷基或苯基取代的上述五元杂环；或者用苯并缩合的上述5节杂环；或被吡啶基、呋喃基或噻吩基中的一种取代的上述5节杂环；所述苯基或苯并可被下列基团取代：碘基、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)链烷醇基中的一种；氟基、氯基、溴基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代、三氟甲氧基、三氟甲基硫代、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C1-C6)磺酰基或三氟甲基中的一种或两种；或者两个氟基或者两个含一个羟基或一个(C1-C6)烷氧基的三氟甲基；或者一个或优选两个氟基和一个三氟甲基；或者三个氟基；所述吡啶基、呋喃基或噻吩基在3-位上可被氟基、氯基、溴基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代或未取代；
6节杂环，此环含有一个或三个氮原子、或者一个或两个氮原子和一个氧或一个硫；被一个或两个(C1-C6)烷基或苯基取代的上述6节杂环；或者用苯并缩合的上述6节杂环；或被吡啶基、呋喃基或噻吩基中的一种取代的上述6节杂环；所述苯基或苯并可被下列基团取代：碘基或三氟甲基硫代中的一种；氟基、氯基、溴基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C1-C6)磺酰基或三氟甲基中的一种或两种；所述吡啶基、呋喃基或噻吩基在3-位上可被氟基、氯基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代或未取代；
所述苯并缩合的5节或6节杂环，该杂环在其5节或6节杂环上可被氟基、氯基、溴基、甲氧基或三氟甲基中的一种取代；
噁唑或噻唑，该噁唑或噻唑与含一个或两个氮原子的6节芳基、噻吩或呋喃进行了缩合，其中每一个都可被氟基、氯基、溴基、三氟甲基、甲基硫代或甲基亚硫酰基取代或未取代；
咪唑吡啶或三唑吡啶，它们可被三氟甲基、三氟甲基硫代、溴基或(C1-C6)烷氧基中的一种、或者氟基或氯基两种取代或未取代；
噻吩并噻吩或噻吩并呋喃，它们可被氟基、氯基或三氟甲基中的一种取代或未取代；噻吩并三唑，它可被氯基或三氟甲基中的一种取代或未取代；萘噻唑；萘噁唑；或噻吩并异噻唑。
本发明更特殊的化合物是那些式I化合物，其中Ar为取代或未取代的苯并噻唑基、苯并噁唑基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或苯并咪唑基、或者取代的噁二唑基和吲哚基。其它更特殊的化合物是那些式I化合物，其中Ra为三氟甲基，Z为共价键或CH2，R6为羟基，R2-R5各自分别为氢、卤素(更优选溴或氯)、C1-C2烷基、苯氧基、苄氧基或C1-C2烷氧基，R1为氢或甲基。
本发明优选的化合物是：其中Z为共价键，R6为羟基，Ar为取代或未取代的苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基、苯并异噻唑-3-基、苯并噁唑-2-基、2-喹啉基、2-喹喔啉基、噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基、苯并噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基、或噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基、咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基、或吲哚-2-基、或取代的1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、异噻唑-5-基、异噻唑-4-基、1，3，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、或噻唑-4-基，R2-R5各自分别为氢、卤素(更优选溴或氯)、C1-C2烷基、苯氧基、苄氧基或苯基(其中每个苯基部分可用C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基取代或未取代)，Ra为氢、氟或C1-C2烷基，R1为氢或甲基。
其它优选的化合物是：其中连接吲哚基与Ar的亚甲基桥位于与Ar中的氮原子关联的α上，例如，其中Ar为上述的苯并噁唑-2-基或1，2，4-噁二唑-3-基。
本发明其它更特殊的化合物是那些化合物：其中Z为共价键，R6为羟基，Ra为氢，Ar为任意4，5，6或7-苯并-取代的苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基，或者Ar为在苯并上被下列基团取代的2-苯并噻唑基：一个三氟乙酰基或三氟甲基硫代，或氟基、溴基、羟基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫代中的一种或两种，或一个或优选两个氟基和一个三氟甲基，或两个氟基或两个含一个甲氧基的三氟甲基，或三个氟基，或者被6，7-苯并取代的2-苯并噻唑基；上述特殊的化合物还有：其中R2和R3之一为氢、氟基、氯基、溴基或甲基，R4和R5之一为氢、或氯基、溴基、甲基、异丙基、甲氧基、硝基或三氟甲基；或R3和R4为5，6-二氟基，Ra为氢；上述化合物还有：其中Ar为取代或未取代的苯并噻唑-2-基或喹喔啉基，R3和R4分别为氯基，R1为氢或甲基。
还有更特殊的化合物是那些化合物：其中Z为共价键，R6为羟基，Ar为取代或未取代的苯并噻唑-2-基，R3和R4为氢，以及R5为甲基；该化合物还有：其中Z为共价健，R6为羟基，R3、R4和R5为氢、氯基、氟基、溴基或C1-C2烷基，Ra为氢，和Ar为任意4、5、6或7苯并-取代的苯并噻唑基-2-三氟甲基、苯并噁唑基-2-三氟甲基、苯并咪唑基-2-三氟甲基、苯并呋喃-2-三氟甲基、苯并呋喃-3-三氟甲基、苯并噻吩-2-三氟甲基、苯并噻吩-3-三氟甲基、吲哚基-2-三氟甲基、或吲哚基-3-三氟甲基；上述特殊的化合物还有：其中Z为CH2，R6为羟基，Ar为取代或未取代的苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基、苯并异噻唑-3-基、苯并噁唑-2-基、2-喹啉基、2-喹喔啉基、噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基、或噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基、或取代的1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、异噻唑-5-基、异噻唑-4-基、1，3，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、或噻唑-4-基，和R3、R4和R5分别为氢、氯、氟、溴、C1-C2烷基或三氟甲基，和Ra为氢。
通常，在上述特殊化合物中的R1为氢、卤素(优选氯或氟)、C1-C6烷基、或用三个基团取代或未取代的苯基，这三个基团分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和单或双(C1-C6)烷基氨基。基团R1优选氢和甲基。
本发明的优选化合物包括那些其中式I的Ar为取代的苯基的化合物，即，式II化合物：
其中
A为C1-C4亚烷基，它可用C1-C2烷基取代或未取代；
Z为可用C1-C2烷基取代或未取代的一个键或C1-C3亚烷基；
Ra为氢、C1-C6烷基、氯或溴、氟或三氟甲基；
R1为氢、C1-C6烷基、氟、苯基，其中苯基可用选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和单或双(C1-C6)烷基氨基的三个基团取代或未取代；
R2、R3、R4和R5各自分别为：
氢、卤素、带有1-6个碳原子的烷基(它可用一个或多个卤素取代)、硝基、OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2N(R7)2、C(O)N(R7)2、或N(R7)2，其中每个R7分别为氢、带有1-6个碳原子的烷基(它可用一个或多个卤素取代)或苄基，其中苯基部分可用分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和单或双(C1-C6)烷基氨基的三个基团取代或未取代；
苯基或杂芳基，例如2-、3-或4-咪唑基或2-、3-或4-吡啶基，每个苯基或杂芳基可用分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和单或双(C1-C6)烷基氨基的三个基团取代或未取代；
苯氧基，其中苯基部分可用分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和单或双(C1-C6)烷基氨基的三个基团取代或未取代；或者
具有下式结构的基团
Figure C9980477300201
其中
J为一种键、CH2、氧或氮：且
每个r分别为2或3；
R6为羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基、或-O-M+，其中M+为形成药学上可接受的盐的阳离子；和
R8、R9和R10分别为氢、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基。
本发明其它优选的化合物为其中Ar为取代的苯并噻唑者，即式III化合物：
其中
A为C1-C4亚烷基，它可用C1-C2烷基取代或未取代；
Z为可用C1-C2烷基取代或未取代的一个键或C1-C3亚烷基；
Ra为氢、C1-C6烷基、氯、溴、氟或三氟甲基；
R1为氢、C1-C6烷基、卤素(优选氯或氟)、或苯基，其中苯基可用选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和单或双(C1-C6)烷基氨基的三个基团取代或未取代；
R2、R3、R4和R5各自分别为：
氢、卤素、带有1-6个碳原子的烷基(它可用一个或多个卤素取代)、硝基、OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2N(R7)2、C(O)N(R7)2、或N(R7)2，其中每个R7分别为氢、带有1-6个碳原子的烷基(它可用一个或多个卤素取代)或苄基，其中苯基部分可用分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和单或双(C1-C6)烷基氨基的三个基团取代或未取代；
苯基或杂芳基，例如2-、3-或4-咪唑基或2-、3-或4-吡啶基，每个苯基或杂芳基可用分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和单或双(C1-C6)烷基氨基的三个基团取代或未取代；
苯氧基，其中苯基部分可用分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和单或双(C1-C6)烷基氨基的三个基团取代或未取代；或者
具有下式的基团
其中
J为一种键、CH2、氧或氮；且
每个r分别为2或3；
R6为氢、C1-C6烷氧基、或-O-M+，其中M+为形成药学上可接受的盐的阳离子；和
R11、R12、R13和R14分别为氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基亚硫酰基、或C1-C6烷基磺酰基。
在优选的式III化合物中，R2、R3、R4和R5取代基共同代表：溴、氰基或硝基中的一种，氟、氯、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、或三氟甲基中的一种或两种，或者两个氟或两个带有一个羟基的甲基或一个(C1-C6)烷氧基，或一个或优选两个氟和一个甲基，或者三个氟基。R2、R3、R4和R5取代基的特别优选是分别为氟、氯、硝基和三氟甲基。
在优选的式II和式III化合物中，A优选亚甲基、用甲基取代的亚甲基、或1，2-亚乙基。
上述式II的优选化合物包括其中R8为氟、R9为氢、R10为溴的化合物，或者其中R8和R10为氢、R9为硝基的化合物。
上述式III的优选化合物为：其中苯并噻唑部分被硝基，一、二或三个氟，一或两个氯，或至少一个三氟甲基所取代的化合物。式II的更优选的化合物是：其中A为亚甲基、R1为氢或甲基、Z为一种键、和R6为羟基或C1-C6烷氧基的化合物。
还有更优选的式II化合物为：其中R11、R12和R14为氟，R13为氢的化合物。其它更优选的式II化合物为：其中Ra为甲基或氢、Z为亚甲基或优选一种键、A为CHF或C1或C2亚烷基(优选亚甲基)、R1为甲基或氢、和R11、R12和R14为卤素或C1-C3烷基的化合物。其它更优选的式III化合物为：其中Ra为甲基或氢、Z为亚甲基或优选一种键、A为CHF或C1或C2亚烷基、R1为甲基或氢、R11、R12和R14为氟或氯的化合物。
特别优选的式I化合物为下列化合物：其中R3和R4分别为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或卤素，Ra为甲基或氢，Z为一种键，A为亚甲基、甲基取代的亚甲基或1，2-亚乙基，R1为甲基或氢，R11、R12和R14为氟或氯。
术语“前体药物基团”表示在体内转化为其中R6为羟基的式I的活性化合物的部分。这些基团通常是本领域技术人员已知的，包括形成酯前体药物的酯形成基团，例如苄氧基、二(C1-C6)烷基氨基乙氧基、乙酸基甲基、新戊酰氧甲基(pivaloyloxymethyl)、2-苯并[c]呋喃酮基、乙氧羰基氧乙基、5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基、以及被N-吗啉代取代或未取代的(C1-C6)烷氧基和酰胺形成基团如二(C1-C6)烷基氨基。优选的前体药物基团包括：羟基、C1-C6烷氧基和其中M+代表阳离子的O-M+。优选的阳离子包括钠、钾和铵。其它阳离子包括镁和钙。优选的前体药物基团还包括：其中M++为二价阳离子例如镁或钙的O-M++。
在某些情况中，式I化合物可包含一个或多个不对称的碳原子，以便这些化合物能以不同的立体异构形式存在。这些化合物可以是例如外消旋物或旋光的形式。在这些情况中，可以通过不对称的合成或外消旋物的拆开来获得单个对映体即旋光的形式。可通过例如常规方法如在拆解试剂中结晶或使用如手性HPLC柱的色谱法来实现外消旋物的拆开。
本发明的代表化合物包括化合物的药学上可接受的酸性加成盐，该化合物中的R6包括碱性氮原子即烷基氨基或吗啉代基团。另外，如果得到的本发明化合物或前体药物是一种酸性加成盐，那么可通过碱化酸性盐溶液得到游离碱。反之，如果产物是一种游离碱，则可通过在合适的有机溶剂中溶解该游离碱、并用一种酸处理此溶液、根据从碱性化合物制备酸性加成盐的常规方法来制备酸性盐、尤其是药学上可接受的加成盐。
无毒性的药物学盐包括酸性盐，例如下列酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸例如乙酸、HOOC-(CH2)n-ACOOH(其中n为0-4)，及其类似物。无毒性的药物学碱性加成盐包括碱性盐例如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等等。本领域熟练技术人员将知道各种无毒性的药学上可接受的加成盐。
正如本发明所使用的，2-苯并噻唑基和苯并噻唑-2-基是同义的。
下式的代表性基团
Figure C9980477300251
包括以下基团：其中J为氧且每个r为2(吗啉基)者、其中J为氮且每个r为2(哌嗪基)或一个r为2而另一个r为3(高哌嗪基)者、或者其中J为CH2且每个r为2(哌啶基)或一个r为2而另一个r为3(高哌啶基)者。优选的该式基团为吗啉基和哌嗪基。
5节杂环具有1-3个氮原子，其中一个氮原子可被氧或硫代替，包括咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基和三唑基。
6节杂环具有1-3个氮原子、或者一个或两个氮原子和一个氧或硫，包括三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁嗪基和三嗪基。
可用苯并对杂环进行缩合以使该环连接在两个相邻的碳原子上形成苯基。这种苯并杂环可通过杂环基或苯并杂环基的苯并基与Z连接。特别是其中所述的杂环用下列苯并缩合，包括苯并噁唑基、喹唑啉-2-基、2-苯并咪唑基、喹唑啉-4-基和苯并噻唑基。与含一个或两个氮原子的6节芳基缩合的噁唑或噻唑包括位置异构体，例如噁唑[4，5-b]吡啶-2-基、噻唑[4，5-b]吡啶-2-基、噁唑[4，5-c]吡啶-2-基、噻唑[4，5-c]吡啶-2-基、噁唑[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑[5，4-b]吡啶-2-基、噁唑[5，4-c]吡啶-2-基和噻唑[5，4-c]吡啶-2-基。
给出本发明的下列化合物以使读者理解本发明所包括的化合物：
3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸
5-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸
2-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸
5-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸
7-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸
6-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸
5-苄氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸
6-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸
5-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸
6-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸
3-甲基(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-2丙酸
3-甲基(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-3丙酸
3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸
5-甲基-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸
3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸
上述化合物、实施例中的进一步说明和下面其它本发明的说明是为了举例说明，而不是以任何方式限定本发明化合物的范围。
通式I的化合物可以以含常规无毒的药学上可接受的载体、辅助剂和赋形剂的单位剂量制剂的形式通过吸入或喷雾进行口服、局部、非肠道、或直肠给药。本发明所用的术语非肠道包括皮下注射、静脉内、肌内、臀内注射或输注技术。另外，还提供了一种包括通式I化合物和药学上可接受的载体的药物制剂。通式I的化合物之一或其多种化合物可以与一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅助剂结合，如需要，也可与其它活性成分结合。含通式I化合物的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如片剂、锭剂、糖锭剂、含水或油性悬浮液、可分散的粉剂或颗粒剂、乳状液、硬胶囊或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。
可以根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法来制备用于口服的组合物，并且为了提供药学上精致而可口的制剂，这些组合物可包含一种或多种选自下组的试剂：增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂。片剂包含活性成分与适于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂例如有：惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。这些片剂可以不进行包覆、或用已知技术进行包覆以延迟在胃肠道中的崩解和吸收、由此提供一种较长期的持续作用。例如，可以使用一种延长时间物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服制剂也可以是硬的明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，这些稀释剂例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或者口服制剂可以是软的明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油性介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
含水悬浮液含有活性物质与适于制备含水悬浮液的赋形剂的混合物。这些赋形剂为：悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂，例如卵磷脂、或烯化氧与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇、或环氧乙烷与来源于脂肪酸的偏酯和己糖醇的缩合产物例如聚氧乙烯基山梨糖醇一油酸酯、或环氧乙烷与来源于脂肪酸的偏酯和己糖醇酐的缩合产物例如聚亚乙基脱水山梨糖醇一油酸酯。这些含水悬浮液也可含有：一种或多种防腐剂，例如乙基或正-丙基对-羟基苯甲酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，一种或多种增甜剂例如蔗糖或糖精。
通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、大豆油或椰子油中，或悬浮在矿物油如液体石蜡中，可配制成油性悬浮液。此油性悬浮液可包含增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入增甜剂例如上面所述的，和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸而达到防腐。
通过加入水适用于制备含水悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂提供了活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂如上面所述。也可含有其它赋形剂例如增甜剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油型乳状液。该油相为植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡，或者这些的混合物。适合的乳化剂可以是：天然产生的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶；天然产生的磷脂例如大豆、卵磷脂以及来源于脂肪酸的酯或偏酯和己糖醇、酐，例如脱水山梨糖醇一油酸酯；以及上述偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯基脱水山梨糖醇一油酸酯。乳状液也可含有增甜剂和调味剂。
用增甜剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖可配制糖浆剂和酏剂。这些制剂也可含有润药、防腐剂和调味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌的含水或含油的可注射悬浮液形式存在。可以根据已知方法、使用那些上面所述的适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制这种悬浮液。这种可注射的制剂也可以是存在于无毒的肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用的是水、Ringer′s溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常可用作溶剂或悬浮介质。基于此目的，任何刺激性小的固定油都可以使用，包括单酸甘油酯或甘油二酯。另外，发现脂肪酸例如油酸可用于可注射的制剂中。
通式I的化合物也可以以用于直肠给药的栓剂形式进行给药。可通过将药物与适合的无刺激性赋形剂混合制备这些组合物，该赋形剂在常温下为固体而在直肠温度下为液体、因此可在直肠中熔化以释放药物。这些物质有可可油和聚乙二醇。
通式I的化合物也可以以存在于无菌介质中的形式进行非肠道给药。依靠赋形剂和所使用的浓度，该药物可悬浮或溶解在赋形剂中。有利的是，辅助剂如局麻剂、防腐剂和缓冲剂可以溶解在赋形剂中。
用于治疗上述疾病中的剂量标准约0.1mg-约140mg/kg体重/天(每个患者约0.5mg-约7g/天)。与载体物质结合以制成单一剂型的活性成分的数量将根据所治疗的病人和特殊的给药方式的不同而改变。单位剂型通常含有约1mg-约1000mg的活性成分。
然而，大家知道用于特殊患者的特殊剂量将受各种因素的影响而改变，这些因素包括：所用的特殊化合物的活性、年龄、体重、健康情况、性别、饮食、给药时间、给药途径、以及排泄率、药物组合和被治疗的特殊疾病的严重程度。
本发明化合物可采用已知的化学反应和方法来制备。合成该化合物的常见方法如下所述。大家知道靶子化合物所需的取代基的特性通常决定优选的合成方法。如果下面没有特别定义，那么这些方法的所有可变基团为通常所述。特殊例子的更详细方法如下面实验部分所示。
制备方法
采用下述的总图解A，从取代的吲哚部分可按一般方法制备其中Ar为苯并噻唑基的本发明化合物。
Figure C9980477300311
                            图解A
用强碱如氢化钠、丁基锂或叔丁醇钠，在极性非质子传递溶剂如乙腈、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中处理腈吲哚IV，然后用烷基化试剂处理，例如溴乙酸乙酯或溴乙酸叔丁酯，这样得到了所需的N-烷基化产物V。或者，可将相转移催化用于两相溶剂系统中。可在Sundberg，R.J.《吲哚》第II章，Academic出版公司，San Diego，CA，1996中可发现有关这些烷基化作用的总评述。与适合的2-氨基噻吩盐酸盐VI的缩合作用提供了苯并噻唑中间体VII。这些反应最常见在醇溶剂中在高温下进行，但是，也可使用其它溶剂如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮，或者反应在没有任何溶剂存在的情况下进行。前面(美国专利号5,700,819)已经描述了用于这种转换的反应条件的范围。制备各种取代的2-氨基噻吩的一般方法也是众所周知的(《医药化学杂志》1991，34，108和《化学药物简报》1994，42，1264)。总之，合成的最佳方法是根据原料的可获得性和合成的容易这些因素来确定。链烷酸部分VII的去保护可通过本领域熟练技术人员常见的方法来实施，以得到式III化合物。用于去保护的方法根据保护基团的类型来决定。这些保护基团和用于去保护的方法的说明可在《有机合成中的保护基团》第二版，T.W.Green和P.G.M.Wuts，John Wiley和Sons，纽约，1991中找到。当使用了甲酯或乙酯时，通常使用含水的氢氧化钠的乙醇溶液或二甲氧基乙烷溶液以去除之。
如果不能从市售得到，腈IV实际上可根据下述图解B来制备，该图解B描述了式IV的3-乙腈取代的吲哚的形成，其中Z为一种键。因此，用醇溶剂中的含水甲醛和二乙胺来处理弱酸溶液(如乙醇中的乙酸)中的吲哚部分。然后可用N，N-二甲基甲酰胺中的氰化钠或氰化钾在高温下处理3-(二甲基氨基)甲基吲哚产物得到3-乙腈取代的吲哚中间体。或者，可使用N，N-二甲基亚甲基氯化铵之类的铵盐来制备3-(二甲基氨基)甲基吲哚中间体。
3-(二甲基氨基)甲基吲哚中间体也可通过三甲基铵盐转化成3-乙腈取代的吲哚中间体。可以通过用甲基碘之类的烷基化试剂处理2-二甲氨甲基吲哚中间体来制备这种盐。然后通过用溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中的氰化钠或氰化钾处理，可将三甲基铵盐中间体转化为腈。总之，当使用了三甲基铵盐时，可在更缓和的条件下产生向乙腈的转化。
或者，也可使用图解C描述的常见方法制备其它化合物，例如其中Z-Ar代表各种取代的杂环的化合物。这里，用吲哚化学中已确立的方法将取代的吲哚中间体与Q-Z-Ar基团偶联，在吲哚中间体中，X为活化基团如羟基、卤素、二烷基氨基、三烷基铵或苯并三唑。这些方法的例子如下列文献所述，其中Q为Na或H，Z为硫、氧、氮、碳或一种键：(A)Tidwell，J.H.；Peat，A.J.；Buchwald，S.L.《有机化学杂志》1994，59，7164；(B)Bruneau，P.；Delvare，C.；Edwards，M.P.；McMillan，R.M.《医药化学杂志》1991，34，1028；(C)Gan，T.；Cook，J.M.Tetrahedron Lett.1997，38，1301；(D)Cerreto，F.；Villa，A.；Retico，A.；Scalzo，M.《欧洲医药化学杂志》1992，27 701；(E)Majchrzak，M.W.；Zobel，J.N.；Obradovich，D.J.；Synth.Commun.1997，27，3201；(F)DeLeon，C.Y.；Ganem，B.《有机化学杂志》1996，61，8730；(G)Katritzky，A.R.；Toader，D；Xie，L.《有机化学杂志》1996，61，7571。
大家知道，根据所使用的特殊化学，需要一种保护基团P。一般来说，P代表下列基团例如酸基、烷基、磺酰基或A-COOR。在《有机合成中的保护基团》第二版，T.W.Green和P.G.M.Wuts，John Wiley和Sons，纽约，1991中举例说明了这些常见方法的应用。
                    图解C见原文第34页
Figure C9980477300341
                          图解C
一般来说，可通过下面的反应图解D所示的化学反应过程合成其中R2-6为芳基或杂芳基的中间体化合物。例如，用叔丁基锂在低温下、在乙醚或四氢呋喃之类的醚溶剂中处理取代或未取代的溴吲哚的钾盐，然后加入一种亲电子试剂，这代表了获得取代的吲哚的常见方法，正如Rapoport，H.(《有机化学杂志》，1986，51，5106)所述。对于合成，其中R为酰基、参见《生物有机医药化学通讯》1999，9，333；R为硫代甲基，参见《杂环》1992，34，1169；和R为环烷基，参见《医药化学杂志》1999，42，526。
更为特别的是，加入硼酸三烷基酯、然后进行酸性检查，得到所需的吲哚硼酸(杂环，1992，34，1169)。吲哚硼酸可用于已知的过渡金属元素催化的偶联反应如Suzuki反应中、以得到芳基和杂芳基吲哚。如Tetrahedron Lett.1988，39，4467，《有机化学杂志》1999，64，1372和《杂环》1992，34，1395所述，这些反应最常见在具有含水碱的醚溶剂或醇溶剂的混合物中、在有钯催化剂存在下进行，该催化剂例如Pd(OAc)2、Pd(OAc)2 w/PPh3或Pd(PPh3)4。
或者，可用芳基硼酸和钯催化剂处理取代或未取代的溴吲哚得到大量的芳基吲哚(Synlett 1994，93)。在Miyaura，N；Suzuki，A，Chem.Rev.1995，95，2457中可找到有关硼酸与芳基卤化物的Suzuki交叉偶联反应的总评述。
                         图解D
例如，如图解E所示，采用Pd介导的偶联条件、用芳基或杂芳基硼酸处理高级中间体吲哚X得到所需的芳基和杂芳基吲哚产物XI。一般来说，根据合成X型高级中间体和从市售获得芳基和杂芳基硼酸的容易程度来决定使用这种方法。
                         图解E
另外，某些有机金属反应不需要从头构建吲哚环。例如，如Farina，V.；Krishnamurthy，V；Scott，W.，有机反应，1998，50，1-652中所述，作为合成吲哚中间体的区域控制取代物的一般方法的Stille反应。如下面图解所示，吲哚可用作有机锡类或芳基卤化物。用各种配对物(即乙烯基/烯丙基卤化物、乙烯基三氟甲磺酸盐(vinyltriflate)、芳基/杂芳基卤化物和酰基卤化物)在有催化剂Pd(O)Ln存在下处理甲锡烷基吲哚(XII)，其P为适合的保护基团如[2-(三甲基)乙氧基]甲基(SEM)或烷基取代基，得到所需的吲哚(XII)(Synnlett1993，771，Helv.Chim.Acta 1993，76，2356和《有机化学杂志》1994，59，4250)。反之，用各种锡试剂在Stille条件下处理卤代吲哚(XIV)得到所需的取代吲哚(XV)，如《杂环》1988，27，1585和Synth.Comm1992，22，1627中所述。
使用式NRxRx2(下面图解中的NR1R2)的胺合成中间体化合物的一般方法见下面图解F。在图解F中，Rx和Rx2为相同或不同，且代表氢、C1-C6烷基，或Rx和Rx2共同表示具有下式的基团：
Figure C9980477300362
其中J和每个r如上面式I所定义。
如图解F所示，在芳族系统中的X(X为卤素，优选氟)的亲核取代是一种常用于用胺和乙醚官能度取代芳族环的方法。在K2CO3存在下、在极性非质子传递溶剂例如《医药化学杂志》1993，36，2716中所述的DMSO中用胺对4-和5-氟-2-硝基甲苯两者充分活化以进行取代。Leimgruber-Batcho两步法是一种用于从适当的邻硝基甲苯构建吲哚环系统的一般方法。该反应包括：邻硝基甲苯与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛的缩合、然后在适合的条件(如氢通过钯催化剂或Zn/HOAc)下的还原环化作用，如Sundberg，R.J.《吲哚》第2章，Academic出版公司，San Diego，CA，1996中所述。该方法的代表性说明也可在《有机合成》1984，63，214中找到。
                            图解F
用于合成其中R为芳族基、杂芳族基或烷基的中间体化合物的一般方法如下面图解G所示。如前面所述，在芳族系统中的卤素(优选氟)的亲核取代是一种常用于用胺和乙醚官能度取代芳族环的方法。在K2CO3存在下、在极性非质子传递溶剂例如DMSO中用醇或酚对4-和5-氟-2-硝基甲苯两者充分活化以进行取代。一种使用KOH和酚的相似系统在《医药化学杂志》1994，37，1955中有描述。或者，如Synth.Comm.1990，20，2855所述，已将固液相转移催化(PTC)法用于制备中间体此类型的醚。通过前面所述的Leimgruber-Batcho法，然后可将适当取代的邻硝基甲苯转化为合适的吲哚。
Figure C9980477300381
                          图解G
其中R为C1-C6烷基的中间体烷氧基吲哚化合物的制备如下面图解H所示。在温和的条件下、在具有各种适合的烷基卤化物的极性非质子传递溶剂如CH3CN中，用碱例如K2CO3或Cs2CO3可使市售得到的硝基酚烷基化。参见Synth.Comm.1995，25，1367。然后，按以上所述可将烷氧基邻硝基甲苯转化为所需的吲哚。
Figure C9980477300382
                           图解H
或者，按照图解I所述由吲哚3-乙酸衍生物可按常规制备本发明的一些化合物，该化合物例如：其中Z为一种键、Ar为取代的杂环如噻唑；或Z为一种酰胺、和Ar为取代的苯基。采用这种方法，羧酸部分被活化并与芳基胺偶联。本领域熟练技术人员公知的活化方法的一些例子包括酰基氯、混合酐和偶联试剂如1，3-二环己基碳二亚胺(1，3-dicyclohexylcarbodiinide，DCC)的形成。在Bodanszky，M.《肽合成的原理》；Springer-Verlag，纽约，1984中可找到有关这种方法的评述。对于具体例子，其中Z为一种键、Ar为取代的苯并噻唑和苯并噁唑者，可以将中间体酰胺或硫代酰胺环化成芳族环。这些类型的杂环形成反应的例子在Mylar，B.L.等《医药化学杂志》1991，34，108中有描述。另外，可将羧酸转化为氯甲基酮或溴甲基酮、并与硫代酰胺或2-氨基硫代酚之类的亲核试剂缩合，以产生噻唑或苯并噻嗪衍生物。制备氯或溴甲基酮的方法的实例在Rotella，D.P.；Tetrahedron Lett.1995，36，5453和Albeck，A.；Persky，R.；Tetrahedron 1994，50，6333中已举例说明。根据已给出的合成顺序中的反应条件，可能需要一种保护基团。大家还知道合成中所使用的步骤的特殊顺序是根据需要制备的特殊实例来确定的。P可代表H、A-COOH、A-COO-低级烷基或可在合成的后阶段被去除的简单保护基团。当使用了这样的保护基团时，在Z-Ar基团被组合后，可在接近合成的末尾时引入A-CO2R6基团。引入Z-Ar基团的方法与上述的类似。
Figure C9980477300401
                           图解I
如图解J所示，另一种方法涉及通过取代的炔上的苯胺氮的分子内环化作用而实现取代吲哚的合成。典型的方法是利用市售可得到的邻碘苯胺衍生物。如果得不到这些中间体，则采用芳族胺的区域选择性邻位碘化作用以产生所需的中间体(《有机化学杂志》1996，61，5804)。例如，在有Pd催化剂和Cu(I)离子源如碘化铜存在下、用三甲基甲硅烷基乙炔处理碘代苯基中间体生成邻炔基苯胺。参见《杂环》1996，43，2471和《有机化学杂志》1997，62，6507。通过铜介导的环化作用或炔官能度上的碱诱导的胺环密合可使邻炔基苯胺进一步加工成所需的吲哚。(《医药化学杂志》1996，39，892)。对乙炔衍生物做另一种改变可产生更复杂精细的吲哚结构，如《美国化学会杂志》1991，113，6689，TetrahedronLett.1993，24，2823和Tetrahedron Lett.1993，34，6471。
                            图解J
本领域熟练技术人员都知道可以变换原料和使用另外的步骤以制备本发明所包括的化合物，如下列实施例所例证。在一些情况下，或许保护某些反应官能度是达到上述变换所必需的。一般来说，对于有机合成领域的熟练技术人员来说，需要这些保护基团以及连接和去除这些基团所需的条件是显而易见的。
在本申请中公开的所有文章和参考文献包括专利在内在本文中都是引作参考。
本发明化合物的制备通过下列实施例可得到进一步例证，不应将这些实施例看作是对本发明在特殊方法及其中所述化合物的范围或内容方面进行限定。
实施例1：
2-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
Figure C9980477300421
除了在步骤1中用2-甲基吲哚代替5-氯吲哚外，按与实施例2类似的方法制备2-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：178-180℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.75-7.62(m，1 H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08(t，J＝9Hz，1H)，6.99(t，J＝9.0Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.60(s，2H)，2.38(s，3H)；C19H13F3N2O2S的LRMS calcd：390.0；found 391.0(M+1)+，C19H13F3N2O2S的Anal.Calcd：C，58.46；H，3.36；N，7.18；S，8.21；Found：C，58.47；H，3.29，N，7.12，S，8.18。
实施例2：
5-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
5-氯吲哚-3-乙腈：
将20mL EtOH中的含水甲醛(37％，2.95mL，66.0mmol)和二甲胺(40％，5.30mL，66.0mmol)的溶液冷却至0℃。将5-氯吲哚(4.0g，26.4mmol)溶解在HOAc∶EtOH混合物(1∶1，40mL)中并逐滴加入反应混合物中。在此温度下搅拌2小时后，将混合物升至室温并搅拌一整夜。将混合物加入NaHCO3的饱和溶液中，加入1N NaOH直至pH为9-10。用CH2Cl2(3X)提取所得到的混合物。加入有机物，并用饱和盐水冲洗、经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，得到4.65g(85％)黄色粉末状的5-氯-3-[(二甲基氨基)甲基]吲哚。未经进一步纯化，在室温下将5-氯-3-[(二甲基氨基)甲基]吲哚(4.65g，22.4mmol)溶解在二甲基甲酰胺(80mL)中并搅拌。向其中加入KCN(2.18g，33.5mmol)水溶液(10mL)。将混合物升温至140℃并搅拌14小时。加入水并用EtOH(2X)提取该混合物，加入有机物，并用饱和盐水冲洗、经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过SiO2闪蒸色谱法纯化残余物(3∶2，庚烷∶EtOH)，得到2.65g(63％)的5-氯吲哚-3-乙腈。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.30(br s，1H)，7.63(s，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.05(d，J＝6.0Hz，1H)，5.70(s，2H)。
5-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：
除了在步骤5中用5-氯吲哚-3-乙腈代替3-吲哚基乙腈外，按与实施例3(步骤1-7)类似的方法制备5-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：mp 188-189℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)7.73-7.68(m，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.14(dd，J1＝9.0，J2＝2.4Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.65(s，2H)；C18H10F3N2O2SCl的LRMScalcd：410.0；found 411.0(M+1)+；C18H10F3N2O2SCl的Anal.Calcd：C，52.63；H，2.45；N，6.82；S，7.81；Found：C，52.56；H，2.40，N，6.71，S，7.72。
实施例3：
3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
2，3，5，6-四氟N-乙酰苯胺：
用乙酸酐(120mL，1.27mol)处理2，3，5，6-四氟苯胺(200g，1.21mol)的无水吡啶(103mL，1.27mol)溶液并加热至120℃共2小时。冷却至室温后，将溶液注入冷水(500mL)中。将过滤所得到的沉淀物，溶解在乙酸乙酯中，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。用庚烷(200mL)冲洗该固体物并干燥，得到白色固体结晶2，3，5，6-四氟N-乙酰苯胺(206g，82％)：mp 136-137℃；Rf0.48(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.10(s，1H)，7.87-7.74(m，1H)，2.09(s，3H)，C8H5F4NO的Anal.Calcd：C，46.39；H，2.43；N，6.67；Found：C，46.35；H，2.39；N，6.68。
2，3，5，6-四氟硫代N-乙酰苯胺：
将五硫化二磷(198g，0.45mol)加入5,000mL的干火焰(flame-dried)4颈圆底烧瓶中，并用无水苯(3,000mL，0.34M)稀释。将2，3，5，6-四氟N-乙酰苯胺(185g，0.89mol)一次加入，再将浅黄色悬浮液加热至柔和回流3小时。将该溶液冷却至0℃并过滤。用乙醚(2×250mL)冲洗不溶物再用10％盐水(750mL，500mL)提取该混合滤液。将含水层冷却至0℃后，用浓盐酸(pH2-3)对它进行仔细酸化。通过过滤收集沉淀产物、并用水(500mL)冲洗。将桔黄色物质溶解在乙酸乙酯(1,000mL)中，经MgSO4和活性炭(3g)干燥，通过短硅板(50g)过滤，再浓缩。用庚烷(500mL)研制所得到的固体并过滤，得到2，3，5，6-四氟硫代N-乙酰苯胺(174.9g，88％)：mp 103-104℃；Rf 0.67(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.20(s，1H)，8.00-7.88(m，1H)，2.66(s，3H)，C8H5F4NS的Anal.Calcd：C，43.05；H，2.26；N，6.28，Found：C，43.10；H，2.23；N，6.19。
4，5，7-三氟-2-甲基苯并噻唑：
将氢化钠(15.9g，0.66mol)加入5,000mL装有顶部搅拌器的干火焰圆底烧瓶中，并用无水甲苯(3,000mL，0.2M)稀释。将悬浮液冷却至0℃，并一次加入2，3，5，6-四氟N-乙酰苯胺(134g，0.60mol)进行处理。将该溶液加温1小时以上至室温，然后加热至柔和回流。30分钟后，仔细加入二甲基甲酰胺(400mL)，将混合物再搅拌2小时。将该溶液冷却至0℃并加入冰水(2,000mL)。用乙酸乙酯(1,500mL)提取该溶液再用饱和盐水(1,000mL)冲洗。将有机层浓缩至干、用庚烷稀释、再用水(300mL)和饱和盐水(1,000mL)连续冲洗。将有机层经MgSO4干燥、过滤、再浓缩，得到浅棕色固体4，5，7-三氟-2-甲基苯并噻唑(116.8g，96％)：mp 91-92℃；Rf0.56(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.76-7.67(m，1H)，2.82(s，3H)，C8H4F3NS的Anal.Calcd：C，47.29；H，1.98；N，6.82；S，15.78.Found：C，47.56；H，2.07；N，6.82；S，15.59。
2-氨基-3，4，6-三氟噻吩氢氯化物：
用氮气流使乙二醇(310mL，0.4M)和30％盐水(310mL，0.4M)中的4，5，7-三氟-2-甲基苯并噻唑(25.0g，123mmol)溶液脱气、然后加热3小时至柔和回流(125℃)。将该溶液冷却至0℃并用浓盐酸(约200mL)酸化为pH3-4。用乙醚(750mL)提取该溶液、再用水(200mL)冲洗。将有机层经Na2SO4干燥、过滤，再用2，2-二-叔-丁基-4-甲基酚(0.135g，0.5mol％)处理。浓缩至干后，将粗制品溶解在无水甲醇(200mL)中、再用在1，4-二噁烷(37mL，4N，148mmol)中的HCl溶液处理。浓缩所得到的混合物至干、用异丙醚(100mL)研制并过滤，得到未进一步纯化的浅棕色固体2-氨基-3，4，6-三氟噻吩氢氯化物(19.3g，73％)：mp 121-124℃；Rf 0.43(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；C6H5ClF3NS的Anal.Calcd：C，33.42；H，2.34；N，6.50；Found：C，33.45；H，2.27，N，6.48；S，14.96。
3-氰甲基-吲哚-N-乙酸、乙酯：
在氮气中，用氢化钠(95％，4.2g，168mmol)处理干燥乙腈(530mL，0.3M)中的3-吲哚基-乙腈(25.0g，160mmol)溶液、并搅拌30分钟。逐滴加入溴代乙酸乙酯(21.3mL，192mmol)10分钟以上，在室温下搅拌该溶液16小时。减压浓缩后，将所得到的残余物溶解在乙酸乙酯中、并用饱和盐水冲洗。将有机提取物经MgSO4干燥、过滤、再浓缩。将粗制品从庚烷和乙酸乙酯中再结晶，得到白色固体结晶的靶子化合物(19g，49％)：mp 98-99℃；Rf 0.29(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.59(dd，J1＝7.8Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.40(dd，J1＝8.1Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.18(bt，J＝7.2Hz，1H)，7.10(bt，J＝7.2Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，4.06，(s，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)；C14H14N2O2的LRMS calcd：242.3；found243.0(M+1)+，C14H14N2O2的Anal.Calcd：C，69.49；H，5.82；N，11.56，Found C，69.39；H，5.89；N，11.59。
3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸、乙酯：
在氮气中，用2-氨基-3，4，6-三氟噻吩氢氯化物(12.7g，59.0mmol)处理无水乙醇(90mL，0.5M)中的3-乙腈-吲哚-N-乙酸、乙酯(11.0g，45.4mmol)溶液、并加热16小时至柔和回流。冷却至室温后，将溶液减压浓缩、用乙酸乙酯稀释、再用2N HCl和饱和盐水冲洗。将有机层经MgSO4干燥、过滤、再浓缩。通过MPLC纯化(10-50％乙酸乙酯的庚烷溶液，23mL/分钟，150分钟)得到白色固体结晶3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸、乙酯(6.0g，36％)：mp 110-111℃；Rf 0.41(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.74-7.66(m，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(br t，J＝6.9Hz，1H)，7.04(br t，J＝7.8Hz，1H)，5.14(s，2 H)，4.66(s，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，3H)；C20H15F3N2O2S的LRMS calcd：404.4；found 405.0(M+1)+，C20H15F3N2O2S的Anal.Calcd：C，59.40；H，3.74；N，6.93；FoundC，59.52；H，3.721；N，6.92；S，8.04。
3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：
将3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸、乙酯(5.91g，14.6mmol)的1，2-二甲氧乙烷(73mL，0.2M)溶液冷却至0℃、逐滴加入含水NaOH(1.25N，58mL，73.1mmol)处理15分钟以上。加完后，再搅拌该溶液30分钟，用2N HCl酸化至pH为3，再减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(200mL)中、再用饱和盐水(30mL)冲洗。将有机提取物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。在庚烷中搅拌所得到的物质、过滤并干燥，得到浅黄色固体3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸(5.38g，98％)：mp 177-178℃；Rf 0.44(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.74-7.65(m，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(bt，J＝6.9Hz，1H)，7.03(bt，J＝7.2Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.65(s，2H)；C18H11F3N2O2S的LRMScalcd：376.4；found 375.0(M-1)-，C18H11F3N2O2S的Anal.Calcd：C，57.44；H，2.95；N，7.44；S，8.52.Found C，57.58；H，2.99；N，7.38；S，8.51。
实施例4：
5-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
除了在步骤1中用5-甲基吲哚代替5-氯吲哚外，按与实施例2类似的方法制备5-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：mp 131-133℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.73-7.62(m，1H)，7.39(s，1H)，7.30(s，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz，1H)，6.96(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.60(s，2H)，2.32(s，3H)；C19H13F3N2O2S的LRMS calcd：390.0；found 391.0(M+1)+，C19H13F3N2O2S的Anal.Calcd：C，58.46；H，3.36；N，7.18；S，8.21，Found：C，58.36；H，3.30；N，7.10；S，8.20。
实施例5：
7-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
除了在步骤1中用7-甲基吲哚代替5-氯吲哚外，按与实施例2类似的方法制备7-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：mp 216-218℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.73-7.63(m，1H)，6.92-6.88(m，2H)，5.17(s，2H)，4.60(s，2H)，2.55(s，3H)；C19H13F3N2O2S的LRMScalcd：390.0；found 391.0(M+1)+，C19H13F3N2O2S的Anal.Calcd：C，58.46；H，3.36；N，7.18；S，8.21，Found：C，58.37；H，3.37，N，7.11，S，8.13。
实施例6：
6-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
除了在步骤1中用6-氯吲哚代替5-氯吲哚外，按与实施例2类似的方法制备6-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：mp194-195℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.73-7.63(m，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.00(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.62(s，2H)；C18H10F3N2O2SCl的LRMS calcd：410.0；found 411.0(M+1)+，C18H10F3N2O2SCl的Anal.Calcd：C，52.63；H，2.45；N，6.82；S，7.81，Found：C，52.50；H，2.44；N，6.74；S，7.69。
实施例7：
5-苄氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
除了在步骤1中用5-苄氧基吲哚代替5-氯吲哚外，按与实施例2类似的方法制备5-苄氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：mp165-168℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.73-7.65(m，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.28-7.10(m，4H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87-6.80(m，1H)，5.05(s，2H)，4.95(s，2H)，4.57(s，2H)；C25H17F3N2O2SCl的LRMS calcd：482.0；found 483.0(M+1)+。
实施例8：
6-氟-3(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
除了在步骤1中用6-氟吲哚代替5-氯吲哚外，按与实施例2类似的方法制备6-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：mp 200-203℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.73-7.65(m，1H)，7.53(dd，J1＝8.4Hz，J2＝3.3Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.34(dd，J1＝10.5Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.93-6.68(m，1H)，5.11(s，2H)，4.64(s，2H)；C18H10F4N2O2S的LRMS calcd：394.0；found 395(M+1)。
实施例9：
5-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
除了在步骤1中用5-氟吲哚代替5-氯吲哚外，按与实施例2类似的方法制备5-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：mp 193-195℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.65(m，1H)，7.51(s，1H)，7.42(br dd，J1＝9.0Hz，J2＝4.8Hz，1H)，7.34(br dd，J1＝9.9Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.02-6.96(m，1H)，5.03(s，2H)，4.64(s，2H)；C18H10F4N2O2S的LRMS calcd：394.0；found 395(M+1)。
实施例10：
6-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
除了在步骤1中用6-甲基吲哚代替5-氯吲哚外，按与实施例2类似的方法制备6-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：mp 211-213℃；Rf 0.50(10％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.22-7.63(m，1H)，7.37(d，J＝7.1Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.18(s，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.60(s，2H)，2.37(s，3H)。
实施例11：
3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
除了在步骤6中用2-氨基-4-(三氟甲基)-苯硫醇氢氯化物代替2-氨基-3，4，6-三氟噻吩氢氯化物外，按与实施例3(步骤5-7)类似的方法制备3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：mp 233-234℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.29(s，1H)，8.19(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(br d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(br d，J＝6.9Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.38(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(br t，J＝6.9Hz，1H)，7.00(br t，J＝6.9Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.60(s，2H)。
实施例12：
5-甲基-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
除了在步骤1中用5-甲基吲哚代替5-氯吲哚、步骤2(实施例3，步骤6)中用2-氨基-4-(三氟甲基)-苯硫醇氢氯化物代替2-氨基-3，4，6-三氟噻吩氢氯化物外，按与实施例2类似的方法制备5-甲基-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：mp 248-249℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.27(s，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.27(s，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.57(s，2H)，2.31(s，3H)；C20H15F3N2O2S的LRMS calcd：；found 405(M+H)。
实施例13：
3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
Figure C9980477300521
吲哚-N-乙酸、乙酯的制备
在氮气中，用氢化钠(95％，3.69g，153mmol)处理干燥乙腈(300mL，0.4M)中的吲哚(15.0g，128mmol)溶液、并搅拌30分钟。逐滴加入溴代乙酸乙酯(17.0mL，153mmol)10分钟以上，在室温下搅拌该溶液16小时。减压浓缩后，将所得到的残余物溶解在乙酸乙酯中、并用饱和盐水冲洗。将有机提取物经MgSO4干燥、过滤、再浓缩。将粗制品经闪蒸柱色谱法(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化：Rf 0.25(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.53(d，J＝6.3Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.11(br t，J＝7.2Hz，1H)，7.02(br t，J＝7.2Hz，1H)，6.45-6.43(m，1H)，5.10(s，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。
3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸、乙酯的制备
在室温下，将吲哚-N-乙酸、乙酯(0.500g，2.50mmol)溶解在1，4-二噁烷(5mL)中、并搅拌。在该溶液中加入Ag2CO3/硅藻土(重量50％，0.500g，0.9mmol)。将混合物升温至90℃并保持一整夜。在反应混合物中加入水，然后用EtOAc(2X)提取。加入有机物，并用饱和盐水溶液冲洗、经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过SiO2闪蒸色谱法纯化残余物(3∶2，庚烷∶EtOAc)，得到180mg(22％)浅黄色油。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.10(s，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.13-6.89(m，2H)，5.06(s，2H)，4.19(s，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。
3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
在室温下将3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸、乙酯(0.175g，0.5mmol)溶解在THF∶EtOH(1∶4，5mL)中并搅拌。冷却该混合物至0℃并用1NNaOH(1.55mL，1.6mmol)处理。在此温度下搅拌该混合物2小时，加入1NHCl、再用EtOAc(2X)提取此混合物。加入有机物，并用饱和盐水溶液冲洗、经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。用庚烷研制残余物、并进行带有几种庚烷冲洗的真空过滤，得到所需的110mg(69％)米色粉末化合物。mp163-165℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.11(s，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，6.97(t，J＝7.2Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.18(s，2H)；C17H14N2O4S的LRMScalcd：310.0；found 311(M+1)+。
实施例14：
2-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
Figure C9980477300541
除了在步骤1中用2-苯基吲哚代替5-氯吲哚外，按与实施例2类似的方法制备2-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：mp 238-239℃；Rf 0.60(10％乙醇的氯仿溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.60-7.70(m，1H)，7.39-7.58(m，7H)，7.20(t，J＝9Hz，1H)，7.07(t，J＝9Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.45(s，2H)；C24H15F3N2O2S的LRMS calcd：452.0；found 453.0(M+1)+，C24H15F3N2O2S的Anal.Calcd：C，63.71；H，3.34；N，6.19；S，7.09，Found：C，63.46；H，3.32；N，6.11；S，6.96。
实施例15：
5-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
3-氰甲基-5-苯基-吲哚-N-乙酸、乙酯
在氮气中于室温下将5-溴-3-氰甲基-吲哚-N-乙酸、乙酯(1.0g，3.1mmol)和苯基硼酸(0.418g，3.4mmol)溶解在无水DEM中、并用Pd(OAc)2(2.1mg，0.0093mmol)和PPh3(7.4mg，0.028mmol)处理。将该混合物加热至回流、通过注射管加入2M Na2CO3(3.11mL，6.2mmol)。12小时后，将混合物冷却至室温并加水(50mL)。用EtOAc(2X，100mL)提取所得到的混合物、加入有机物、再用饱和盐水溶液冲洗、经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过SiO2闪蒸色谱法(庚烷-1∶1庚烷/EtOAc)纯化残余物、得到所需的白色固体(445mg，45％)物质；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.64-7.74(m，4H)，7.39-7.44(m，4H)，7.29-7.34(m，1H)，5.20(s，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.08(s，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
5-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
除了在步骤1中用5-苯基吲哚代替5-氯吲哚外，按与实施例2类似的方法制备5-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：mp 156-159℃；Rf 0.55(10％乙醇的氯仿溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.66-7.69(m，4H)，7.57-7.60(m，1H)，7.39-7.47(m，3H)，7.29-7.35(m，2H)，5.06(s，2H)，4.66(s，2H)；C24H15F3N2O2S的LRMS calcd：452.0；found453.0(M+1)+，C24H15F3N2O2S的Anal.Calcd：C，63.71；H，3.34；N，6.19；S，7.09，Found：C，63.54；H，3.32；N，6.13；S，7.01。
实施例16：
6-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
步骤1：6-苯基吲哚
用Pd[P(Ph3)]4(10％mol)处理在氮气中的6-溴代吲哚(2.0g，10.20mmol)的无水甲苯(20mL)溶液。搅拌该混合物30分钟后，加入无水EtOH(10mL)中的苯基硼酸(1.87g，15.30mmol)、然后加入饱和NaHCO3(6mL)。将此双相混合物加热至回流24小时。冷却至室温后，将混合物加入饱和盐水溶液中并用EtOAc(2X)提取。将有机层经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过闪蒸柱色谱法(1∶1 CH2Cl2/庚烷)纯化残余物、得到所需的白色粉末(900mg，45％)物质：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.15(br s，1H)，7.58-7.66(m，4H)，7.41-7.47(m，2H)，7.36(m，1H)，7.26-7.31(m，2H)，6.42(m，1H)。
6-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
除了在步骤1中用6-苯基吲哚代替5-氯吲哚外，按与实施例2类似的方法制备6-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：mp 156-159℃；Rf 0.50(10％甲醇的氯仿溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.65-7.75(m，4H)，7.57-7.62(m，1H)，7.41-7.50(m，3H)，7.26-7.38(m，2H)，5.12(s，2H)，4.68(s，2H)；C24H15F3N2O2S的LRMS calcd：452.0；found453.0(M+1)+，C24H15F3N2O2S的Anal.Calcd：C，63.71；H，3.34；N，6.19；S，7.09，Found：C，63.46；H，3.33；N，6.10；S，6.96。
实施例17：
5-吗啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
Figure C9980477300561
5-吗啉代-2-硝基甲苯
在室温下将5-氟-2-硝基甲苯(5.11g，32.9mmol)、吗啉(4.31mL，49.4mmol)和K2CO3(6.83g，49.4mmol)的混合物在无水DMSO(80mL)中稀释、并搅拌。将该混合物加热至80℃24小时。冷却至室温后，加入水并用EtOAc(3X，50mL)提取所得到的混合物。用饱和盐水溶液(100mL)冲洗有机层、经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在庚烷(200mL)中研制剩余的固体再过滤、得到所需的黄色粉末物(7.10g，97％)；Rf0.40(75％庚烷/25％乙酸乙酯)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.96(d，J＝9.9Hz，1H)，8.85-8.88(m，2H)，3.70(t，J＝5.0Hz，4H)，3.35(t，J＝5.0Hz，4H)，2.53(s，3H)。
5-吗啉代吲哚的制备
在氮气中，用二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.81mL，36.2mmol)和吡咯烷(2.62mL，31.5mL)处理5-吗啉基-2-硝基甲苯(7.0g，31.5mmol)的DMF(100mL)溶液。将该混合物加热至100℃并保持12小时。冷却后，真空浓缩该混合物得到所需的砖红色固体中间体。
将中间体烯胺溶解在EtOAc(200mL)中、并加入预先装有10％Pd/C(600mg)的EtOAc(40mL)溶液的帕尔瓶中。将混合物在帕尔摇动器上以55psi氢化2.5小时。通过带有几种用EtOAc冲洗的硅藻土塞过滤催化剂，真空浓缩剩余的滤液。通过SiO2闪蒸色谱法(1∶1庚烷/EtOAc)纯化残余物，得到2.0g(超出2步骤31％)所需的乳色粉末吲哚：Rf0.30(10％甲烷的氯仿溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.77(br s，1H)，7.24(s，1H)，7.18-7.20(m，1H)，6.97(d，J＝1.8Hz，1H)，6.81(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.1Hz，1H)，6.25(dd，J1＝3.0Hz，J2＝1.8Hz，1H)，3.7(t，J＝4.50Hz，4H)，2.96(t，J＝4.50Hz，4H)。
5-吗啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
除了用5-吗啉代吲哚代替5-氯吲哚外，按与实施例2类似的方法制备5-吗啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.64-7.72(m，1H)，7.34(s，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.91(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.60(s，2H)，3.70-3.73(m，4H)，2.97-3.00(m，4H)；LRMS calcd：C22H18F3N3O3S：461.0；found 462(M+1)+。Anal.Calcd：C22H18F3N3O3S1H2O：C，55.11；H，4.20；N，8.76；S，6.69，Found：C，55.11；H，4.05；N，8.57；S，6.50。
实施例18：
6-吗啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
4-吗啉代-2-硝基甲苯的制备
在室温下将4-氟-2-硝基甲苯(15.34g，98.9mmol)、吗啉(12.94mL，49.4mmol)和K2CO3(6.83g，148.3mmol)的混合物在无水DMSO(250mL)中稀释、并搅拌。将该混合物加热至120℃24小时。冷却至室温后，加入水并用EtOAc(3X，75mL)提取所得到的混合物。用饱和盐水溶液(100mL)冲洗有机层、经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在庚烷(200mL)中研制剩余的固体再过滤、得到所需的黄色粉末物(8.00g，36.4％)：Rf0.40(25％乙酸乙酯的庚烷溶液)，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.40(d，J＝2.7Hz，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.7Hz，1H)，3.70(t，J＝4.8Hz，4H)，3.35(t，J＝4.8Hz，4H)，2.36(s，3H).
6-吗啉代吲哚的制备
在氮气中，用二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.92mL，37.1mmol)和吡咯烷(2.67mL，31.9mL)处理4-吗啉基-2-硝基甲苯(7.1g，31.5mmol)的DMF(100mL)溶液。将该混合物加热至100℃并保持12小时。冷却后，真空浓缩该混合物得到所需的砖红色固体中间体。将粗制中间体溶解在冰HOAc(250mL)中并加温至85℃。在溶液中分批加入Zn(18.17g，0.278mol)30分钟以上。将混合物加热4小时。冷却至室温后，用饱和NaHCO3中和该混合物，并用Et2O(3X，300mL)提取。用饱和的盐水冲洗结合的有机物、经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过SiO2闪光色谱法(庚烷-2∶1庚烷/EtOAc)纯化残余物，得到所需的乳白色结晶粉末物(1.0g，超出2步骤11％)：Rf0.50(2∶1庚烷/EtOAc)；1H NMR(DMSO)-d6，300MHz)δ10.73(br s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.73(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.25(d，J＝2.4Hz，1H)，3.72(t，J＝4.8Hz，4H)，3.02(t，J＝4.8Hz，1H).
6-吗啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
除了在步骤1中用6-吗啉代吲哚代替5-氯吲哚外，按与实施例2类似的方法制备6-吗啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：mp178-180℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.66-7.72(m，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.58(s，2H)，3.37-3.75(m，4H)，3.09-3.13(m，4H)；LRMS calcd：C22H18F3N3O3S：461.0；found 462(M+1)+，Anal.Calcd：C22H18F3N3O3SCH2C120.50H2O：C，49.74；H，3.72；N，7.57；S，5.77，Found C，49.73；H，3.36；N，7.69；S，5.58。
实施例19：
5-苯氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
Figure C9980477300591
5-苯氧基-2-硝基甲苯
用K2CO3(17.88g，0.129mol)处理苯酚(12.16g，0.129mol)的无水DMSO溶液并在室温下搅拌15分钟。通过注射管在该溶液中加入5-氟-2-硝基甲苯(13.38g，0.086mol)。将该混合物加热至80℃12小时。冷却至室温后，将混合物注入水(100mL)中。用EtOAc(2X，100mL)提取后，加入有机物并用饱和盐水溶液冲洗、经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过闪蒸柱色谱法(庚烷-8∶1庚烷/EtOAc)纯化残余物，得到所需的黄色结晶固体物(12.50g，63％)：Rf0.60(85％庚烷/15％EtOAc)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44-7.47(m，2H)，7.23-7.29(m，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.04(d，J＝2.7Hz，1H)，6.90(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，2.51(s，3H)。
5-苯氧基吲哚的制备
用N，N-二甲基甲酰胺二甲基二缩醛(6.73mL，0.0508mol)和吡咯烷(3.67mL，0.0438mol)处理5-苯氧基-2-硝基甲苯(10.03g，0.0428mol)的无水DMF(100mL)溶液、并加热至110℃保持2.5小时。冷却至室温后，用EtOAc(500mL)稀释该混合物并用水(500mL)冲洗。将有机物经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。将粗制中间体溶解在冰HOAc(250mL)中并加温至85℃。在溶液中分批加入Zn(24.62g，0.377mol)30分钟以上。将混合物加热4小时。冷却至室温后，用饱和NaHCO3中和该混合物，并用Et2O(3X，300mL)提取。用饱和的盐水冲洗结合的有机物、经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过SiO2闪蒸色谱法(庚烷-2∶1庚烷/EtOAc)纯化残余物，得到所需的白色结晶粉末物(3.1g，超出2步骤34％)：Rf0.50(2∶1庚烷/EtOAc)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.12(br s，1H)，7.48(s，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.17(d，J＝2.7Hz，1H)，6.89-7.02(m，1H)，6.86-6.88(m，2H)，6.80(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.37(m，1H)。
5-苯氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
除了在步骤1中用5-苯氧基吲哚代替5-氯吲哚外，按与实施例2类似的方法制备5-苯氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：mp128-130℃；Rf0.45(10％甲醇的氯仿溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.65-7.70(m，1H)，7.47(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.2 1-7.27(m，3H)；6.98(m，1H)，6.83-6.90(m，3H)，5.02(s，2H)，4.60(s，2H)；LRMS calcd：C24H15F3N2O3S：468.0；found 467.0(M-1)-，Anal.Calcd：C24H15F3N2O3S：C，55.11；H，4.20；N，8.76；S，6.69，Found：C，55.11；H，4.05；N，8.57；S，6.50。
实施例20：
7-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
除了在步骤1中用7-氟吲哚代替5-氯吲哚外，按与实施例2类似的方法制备7-氟-3-(4、5、7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：mp 194-196℃；Rf0.60(10％甲醇的氯仿溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.67-7.73(m，1H)，7.46(s，1H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1 H)，6.89-6.99(m，2H)，5.06(s，2H)，4.64(s，2H)；LRMS calcd：C18H10F4N2O2S·H2O：C，50.23；H，3.28；N：6.51；S，7.45，Found C，50.70；H，2.52；N，6.60；S，7.57.394.0；found395.0(M+1)+，Anal. Calcd：C18H10F4N2O2S。
实施例21：
7-溴-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
除了在步骤1中用7-溴吲哚代替5-氯吲哚外，按与实施例2类似的方法制备7-溴-3-(5-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：mp 228-230℃；Rf0.40(10％甲醇的氯仿溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.65-7.74(m，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94(t，J＝7.8Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.65(s，2H)；LRMS calcd：C18H10F3N2O2SBr：对79Br为454.0和对81Br为456.0)；found 453.0(M-1)-和455.0(M-1)-，AnalCalcd：C18H10F3N2O2SBr：C，47.49；H，2.21；N，6.15；S，7.04，Found：C，47.65；H，2.27；N，6.15；S，6.98。
实施例22：
7-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
除了在步骤1中用7-氯吲哚代替5-氯吲哚外，按与实施例2类似的方法制备7-氯-3-(4、5、7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：mp 228-230℃；Rf0.38(10％甲醇的氯仿溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.62-7.73(m，1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.65(s，2H)；LRMS calcd：C18H10F3N2O2SCl：410.0；found 409.0(M-1)-，Anal.Calcd：C18H10F3N2O2SCl：C，52.63；H，2.45；N，6.82；S，7.81，Found：C，52.60；H，2.54；N，6.66；S，7.59。
实施例23：
3-[5-氟苯并噻唑-2-基]甲基-吲哚-N-乙酸
除了在步骤6中用2-氨基-4-氟噻吩氢氯化物代替2-氨基-4，5，7-三氟噻吩氢氯化物外，按与实施例3类似的方法制备3-[5-氟苯并噻唑-2-基]甲基-吲哚-N-乙酸：mp 208℃(decomp)；Rf0.10(10％甲醇的二氯甲烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.91(s，1H)，7.98(dd，J＝8.9，5.6Hz：1H)，7.78(dd，J＝10.0，2.6Hz，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(dt，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.56(s，2H)；LRMS m/z 341.0(M+1)+，339.0(M-1)，Anal.Calcd：C18H13FN2O2S：C，63.52；H，3.85；N，8.23；S，9.42；Found：C，63.40；H，3.80；N，8.37；S，9.43。
实施例24：
3-[6-氟苯并噻唑-2-基]甲基-吲哚-N-乙酸
除了在步骤6中用2-氨基-5-氟噻吩氢氯化物代替2-氨基-4，5，7-三氟噻吩氢氯化物外，按与实施例3类似的方法制备3-[6-氟苯并噻唑-2-基]甲基-吲哚-N-乙酸：mp 203℃(decomp)；Rf0.13(10％甲醇的二氯甲烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.91(s，1H)，7.95(dd，J＝8.9，5.0Hz：1H)，7.86(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.32(dt，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00(t，J＝7.6Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.54(s，2H)；LRMS m/z 341.0(M+1)+，339.0(M-1)，Anal.Calcd：C18H13FN2O2S：C，63.52；H，3.85；N，8.23；S，9.42，Found：C，63.52；H，3.86；N，8.35；S，9.53。
实施例25-32的化合物基本上是根据实施例1和/或实施例2所述的方法，以适当替换原材料而制备的。
实施例25
3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-2-丙酸
Figure C9980477300631
mp 176-177℃；Rf0.34(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.60-7.73(m，1H)，7.60(s，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，t，J＝7.5Hz，1H)，7.02(t，J＝7.5Hz，1H)，5.35(q，J＝8.1Hz，1H)，4.64(s，2H)，1.72(d，J＝8.1Hz，3H)；LRMS calcd：C19H13F2N2O2S：390.0；Found 391.0(M+1)+，Anal.Calcd：C19H13F3N2O2SH2O：C，55.88；H，3.70；N，6.86；S，7.85，Found：C，56.09；H，3.31；N，6.89；S，7.99。
实施例26
3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-3-丙酸
mp 200-201℃；Rf 0.50(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.63-7.71(m，1H)，7.51(s，1H)，7.47(d，J＝3.0Hz，2H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.39(t，J＝6.6Hz，2H)，2.75(t，J＝6.6Hz，2H)；LRMS calcd：C19H13F3N2O2S：390.0；Found 391.0(M+1)+，Anal Calcd：C19H13F3N2O2S：C，58.46；H，3.36；N，7.18；S，8.21，Found：C，58.63；H，3.40；N，7.20；S，8.30。
实施例27
6-溴-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备：
mp 265-267℃；Rf0.19(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.28(s，1H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67-7.69(m，2H)，7.43-7.47(m，2H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.61(s，2H)；LRMS calcd：C19H12F3N2O2SBr：469.0；Found 469.0(M+1)+对Br＝79，Anal.Calcd：C19H12F3N2O2SBr：C，48.63；H，2.58；N，5.97；S，6.83.Found：C，48.60；H，2.63；N，5.88；S，6.91。
实施例28
6-甲氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：
mp 118-120℃；Rf0.27(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.63-7.73(m，1H)，7.39(s，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.61(s，2H)；3.07(s，3H)；LRMS calcd：C19H13F3N2O3S 406.0；Found 407.0(M+1)+，Anal.Calcd：C19H13F3N2O3SH2O：C，53.77；H，3.56；N，6.60；S，7.56，Found：C，53.87；H,3.56；N，6.67；S，7.67。
实施例29
4-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：
mp 203-206℃；Rf0.24(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.63-7.71(m，1H)，7.57(s，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.12(dd，J(1)＝9.0，J(2)＝7.8Hz，1H)，7.03(d，J＝7.8Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.78(s，2H)；LRMS calcd：C18H10F3N2O2SCl：410.0；Found 411.0(M+1)+和409.0(M-1)-。
实施例30
5-甲氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：
mp 165-167℃；Rf0.37(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.61-7.70(m，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.90(s，1H)，6.64(d，J＝9.0Hz，1H).4.79(s，2H)；4.56(s，2H)，3.72(s，3H)；LRMS calcd：C10H13F3N2O2S：406.0；Found 407.0(M+1)+和405.0(M-1)-。
实施例31
5-溴-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：
mp 209-294℃；Rf 0.18(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65-7.73(m，1H)，7.49(s，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(dd，J(1)＝9.0Hz，J(2)＝1.8Hz，1H)，5.04(s，2H)；4.64(s，2H)；LRMS calcd：C18H10F3N2O2SBr：455.0；Found 455.0(M+1)+对Br 79和457(M+1)+对Br 81。
实施例32
3-(6-氯苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸
对作为人醛糖还原酶的抑制剂的本发明代表性化合物的效能、选择性和功效进行了测试。用Butera等在《医药化学杂志》1989，32，757中所述的类似方法测试化合物的效能或醛糖还原酶抑制作用。使用这一测定法，确定了抑制人醛糖还原酶(hALR2)50％活性(IC50)所需的浓度。
在第二种测定中，测试了许多同样化合物的抑制醛还原酶(hALR1)的能力，该酶是一种结构相关酶。所采用的测试方法与Ishii等，《医药化学杂志》1996，39：1924中所述的类似。使用这一测定法，确定了抑制人醛还原酶50％活性(IC50)所需的浓度。
从这些数据可确定hALR1/hALR2的比例。由于要求作为醛糖还原酶抑制剂的这些被测试化合物具有高效能，因此应寻找低的hALR2IC50值。另一方面，不要求作为醛还原酶抑制剂的被测试化合物具有高效能，因此应寻找高的hALR1 IC50值。因此，hALR1/hALR2的比例可用于确定被测试化合物的选择性。这种选择性的重要性在Kotani，等《医药化学杂志》40：684，1997描述了。
将所有这些测试的结果组合在一起列于表中。
 实施例#  hALR2(IC50)  HALR1(IC50)  HALR1/hALR2
 1  8nM  13,000nM  1,200
 2  10nM  11,000nM  1,100
 3  5nM  27,000nM  5,400
 4  8nM  34,000nM  4,250
 5  6nM  21,000nM  3,500
 6  8nM  2,700nM  340
 7  12nM  4,800nM  400
 8  7nM  7,500nM  1,100
 9  11nM  21,000nM  1,900
 10  5nM  13,000nM  2,600
 11  99nM  5,600nM  57
 12  102nM  10,000nM  98
 13  73nM  13,000nM  178
 14  101nM  16,000  160
 15  53nM  10,000  190
 16  25nM  6,200nM  248
 17  8nM  41,000nM  5,100
 18  15nM  ＞100μM  ＞6,700
 19  30nM  11,000nM  370
 20  7nM  7,000nM  1,000
 21  14nM  18,000nM  1,300
 22  9.1nM  19,000nM  2,100
 23  9nM  6,500nM  720
 24  1,040nM  4,500nM  4
 25  160nM  6,500nM  41
 26  17nM  88,000nM  5,200
 27  52nM  ＜5,000nM  ＜96
 28  5nM  12,000nM  2,400
 29  11nM  14,000  1,270
 30  7.7nM  21,000nM  2,700
  31   13nM  9,700   746
  32   660nM  未测试   未测试
  全部休息   13nM  1,940nM   149
结果显示了本发明代表性化合物的优越的效能、选择性和功效。这些化合物用于治疗由糖尿病引起的慢性并发症，例如糖尿病的白内障、视网膜病和神经病。因此，本发明一方面是用本发明的化合物治疗这些并发症；治疗包括预防和改善两方面。这些化合物用于治疗例如糖尿病的白内障、视网膜病、肾病和神经病。
在第三种可选择的实验中，可测定这些化合物的使链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的坐骨神经内的山梨糖醇蓄积正常或减少的能力。用于测定效能的试验方法与Mylari，等《医药化学杂志》34：108，1991所述的基本类似。
现在已将本发明及制造和使用方法做了全面、清楚、简明和准确的描述，以使本领域任何技术人员能够照样使用。大家知道前面描述了本发明的优选实施方式，并且在不脱离本发明权利要求书所述的内容或范围的前提下可以进行改进。为了对作为发明的主题特别指出并清楚地要求保护，用下面的权利要求书确定本说明书的技术内容。

Claims (87)

1.一种式为如下的化合物：
Figure C998047730002C1
其中
A为C1-C4亚烷基，它可用C1-C2烷基取代或未取代或用卤素单基取代或双取代；
Z为一单键、O、S、C(O)NH或未取代的C1-C3亚烷基或被C1-C2烷基取代的C1-C3亚烷基；
R1为氢、具有1-6个碳原子的烷基或卤素；
R2、R3、R4和R5各自分别为：
氢、卤素、硝基或具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基可被一个或多个卤素取代；
OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2N(R7)2、C(O)N(R7)2、或N(R7)2，其中每个R7分别为氢、具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基可被一个或多个卤素取代、或苄基，其中苯基部分可任选被至多三个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和单或双(C1-C6)烷基氨基的基团所取代；
苯基或杂芳基，各苯基或杂芳基未被取代或被至多三个分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和单或双(C1-C6)烷基氨基的基团所取代；
苯氧基，其中苯基部分任选被至多三个分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和单或双(C1-C6)烷基氨基的基团所取代；
或者
具有下式的基团
其中
J为一种键、CH2、氧或氮；且每个r分别为2或3；
R6为氢、C1-C6烷基、苄基、二(C1-C6)烷基氨基乙基、乙酸基甲基、新戊酰氧甲基、2-苯并[c]呋喃酮基、乙氧羰基氧乙基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、N-吗啉代取代的C1-C6烷基或二(C1-C6)烷基氨基；
Ra为氢、(C1-C6)烷基、氟或三氟甲基；
以及Ar代表：
5元杂环，此环含有一个氮、一个氧或一个硫、一个氮和一个氧或一个硫、两个氮和一个氧或一个硫、或者三个氮，所述5元杂环与苯环稠合，其中苯环未被取代或被碘、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)链烷醇中的一种，氟、氯、溴、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代、三氟甲氧基、三氟甲基硫代、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)磺酰基或三氟甲基中的一种或两种，或者两个氟基或两个含一个羟基或一个(C1-C6)烷氧基的三氟甲基，或者一个或两个氟和一个三氟甲基；或者三个氟所取代；
6元杂环，此环具有一至三个氮原子、或者一个或两个氮原子和一个氧或一个硫，所述6元杂环与苯环稠合，其中苯环未被取代或被一个碘或一个三氟甲基硫代，或氟、氯、溴、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)磺酰基或三氟甲基中的一种或两种所取代；
所述苯并稠合的5元或6元杂环未被取代或在该5元或6元杂环上被氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基中的一种取代；
3.根据权利要求1的化合物，其中Ar为通式所示的苯并噻唑
其中R11、R12、R13和R14分别为氢、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基。
4.根据权利要求3的化合物，其中A为亚甲基和Z为一单键。
5.根据权利要求3的化合物，其中Ra为氢和Z为一单键。
6.根据权利要求3的化合物，其中A为亚甲基、Ra为氢、Z为一单键。
7.根据权利要求6的化合物，其中Ar为取代的苯并噻唑。
8.根据权利要求7的化合物，其中R11、R12、R13和R14中至少一个为三氟甲基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R12为三氟甲基。
10.根据权利要求7的化合物，其中R11、R12和R14为氟，R13为氢。
11.根据权利要求10的化合物，其中R6为氢。
12.根据权利要求10的化合物，其中R6为C1-C6烷基。
16.根据权利要求6的化合物，其中R13为氢。
17.根据权利要求16的化合物，其中R6为氢。
18.根据权利要求16的化合物，其中R6为C1-C6烷基。
19.根据权利要求1的化合物，该化合物为3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
20.根据权利要求1的化合物，该化合物为3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
21.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
22.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
23.根据权利要求1的化合物，该化合物为2-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
24.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
25.根据权利要求1的化合物，该化合物为7-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
26.根据权利要求1的化合物，该化合物为6-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
27.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-苄氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
28.根据权利要求1的化合物，该化合物为6-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
29.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
30.根据权利要求1的化合物，该化合物为6-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
31.根据权利要求1的化合物，该化合物为3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
32.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-甲基-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
36.根据权利要求1的化合物，该化合物为2-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
37.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
38.根据权利要求1的化合物，该化合物为6-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
39.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-吗啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
40.根据权利要求1的化合物，该化合物为6-吗啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
41.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-苯氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
42.根据权利要求1的化合物，该化合物为7-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
43.根据权利要求1的化合物，该化合物为7-溴-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
44.根据权利要求1的化合物，该化合物为-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
45.根据权利要求1的化合物，该化合物为3-[[5-氟苯并噻唑-2-基]甲基]-吲哚-N-乙酸。
46.根据权利要求1的化合物，该化合物为3-[[6-氟苯并噻唑-2-基]甲基]-吲哚-N-乙酸。
47.根据权利要求1的化合物，该化合物为3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-2-丙酸。
48.根据权利要求1的化合物，该化合物为3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-3-丙酸。
49.根据权利要求1的化合物，该化合物为6-溴-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
50.根据权利要求1的化合物，该化合物为6-甲氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
51.根据权利要求1的化合物，该化合物为4-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
52.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-甲氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
53.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-溴-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
54.根据权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-氯苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
55.一种药物组合物，它包括有效量的权利要求1所述的任一化合物。
56.权利要求1的化合物在制备用于治疗和/或预防由糖尿病所致的慢性并发症的药物中的应用。
57.根据权利要求56的应用，其中所述药物对哺乳动物的剂量为有效量的权利要求1的化合物。
58.根据权利要求56的应用，其中所述并发症选自以下群组：糖尿病的白内障、视网膜病、肾病和神经病。
59.根据权利要求3的化合物，其中R12为三氟甲基，A为亚甲基、用甲基取代的亚甲基或1，2-亚乙基，R2、R3、R4、和R5共同代表：溴基、氰基或硝基之一；或者氟基、氯基、羟基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或三氟甲基中的一种或两种；或者两个氟基或两个带有一个羟基或一个(C1-C6)烷氧基的甲基；或者，一个或两个氟基和一个甲基；或者三个氟基。
60.根据权利要求1的化合物，该化合物为2-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
61.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
62.根据权利要求1的化合物，该化合物为3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
63.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
64.根据权利要求1的化合物，该化合物为7-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
65.根据权利要求1的化合物，该化合物为6-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
66.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-苄氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
67.根据权利要求1的化合物，该化合物为6-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
68.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
69.根据权利要求1的化合物，该化合物为6-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
70.根据权利要求1的化合物，该化合物为3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
71.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-甲基-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
72.根据权利要求1的化合物，该化合物为2-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
73.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
74.根据权利要求1的化合物，该化合物为6-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
75.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-吗啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
76.根据权利要求1的化合物，该化合物为6-吗啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
77.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-苯氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
78.根据权利要求1的化合物，该化合物为7-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
79.根据权利要求1的化合物，该化合物为7-溴-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
80.根据权利要求1的化合物，该化合物为7-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
81.根据权利要求1的化合物，该化合物为3-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
82.根据权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
83.根据权利要求1的化合物，该化合物为3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-2-丙酸乙酯。
84.根据权利要求1的化合物，该化合物为3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-3-丙酸乙酯。
85.根据权利要求1的化合物，该化合物为6-溴-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
86.根据权利要求1的化合物，该化合物为6-甲氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
87.根据权利要求1的化合物，该化合物为4-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
88.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-甲氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
89.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-溴-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
90.根据权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-氯苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸乙酯。
91.根据权利要求55的药物组合物，所述有效量的化合物为2-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
92.根据权利要求55的药物组合物，所述有效量的化合物为5-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
93.根据权利要求55的药物组合物，所述有效量的化合物为3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
94.根据权利要求55的药物组合物，所述有效量的化合物为3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
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