KR20050026002A - 치환된 인돌알칸산 유도체 및 이를 함유하는 당뇨 합병증치료용 제형 - Google Patents

치환된 인돌알칸산 유도체 및 이를 함유하는 당뇨 합병증치료용 제형 Download PDF

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KR20050026002A
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마이클 씨. 반잔트
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디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 당뇨병으로부터 발생하는 만성 합병증의 치료에 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 수화물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물을 사용하는 치료 방법 뿐만 아니라 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

치환된 인돌알칸산 유도체 및 이를 함유하는 당뇨 합병증 치료용 제형 {SUBSTITUTED INDOLEALKANOIC ACIDS DERIVATIVE AND FORMULATIONS CONTAINING SAME FOR USE IN TREATMENT OF DIABETIC COMPLICATIONS}
본 발명은 당뇨 합병증 치료용 화합물 및 제형 뿐만 아니라 조성물의 제조 방법 및 이러한 제형을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 특정 형태의 인돌 아세트산에 관한 것이다.
당뇨 합병증의 치료를 위해 알도오스 환원효소 억제제 (ARI)를 사용하는 것은 널리 공지되어 있다. 합병증은 신경, 신장, 망막 및 수정체와 같은 조직에서의 글루코오스의 증가된 수준으로부터 발생하며, 여기서 글루코오스는 폴리올 경로로 진입하여 알도오스 환원효소를 통해 소르비톨로 전환된다. 소르비톨은 세포막을 쉽게 통과하지 못하므로, 이는 특정 세포의 내부에 축적되어 삼투압의 변화, 피리딘 누클레오티드의 산화환원 상태의 변경 (즉, 증가된 NADH/NAD+ 비) 및 고갈된 미오이노시톨의 세포내 수준을 초래한다. 당뇨 합병증과 관련된 이러한 생화학적 변화는 알도오스 환원효소의 억제제에 의해 조절될 수 있다.
당뇨 합병증을 치료하기 위해 알도오스 환원효소 억제제를 사용하는 것은 광범위하게 검토되어 왔다 [참조: (a) Textbook of Diabetes, 2nd ed.; Pickup, J. C. and Williams, G. (Eds.); Blackwell Science, Boston, MA 1997; (b) Aotsuka, T.; Abe, N.; Fukushima, K.; Ashizawa, N.and Yoshida, M., Bioorg. & Med. Chem. Letters, 1997, 7, 1677; and (c) T., Nagaki, Y.; Ishii, A.; Konishi, Y.; Yago, H; Seishi, S.; Okukado, N.; Okamoto, K., J. Med. Chem., 1997, 40, 684].
알도오스 환원효소 억제제는 (a) 미국 특허 제 5,700,819; (b) 미국 특허 제 4,868,301호; (c) 미국 특허 제 5,330,997호; (d) 미국 특허 제 5,236,945호; 및 미국 특허 제 6,214,991호에 이미 기재되어 있다. 다수의 알도오스 환원효소 억제제가 광범위하게 개발되어 왔지만, 현저한 바람직하지 못한 부작용없이 인간 임상 실험에서 충분한 효능을 나타내는 것은 없었다. 따라서, 승인된 치료제로서 현재 이용가능한 알도오스 환원효소 억제제는 없으며, 결과적으로 당뇨 합병증의 치료를 위한 신규하고 효능있고 안전한 약물이 절실히 필요한 실정이다.
발명의 개요
본 발명은 결정 형태의 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 및 이러한 화합물 및/또는 이의 수화물을 함유하는 약제학적 제형을 제공한다. 또한, 본 발명은 알도오스 환원효소와 상호작용하도록 상기 화합물, 및/또는 이의 수화물(들), 및/또는 이의 염을 사용하여 당뇨 합병증을 치료하는 방법을 제공한다. 화합물 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산은 하기 구조식을 지닌다:
{3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 및/또는 이의 수화물 (이하, 화학식(I)의 화합물이라 함)은 알도오스 환원효소를 억제한다. 알도오스 환원효소가 당뇨병이 있는 개체에서 고수준의 소르비톨의 생성에 중요하므로, 알도오스 환원효소의 억제제는 당뇨병과 관련된 다양한 합병증을 예방하고/하거나 치료하는 데에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 알도오스 환원효소를 억제하는 이들의 능력의 결과로써 당뇨 합병증의 치료에 유효하다.
따라서, 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 당뇨병과 관련된 만성 합병증, 예를 들어 당뇨 백내장, 망막병증, 신증 및 신경병증을 치료하고/예방하기 위한 방법을 제공한다.
관련된 양태에 있어서, 본 발명은 조직, 특히 조직이 좌골 신경, 수정체, 망막, 신장 피질 또는 신장 수질인 조직, 바람직하게는 당뇨병 환자의 이러한 조직에서 소르비톨을 감소시키는 방법을 제공한다.
유사하게는, 본 발명은 조직에서 프룩토오스 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 조직에서 미오이노시톨을 증가시키는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 좌골 신경에서 신경 전도 속도의 폴리올 유도된 손실을 억제하는 방법, 백내장 형성을 반전시키는 방법, 및 백내장 형성을 억제하는 방법을 포함한다. 이들 각각의 방법은 바람직하게는 당뇨병 환자, 더욱 바람직하게는 당뇨병에 걸린 인간 환자에 관한 것이다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산의 수화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 용매, 부형제 또는 애쥬번트를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법, 특히 일수화물의 제조 방법을 제공한다.
도 1은 본 발명의 정제 및 캡슐을 제조하는 방법을 도시하는 흐름도이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 치환된 인돌 알칸산 및/또는 이의 수화물을 제공하며, 이러한 화합물은 인간 및 개, 고양이 및 말과 같은 반려 동물, 바람직하게는 인간을 포함하는 개체에서의 증가된 글루코오스 수준과 관련되거나 이로부터 발생하는 합병증을 치료하고/하거나 예방하는 데에 유용하다.
본 발명의 화합물(I) 및 조성물은 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 및 비히클을 함유하는 용량 단위 제형으로 경구적으로, 국부적으로, 비경구적으로, 흡입에 의해 또는 분무에 의해 또는 직장에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 화학식(I)의 화합물 및/또는 수화물을 함유하는 약제 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 환약, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서로서 존재할 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경구 투여이며, 보다 바람직하게는, 정제 또는 캡슐인 조성물을 경구 투여하는 것이다. 이러한 조성물에 있어서, 화학식(I)의 화합물 또는 수화물은 하나 이상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 애쥬번트 및 요망에 따라 그 밖의 성분 성분과 함께 존재할 수 있다.
경구 사용을 위한 조성물은 약제 조성물을 제조하기 위한 기술에 공지되어 있는 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제를 함유하여 약제학적으로 보기 좋고 맛이 좋은 제제를 제공할 수 있다. 정제는, 정제를 제조하는데 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제(예컨대, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트); 과립화제 및 붕해제(예컨대, 옥수수 전분, 알긴산), 결합제(예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아), 및 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크)일 수 있다. 정제는, 코팅되지 않거나, 위장관내로의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위한 공지된 기술에 의해 코팅되므로써 오랜 기간에 걸쳐 유지되는 작용성을 지닌다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
또한, 경구 사용을 위한 제형은, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 기재, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 부형제와 함께 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아과 같은 현탁화제; 및 천연 포스파타이드, 예를 들어, 렉시틴, 또는 알킬레 옥사이드와 지방산의 축합물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트) 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀), 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합물(예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있는 분산제 또는 습윤제이다. 상기 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제(예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트), 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제(예컨대, 수크로오스 또는 사카린)을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 상기 활성 성분을 식물성 오일(예를 들어, 콩기름, 올리브유, 참기름, 또는 땅콩유), 또는 광유(예컨대, 액체 파라핀) 중에 현탁시키므로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은, 농후제(예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀, 또는 세틸 알코올)을 함유할 수 있다. 상기 언급된 바와 같은 감미제 및 향미제는 맛이 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하므로써 보존될 수 있다.
물을 첨가하므로써 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 방부제와 함께 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 또한, 추가의 부형제(예를 들어, 감미제, 향미제 및 착색제)가 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 수중유 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 유성상은 식물성 오일(예를 들어, 올리브유 또는 콩기름), 또는 광유(예를 들어, 액체 파라핀) 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 천연 검(예를 들어, 검 아카시아 또는 검 트라가칸트), 천연 포스파타이드(예를 들어, 대두), 렉시틴, 및 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르(예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 또한, 에멀젼은 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스)와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 방부제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
일 당 체중 kg 당 화학식(I)의 화합물 또는 수화물, 즉 활성 성분이 약 0.01 mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 75mg, 매우 바람직하게는 약 25mg 정도의 투여 수준이 상기 기재된 상태의 치료에 유용하다. 보다 바람직하게는, 투여 수준은 일 당 체중 kg 당 약 0.025mg 내지 약 15mg이다. 더욱 더 바람직하게는, 투여 수준은 일 당 체중 kg 당 약 0.05mg 내지 약 10mg이다. 훨씬 더 바람직하게는, 투여 수준은 일 당 체중 kg 당 약 0.05mg 내지 약 2.5mg이다. 특히 바람직한 투여 수준은 일 당 체중 kg 당 약 0.1 내지 약 0.5mg이다.
1회 투여 형태를 제공하도록 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 형태에 의존하여 달라질 것이다. 단위 투여 형태는 일반적으로 약 0.25mg 내지 약 1400mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 보다 바람직하게는, 단위 투여 형태는 일반적으로 약 0.5mg 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 더욱 더 바람직하게는, 단위 투여 형태는 일반적으로 약 1mg 내지 약 50mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 훨씬 더 바람직하게는, 단위 투여 형태는 일반저긍로 약 1mg 내지 약 25mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 특히 바람직한 투여 형태는 약 1mg 내지 약 15mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성도, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 분비율, 약물 조합 및 치료 진행중인 특정 질병의 중증도를 포함하는 여러 가지 인자에 의존할 것이다.
본원에 기재된 특허를 포함하는 모든 논문 및 참고문헌의 내용은 그 전체가 참조로 본원에 인용된다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 추가로 예시될 것이나, 본 발명의 범주 또는 사상이 이러한 실시예에 기재된 특정 절차 및 화합물로 제한되지 않아야 한다.
실시예 1:
3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 일수화물의 제조 방법
2,3,5,6-테트라플루오로아세트아닐리드:
무수성 피리딘 (103 mL, 1.27 mol)중의 2,3,5,6-테트로플루오로아닐린 (200 g, 1.21 mol) 용액을 아세트산 무수물 (120 mL, 1.27 mol)로 처리하고, 120 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 빙수 (500 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트중에 용해시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 고형물을 헵탄 (200 mL)으로 세척하고, 건조시켜 2,3,5,6-테트라플루오로아세트아닐리드를 백색의 결정질 고형물 (206 g, 82%)로서 수득하였다: mp 136-137 ℃; Rf 0.48 (헵탄중의 50% 에틸 아세테이트); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.10 (s, 1 H), 7.87-7.74 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H). 분석 C8H5F4NO에 대한 계산치: C, 46.39; H, 2.43; N, 6.67. 실측치: C, 46.35; H, 2.39; N, 6.68.
2,3,5,6-테트라플루오로티오아세트아닐리드:
가열 건조된 4-구의 5,000 mL 둥근바닥 플라스크를 포스포러스 펜타설피드 (198 g, 0.45 mol)로 채우고, 무수성 벤젠 (3,000 mL, 0.34 M)으로 희석하였다. 2,3,5,6-테트라플루오로아세트아닐리드 (185 g, 0.89 mol)를 한번에 첨가하고, 밝은 황색 현탁액을 3 시간 동안 가열하여 완만하게 환류시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 여과하였다. 불용성 물질을 에테르 (2 x 250 mL)로 세척하고, 합쳐진 여과물을 10% 수성 NaOH (750 mL, 500 mL)로 추출하였다. 수성 층을 0 ℃로 냉각시킨 후, 조심스럽게 진한 HCl (pH 2-3)로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 모으고, 물 (500 mL)로 세척하였다. 황색-오렌지색 물질을 에틸 아세테이트 (1,000 mL)중에 용해시키고, MgSO4 및 활성탄 (3 g)으로 건조시키고, 실리카 (50 g)의 숏패드를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 고형물을 헵탄 (500 mL)으로 분쇄하고, 여과시켜 2,3,5,6-테트라플루오로티오아세트아닐리드 (174.9 g, 88%)를 수득하였다: mp: 103-104℃; Rf 0.67 (헵탄중의 50% 에틸 아세테이트) ; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.20 (s, 1 H), 8.00-7.88 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H). 분석 C8H5F4NS에 대한 계산치: C, 43.05; H, 2.26; N, 6.28. 실측치: C, 43.10; H, 2.23; N, 6.19.
4,5,7-트리플루오로-2-메틸벤조티아졸:
오버-헤드에 교반기가 구비된, 가열 건조된 5,000 mL의 둥근바닥 플라스크에 수산화나트륨 (15.9 g, 0.66 mol)을 채우고, 무수성 톨루엔 (3,000 mL, 0.2 M)으로 희석시켰다. 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 2,3,5,6-테트라플루오로티오아세트아닐리드 (134 g, 0.60 mol)로 한번에 처리하였다. 용액을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후, 가열하여 완만하게 환류시켰다. 30 분 후, 디메틸포름아미드 (400 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, 빙수 (2,000 mL)에 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (1,500 mL)로 추출하고, 염수 (1,000 mL)로 세척하였다. 유기층을 농축 건조시키고, 헵탄으로 희석하고, 연속적으로 물 (300 mL) 및 포화된 수성 NaCl (1,000 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 4,5,7-트리플루오로-2-메틸벤조티아졸 (116.8 g, 96%)을 연갈색 고형물로서 수득하였다: mp: 91-92 ℃; Rf 0.56 (헵탄중의 30% 에틸 아세테이트) ; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.76-7.67 (m, 1 H), 2.87 (s, 3 H) ; 분석 C8H4F3NS에 대한 계산치: C, 47.29; H, 1.98; N, 6.82; S, 15.78. 실측치: C, 47.56; H, 2.07; N, 6.82; S, 15.59.
2-아미노-3,4,6-트리플루오로티오페놀 히드로클로라이드:
에틸렌 글리콜 (310 mL, 0.4 M) 및 30% 수성 NaOH (310 mL, 0.4 M)중의 4,5,7-트리플루오로-2-메틸벤조티아졸 (25.0 g, 123 mmol) 용액을 질소 스트림을 이용하여 탈기시킨 후, 가열하여 3 시간에 걸쳐 완만하게 환류시켰다(125 ℃). 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 진한 HCl (약 200 mL)을 사용하여 pH 3-4로 산성화시켰다. 용액을 에테르 (750 mL)로 추출하고, 물 (200 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 2,2-디-3차-부틸-4-메틸페놀 (0.135 g, 0.5 mol%)로 처리하였다. 농축 건조시켜, 조생성물을 무수성 메탄올 (200 mL)중에 용해시키고, 1,4-디옥산 (37 mL, 4 N, 148 mmol)중의 HCl 용액으로 처리하였다. 생성 혼합물을 농축 건조시키고, 이소프로필에테르 (100 mL)로 분쇄하고, 여과시켜 2-아미노-3,4,6-트리플루오로티오페놀 히드로클로라이드 (19.3 g, 73%)를 연갈색 고형물로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. mp. 121-124 C; Rf 0.43 (헵탄중의 30% 에틸 아세테이트); 분석 C 6 H5ClF3NS에 대한 계산치: C, 33.42; H, 2.34; N, 6.50; S, 14.87. 실측치: C, 33.45; H, 2.27; N, 6.48; S, 14.96.
3-시아노메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르:
질소 대기하에서, 무수 아세토니트릴 (530 mL, 0.3 M)중의 3-인돌릴 아세토니트릴 (25.0 g, 160 mmol) 용액을 수산화나트륨 (95%, 4.2 g, 168 mmol)으로 처리하고, 30분 동안 교반시켰다. 에틸 브로모아세테이트 (21.3 mL, 192 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고, 용액을 실온하에서 16 h 동안 교반시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 포화된 수성 NaCl로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조생성물을 헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표적 화합물을 백색의 결정질 고형물 (19 g, 49%)로서 수득하였다 : mp 98-99 ℃; Rf 0.29 (헵탄중의 30% 에틸 아세테이트) ; 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 7.59 (dd, J 1 = 7.8 Hz, J 2 = 0.6 Hz, 1 H), 7.40 (dd, Jl = 8.1 Hz, J 2 = 0.6 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.18 (b t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.10 (b t, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.06, (s, 2 H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) ; ); C14H14N2O2 에 대한 LRMS 계산치: 242.3; 실측치: 243.0 (M + 1)+. 분석 C14H14N20 2에 대한 계산치: C, 69.49; H, 5.82; N, 11.56. 실측치: C, 69.39; H, 5.89; N, 11.59.
3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르:
질소 대기하에, 무수성 에탄올 (90 mL, 0.5 M)중의 3-아세토니트릴-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르 (11.0 g, 45.4 mmol) 용액을 2-아미노-3,4,6-트리플루오로티오페놀 히드로클로라이드 (12.7 g, 59.0 mmol)로 처리하고, 16 h 동안 가열하여 완만하게 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2N HCl 및 포화된 수성 NaCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. MPLC (헵탄중의 10-50% 에틸 아세테이트, 23 mL/분, 150 분)에 의해 정제하여 3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르 (6.0 g, 36%)를 백색의 결정질 고형물로서 수득하였다: mp 110-111 ℃; Rf 0.41 (헵탄중의 30% 에틸 아세테이트) ; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.74-7.66 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.15 (br t, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.04 (br t, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.14, s, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 3 H); C20H15F3N2O2S에 대한 LRMS 계산치: 404.4; 실측치: 405.0 (M + 1)+. 분석 C20H15F3N202S에 대한 계산치; C, 59.40; H,3.74; N, 6.93; S, 7.93. 실측치: C, 59.52; H, 3.721 N, 6.92; S, 8.04.
3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2일) 메틸-인돌-N-아세트산:
1,2-디메톡시에탄 (73 mL, 0.2 M)중의 3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산, 에틸 에스테르 (5.91 g, 14.6 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 수성 NaOH (1.25 N, 58 mL, 73.1 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 추가의 30분 동안 교반시키고, 2N HCl로 pH 3으로 산성화시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)중에 용해시키고, 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성 물질을 헵탄중의 현탁액으로서 교반시키고, 여과시키고, 건조시켜 3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산 (5.38 g, 98%)을 연황색 고형물로서 수득하였다: mp 177-178 ℃; Rf 0.44 (디클로로메탄중의 20% 메탄올) ; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.74-7.65 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H),. 7.46 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.15 (b t, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.03 (bt, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.65 (s, 2 H) ; C18H11F3N 2O2S에 대한 LRMS 계산치: 376.4; 실측치: 375.0 (M - 1)-. 분석 C18H11F3N 2O2S에 대한 계산치: C, 57.44; H, 2.95; N, 7.44; S, 8.52. 실측치: C, 57.58; H, 2.99; N, 7.38; S, 8.51.
3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2일) 메틸-인돌-N-아세트산 수화물 ("화학식 I의 수화물"):
연황색의 3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산을 아세토니트릴 및 물로부터 재결정화시켜 3-(4,5,7-트리플루오로벤조티아졸-2-일)메틸-인돌-N-아세트산 (4.53 g, 92%)을 백색의 결정질 고형물로서 수득하였다: mp 176-177 ℃; Rf 0.44 (디클로로메탄중의 20% 메탄올); H NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) 7.74-7.65 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (b t, J = 6.9Hz, 1H), 7.03 (b t, J = 7.2Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.65 (s, 2H) ; C18H11F3N202S에 대한 LRMS 계산치: 376.4; 실측치: 375.0 (M - 1); 분석 C18H13F3N203S에 대한 계산치: C, 54.82; H, 3.32; N, 7.10; S, 8.13. 실측치: C, 54.92; H, 3.32; N, 7.16; S, 8.23.
실시예 2
실시예 1의 화합물을 인간 알도오스 환원효소의 억제제로서 이의 역가, 선택성 및 효능을 시험하였다. 역가 또는 알도오스 환원효소 억제 효과를 부테라 등의 문헌[J. Med. Chem. 1989, 32, 757]에서 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 시험하였다. 상기 검정법을 사용하여, 인간 알도오스 환원효소(hALR2) 활성을 50% 만큼(IC50)억제하는데 필요한 농도를 결정하였다.
제 2 검정법에서, 동일한 화합물을 알데하이드 환원 효소(hALR1), 구조적으로 관련된 효소를 억제하는 능력을 시험하였다. 사용된 시험 방법은 본질적으로 이쉬이 등의 문헌[J. Med. Chem. 1996 39: 1924]에서 기술된 것과 동일한 방법이었다. 이러한 검정법을 사용하여, 인간 알데하이드 환원효소 활성을 50% 만큼(IC50)억제하는데 필요한 농도를 결정하였다.
상기 데이터로부터, hALR1/hALR2 비율을 결정하였다. 알도오스 환원효소의 억제제로서 시험 화합물의 고역가가 요망되기 때문에, 낮은 hALR2 IC50 값을 요망하였다. 한편, 알데하이드 환원효소의 억제제로서 시험 화합물의 고역가가 요망되지 않고, 높은 hALR1/hALR2 비율을 시험 화합물의 선택성을 결정하는데 사용하였다. 이러한 선택성의 중요성을 코타니 등의 문헌[J. Med. Chem. 40:684, 1997]에서 기술하였다.
이러한 시험의 결과를 합하여 표 1에 도시하였다.
실시예 # hALR2(IC50) HALR1(IC50) HALR1/hALR2
1 5nM 27,000nM 5,400
톨레스테트(Tolrestat) 13nM 1,940nM 149
상기 결과는 실시예 1 화합물의 최상의 역가, 선택성 및 효능을 도시하였다. 이러한 화합물은 당뇨병, 예를 들어, 당뇨 백내장, 망막병증, 신경병증으로부터 초래된 만성 합병증을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 한 가지 양태는 본 발명의 화합물로 상기 합병증을 치료하는 것이고; 치료는 예방 및 경감 모드를 포함한다. 상기 화합물은 예를 들어, 당뇨 백내장, 망막병증, 신증 및 신경병증을 치료하는데 유용하다.
실시예 3
실험의 제 3 세트에서, 실시예 1의 화합물을 스트렙토조토신 유도 당뇨 랫트의 좌골 신경에서 소비톨 축척을 정상화하거나 감소시키는 능력에 대하여 검정하였다. 효능을 결정하기 위하여 사용된 방법은 본질적으로 밀라리 등의 문헌[J. Med. Chem. 34: 108, 1991]의 방법이다.
{3-[4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물 용량과 관련하여 조직에서 소비톨 수준을 감소시켰다. 좌골 신경의 15일간 연구에서, {3-[4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물이 1.3mg/kg/일의 ED50 및 4.8mg/kg/일의 용량에서 소비톨 축척의 100% 억제를 가졌다. 프룩토오스(수준이 감소함) 및 미시노시톨(수준이 증가함)에서의 유사한 유익한 변화을 또한 관찰하였다.
STZ 유도 당뇨 랫트에서 조직 소비톨 수준을 감소시키는 경우에 [(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물
연구 기간 생체내 용량 (mg/kg/일) % 소비톨 감소
좌골 신경 수정체 망막 신장 피질 신장 수질
30 일 5 100 88 ND ND ND
30 일 10 100 90 ND ND ND
30 일 25 100 95 ND ND ND
90 일 5 100 - 89 33 36
90 일 10 100 - 99 25 47
90 일 25 100 - 96 45 58
ND 은 측정 불가
"-" 은 처리되지 않은 당뇨병에서 당뇨 백내장으로 인해 정확하게 측정될 수 없음.
실시예 5
3-[4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물을 8일된 STZ 당뇨 랫트 모델에서 공지된 알도오스 환원효소 억제제(ARI) 제나레스타트(zenarestat) 및 조폴레스타트(zopolrestat)와 비교하였다. 10mg/kg/일의 용량에서, 화학식 I의 화합물이 좌골 신경 및 수정체에서 소비톨 수준을 낮추는 데에 있어서 제나레스타트 또는 조폴레스타트보다 현저하게 더 효능이 있었다.
ARI 생체내 용량 mg/kg/일 좌골 신경소비톨 감소 수정체소비톨 감소
화학식 1의수화물 10 100 % 25-42 %
제나레스타트 10 52 % 0 %
조폴레스타트 10 71 % 0 %
실시예 6
STZ-당뇨 랫트에서의 4주 연구에서, 3-[4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물이 용량과 관련하여 좌골 신경에서 신경 전도 속도(NCV)의 폴리올 유도 손실을 억제하였다. 상기 감소를 개별적으로, 5, 10, 및 25mg/kg/일의 용량으로 14%, 41%, 및 79% 만큼 억제시켰다. 이러한 활성을 5, 10, 25mg/kg/일을 3달 동안 STZ-당뇨 랫트에 투여하는 제 2 장기간 연구에서 확인하였다.
생체내 용량 mg/kg/일 치료 기간 NCV에서 개선율
5 3 달 50 %
10 3 달 68 %
25 3 달 105 %
실시예 7
3-[4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물이 NCV에서 감소를 억제하는 제나레스타트 및 제폴레스테트의 능력과 매우 유리하게 비교하였다. 3-[4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물이 비교할 만한 용량에서 공지된 ARI 화합물의 거의 2배을 가졌다. 데이터는 바로 다음과 같다.
ARI 생체내 용량 mg/kg/일 연구 기간 처리 기간 NCV에서 개선율
화학식 1의수화물 25 4 주 3 주 79 %
제나레스타트 32 2 주 2 주 48 %
제폴레스타트 25 4 주 4 주 43 %
약제 조성물
하기 조성물을 본질적으로 실시예 9의 방법에 따라서 제조하였다.
조성물 A
3-[4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물, 50mg 정제
성분 mg/정제 중량%
활성 화합물* 50 15.15
락토오스 페스트 플로 (Lactose fast flo) 248 75.15
PVP 16 4.85
정제수 qs -
크로스카멜로스 10 3.03
나트륨
마그네슘 스테레이트 6.0 1.82
총계 330mg 100%
* 활성 화합물은 3-[4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물를 말한다.
조성물 B
3-[4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물, 200mg 정제
성분 mg/정제 중량%
활성 화합물* 200 60.61
락토오스 페스트 플로 98 29.69
PVP 16 4.85
정제수 qs -
크로스카멜로스 10 3.03
나트륨
마그네슘 스테레이트 6.0 1.82
총계 330mg 100%
* 활성 화합물은 3-[4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물를 말한다.
조성물 C
{3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물, 25mg 정제
성분 mg/정제 중량%
활성 화합물*락토오스 패스트 플로PVP정제수크로스카르멜로스 나트륨마그네슘 스테아레이트전체 2527316qs106.0330mg 7.5782.734.85-3.031.82100%
* 활성 화합물은 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물을 의미한다.
조성물 D
{3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물, 50mg 캡슐
성분 mg/정제 중량%
활성 화합물*락토오스 패스트 플로PVP정제수전체 5024816qs314mg 15.9278.985.10-100%
* 활성 화합물은 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물을 의미한다.
조성물 E
{3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물, 200mg 캡슐
성분 mg/정제 중량%
활성 화합물*락토오스 패스트 플로PVP정제수전체 2009816qs314mg 63.6931.215.10-100%
* 활성 화합물은 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물을 의미한다.
조성물 F
{3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물, 25mg 캡슐
성분 mg/정제 중량%
활성 화합물*락토오스 패스트 플로PVP정제수전체 2527316qs314mg 7.9686.945.10-100%
* 활성 화합물은 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물을 의미한다.
실시예 9
약제 조성물 제조
{3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물을 조절된 실온(15 내지 30℃)에서 저장하였다.
이하의 설명은 정제당 200mg의 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물을 지니는 약 1,200개의 최종 정제의 배치 크기에 전형적인 방법에 대한 설명이다. 방법이 표 1에 일반적으로 기재되어 있다.
(1) {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물, 락토오스 패스트 플로, 및 PVP를 개별적으로 깨끗하며 중량을 잰 표지된 폴리에틸렌 백에 정량한다.
(2) {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물, 락토오스 및 PVP를 니로-필더 PP1 혼합기(Niro-fielder PP1 blender)에서 5 분 동안 500rpm의 임펠러 속도로 초퍼(chopper)의 작동 없이 혼합한다.
(3) 정제수를 연동 펌프를 사용하여 혼합기에 가하는데, 초퍼 작동(속도 2에 고정)하에 500rpm으로 혼합하면서 가한다. 물의 양은 약 60mL이다. 물의 첨가는 과립이 잘 형성되는 경우에 종결한다.
(4) 습윤 과립을 혼합기에서 에어로메틱 플러드 베드 드라이어(Aeromatic Fluid Bed Dryer)에 옮기고 70℃에서 물의 함량이 1.0 내지 2.5%가 될 때까지 건조시킨다.
(5) 건조된 과립을 에르웨카 AR400(Erweka AR400)상의 1mm 스트린을 이용하여 스크리닝한다.
(6) 약 410g의 과립을 얻는다. 과립의 중량을 물 함량에 대해서 보정한다. 요구된 양의 나트륨 크로스카르멜로스 및 마그네슘 스테아레이트를 보정된 중량의 과립을 기준으로 계산한다. 과립을 이어서 6분으로 설정된 중간-속도의 터뷸러 믹서(Turbula mixer) 세트에서 나트륨 크로스카르멜로스와 혼합한다.
(7) 마그네슘 스테아레이트를 혼합물에 가하고, 가장 저속으로 4 분동안 혼합한다.
(8) 혼합물을 폴리에틸렌 백에 넣는다.
(9) 혼합물을 10mm의 표준 오목형 펀치가 장착된 마네스티 F3 타블릿 프레스(Manesty F3 tablet press)를 이용하여 타정한다. 타정은 약 330mg(±5%) 중량의 정제 코어를 생성시킨다.
(10) 코어의 두께 및 경도를 측정하고, 코어를 이중의 백에 넣는다.
(11) 약 400g의 정제 코어를 얻고, 오파드라이(Opadry) 및 물의 양을 측정한다. 오파드라이 및 물을 하이돌프 자성 교반기(Heidolph magnetic stirrer)를 사용하여 30분 동안 혼합한다.
(12) 에어로메틱 스트레아 1(Aeromatic Strea 1)을 65℃로 예비 가온한다. 스프레이 건(gun)에 1mm 노즐 세트를 장착하는데, 스프레이 폭은 최소로, 스프레이 위치는 최저로, 및 건은 중심에 위치하게 장착한다.
(13) 정제 코어를 스트레아에서 15분 동안 10으로 설정된 팬으로 예비 가온한다. 오파드라이 용액을 하이돌프 교반기에 균형을 이루게 위치시키고, 연동 펌프로부터의 튜브를 용액에 넣는다.
(14) 스프레이를 위한 초기 설정은 65℃의 온도, 1.2 바(bar)의 대기압, 15의 팬 용량, 및 7의 연동 펌프로 조정된다.
(15) 코팅 공정이 개시되고, 팬 용량을 조정하여 정제가 고르게 코팅되게 한다. 스프레이 속도는 4 내지 5g/분으로 유지된다.
(16) 모든 용액이 스프레이 된 후에, 정제를 10분 동안 약 65℃, 팬 용량 10에서 건조시킨다. 정제를 이어서 실온이 되게 하고 이중의 폴리에틸렌 백에 저장한다.
본 발명 및 이를 수행하고 이용하는 방법 및 공정은 본 발명이 속하는 기술 분야에서의 전문가라면 이를 수행하고 이용할 수 있도록 완전하고 명확하며 간결하고 정확한 용어로 본원에 기재되어 있다. 상기된 설명은 본 발명의 바람직한 양태를 기재하는 것이며, 어떠한 변형이 청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본원발명으로 여겨지는 목적 사항을 특별히 지적하고 청구하기 위해서, 이하 청구범위를 본원에 기재한다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식의 화합물의 수화물:
  2. {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물인 화합물.
  3. 유효량의 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 용매, 부형제 또는 애쥬번트를 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 유효량의 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산인 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물을 처리가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 당뇨병으로부터 발생하는 만성 합병증을 예방하거나 완화시키는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 화합물이 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물인 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 포유동물이 인간임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5항에 있어서, 합병증이 당뇨 백내장, 망막병증, 신증 및 신경병증으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제 5항에 있어서, 합병증이 당뇨 백내장 또는 망막병증인 방법.
  9. 제 5항에 있어서, 합병증이 신증 또는 신경병증인 방법.
  10. 제 5항에 있어서, 경구 투여를 위한 치료적 유효량이 일 당 체중 kg 당 약 0.01㎎ 내지 100㎎인 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 경구 투여를 위한 치료적 유효량이 일 당 체중 kg 당 약 0.025㎎ 내지 15㎎인 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 경구 투여를 위한 치료적 유효량이 일 당 체중 kg 당 약 0.05㎎ 내지 10㎎인 방법.
  13. 제 10항에 있어서, 경구 투여를 위한 치료적 유효량이 일 당 체중 kg 당 약 0.05㎎ 내지 2.5㎎인 방법.
  14. 제 5항에 있어서, 화합물의 유효량이 약 1 내지 10㎎의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태내에 함유되는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 단위 투여 형태가 약 0.5㎎ 내지 100㎎의 화합물을 함유하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 단위 투여 형태가 약 1㎎ 내지 50㎎의 화합물을 함유하는 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 단위 투여 형태가 약 1㎎ 내지 15㎎의 화합물을 함유하는 방법.
  18. 약 0.05 내지 0.5㎎/㎏/일의 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하여, 조직에서 소르비톨을 감소시키는 방법.
  19. 제 24항에 있어서, 조직이 좌골 신경, 수정체, 망막, 신장 피질 또는 신장 수질인 방법.
  20. 약 0.05 내지 0.5㎎/㎏/일의 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하여, 조직에서 프룩토오스 수준을 감소시키는 방법.
  21. 약 0.05 내지 0.5㎎/㎏/일의 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하여, 조직에서 미오이노시톨을 증가시키는 방법.
  22. 약 0.05 내지 0.5㎎/㎏/일의 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하여, 좌골 신경에서 신경 전도 속도의 폴리올 유도된 손실을 억제하는 방법.
  23. 약 0.05 내지 0.5㎎/㎏/일의 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하여, 백내장 형성을 반전시키는 방법.
  24. 약 0.05 내지 0.5㎎/㎏/일의 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하여, 백내장 형성을 억제하는 방법.
  25. 제 5항에 있어서, 단위 투여 형태가 약 5㎎ 내지 10㎎의 화합물을 함유하는 방법.
  26. {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물, 락토오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 제 26항에 있어서, 조성물이 과립으로 제형화되는 약제학적 조성물.
  28. 제 27항에 있어서, 과립 크기가 1.0mm 미만인 약제학적 조성물.
  29. 정제의 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 75%의 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물, 약 25 내지 85%의 락토오스 일수화물, 약 3 내지 6%의 폴리비닐피롤리돈, 약 2 내지 4%의 크로스카르멜로오스 소듐 (croscarmellose sodium), 및 약 4 내지 8%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 정제 형태의 약제학적 조성물.
  30. 약 50mg의 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물, 약 248mg의 락토오스 일수화물, 약 16mg의 폴리비닐피롤리돈, 약 10mg의 크로스카르멜로스 소듐, 및 약 6mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 정제 형태의 약제학적 조성물.
  31. 약 200mg의 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물, 약 98mg의 락토오스 일수화물, 약 16mg의 폴리비닐피롤리돈, 약 10mg의 크로스카르멜로스 소듐, 및 약 6mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 정제 형태의 약제학적 조성물.
  32. 약 200mg의 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물, 약 98mg의 락토오스 일수화물, 및 약 16mg의 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 캡슐 형태의 약제학적 조성물.
  33. 제 32항에 있어서, 캡슐이 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물, 락토오스 일수화물 및 폴리비닐피롤리돈이 혼합된 과립을 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 제 33항에 있어서, 과립의 평균 크기가 약 1mm인 약제학적 조성물.
  35. {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물, 락토오스 일수화물 및 폴리비닐피롤리돈이 혼합된, 평균 크기가 약 1mm인 과립을 형성하는 것을 포함하여, 제 29항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  36. 아세토니트릴 및 물 중의 3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산의 용액을 형성한 후, 제 1항의 화합물의 결정이 형성되게 하는 것을 포함하여, 제 1항의 화합물을 제조하는 방법.
  37. 제 36항에 있어서, 용액이 가열되는 방법.
  38. 약 20 내지 30mg의 {3-[(4,5,7-트리플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-1-일}아세트산 일수화물, 약 270 내지 280mg의 락토오스 일수화물, 약 10 내지 20mg의 폴리비닐피롤리돈, 약 5 내지 15mg의 크로스카르멜로스 소듐, 및 약 3 내지 10mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 정제 형태의 약제학적 조성물.
  39. 유효량의 제 1항에 따른 화합물을 처리가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 인간 환자의 조직에서 소르비톨 수준을 정상화시키는 방법.
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