CN1150180C - 作为环氧酶-2抑制剂的二芳基苯并吡喃衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)表示的二芳基苯并吡喃衍生物或其药物学上接受的盐，其中：Y是氧原子或硫原子；R1和R2可相同或不同，并独立地是氢原子、卤原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、或羧基；R3是式S(O)nR5的基团，其中n是0～2的整数，R5是氢原子、C1-C6低级烷基，或者式NR6R7的基团，其中R6和R7可相同或不同，并独立地是氢原子、或C1-C6低级烷基；而且R4是恶唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、噻吩基、萘基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、苯并呋喃基、吡唑基、被C1-C6低级烷基取代的吡唑基、茚满基、吡嗪基、或者以下结构(a)、(b)、(c)或(d)所代表的经取代的基团：其中R8-R12可相同或不同，并独立地是氢原子、卤原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、烷氧基、羟基、羟基烷基、硝基、3，4-亚甲二氧基、式S(O)nR5的基团、式NR6R7的基团、三氟甲氧基、氰基、羧基、乙酰基、或者甲酰基，其中n、R5、R6和R7与上述X和R3中的定义相同，以及R13是氢原子、卤原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、烷氧基、羟基、三氟甲氧基、羧基、或乙酰基。本发明还涉及还氧酶-2抑制剂组合物，其包括有效量的二芳基苯并吡喃衍生物以及二芳基苯并吡喃衍生物之药物学上可接受的盐，该组合物具有优异的选择性抑制作用。

Description

作为环氧酶-2抑制剂的二芳基苯并吡喃衍生物
                            背景技术
1、发明领域
本发明涉及二芳基苯并吡喃衍生物或其药物学上可接受的盐以及包含该化合物的环氧酶-2抑制剂组合物。
2、相关技术描述
在全世界最通常使用的非甾体抗炎药(NSAIDs)可导致严重的副作用，如胃肠道或肾毒性。NSAIDs抑制环氧酶(以下称为“COX”)的活性，该环氧酶涉及前列腺素的合成，不仅使炎性部位的前列腺素的生物合成受到抑制，而且还抑制胃和肾中的前列腺素的生物合成。已经发现COX以同功酶的形式存在：COX-1和COX-2(Cell，83，345，(1995))。COX-1存在于正常细胞中，并使细胞保持自身稳定以及控制胃和肾的功能，而COX-2是在发生炎症和其他免疫反应的疼痛部位处由有丝分裂原或细胞素表达的(J.Biol.Chem.，271，33157(1996))，并且参与病理现象。因此，NSAID的毒性是由于它们对共同存在的COX-1的抑制作用。
为避免该问题，已开始研究COX-2的选择性抑制剂(Nature，367，215(1995))。选择性抑制剂(i)具有合适的抗炎作用、缓解疼痛作用、解热作用；(ii)消除胃肠道和肾中的毒性以及减少出血时间；(iii)具有强效抗癌活性并减少对机制相关性副作用的诱发；以及(iv)降低对常规NSAID敏感的哮喘患者中哮喘的诱发。COX-2的这些选择性抑制剂还对胃肌肉收缩具有抑制作用，并可用于治疗Alzheimer病以及绝经后妇女的骨质疏松症。
对COX-2的选择性抑制剂已进行了积极的研究。例如，WO9606840、Bioorg，Med.Chem.Lett.5，2377(1995)、Ann.Report.Med.Chem.，211(1997)以及许多其他文献都报道了具有杂环基团作为基础结构的COX-2抑制剂。
本发明的发明者为找出-种能够选择性且强效地抑制COX-2的作用的新化合物进行了广泛的研究，其结果是发现二芳基苯并吡喃衍生物可实现所述要求。
                          发明简述
因此，本发明的目的是提供-种以下通式(I)表示的二芳基苯并吡喃衍生物或其药物学上可接受的盐：
Figure C9981227200111
其中：Y是氧原子或硫原子；
R1和R2可相同或不同，并独立地是氢原子、卤原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、或羧基；
R3是式S(O)nR5的基团，其中n是0～2的整数，R5是氢原子、C1-C6低级烷基，或者式NR6R7的基团，其中R6和R7可相同或不同，并独立地是氢原子、或C1-C6低级烷基；而且
R4是恶唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、噻吩基、萘基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、苯并呋喃基、N-甲基取代的吡唑基、或者以下结构所代表的经取代的基团：
或
其中R8-R12可相同或不同，并独立地是氢原子、卤原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、烷氧基、羟基、羟基烷基、硝基、式S(O)nR5的基团、式NR6R7的基团、三氟甲氧基、氰基、羧基、乙酰基、或者甲酰基，或者R9和R10-起形成亚甲二氧基，其中n、R5、R6和R7与上述R3中的定义相同，以及
R13是氢原子、卤原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、烷氧基、羟基、三氟甲氧基、羧基、或乙酰基。
本发明的另-个目的是提供-种环氧酶-2抑制剂组合物，其包含有效量的上述通式(I)所代表的化合物或其药物学上可接受的盐。
                      发明的详细描述
本发明的二芳基苯并吡喃衍生物或其药物学上可接受的盐能够有效且选择性地抑制COX-2之生物合成前列腺素的作用，其在炎症的发展过程中扮演着比COX-1更为重要的作用。
本发明的二芳基苯并吡喃衍生物可用作选择性的COX-2抑制剂药物，并用以下通式(I)表示：
其中：Y是氧原子或硫原子；
R1和R2可相同或不同，并独立地是氢原子、卤原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、或羧基；
R3是式S(O)nR5的基团，其中n是0～2的整数，R5是氢原子、C1-C6低级烷基，或者式NR6R7的基团，其中R6和R7可相同或不同，并独立地是氢原子、或C1-C6低级烷基；而且
R4是恶唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、噻吩基、萘基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、苯并呋喃基、N-甲基取代的吡唑基、或者以下结构所代表的经取代的基团：
Figure C9981227200132
或
Figure C9981227200133
其中R8-R12可相同或不同，并独立地是氢原子、卤原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、烷氧基、羟基、羟基烷基、硝基、式S(O)nR5的基团、式NR6R7的基团、三氟甲氧基、氰基、羧基、乙酰基、或者甲酰基，其中n、R5、R6和R7与上述R3中的定义相同，或者R9和R10-起形成亚甲二氧基，以及
R13是氢原子、卤原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、烷氧基、羟基、三氟甲氧基、羧基、或乙酰基。
另外，上述通式(I)的二芳基苯并吡喃衍生物可形成药物学上可接受的盐，这些盐通常是指可形成碱金属盐、酸加成盐或碱加成盐的盐，而且由于是无毒性的而在药物学上是可接受的。化合物(I)之药物学上可接受的酸加成盐衍生于有机酸或无机酸。本发明中所用的无机酸例如是盐酸、溴酸、碘酸、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸。本发明所用的有机酸例如是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、天冬氨酸、抗坏血酸、苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或水杨酸。
化合物(I)之药物学上可接受的碱加成盐是衍生于Al、Ca、Li、Mg、K、Na和Zn的金属盐，或者是衍生于N，N′-二苄基亚乙基二胺、胆碱、氯普鲁卡因、二乙醇胺、亚乙基二胺、N-甲基谷氨酰胺和普鲁卡因的有机盐。
虽然本发明之二芳基苯并吡喃衍生物(I)的使用没有具体限制，但可用于治疗例如炎性疾病、或者用作劳动疼痛、头痛的止痛药、或者用作解热药。不作具体限制，本发明的化合物(I)还可用于治疗关节炎，如风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、痛风性关节炎、骨关节炎。本发明的化合物(I)还可用于治疗哮喘、支气管炎、痛经、腱炎、滑囊炎，而且还可用于治疗与皮肤有关的疾病如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎。同样，本发明的化合物(I)还可用于治疗诸如消化道溃疡、胃炎、局部肠炎、结肠憩室炎、胃肠道出血等的疾病。本发明的化合物(I)还可通过抑制细胞的转化以及转移癌症的生长来治疗癌症。再者，其可用于治疗和预防环氧酶参与的增殖作用表现异常的疾病，如糖尿病性视网膜病和癌性血管化。其还可有效治疗Alzheimer病，并用于预防骨质疏松症以及治疗青光眼。
本发明的化合物(I)可用作常规非甾体抗炎药的替代药物，这是因为其对COX-2具有高活性和特异性。具体而言，本发明的化合物可在罹患血凝血酶原过少(hypoprothrombinemia)、血友病或肾病、或者等待手术、或者胃肠道紊乱复发的患者中用作替代药物，例如抗凝剂摄取导致的凝血异常。
除如以上所述本发明的化合物可用于治疗人疾病外，其还可用于治疗温血动物如鼠、家鼠、马、羊、狗、猫等的疾病。
本发明的化合物(I)还可用于替代现有非甾体抗炎制剂中的全部或者部分活性成分。换言之，二芳基苯并吡喃衍生物或其药物学上可接受的盐可单独或者与-种或多种以下组分联合使用：
(i)疼痛缓解药，包括乙酰氨基酚(acetoaminophen)或非那西丁；
(ii)强化因子，包括咖啡因；
(iii)H2-拮抗剂；
(iV)减充血剂，包括氢氧化铝、氢氧化镁、二甲硅油、苯福林、苯基丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、propylhexedrine或左旋脱氧麻黄碱；
(v)镇咳药，包括可待因、氢可酮、咳美芬、喷扎维林、或右旋甲吗喃(dextramethorphan)；
(vi)前列腺素，包括米索前列醇、恩前列素、riprostil、奥诺前列醇(omoprostol)、或罗沙前列醇；
(vii)利尿剂；
(viii)具有或者没有镇静作用的抗组胺药。
本发明的化合物(I)优选包括以下化合物：
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-(N-甲基氨基)苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(3-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-异丙基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-乙基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟甲基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羟基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2，3-二氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(3，5-二氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-羟基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2，4-二氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-乙酰基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2，4-二甲基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-甲酰基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-羧基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(3，4-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-氟苯基)-5-羟基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(3，5-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(N-甲基-3-吡唑基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
6-氯-3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(3-硝基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(3，4-二氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(1-萘基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(3-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-溴苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2，3-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(3-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(3-氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(2-恶唑基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
6-氟-2-(4-氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-苯并[b]噻吩基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-氯-5-吡啶基)-7-氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
7-氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(2-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(4-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
6-氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
7-氟-3-(2-甲氧基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-((3，4-亚甲二氧基)苯基)-2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(2-噻唑基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(苯并呋喃-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(2-噻吩基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(2-吡嗪基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-甲基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-甲氧基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
6-氟-3-(2-甲基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
6-氟-3-(2-甲氧基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-氯-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-氯-5-吡啶基)-6-氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-氟-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
6-氟-3-(2-氟-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
7-氟-3-(2-氟-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-氯-3-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(2-三氟甲基-5-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-氟-3-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-氯-3-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(5-溴-3-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-呋喃基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(5-茚满基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-氟苯基)-6-羟基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(2-甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(4-氯-3-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(2-氯苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(3-氯苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(4-氯苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-((4-甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-((3，4-亚甲二氧基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(2，3-二氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(3-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(2-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(3-甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-(2-氟-5-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(4-甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-氟-3-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(2-氯-5-吡啶基)-7-氟-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(3，5-二氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(2-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-氟-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(2-氯-5-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(2-氯-5-吡啶基)-6-氟-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(2-氟-5-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-氟-3-(2-氟-5-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(2-甲基-5-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(4-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(2-噻吩基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(2-呋喃基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-(4-甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-(4-氯苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-氟-3-(2-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-氟-3-(3，4-二氯苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-8-氯-3-(4-氟苯基)-5-羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-8-氯-3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-甲氧基-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-羟基-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
6-氟-3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(2-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
7-氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(3-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(2-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(4-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(3-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
6-氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(2-氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(2，3-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(3，4-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(3-氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(4-氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(3-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(2-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(4-氯苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-氟-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮。
本发明的二芳基苯并吡喃衍生物可根据反应路线1-6来制备。反应路线中的R1、R2、R3和R4与以上定义相同。
                      反应路线1
Figure C9981227200311
其代表制备二芳基苯并吡喃衍生物的四步反应法。在步骤1中，经取代的乙酰苯(1)与经取代的醛(2)在氢氧化钾碱存在时进行缩合反应，由此制备查耳酮(3)。在步骤2中，添加I2作为催化剂，使查耳酮(3)环化，由此制备黄酮衍生物。该步骤中合适的溶剂是二甲基亚砜(DMSO)。在步骤3中，通过黄酮衍生物(4)与I2或者N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的反应制备3-卤代黄酮衍生物。在步骤4中，使用钯作为催化剂，用R4基团取代的硼酸使经取代的黄酮衍生物(5)进行交叉偶联反应，由此制备其中3位被R4基团取代的苯并吡喃衍生物(7)(Synth.Commun.，11，513，(1981))。
                      反应路线2
其是制备二芳基苯并吡喃衍生物的3步转化反应法。在步骤1中，在-78℃的温度下，使具有甲基硫基作为R3的黄酮衍生物(4)在二异丙基酰胺锂(LDA)存在下与I2反应，由此制备化合物(8)(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.799(1985))。在步骤2中，用过硫酸氢钾或者3-氯过苯甲酸(MCPBA)进行氧化，由此制备甲基磺酰基黄酮(10)。在步骤3中，使用钯作为催化剂，用硼酸(6)使化合物(10)进行交叉偶联反应，由此制备苯并吡喃衍生物(11)。
或者，化合物(11)用以下方法来制备。首先，用过硫酸氢钾氧化具有甲基硫基作为R3的化合物(4)，由此制备甲基磺酰基取代的黄酮衍生物(9)；然后使化合物(9)与I2和[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(BTI)反应，制备化合物(10)；最后按照上述反应的步骤3制备苯并吡喃衍生物(11)。
                        反应路线3
Figure C9981227200331
其是制备二芳基苯并吡喃衍生物的3步改进反应法。在步骤1中，在N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)存在下在氯仿中回流具有甲基硫基作为R3的黄酮衍生物(4)，由此制备溴代黄酮(12)。在步骤2中，用过硫酸氢钾或MCPBA进行氧化，由此制备甲基磺酰基黄酮(13)。在步骤3中，使用钯催化剂，用硼酸(6)使化合物(13)进行交叉偶联反应，由此制备经取代的苯并吡喃衍生物(11)。
                    反应路线4
Figure C9981227200341
其是制备二芳基苯并吡喃硫酮衍生物的-步反应法。在甲苯中回流二芳基苯并吡喃衍生物和Lawesson试剂(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-diphosphentan-2，4-二硫酸；Org.Synth.Coll.，7，372(1990))或者P4S10，由此制备苯并吡喃硫酮衍生物(14)。
                    反应路线5
Figure C9981227200342
Figure C9981227200351
其是制备二芳基苯并吡喃衍生物的3步反应法。在步骤1中，用过硫酸氢钾或MCPBA氧化化合物(5)，由此制备甲基亚硫酰基黄酮衍生物(15)。在步骤2中，使黄酮衍生物(15)与三氟乙酸酐(TFAA)、氯气、氨水反应，由此制备氨基磺酰基黄酮衍生物。在步骤3中，使用钯作为催化剂，用硼酸(6)使氨基磺酰基黄酮衍生物(16)进行交叉偶联反应，由此制备苯并吡喃衍生物(17)。
                        反应路线6
其是制备二芳基苯并吡喃衍生物的改进反应法。在步骤1中，使用钯作为催化剂，用硼酸(6)使反应路线5中制得的黄酮衍生物(15)进行交叉偶联反应，由此制备苯并吡喃衍生物(18)。在下一步中，在与反应路线5之步骤2相同的条件下制备苯并吡喃衍生物(17)。
将通过以下实施例和实验例更为详细地描述本发明，但它们并不是对本发明范围的限制。
实施例1：3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1 -苯并吡喃-4-酮
步骤1：2′-羟基-4-(甲基硫基)查耳酮
在0℃下，将KOH(8.96g，2.0当量)在水(40ml)中的溶液滴加至2′-羟基乙酰苯(10.88g，80mmol)和4-(甲基硫基)苯甲醛(12.16g，80mmol)在乙醇(120ml)中的溶液内。在室温下搅拌混合物24小时。溶液用3NHCl(88ml)酸化，然后用CH2Cl2(每次100ml)萃取两次。有机层用饱和氯化钠洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。用二氯甲烷和石油醚对残留物进行重结晶，得到黄色固体的标题化合物(42.01g，65％)。
mp：98-100℃
1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ7.94-7.86(2H，m)，7.65-7.47(6H，m)，7.29-7.25(2H，m)，7.05-6.92(2H，m)，2.53(3H，s)
IR(KBr)：2911，1658，1433，1306，1090，1013cm-1
步骤2：2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
将步骤1中制得的2′-羟基-4-(甲基硫基)查耳酮(9.5g，35.15mmol)和催化量的I2溶解在二甲基亚砜(DMSO，100ml)中，所得混合物在180℃的温度下搅拌半个小时。用TLC鉴别反应已进行完全后，将所得的暗色溶液倾倒至过量的冰-水(约300ml)中，然后搅拌10分钟。混合物用CH2Cl2(每次100ml)萃取两次。有机层用饱和Na2S2O3(100ml)、盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物用CH2Cl2和石油醚重结晶，得到淡黄色固体的标题化合物(7.54g，80％)。
Mp：110-112℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.25-8.22(m，1H)，7.86-7.83(m，2H)，7.73-7.66(1H，m)，7.58-7.55(m，1H)，7.45-7.40(1H，m)，7.37-7.33(2H，m)，6.83(1H，s)，2.55(3H，s)
IR(KBr)：1654，1594，1464，1379，1099cm-1
步骤3：3-碘-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
于-78℃和氩气下用注射器向在步骤2中得到的2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.20g，0.75mmol)在无水四氢呋喃(THF，15ml)内的溶液中添加2M的LDA(0.38ml，1当量)，同时进行搅拌，共15分钟，然后添加在THF(5ml)中的碘(0.19g，0.75mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌12小时。反应完全后，将反应混合物倾倒至饱和Na2S2O3(100ml)中，搅拌1小时，然后用CH2Cl2(每次30ml)萃取混合物两次，用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，接着过滤。残留物进行快速色谱分离，其中使用己烷∶乙酸乙酯(7∶1)的混合物作为洗脱剂，得到淡黄色固体的标题化合物(0.23g，78％)。
mp：150-152℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.30-8.27(1H，m)，7.77-7.74(2H，m)，7.73-7.70(1H，m)，7.5 1-7.44(2H，m)，7.38-7.35(2H，m)，2.57(3H，s)
IR(KBr)：3032，2912，1646，1599，1490，1330，1060，752cm-1
步骤4：3-碘-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1苯并吡喃-4-酮
于0℃下向步骤3中制得的3-碘-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.34g，0.86mmol)在MeOH(10ml)和THF(10ml)中的溶液内滴加过硫酸氢钾(1.59g，2.59mmol)在水(10ml)中的溶液。所得混合物搅拌3小时。溶液用CH2Cl2(每次20ml)萃取两次，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。所得溶液进行过滤，然后减压浓缩。残留物用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到白色固体的标题化合物(0.33g，90％)。
mp：164-165℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.33-8.29(1H，m)，8.15-8.12(2H，m)，8.03-7.99(2H，m)，7.80-7.74(1H，m)，7.53-7.49(2H，m)，3.16(3H，s)
IR(KBr)：1643，1470，1301，1151，960，750cm-1
步骤5：3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯 并吡喃-4-酮
在步骤4中得到的3-碘-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.33g，90％)、4-氟苯硼酸(0.036g，0.26mmol)在甲苯(1ml)和EtOH(1ml)中的溶液内添加2M碳酸钠水溶液(0.61ml)，然后加入四(三苯基膦)钯(0.014g，0.012mmol)，在90℃下搅拌4小时。减压浓缩后，将其溶解在二氯甲烷(10ml)中，并用水、盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。所得溶液进行过滤，并减压浓缩。残留物进行快速色谱分离，其中使用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)的混合物作为洗脱剂，得到淡黄色固体的标题化合物(0.046g，59％)。
mp：208-210℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.32-8.30(1H，m)，7.90-7.87(2H，d)，7.79-7.73(1H，m)，7.62-7.60(2H，d)，7.57-7.54(1H，d)，7.51-7.46(1H，m)，7.21-7.16(2H，m)，7.07-7.01(2H，m)，3.07(3H，s)
IR(KBr)：3017，2922，1640，1509，1468，1378，1290，1230，1155，1142，770cm-1
实施例2-21
按照与实施例1相同的方法制备实施例2-21的化合物，但用合适的硼酸和硼酸酯替换实施例1之步骤5中的4-氟苯硼酸。这些化合物以及它们的物理性质示于表1中。
                                                     表1
实施例 3-Ar mp(℃) 1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ IR(KBr)；cm-1
  2 苯基 208-209 8.34-8.31(1H，m)，7.88-7.85(2H，m)，7.79-7.74(1H，m)，7.64-7.55(3H，m)，7.51-7.46(1H，m)，7.36-7.33(3H，m)，7.23-7.20(2H，m)，3.06(3H，s) 3020，2923，1621，1467，1378，1295，1152
  3 4-甲基苯基 225 8.32-8.29(1H，m)，7.88-7.85(2H，d)，7.77-7.71(1H，m)，7.64-7.62(2H，d)，7.56-7.44(2H，m)，7.1 6-7.07(4H，m)，3.06(3H，s)，2.36(3H，s) 1644，1377，1297
  4 3-硝基苯基 223-224 8.33-8.30(1H，m)，8.22-8.18(1H，m)，8.10(1H，m)，7.93-7.90(2H，m)，7.83-7.77(1H，m)，7.63-7.49(6H，m)，3.06(3H，s)， 3080，2914，1640，1526，1462，1350，1143
5 2，4-二氯苯基 172-175 8.32-8.29(1H，m)，7.93-7.91(2H，m)，7.8 1-7.75(1H，m)，7.66-7.63(2H，m)，7.59-7.47(3H，m)，7.11-7.09(1H，d)，3.07(3H，s) 1642，1472，1302，1145，774
7 2-噻吩基 165-167 8.33-8.30(1H，m)，8.15-8.12(2H，m)，8.02-7.99(2H，m)，7.95-7.93(1H，m)，7.80-7.72(2H，m)，7.55-7.46(3H，m)，3.16(3H，s) 168，1300，1157
8 4-乙酰基苯基 223-224 8.33-8.30(1H，m)，7.95-7.86(4H，m)，7.81-7.75(1H，m)，7.63-7.59(2H，m)，7.56(1H，s)，7.53-.47(1H，m)，7.36-7.32(2H，m)，3.07(3H，s)，2.62(3H，s) 1690，1646，1376，1142
9 4-甲酰基苯基 189-190 10.03(1H，s)，8.33-8.29(1H，m)，7.90-7.84(4H，m)，7.80-7.75(1H，m)，7.63-7.60(2H，m)，7.57(1H，s)，7.53-7.48(2H，m)，7.43-7.39(2H，m)，3.07(3H，s) 2925，1642，1466，1379，1301，1143
10 4-甲氧基苯基 212-213 8.32-8.29(1H，m)，7.89-7.86(2H，d)，7.77-7.71(1H，m)，7.65-7.62(2H，d)，7.56-7.53(1H，d)，7.47(1H，t)，7.14-7.11(2H，d)，6.89-6.86(2H，d)，3.82(3H，s)，3.06(3H，s) 3006，2915，1632，1608，1513，1465，1376，1300，1141
 实施例 3-Ar mp(℃) 1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ IR(KBr)；cm-1
11 3，4-二氯苯基 164-165 8.31-8.28(1H，m)，7.95-7.92(2H，m)，7.80-7.74(1H，m)，7.65-7.62(2H，m)，7.58-7.50(2H，m)，7.41-7.37(2H，m)，7.03-7.00(1H，m)，3.08(3H，s) 1643，1619，1470，1301，1151
12 2-氟苯基 180-181 8.33-8.30(1H，m)，7.90-7.87(2H，m)，7.79-7.74(1H m)，7.66-7.63(2H，m)，7.58-7.46(2H，m)，7.40-7.32(1H，m)，7.24-7.20(3H，m)，3.06(3H，s) 3089，2931，1640，1469，1376，1300，1142，769
13 1-萘基 193-194 8.34-8.30(1H，m)，7.91-7.77(3H，m)，7.74-7.61(4H，m)，7.54-7.43(5H，m)，7.44-7.36(1H，m)，7.20-7.17(1H，m)，2.96(3H，s) 2925，1638，1464，1317，1156，764
14 2，3-二氯苯基 135-137 8.32-8.29(1H，m)，7.93-7.91(2H，m)，7.81-7.75(1H，m)，7.66-7.63(2H，m)，7.59-7.47(3H，m)，7.11-7.09(1H，d)，3.07(3H，s) 1642，1607，1468，1381，1309，1145，772
15 3-吡啶基 220-221 8.57-8.54(1H，m)，8.33-8.29(2H，m)，7.92-7.88(2H，m)，7.82-7.70(2H，m)，7.62-7.48(4H，m)，7.37-7.34(1H，m)，3.07(3H，s) 3052，2923，1639，1466，1381，1301，1156，787
16 4-吡啶基 204-205 8.61-8.58(2H，m)，8.33-8.29(1H，m)，7.93-7.89(2H，m)，7.82-7.75(1H，m)，7.64-7.48(4H，m)，7.18-7.15(2H，m)，3.07(3H，s) 2990，1642，1467，1382，1302，1145，784
17 N-甲基-3-吡唑基 202-203 8.31-8.28(1H，m)，8.01-7.98(2H，m)，7.83-7.79(3H，m)，7.75-7.69(1H，m)，7.52-7.43(2H，m)，6.97-6.96(1H，m)，3.91(3H，s)，3.07(3H，s) 3091，2925，641，1467，1313，1154，766
18 2-甲氧基-5-吡啶基 226-227 8.31-8.28(1H，m)，7.93-7.86(3H，m)，7.79-7.73(1H，m)，7.66-7.63(2H，m)，7.60-7.45(3H，m)，6.80-6.77(1H，m)，3.92(3H，s)，3.09(3H，s) 3054，2924，1641，1601，1496，1466，1369，1301，1144，769
19 5-溴-3-吡啶基 197-199 8.62-8.60(1H，m)，8.31-8.28(1H，m)，8.18-8.16(1H，m)，7.96-7.93(2H，m)，7.83-7.76(1H，m)，7.64-7.49(5H，m)，3.09(3H，s) 3065，2925，1613，1466，1378，1315，1153，765
 实施例 3-Ar mp(℃) 1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ IR(KBr)；cm-1
20 2-甲基-5-吡啶基 195-196 8.31-8.28(1H，m)，8.21-8.19(1H，m)，7.92-7.88(2H，m)，7.79-7.73(1H，m)，7.63-7.46(5H，m)，7.21-7.18(1H，m)，3.08(3H，s)，2.57(3H，s) 2924，1641，1466，1400，1301，1144，764
21 2-三氟甲基-5-吡啶基 215-217 8.44-8.43(1H，m)，8.33-8.29(1H，m)，7.96-7.92(2H，m)，7.84-7.72(2H，m)，7.63-7.50(5H，m)，3.10(3H，s) 3050，1645，1467，1337，1145，1088，761
实施例22：3-(3-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1 -苯并吡喃-4-酮
步骤1：3-溴-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
将(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.50g，1.86mmol)和NBS(0.36g，2.05mmol)在CHCl3(30ml)中的溶液加热至回流共5小时。所得混合物用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物进行快速色谱分离，其中使用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)的混合物作为洗脱剂，得到淡黄色固体的标题化合物(0.60g，93％)。
mp：162-163℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.30-8.27(1H，m)，7.84-7.80(2H，m)，7.74-7.69(1H，m)，7.51-7.43(2H，m)，7.38-7.34(2H，m)，2.55(3H，s)
IR(KBr)：1658，1611，1463，1331，1065，753cm-1
步骤2：3-溴-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4- 酮
按照与实施例1步骤4相同的氧化方法，但用上述步骤1中制得的3-溴-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.6g，0.86mmol)替换3-碘-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，得到固体的标题化合物(0.59g，90％)。
mp：211-213℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.34-8.30(1H，m)，8.15-8.05(4H，m)，7.80-7.74(1H，m)，7.54-7.49(2H，m)，3.15(3H，s)
IR(KBr)：1646，1310，1146，1075cm-1
步骤3：3-(3-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡 喃-4-酮
按照与实施例1步骤5相同的方法，但用3-溴-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.18g，0.47mmol)替换3-碘-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，并用间甲苯基硼酸(0.071g，0.52mmol)替换4-氟苯硼酸，得到固体的标题化合物(0.13g，70％)。
mp：178-179℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.31-8.29(1H，m)，7.87-7.84(2H，m)，7.76-7.72(1H，m)，7.64-7.61(2H，m)，7.56-7.44(2H，m)，7.22-7.06(2H，m)，6.96-6.93(1H，m)，3.05(3H，s)，2.31(3H，s)
IR(KBr)：2920，1639，1465，1377，1299，1149，771cm-1
实施例23：3-(2-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并 吡喃-4-酮
按照与实施例22步骤3相同的步骤，但用邻甲苯基硼酸替换间甲苯基硼酸，得到固体的标题化合物。
mp：190-191℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.32-8.29(1H，m)，7.86-7.83(2H，m)，7.79-7.74(1H，m)，7.60-7.57(3H，m)，7.51-7.46(1H，m)，7.28-7.26(2H，m)，7.18-7.16(1H，m)，7.01-6.99(1H，m)，3.04(3H，s)，2.15(3H，s)
IR(KBr)：1618，1376，1324，1156，766cm-1
实施例24：3-(3-氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡 喃-4-酮
按照与实施例22步骤3相同的步骤，但用3-氯苯硼酸替换间甲苯基硼酸，得到固体的标题化合物。
mp：195-196℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.32-8.27(1H，m)，7.91-7.89(2H，m)，7.80-7.74(1H，m)，7.64-7.61(2H，m)，7.58-7.49(2H，m)，7.31-7.28(2H，m)，7.26-7.25(1H，m)，7.07-70.5(1H，m)，3.07(3H，s)
IR(KBr)：1645，1466，1377，1141cm-1
实施例25：3-(3-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡 喃-4-酮
按照与实施例22步骤3相同的步骤，但用3-氟苯硼酸替换间甲苯基硼酸，得到固体的标题化合物。
mp：225℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.36-8.33(1H，m)，7.91-7.89(2H，m)，7.80-7.73(1H，m)，7.64-7.61(2H，m)，7.58-7.46(2H，m)，7.34-7.28(2H，m)，7.08-6.97(2H，m)，3.07(3H，s)
IR(KBr)：3022，1646，1468，1379，1296，1142，770cm-1
实施例26：3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1 -苯并吡喃-4-酮
按照与实施例22步骤3相同的步骤，但用3-氯-4-氟苯硼酸替换间甲苯基硼酸，得到固体的标题化合物。
mp：196℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.32-8.25(1H，m)，7.94-7.91(2H，m)，7.80-7.75(1H，m)，7.65-7.61(2H，m)，7.58-7.47(2H，m)，7.34-7.31(1H，m)，7.13-7.01(2H，m)，3.08(3H，s)
IR(KBr)：1618，1466，1375，1301，1144，761cm-1
实施例27：3-(4-氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡 喃-4-酮
步骤1：3-(4-氯苯基)-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃- 4-酮
按照实施例1步骤5的方法，但用3-溴-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.1g，0.29mmol)替换3-碘-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，并用4-氯苯硼酸(0.05g，0.32mmol)替换4-氟苯硼酸，得到固体的标题化合物(0.02g，20％)。
mp：145-147℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.30-8.26(1H，m)，7.73-7.72(1H，m)，7.55-7.44(3H，m)，7.33-7.29(3H，m)，7.20-7.12(4H，m)，2.48(3H，s)
IR(KBr)：1 636，1594，1465，1092cm-1
步骤2：3-(4-氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃 -4-酮
按照实施例1步骤4的方法，但用3-(4-氯苯基)-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.05g，0.12mmol)替换3-碘-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，得到固体的标题化合物(0.048g，89％)。
mp：187-188℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.32-8.28(1H，m)，7.91-7.89(2H，m)，7.79-7.73(1H，m)，7.63-7.61(2H，m)，7.57-7.46(2H，m)，7.34-7.27(2H，m)，7.17-7.14(2H，m)，3.08(3H，s)
IR(KBr)：3083，2926，1617，1465，1377，1301，1157，1091，770cm-1
实施例28：3-(4-溴苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡 喃-4-酮
按照实施例1步骤4的方法，但用3-(4-溴苯基)-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.06g，0.14mmol)替换3-碘-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，得到固体的标题化合物(0.059g，90％)。
mp：168-170℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.32-8.28(1H，m)，7.92-7.89(2H，m)，7.77-7.73(1H，m)，7.63-7.46(6H，m)，7.11-7.08(2H，m)，3.08(3H，s)
IR(KBr)：3027，2925，1640，1465，1375，1300，1142，772cm-1
实施例29：2-(4-(甲基硫基)苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯 并吡喃-4-酮
按照实施例1步骤5的方法，但用3-溴-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.01g，0.32mmol)替换3-碘-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，并用4-三氟甲基苯硼酸(0.066g，0.35mmol)替换4-氟苯硼酸，得到固体的标题化合物(0.05g，40％)。
mp：189-192℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.31-8.27(1H，m)，7.77-7.70(1H，m)，7.61-7.54(3H，m)，7.49-7.43(1H，m)，7.39-7.36(2H，m)，7.31-7.28(2H，m)，7.15-7.11(2H，m)，2.48(3H，s)
IR(KBr)：2870，1663，1425，1295，1010cm-1
实施例30：2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-1- 苯并吡喃-4-酮
按照实施例1步骤4的方法，但用2-(4-(甲基硫基)苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.027g，0.065mmol)替换3-碘-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，得到固体的标题化合物(0.03g，100％)。
mp：213-216℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.33-8.29(1H，m)，7.92-7.88(2H，m)，7.81-7.75(1H，m)，7.63-7.47(6H，m)，7.37-7.34(2H，m)，3.08(3H，s)
IR(KBr)：2927，1641，1455，1378，1325，1143，1109，1017，771cm-1
实施例31：3-(3，5-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1- 苯并吡喃-4-酮
步骤1：3-(3，5-二氯苯基)-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并 吡喃-4-酮
按照实施例1步骤5的方法，但用3，5-二氯苯硼酸(0.067g，0.35mmol)替换4-氟苯硼酸，并用3-溴-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-
1-苯并吡喃-4-酮(0.1g，0.29mmol)替换3-碘-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，得到固体的标题化合物(0.043g，36％)。
mp：198-200℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.29-8.25(1H，m)，7.77-7.70(1H，m)，7.57-7.43(2H，m)，7.35-7.14(5H，m)，6.94-6.92(1H，m)，6.75-6.74(1H，m)，2.50(3H，s)
IR(KBr)：2880，1650，1430，1253，950cm-1
步骤2：3-(3，5-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯 并吡喃-4-酮
按照实施例1步骤4的方法进行氧化，但用3-(3，5-二氯苯基)-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.04g，0.096mmol)替换3-碘-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮得到固体的标题化合物(0.02g，47％)。
mp：258-260℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.32-8.28(1H，m)，7.97-7.93(2H，m)，7.81-7.75(1H，m)，7.66-7.62(2H，m)，7.59-7.48(2H，m)，7.35-7.33(1H，m)，7.11-7.10(2H，m)，3.08(3H，s)
IR(KBr)：3011，2920，1628，1580，1453，1373，1305，1299，1155，961，764cm-1
实施例32：3-(2-氯-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H -1-苯并吡喃-4-酮和3-(4-氯-3-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰 基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
步骤1：2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(N-氧-3-吡啶基)-4H-1- 苯并吡喃-4-酮
使实施例15中得到的2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.2g，0.54mmol)和MCPBA(0.18g，0.6mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液回流1.5小时。然后将混合物冷却至室温，并用1N氢氧化钠溶液洗涤。有机层干燥，然后真空浓缩，得到淡黄色固体的标题化合物(0.2g)。
mp：231-232℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.32-8.28(1H，m)，8.18-8.15(1H，m)，8.04-8.03(1H，m)，7.99-7.95(2H，m)，7.83-7.76(1H，m)，7.69-7.65(2H，m)，7.60-7.50(2H，m)，7.33-7.21(2H，m)，3.11(3H，s)
IR(KBr)：2923，1641，1467，1385，1303，1261，1144，760cm-1
步骤2：化合物A：3-(2-氯-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯 基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
化合物B：3-(4-氯-3-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H -1-苯并吡喃-4-酮
于110℃的温度下将2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(N-氧-3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.2g，0.51mmol)在POCl3(2ml)中的溶液加热6.5小时。蒸发过量的POCl3后，将残留物倾倒至冰中，并用氨水使其成为碱性，然后用二氯甲烷萃取。蒸发溶剂后，残留物进行快速色谱分离，得到淡黄色固体的标题化合物(A；0.092g，B；0.03g)。化合物A：
mp：232-233℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.31-8.28(1H，m)，8.14-8.06(2H，m)，7.96-7.93(2H，m)，7.82-7.75(1H，m)，7.73-7.69(1H，m)，7.64-7.48(4H，m)，7.42-7.36(1H，m)，3.09(3H，s)
IR(KBr)：2920，1647，1465，1308，1140，760cm-1
化合物B：
mp：235-236℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.51-8.49(1H，m)，8.33-8.29(2H，m)，7.92-7.89(2H，m)，7.83-7.76(1H，m)，7.63-7.42(5H，m)，3.06(3H，s)
IR(KBr)：2925，1643，1466，1307，1145，767cm-1
实施例33：2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(2-吡啶基)-4H-1-苯并吡 喃-4-酮
于100℃下将实施例22步骤2中得到的3-溴-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.5g，1.32mmol)和2-三丁基锡基吡啶(0.58g，1.58mmol)及四(三苯基膦)钯(0.5g，0.13mmol)在N-甲基-2-吡咯烷(50ml)和乙醇(1ml)中的溶液加热24小时。然后将混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释，接着用celite垫过滤。混合物用5％的KF水溶液洗涤，干燥，然后浓缩。残留物进行快速色谱分离，得到淡黄色固体的标题化合物(0.27g)。
mp：203-204℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.55-8.52(1H，m)，8.33-8.29(1H，m)，7.88-7.84(2H，m)，7.79-7.73(2H，m)，7.60-7.55(3H，m)，7.51-7.46(2H，m)，7.29-7.24(1H，m)，3.05(3H，s)
IR(KBr)：3058，1642，1467，1382，1303，1146，769cm-1
实施例34：6-氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1 -苯并吡喃-4-酮
步骤1：5′-氟-2′-羟基-4-(甲基硫基)查耳酮
按照与实施例1之步骤1相同的方法由4-(甲基硫基)苯甲醛和5′-氟-2′-羟基乙酰苯制备标题化合物。
mp：147-148℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.92(1H，d，J＝15.6Hz)，7.61-7.57(3H，m)，7.50(2H，d，J＝15.3Hz)，7.30-7.21(2H，m)，7.03-6.98(1H，m)，2.54(3H，s)
IR(净)：1640，1573，1482，1359，1170，1097，776cm-1
步骤2：6-氟-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
按照与实施例1之步骤2相同的方法由5′-氟-2′-羟基-4-(甲基硫基)查耳酮和碘制备标题化合物。
mp：177-178℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.88-7.81(3H，m)，7.59-7.55(1H，m)，7.45-7.39(1H，m)，7.37-7.33(2H，m)，6.78(1H，s)，2.55(3H，s)
IR(净)：1639，1579，1261，818cm-1
步骤3：6-氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
按照与实施例1之步骤4相同的方法由6-氟-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.16-8.08(4H，m)，7.91-7.87(1H，m)，7.65-7.60(1H，m)，7.51-7.44(1H，m)，6.89(1H，s)，3.12(3H，s)
步骤4：6-氟-3-碘-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃 -4-酮
在室温下搅拌6-氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(3.5g，11mmol)、碘(2.8g，11mmol)及[二(三氟乙酰氧基)碘]-苯(3.5g，11mmol)在CH2Cl2(250ml)中的溶液24小时。所得混合物用饱和Na2S2O3(100ml)、饱和NaHCO3(100ml)、然后盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后浓缩。所得残留物用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到白色固体的标题化合物(2.5g，71％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.14-8.10(2H，m)，8.01-7.91(3H，m)，7.55-7.44(2H，m)，3.15(3H，s)
步骤5：6-氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1- 苯并吡喃-4-酮
按照与实施例1之步骤5相同的方法由6-氟-3-碘-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮和三甲氧基-3-吡啶基硼酸锂制备标题化合物。
mp：233-234℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.60-8.54(1H，m)，8.36-8.28(1H，m)，7.96-7.88(3H，m)，7.77-7.73(1H，m)，7.62-7.47(4H，m)，7.40-7.34(1H，m)，3.07(3H，s)
IR(净)：2928，1642，1483，1272，1152，766cm-1
实施例35：6-氟-3-(2-甲基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)- 苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
按照实施例34之步骤5的方法，但用三甲氧基-2-甲基-5-吡啶基硼酸锂替换三甲氧基-3-吡啶基硼酸锂，得到固体的标题化合物。
mp：145-148℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.20-8.19(1H，m)，7.95-7.89(3H，m)，7.63-7.45(5H，m)，7.23-7.20(1H，m)，3.08(3H，s)，2.58(3H，s)
IR(KBr)：2925，1613，1451，1315，1150，767cm-1
实施例36：3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡 喃-4-硫酮
实施例1中制得的3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.45g，1.14mmol)和Lawesson试剂(0.23g，0.57mmol)在甲苯(10ml)中的溶液回流1小时。所得混合物浓缩，然后进行快速色谱分离，其中使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯乙烷(1∶1∶1)的混合物作为洗脱剂，得到深绿色固体的标题化合物(0.4g，85％)。
mp：203-205℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.67-8.64(1H，m)，7.88-7.85(2H，d)，7.80-7.75(1H，m)，7.60-7.57(2H，d)，7.55(1H，s)，7.51-7.46(1H，m)，7.16-7.02(4H，m)，3.06(3H，s)
IR(KBr)：2929，1605，1589，1536，1508，1459，1400，1377，1314，1297，1254，1151，833cm-1
实施例37-46
按照与实施例36相同的方法制备实施例37-46的本发明化合物，但用合适的苯并吡喃酮替换3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。这些化合物以及它们的物理性质示于表2中。
                                           表2
 实施例 3-Ar mp(℃) 1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ IR(KBr)；cm-1
37 苯基 204-206 8.68-8.65(1H，m)，7.84-7.81(2H，d)，7.80-7.74(1H，m)，7.60-7.58(2H，d)，7.55(1H，s)，7.50-7.45(1H，m)，7.36-7.34(3H，m)，7.18-7.15(2H，m)，3.04(3H，s) 2931，1589，1455，1375，1298，1150
38 2，3-二氯苯基 191-192 8.65-8.63(1H，m)，7.91-7.89(2H，m)，7.82-7.76(1H，m)，7.67-7.64(2H，m)，7.59-7.56(1H，m)，7.52-7.46(2H，m)，7.22-7.16(1H，m)，7.05-7.021H，m)，3.06(3H，s) 1594，1542，1457，1296，1152
39 3-甲基苯基 201-202 8.68-8.64(1H，m)，7.85-7.82(2H，m)，7.57-7.54(1H，m)，7.49-7.44(1H，m)，7.26-7.16(2H，m)，6.97-6.94(2H，m)，3.04(3H，s)，2.30(3H，s) 1607，1539，1458，1374，1299，1264，1152
40 3-氯苯基 196-198 8.64-8.61(1H，m)，7.88-7.85(2H，m)，7.77-7.74(1H，m)，7.61-7.55(3H，m)，7.50-7.45(1H，m)，7.34-7.24(2H，m)，7.17-7.16(1H，m)，7.06-7.03(1H，m)，3.05(3H，s) 1589，1249，1152
41 2-甲基苯基 234 8.68-8.64(1H，m)，7.85-7.82(2H，m)，7.81-7.78(1H，m)，7.61-7.58(2H，m)，7.51-7.48(1H，m)，7.33-7.1 6(4H，m)，7.01-6.99(1H，m)，3.04(3H，s)，2.08(3H，s) 2913，1590，1541，1458，1298，1253，1150
42 3，4-二氯苯基 168 8.65-8.60(1H，m)，7.93-7.90(2H，m)，7.82-7.76(1H，m)，7.63-7.60(2H，m)，7.58-7.41(3H，m)，7.28(1H，d)，7.03-6.99(1H，m)，3.07(3H，s) 1591，1463，1319，1243，1153，774
43 4-甲基苯基 204-205 8.68-8.64(1H，m)，7.84-7.82(2H，d)，7.78-7.73(1H，m)，7.61-7.59(2H，d)，7.57-7.44(2H，m)，7.17-7.15(2H，d)，7.05-7.02(2H，d)，3.05(3H，s)，2.37(3H，s) 2918，1593，1370，1298，1251，1149
44 4-甲氧基苯基 199 8.68-8.65(1H，d)，7.86-7.83(2H，d)，7.78-7.72(1H，m)，7.62-7.59(2H，d)，7.56-7.44(2H，m)，7.09-7.06(2H，d)，6.89-6.87(2H，d)，3.83(3H，s)，3.05(3H，s) 1590，1510，1459，1297，1152
 实施例 3-Ar mp(℃) 1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ  IR(KBr)；cm-1
45 2-氟苯基 198-200 8.67-8.64(1H，d)，7.88-7.85(2H，d)，7.80-7.75(1H，m)，7.66-7.63(2H，d)，7.57-7.55(1H，d)，7.50-7.45(1H，t)，7.36(1H，m)，7.14-7.06(3H，m)，3.05(3H，s) 3088，1591，1537，1465，1460，1376，1152，757
46 3-氟苯基 212 8.65-8.63(1H，m)，7.87-7.85(2H，m)，7.80-7.74(1H，m)，7.63-7.55(3H，m)，7.50-7.45(1H，m)，7.36-7.28(1H，m)，7.08-7.02(1H，m)，6.96-6.89(2H，m)，3.05(3H，s) 3032，1591，1297，1261，1127
实施例47：2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-苯基-4H-1-苯并 吡喃-4-酮
步骤1：3-溴-6-氟-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4 -酮
使实施例34之步骤2中得到的6-氟-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(7.43g，25.95mmol)和NBS(6.93g，38.93mmol)在CHCl3(100ml)中的溶液回流20小时。所得混合物用饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。所得残留物用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到固体的标题化合物(7.38g，78％)。
mp：228-229℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.93(1H.dd，J＝7.8，3.0Hz)，7.84-7.79(2H，m)，7.5-7.50(1H，m)，7.48-7.41(1H，m)，7.39-7.34(2H，m)，2.56(3H，s)
IR(KBr)：1651，1477，1261，1062，823cm-1
步骤2：3-溴-6-氟-2-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-4H-1-苯并吡 喃-4-酮
于0℃下将MCPBA(4.0g，19.9mmol)在CH2Cl2(200ml)中的溶液添加至步骤1中制得的3-溴-6-氟-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(7.3g，19.9mmol)在CH2Cl2(700ml)中的溶液内。该溶液用饱和Na2CO3(每次100ml)洗涤两次，有机层用水、盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残留固体进行快速色谱分离，其中使用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶1)的混合物作为洗脱剂，得到固体的标题化合物(6.1g，80％)。
mp：172-174℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.05-8.01(2H，m)，7.96-7.93(1H，m)，7.86-7.82(2H，m)，7.57-7.44(2H，m)，2.83(3H，s)
IR(净)：2988，1657，1481，1275，1261，1081cm-1
步骤3：2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-溴-6-氟-4H-1-苯,并吡喃 -4-酮
使3-溴-6-氟-2-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(6.17g，16.18mmol)在TFAA(三氟乙酸酐，100ml)中的溶液回流2小时。除去溶剂，用三乙胺/甲醇溶液(50ml，1∶1)共同蒸发所得残留物，得到油状物。将该油状物溶解在AcOH(100ml)中，然后在室温下于AcOH(50ml)中用Cl2处理。搅拌2小时后，除去溶剂，然后将THF(100ml)添加在所得的产物中。在℃下添加过量的NH4OH溶液，反应混合物在室温下搅拌2小时。添加水，产物用乙酸乙酯(每次100ml)萃取两次。萃取物用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残留物用二氯甲烷和使用醚重结晶，得到固体的标题化合物(3.83g，60％)。
mp：266-267℃
1H NMR(CDCl3-MeOH-d4，300MHz)：δ8.12-8.10(2H，m)，8.02-7.99(2H，m)，7.92(1H，dd，J＝8.1，3.0Hz)，7.64-7.51(2H，m)
IR(KBr)：3300，3236，1647，1552，1481，1333，1163，1081，755cm-1
步骤4：2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-苯基-4H-1-苯并吡 喃-4-酮
根据实施例1之步骤5的方法，但用苯硼酸(0.056g，0.459mmol)替换4-氟苯硼酸，并用2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-溴-6-氟-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.153g，0.38mmol)替换3-碘-2-(4-(甲基磺酰基)-苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，得到固体的标题化合物(0.08g，53％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.22-8.19(2H，m)，7.96-7.94(2H，m)，7.82-7.75(1H，m)，7,60(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(2H，bs，NH2)，7.46(1H，m)，7.32-7.19(5H，m)
IR(KBr)：3358，3268，3069，2924，1691，1481，1306，1164，750cm-1
实施例48-58
按照与实施例47之步骤4中所述的相同方法制备实施例48-58的本发明化合物，但用合适的硼酸或硼酸酯替换苯硼酸，而且在实施例52-58中，按照与6-氟相同的方法由2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮制备必须的起始物2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-溴-4H-1-苯并吡喃-4-酮。这些化合物和它们的物理性质示于表3中。
Figure C9981227200601
                                            表3
 实施例 3-Ar 6-R mp(℃) 1H NMR(300MHz)；δ IR(KBr)；cm-1
48 4-氟苯基 F 224-226 (DMSO-d6)；7.93(1H，dd，J＝8.1，3.0Hz)，7.88-7.85(2H，m)，7.59-7.48(4H，m)，7.20-7.16(2H，m)，7.07-7.01(2H，m)，4.86(2H，bs，NH2) 3408，3226，3083，1631，1484，1166，768
49 4-甲基苯基 F 215-217 (CDCl3)；7.91(1H，dd，J＝8,1，3.0Hz)，7.84-7.81(2H，m)，7.58-7.53(3H，m)，7.49-7.45(1H，m)，7.15-7.12(2H，m)，7.07-7.05(2H，m)，4.99(2H，bs，NH2) 3240，3075，2924，1629，1482，1343，1185，729
50 4-氯苯基 F 215-217 (CDCl3)；7.92(1H，dd，J＝8,4，3.0Hz)，7.89-7.85(2H，m)，7.60-7.45(4H，m)，7.34-7.30(2H，m)，7.16-7.13(2H，m)，4.93(2H，bs，NH2) 3386，1629，1481，1343，1185，1095，775
51 3-氟苯基 F 257-258 (CDCl3)；7.92(1H，dd，J＝8,1，3.0Hz)，7.61-7.49(4H，m)7.09-7.02(1H，m)，6.97-6.93(2H，m)，4.86(2H，bs，NH2) 3413，3334，3229，1638，1485，1335，1273，1166，764
52 4-氟苯基 H 267-268 (CDCl3/MeOH-d4)；8.27(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.88-7.77(3H，s)，7.62-7.48(4H，m)，7.22-7.17(2H，m)，7.07-7.01(2H，m) 3331，3219，1627，1470，1338，1116，834
53 苯基 H 218-220 (CDCl3/MeOH-d4)；8.32-8.29(1H，m)，7.83-7.80(2H，m)，7.75-7.71(3H，m)，7.57-7.43(2H，m)，7.34-7.32(3H，m)，7.21-7.18(2H，m)，4.86(2H，bs，NH2) 3302，2929，1631，1468，1344，1146，768
实施例 3-Ar 6-R mp(℃) 1H NMR(300MHz)；δ IR(KBr)；cm-1
54 (3，4-亚甲二氧基)苯基 H 225-228 DMSO-d6)；8.14-8.11(1H，m)，7.90-7.52(7H，m)，7.46(2H，brs)，6.85-6.82(2H，m)，6.58(1H，m)，6.03(2H，s) 3387，2931，1615，1486，1340，1243，1168，1037，768
55 4-甲氧基苯基 H 252-254 (DMSO-d6)；8.14-8.11(1H，m)，7.89-7.51(7H，m)，7.45(2H，brs)，7.13-7.10(2H，m)，6.90-6.87(2H，m)，3.75(3H，s) 3315，3224，2929，1600，1466，1350，1238，1150，768
56 4-甲基硫基苯基 H 224-226 (DMSO-d6)；8.14-8.11(1H，m)，7.92-7.52(7H，m)，7.47(2H，brs)，7.21-7.12(4H，m)，2.50(3H，s) 3333，2931，1609，1467，1353，1168，730
57 3，4-二氯苯基 H 215-217 (DMSO-d6)；8.16-8.12(1H，m)，7.94-7.40(4H，m)，7.68-7.64(2H，m)，7.60-7.54(3H，m)，7.16-7.12(1H，m)，7.47(2H，brs) 3302，2929，1631，1468，1344，1146，768
58 2-氟苯基 H 215-217 (DMSO-d6)；8.15-8.11(1H，m)，7.92-7.88(1H，m)，7.81-7.55(6H，m)，7.48(2H，brs)，7.42-7.36(1H，m)，7.27-7.14(3H，m) 3317，3203，1615，1432，1320，1113，760
实施例59：2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4H- 1-苯并吡喃-4-酮
步骤1：7-氟-3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-4H-1 -苯并吡喃-4-酮
按照实施例1之步骤5的方法，但用3-溴-7-氟-2-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.3g，0.79mmol)替换3-碘-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，前者是按照类似于实施例47之步骤1和步骤2的方法类似于6-氟由7-氟-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮制备的，得到标题化合物(0.26g，82％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.33-8.30(1H，m)，7.70-7.63(2H，m)，7.50-7.43(2H，m)，7.61(1H，brs)，7.28-7.25(1H，m)，7.23-7.16(2H，m)，7.05-6.99(2H，m)，2.73(3H，s)
步骤2：2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4H-1- 苯并吡喃-4-酮
根据实施例47之步骤3的方法，但用7-氟-3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(O.18g，0.454mmol)替换3-溴-6-氟-2-(4-(甲基-亚硫酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，得到固体的标题化合物(0.07g，37％)。
mp：214-215℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.34-8.29(1H，m)，7.88-7.85(2H，m)，7.55-7.52(2H，m)，7.25-7.15(4H，m)，7.07-7.01(2H，m)，4.94(2H，s)
实施例60：2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-氟-3-(2-氟苯基)-4H-1 -苯并吡喃-4-酮
根据实施例59之步骤2中所述的方法由7-氟-3-(2-氟苯基)-2-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮制备标题化合物。
mp：188℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.34-8.29(1H，m)，7.87-7.85(2H，m)，7.59-7.56(2H，m)，7.40-7.32(1H，m)，7.25-7.02(5H，m)，4.96(2H，s)
实施例61：2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-1 -苯并吡喃-4-酮
根据实施例59之步骤2中所述的方法由7-氟-3-(3-氟苯基)-2-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮制备标题化合物。
mp：239-240℃
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.26-8.21(1H，m)，7.85-7.82(2H，m)，7.58-7.55(2H，m)，7.47-7.44(1H，m)，7.38(2H，s)，7.36-7.28(2H，m)，7.11-6.97(3H，m)
实施例62：2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-氟-3-(3，4-二氯-苯基) -4H-1-苯并吡喃-4-酮
根据实施例59之步骤2中所述的方法由7-氟-3-(3，4-二氯苯基)-2-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮制备标题化合物。
mp：190-191℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.33-8.28(1H，m)，7.91-7.89(2H，m)，7.57-7.54(2H，m)，7.41-7.37(2H，m)，7.23-7.19(2H，m)，7.00-6.97(1H，m)，4.98(2H，s)
实施例63：2-(4-氨基磺酰基)苯基-6-甲氧基-3-(4-氟苯基)-4H -1-苯并吡喃-4-酮
根据实施例47之步骤4中所述的方法由2-(4-氨基磺酰基)苯基-3-溴-6-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.87(2H，m)，7.54-7.53(2H，m)，7.51-7.37(2H，m)，7.22-7.00(5H，m)，4.90(2H，s)，4.01(3H，s)
实施例64：2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-3-(4-氟苯基)-4H -1-苯并吡喃-4-酮
按照实施例47之步骤4中所述的方法由2-(4-(氨基磺酰基)-苯基)-3-溴-7-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮制备标题化合物。
mp：245℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.21-8.18(1H，m)，7.87-7.85(2H，m)，7.62-7.60(2H，m)，7.22-7.05(6H，m)，4.87(2H，s)，4.09(3H，s)
实施例65：2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-8-氯-3-(4-氟苯基)-5-甲 氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮
根据实施例47步骤4的方法由2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-溴-8-氯-5-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮制备标题化合物。
mp：279-281℃
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.96(1H，dd，J＝9.0，1.2Hz)，7.79-7.76(2H，m)，7.59-7.42(3H，m)，7.46(2H，bs，NH2)，7.25-7.14(4H，m)，3.84(3H，s)
IR(KBr)：3290，3220，1627，1467，1416，1320，1226，1162，1037，815cm-1
实施例66：2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-8-氯-3-(4-氟苯基)-5-羟 基-4H-1-苯并吡喃-4-酮
于0℃下将1.0M的BBr3(0.2ml)添加至2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-8-氯-3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.03g，0.07mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液内。混合物在室温下搅拌4小时，然后用CH2Cl2(10ml)稀释。用水和盐水洗涤后，溶液用无水硫酸镁干燥。粗产物用快速色谱纯制，得到固体的标题化合物(0.02g，74％)。
mp：251-252℃
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.93(1H，d，J＝9.3Hz)，7.81-7.78(2H，m)，7.62-7.60(2H，m)，7.48(2H，bs，NH2)，7.32-7.18(5H，m)
IR(KBr)：3311，3234，1639，，1592，1434，1223，1167，712cm-1
实施例67：2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-羟基-3-(4-氟苯基)-4H- 1-苯并吡喃-4-酮
根据实施例66中所述的方法由2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-甲氧基-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.88-7.84(2H，m)，7.73-7.70(2H，m)，7.60-7.51(3H，m)，7.45(1H，s)，7.21-7.16(2H，m)，7.09-7.02(2H，m)，4.92(2H，s)
实施例68：2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-(4-氟苯基)-4H-1 -苯并吡喃-4-硫酮
根据实施例36中所述的方法由2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮制备标题化合物。
mp：224-225℃
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.32(1H，dd，J＝8,4，3.0Hz)，7.85-7.82(2H，m)，7.82-7.47(4H，m)，7.15-7.11(2H，m)，7.08-7.02(2H，m)，5.30(2H，bs，NH2)
IR(KBr)：3370，3278，1597，1493，1342，1258，1159，1086，768cm-1
实施例69：2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡 喃-4-硫酮
根据实施例36中所述的方法由2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮制备标题化合物。
mp：197-199℃
1H NMR(CDCl3-MeOH-d4，300MHz)：δ8.67-8.63(1H，m)，7.84-7.75(3H，m)，7.59-7.46(5H，m)，7.16-7.12(2H，m)，7.06-7.01(2H，m)
IR(KBr)：3265，1590，1536，1339，1250，1154，1069，832cm-1
实验例1
按照以下两种方法测定上述实施例中制得的化合物与吲哚美辛对COX-2和COX-1的抑制效力。对COX-2和COX-1的抑制效力的结果示于表4中。
1、评估对COX-2的抑制效力(J.Pharmacol.Exp.Ther.166，96(1969))
用70％乙醇清洗C57BL/6鼠的腹部，小心地除去鼠腹部的毛，以免伤及腹膜，然后在腹腔中灌入5ml的冷PBS，并随后多次用注射器收集巨噬细胞出血的腹腔液。所收集的液体在1500rpm下离心约5分钟，并在由此得到的细胞沉淀物中添加包含青霉素(100单位/ml)和链霉素(100mg/ml)的RPMI-1640软片，由此进行分散，并用500μM的阿司匹林处理使细胞中存在的COX-1失活。在各24孔微滴定板中放入1ml的细胞悬浮液，该悬浮液含有1×106个细胞，在5％CO2/95％O2和37℃的条件下培养2小时后，巨噬细胞粘附在板的底部。用PBS洗涤两次，由此将没有粘附的其他细胞除去。用差示计数法确定由以上方法得到的巨噬细胞的纯度。在巨噬细胞中添加包含3％胎牛血清的RPMI-1640软片(正常情况下5×105个细胞/ml)，然后用LPS(脂多糖)处理，使最终浓度为10μg/ml，将其在5％CO2和37℃的条件下培养16小时。用LPS诱导COX-2后，除去细胞培养基，然后用PBS冲洗巨噬细胞2次。在各孔中再次加入1ml的RRPI-1640软片，并用合适浓度的样品处理后，在37℃的温度下培养10分钟。用花生四烯酸处理，使它们的最终浓度为10μM，然后再培养10分钟，得到所有的反应物的上清液。用PGE2放射免疫分析法测定反应物上清液中产生的PGE2的量。10μM花生四烯酸处理和没有10μM花生四烯酸处理之间在反应物之上清液中产生的PGE2的量的差异作为100％的COX-2活化。
2、评估对COX-1的抑制效力
按照与上述评估对COX-2的抑制效力相同的方法进行，但是在巨噬细胞的粘附中没有用阿司匹林和LPS的预处理。
表4
  实施例                    抑制作用(％)   实施例                       抑制作用(％)
            COX-2(μg/ml)     COX-1(μg/ml)             COX-2(μg/ml)      COX-1(μg/ml)
  10    1   0.1   10   1    10    1   0.1   10   1
   1   100   94   ＜5    39    86    36   11
   2   81   68   34   ＜5    40    69    29   6   ＜5
   3   72   61   13    41    96    36   ＜5   ＜5
   4   5＜   ＜5    46    91    67   4
   5   100   90   39    47    86   23
   6   100   92   42    48    100   63   48   36
   9   29   5＜   ＜5    49    92    76   32
   10   86   67   14   ＜5    50    87    80   5
   11   89   46   ＜5    51    100    83   56   6
   14   71   32   18    52    99    96   73   67   62
   15   90   83   13    53    92    90   76   61   52
   16   24   ＜5    54    84   20   75
   17   13   ＜5    55    100    90   84   66
   18   86   51   18    56    90    84   53   90   77
   19   35   18   11    57    96   48   75
   20   85   ＜5   ＜5    58    96    63   60   34
   21   55   35   ＜5    59    100   39
   22   90   82   14    60    100   43
   23   97   84   23    61    97   69   38   22
   24   95   86   22    62    100   89   76   54
   33   44   27   17    64    47    52   ＜5
   34   78   66   12    65    93    67   73   24
   36   100   80   56   ＜5    66    90    83   80   40
   37   88   76   47   ＜5    68    100   89   83   58
   38   96   77   18    69    100    98   42   90   68
实验例2
用以下2种方法测量上述实施例中的某些化合物及吲哚美辛对鼠耳中浮肿的抑制作用以及对鼠腿上由鹿角菜胶诱发的浮肿的抑制作用。对于鼠耳中的浮肿以及鼠腿上由鹿角菜胶诱发的浮肿的抑制作用的结果示于表5中。
1、对鼠耳中浮肿的抑制作用的测量
将合适量的样品在20μl的DMSO∶丙酮(1∶9)混合溶剂中的溶液涂敷在体重为20g的ICR小鼠左耳上，30分钟后，在两只耳朵上都涂敷25μg的TPA(十四烷酰基佛波醇乙酸酯)。在诱发TPA炎症后，在5小时内通过鼠耳中聚集的中性粒细胞的数量来测定对浮肿的抑制作用。中性粒细胞的数量是通过测量髓过氧物酶的活化来估算的。
2、对鼠腿上由鹿角菜胶诱发的浮肿的抑制作用的测量
向体重为150～200g的雄性Sprague-Dawley白鼠给药合适量的样品在0.5％羧甲基纤维素和0.2％Tween溶液中的混悬液，1小时后通过注射0.1ml(1％)的鹿角菜胶-盐水溶液在鼠右腿上诱发浮肿。用鹿角菜胶诱发浮肿后立即以及之后3小时，用移位体积描记器(DisplacementPlethysmometer)(Ugo Basile，Italy)测量白鼠右腿的体积，由此评估浮肿率。在鹿角菜胶注射之前给药鹿角菜胶注射药物。根据以下等式1得到浮肿的抑制率。
等式1
％浮肿抑制率＝(1-ΔV处理组/ΔV对照组)×100
ΔV：腿体积的变化
                                 表5
耳浮肿的抑制率(ED50，％抑制率) 鹿角菜胶(口服)诱发的浮肿的抑制率(ED50，％抑制率)
吲哚美辛 0.4mg/耳，ED50 4.3mg/kg，ED50p.o.
实施例1 0.4mg/耳，ED50 50mg/kg，43％抑制
实施例2 - -
实施例3 1.2mg/耳，ED50 50mg/kg，52％抑制
实施例5 - -
实施例6 - 50mg/kg，37％抑制
实施例10 0.6mg/耳，ED50 -
实施例11 - 30mg/kg，17％抑制
实施例12 0.4mg/耳，ED50 30mg/kg，20％抑制
实施例14 - -
实施例15 30mg/kg，41％抑制
实施例26 0.6mg/耳，ED50 50mg/kg，23％抑制
实施例27 - -
实施例28 0.8mg/耳，ED50 -
实施例34 3mg/kg，23％抑制
实施例36 1.0mg/耳，ED50 30mg/kg，20％抑制
实施例37 30mg/kg，16％抑制
从以上表4可以看出，本发明的化合物(I)对COX-2具有非常高的选择性，使其能够抑制COX-2的活性。
本发明涉及环氧酶-2的抑制剂组合物，该组合物具有一种或多种非毒性的药物学上可接受的载体或辅剂或稀释剂或其他活化组分以及治疗有效量的化合物(I)，而且本发明的组合物可为油状或者为在含水介质中的溶液、混悬液或乳剂的形式，或者是可在无菌且无致热源的水中溶解的粉末形式，其可以口服制剂或者非胃肠道制剂使用，例如皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸部注射、栓剂、或软膏或凝胶剂、或者局部使用的制剂如混悬剂、漱口剂。
对于口服制剂，本发明的组合物可通过已知的方法用药物学上可接受的载体和赋形剂来制备，例如是片剂、锭剂、糖衣片、水或油混悬剂、分散粉末或颗粒、乳剂、软或硬明胶、糖浆、甘香酒剂，而且还可以单元剂量或多个剂量储存在容器中。
片剂是口服制剂中的一种，其中本发明的化合物与制造片剂时通常使用的惰性添加剂混合。其实例包括但不现于赋形剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、磷酸钠，或成粒剂如玉米淀粉、藻酸，或崩解剂或偶联剂如淀粉、明胶、金合欢胶，或润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石。片剂在使用时可无包衣，或者也可有包衣以防止在胃肠道中的吸收和片剂的崩解。例如，可使用定时抑制剂如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。硬胶囊是本发明的化合物与固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙、高岭土的混合物，而软胶囊是本发明的化合物与活性成分的混合物，所述活性成分是溶剂如水、可混合的聚乙二醇(PEG)、乙醇与油溶剂如花生油、液体石蜡、橄榄油的混合物。
液体混悬剂是活性成分与适用于制备液体混悬剂的赋形剂的混合物。用于液体混悬剂的赋形剂例如是悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、金合欢胶、或者作为脂肪酸与烯化氧的缩合物的聚氧乙烯硬脂酸酯或作为长链脂肪酸与烯化氧的缩合物的十七碳乙烯氧基鲸蜡醇；作为己糖醇酐与衍生于脂肪酸和氧化乙烯的酯的缩合物的聚氧乙烯山梨醇单油酸酯；或者调湿剂或分散剂。液体混悬剂还可包括防腐剂、着色剂、调味剂、甜味剂。
油混悬剂是植物油如橄榄油、芝麻油或者矿物油如液体石蜡与活性成分的混合物，例如其包含增稠剂如蜂蜡、软石蜡、鲸蜡醇。其还可包含防腐剂、着色剂、调味剂、甜味剂，但此等组合物可包含抗氧剂如维生素C以延长保存期。
分散粉末或颗粒包含与分散剂、调湿剂、悬浮剂和防腐剂混合的活性成分。分散剂的例子是如上所述的调湿剂和悬浮剂。其他赋形剂例如是甜味剂、调味剂、着色剂等。
油包水型乳剂是油相与乳化剂的混合物，所述油相例如是植物油如橄榄油或矿物油如液体石蜡，乳化剂例如是天然磷脂如大豆卵磷脂或脱水山梨醇单油酸酯，其衍生于己糖醇酐或脂肪酸，或者氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯，其是己糖醇酐与衍生于脂肪酸和氧化乙烯的酯的缩合物。
糖浆和甘香酒剂是甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、蔗糖与活性成分的混合物。
非胃肠道制剂可以混悬液的形式注射，该混悬液是无菌注射液或者无毒性的药物学上可接受的稀释剂或溶剂如1，3-丁二醇与活性成分的混合物。可使用的赋形剂例如是水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。辅助溶剂如乙醇、聚乙二醇、聚丙二醇也可使用。温和的固定油通常用作溶剂或悬浮剂。为此目的，温和的固定油可与合成的单、二甘油醚一起使用。同样，可在注射制剂中使用脂肪酸如油酸。混合适当的温和赋形剂如可可脂和聚乙二醇，后者在室温下使栓剂保持为固体形式，而在直肠内则使栓剂熔融，由此制备栓剂剂型。其通过直肠给药。
局部制剂通常包括药物载体、辅助溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂和治标剂。
如果用本发明得到组合物治疗疾病，活性成分化合物(I)的剂量取决于患者的年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、排空速度、药物组合、以及治疗期间疾病的严重程度，但根据疾病的类型，其每日用量的范围是0.01-140mg/kg(体重)，或者每位患者0.5mg-7g。例如，给药0.01-50mg/kg(体重)或者每位患者0.5mg-3.5g即可有效地治疗炎症。
一方面，与载体物质混合以确定一种配方所需要的本发明化合物的量根据给药途径和待治疗的患者是不同的。例如，在向人给药的口服制剂中，其包括5-95％的载体物质及0.5mg-5g的活性化合物，而在非胃肠道给药的制剂中，其包括5-99％的载体物质和0.1mg-2.5g口服给药时的活性成分。
应理解的是，上述详细描述仅是用于说明本发明，而且在不偏离本发明的实质和范围的情况下还可进行各种改进和变化。

Claims (6)

1、通式(I)表示的化合物或其药物学上可接受的盐：
Figure C9981227200021
其中：Y是氧原子或硫原子；
R1和R2可相同或不同，并独立地是氢原子、卤原子、甲氧基、或羟基；
R3是式S(O)nR5的基团，其中n是0～2的整数，R5是氢原子、C1-C6低级烷基，或者是NH2；而且
R4是噻吩基、萘基、N-甲基取代的吡唑基、或者以下结构所代表的经取代的基团：
Figure C9981227200022
或
其中
R8-R12可相同或不同，并独立地是氢原子、卤原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、甲氧基、硝基、甲硫基、乙酰基、或者甲酰基，或者R9和R10一起形成亚甲二氧基，以及
R13是氢原子、卤原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、或甲氧基。
2、如权利要求1所述的式(I)化合物，其选自于以下组中：
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-乙酰基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-甲酰基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(3，4-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(3，5-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(N-甲基-3-吡唑基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(3-硝基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(1-萘基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(3-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-溴苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2，3-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(3-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(3-氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(2-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(4-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
6-氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(2-噻吩基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-甲基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-甲氧基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
6-氟-3-(2-甲基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(2-氯-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(4-氯-3-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(2-三氟甲基-5-吡啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
3-(5-溴-3-吡啶基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-((4-甲基硫基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-((3，4-亚甲二氧基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(2-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-(4-甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-(4-氯苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-氟-3-(2-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-氟-3-(3，4-二氯苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-8-氯-3-(4-氟苯基)-5-羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-8-氯-3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-甲氧基-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-羟基-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(2-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(3-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(2-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(4-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(3-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(2，3-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(3，4-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
3-(3-氯苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；
2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-6-氟-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-硫酮；以及
2-(4-(甲硫基)苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
或其药物学上可接受的盐。
3、-种包含如权利要求1所述的化合物的药物组合物。
4、如权利要求3所述的药物组合物，其中所述化合物是如权利要求2所述。
5、如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗炎性疾病、与炎症相关的疾病、由环氧酶-2介导的疾病、或者对非甾体抗炎药敏感的疾病的药物组合物中的应用。
6、如权利要求5所述的应用，其中所述化合物是如权利要求2所述。
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