JP2010516679A - 診断用および治療用シクロオキシゲナーゼ−2結合リガンド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は一般に、金属医薬(metallopharmaceutical)診断薬または治療薬として使用するための金属キレート化結合体を対象とする。
本発明のいくつかの態様には、診断手順および治療手順で使用するための結合体の提供が包含される。有利には、そのような結合体は、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)を発現する特定の臓器、組織または骨格構造に蓄積する傾向があり、非標的組織に非特異的に結合する危険性が低減している。正常レベルの発現に比べ、COX−2の過剰発現をもたらす疾患では、正常レベルのCOX−2を発現する組織および臓器に結合するより多くの数の結合体が、COX−2を過剰発現する組織および臓器に結合する。したがって、正常組織と比較して、より高濃度な結合を有する位置を特定することによって、疾患の存在の診断を行うことができる。さらに、放射線治療に応答する、COX−2の過剰発現に関連した疾患では、選択的に疾患組織または臓器に結合し、放射線の局所的投与を与える、治療用放射性同位元素を有する結合体を患者に投与することができる。
本発明は、診断用または治療用の金属放射性医薬品または磁気共鳴画像法造影剤で使用するための金属と迅速に配位錯体を形成できる結合体を提供する。上記結合体は、場合によっては生体分子と呼ばれる、COX−2を発現する組織型または臓器にin vivoで結合する選択的COX−2標的担体に金属イオンを結合させるための二官能性キレート剤(BFC)として働きうる。本発明の標的特異的な金属医薬品は、例えば、磁気共鳴画像法またはシンチグラフィーによって、正常組織と比較して、COX−2の過剰発現が特徴とされている癌または他の疾患の診断で有用である。
(COX−2)――L――金属配位部分 (A)
に対応しており、
式中、
COX−2は選択的COX−2標的担体であり、
Lはリンカーであり、
金属配位部分は、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分である。
前述の通り、本発明の結合体は、COX−2を発現する標的組織または臓器に結合体を標的化する、生体分子としても知られている選択的COX−2標的担体を含有する。現在好ましい選択的COX−2標的担体には、所与の国において、医薬品の使用を再調査および認可する責任がある監督官庁によって、ヒトでの医薬品使用に認可されているCOX−2阻害剤が含まれる。例えば、米国において、本発明の結合体で選択的COX−2標的担体として使用するのに好ましいCOX−2阻害剤は、米国食品医薬品局(FDA)によって認可されたCOX−2阻害剤であろう。欧州で使用する結合体で選択的COX−2標的担体として使用するのに好ましいCOX−2阻害剤は、欧州医薬品審査庁(EMEA)によって、ヒトでの医薬品使用用に認可されているCOX−2阻害剤であろう。
式中、Aが五員環または六員環であり、
Zがそれぞれ独立に、H、低級アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキルおよびハロであり、
Yがそれぞれ独立に、H、低級アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキルおよびフェニルであり、
nが0〜3である。
式中、
A、Y、Z、およびnは、化学式(B)を有する三環系COX−2阻害剤に関して上記に定義されており、
金属配位部分は、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Lは、部分Aを金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである。
式中、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Lが、選択的COX−2標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである。
式中、R1が低級アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシまたはハロアルキルであり、
nが0〜3であり、
Z1が炭素または窒素であり、選択的COX−2標的担体は、Xが炭素である場合にはインドールであり、かつZ1が窒素である場合にはベンゾイミダゾールである。
式中、
R1、Z1、およびnは、化学式(D)を有する縮合多環COX−2阻害剤に関して上記に定義されており、
金属配位部分は、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Lは、選択的COX−2標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである。
式中、
R2は、H、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、フェニルまたはアルキルスルホニルであり、
R3は、H、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ニトロ、スルホンアミドまたはカルボキサミドであり、
nは、0〜3であり
Z2は、O、S、NR4またはCR5R6であり、R4は、H、低級アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルまたはスルホンアミドであり、R5およびR6は、それぞれ独立に、H、低級アルキル、低級アルキルフェニル、ハロアルキル、ハロまたはアルケニルである。
式中、
R2、R3、R4、R5、R6、Z2およびnは、化学式(F)を有する縮合多環COX−2阻害剤に関して、上記に定義されており、
金属配位部分は、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Lは、選択的COX−2標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである。
前述の通り、選択的COX−2標的担体は、リンカーを介して金属配位部分に共有結合している。このリンカーは、選択的COX−2標的担体を金属配位部分に連結できる、単一原子、原子鎖、化合物、重合体、尿素またはいかなる他の群も含みうる。
式中、
S1およびS2は独立に、それぞれ金属配位部分または生体指向性担体に尿素部分を共有結合で連結する共有結合または原子鎖であり、
Z3およびZ4は独立に、水素、アリール、C1−7アルキル、C1−7ヒドロキシアルキルおよびC1−7アルコキシアルキルからなる群から選択される。Z3およびZ4置換基の例には、水素、C1−7アルキル、アルコキシアルキルまたはフェニルが含まれ、水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシアルキルが好ましく、水素がさらに好ましい。
in vivoまたはin vitroの診断手順で検出できるか、または疾患の治療処置で有用ないかなる金属も、本発明の結合体中の金属として利用できる。詳細には、ヒトもしくは動物の体内で、またはin vitroの診断アッセイで、診断結果または治療反応を産生できるいかなる放射性金属イオンまたは常磁性金属イオンも使用できる。意図された目的に基づいた適切な金属の選択は、当業者に知られている。通常、常磁性または放射性同位元素金属は、Cr(III)、Mn(II)、Fe(III)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Nd(III)、Sm(III)、Y(III)、Gd(III)、V(II)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Cu、Cu−62、Cu−64、Cu−67、Ga、Ga−67、Ga−68、As、As−77、Y、Y−86、Zr−89、Y−90、Tc、Tc=O、Tc−94、Tc−94m、Tc−99m、Tc−99m=O、Pd、Pd−103、In、In−111、Ag−111、I−123、I−124、I−125、I−131、Pr−142、Pm、Pm−149、Gd、Gd−153、Sm、Sm−153、Tb−161、Dy、Dy−165、Dy−166、Ho、Ho−166、Eu、Eu−169、Tm、Tm−170、Lu、Lu−177、Re、Re−186、Re−188、Re=O、Re−186=O、Re−188=O、At、At−211、Bi、Bi−212、Bi−212、Bi−213、Pb−212、Ra−223およびAc−225からなる群から選択される。
金属配位部分は、生理的条件下で1つまたは複数の金属と錯体形成(「配位」とも呼ばれる)させるのに使用できるいかなる部分でもよい。金属配位部分は、上記金属と熱力学的および動態学的に安定な錯体を形成して、上記錯体を生理的条件下で完全に保つことが好ましい。さもなくば、全身への配位金属の放出が起こりうる。
式中、
nが0、1または2であり、
mが0〜16であり、mが0より大きい場合には、A1がそれぞれ独立に、任意選択で置換されているC1〜20アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
式中、
nが0、1または2であり、
mが0〜16であり、mが0より大きい場合には、Aがそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり、
qが0〜3であり、qが0より大きい場合には、Dがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
X1、X2、X3、X4が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Q2〜Q4が独立に、
q2が0〜4であり、q2が0より大きい場合には、Eがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
T1がヒドロキシルまたはメルカプトである。
式中、
nが0、1または2であり、
mが0〜8であり、mが0より大きい場合には、Aがそれぞれ独立に、任意選択で置換されているC1〜20アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
式中、
nが0、1または2であり、
mが0〜8であり、mが0より大きい場合には、Aがそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり、
qが0〜3であり、qが0より大きい場合には、Dがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
X1、X2、X3、X4およびX5が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Q2〜Q5が独立に、
q2が0〜4であり、q2が0より大きい場合には、Eがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
T1がヒドロキシルまたはメルカプトである。
式中、
nが0、1または2であり、
mが0〜16であり、mが0より大きい場合には、Aがそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり、
qが0〜3であり、qが0より大きい場合には、Dがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
X1、X2、X3、X4が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Q2〜Q4が独立に、
q2が0〜4であり、q2が0より大きい場合には、Eがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
T1がヒドロキシルまたはメルカプトであり、
MがLu、Lu−177、Y、Y−90、In、In−111、Tc、Tc=O、Tc−99m、Tc−99m=O、Re、Re−186、Re−188、Re=O、Re−186=O、Re−188=O、Ga、Ga−67、Ga−68、Cu、Cu−62、Cu−64、Cu−67、Gd、Gd−153、Dy、Dy−165、Dy−166、Ho、Ho−166、Eu、Eu−169、Sm、Sm−153、Pd、Pd−103、Pm、Pm−149、Tm、Tm−170、Bi、Bi−212、AsおよびAs−211からなる群から選択される。
式中、
nが0、1または2であり、
mが0〜8であり、mが0より大きい場合には、Aがそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり、
qが0〜3であり、qが0より大きい場合には、Dがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
X1、X2、X3、X4およびX5が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Q2〜Q5が独立に、
q2が0〜4であり、q2が0より大きい場合には、Eがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
T1がヒドロキシルまたはメルカプトであり、
MがLu、Lu−177、Y、Y−90、In、In−111、Tc、Tc=O、Tc−99m、Tc−99m=O、Re、Re−186、Re−188、Re=O、Re−186=O、Re−188=O、Ga、Ga−67、Ga−68、Cu、Cu−62、Cu−64、Cu−67、Gd、Gd−153、Dy、Dy−165、Dy−166、Ho、Ho−166、Eu、Eu−169、Sm、Sm−153、Pd、Pd−103、Pm、Pm−149、Tm、Tm−170、Bi、Bi−212、AsおよびAs−211からなる群から選択される。
以下の反応、すなわち、
本発明の金属医薬組成物には、金属と錯体形成し、薬学的に許容される担体中に分散された結合体が含まれる。薬学的に許容される担体は、当技術分野で賦形剤、溶媒、助剤、佐剤または希釈剤としても知られており、通常は薬学的に不活性な物質であり、適した粘度または形態を組成物に与え、かつ上記結合体の治療効力または診断効力を低減させない。担体は、通常、哺乳動物、とりわけヒトに投与された際に、容認できないほど有害であるか、アレルギー原性であるか、または、他の有害な反応を引き起こさない場合には、「薬学的または薬理学的に許容される」と考えられる。
本発明のCOX−2標的担体、リンカーおよび金属配位部分を含む結合体は、プロスタグランジン合成の増強と関連した腫瘍の治療に用いることができる。いくつかのタイプの腫瘍は、正常な組織と比較して高いレベルのCOX−2を発現することが知られている。高レベルのCOX−2は、次に、プロスタグランジン発現の増強を伴う。プロスタグランジンレベルの増大は、血管新生の促進を介して、そして腫瘍内の新生血管形成において、腫瘍増殖を支持および保護しうることが見出されている。プロスタグランジンE2(PGE2)、プロスタグランジンF2α(PGF2α)、6−ケト−プロスタグランジンF1α(PGF1α)およびトロンボキサンB2(TxB2)を含めた、いくつかの種類のプロスタグランジンが、正常な周囲の組織と比較して腫瘍組織内で上昇しているものとして同定されている。
本発明の医薬組成物を投与する用量および処方計画は、疾患の診断または治療の当業者ならば、容易に決定できる。上記結合体の用量は、受容者の年齢、性別、健康、および体重と、併用治療している場合には、その種類、治療の頻度、および望まれている作用の性質とに依存するであろうと理解されている。いかなる投与方法でも、送達される結合体の実際の量および本明細書に記載した有利な効果を実現するのに必要な服薬スケジュールも、結合体の生体利用性、治療または診断される障害、望ましい治療または診断用量、および当業者には明らかであろう他の因子などの因子に部分的に依存するだろう。本発明と関連して、動物、とりわけヒトに投与する用量は、妥当な期間の間、その動物で望ましい治療または診断反応に効果を与えるのに十分であるべきである。
好都合なように、必要な構成要素の一部またはすべてを含有するキットの形態で、本発明の金属医薬組成物を使用者に提供してもよい。キットの使用は、構成要素の一部、例えば放射性同位元素は、とりわけ結合している場合、限定的な貯蔵期限を有するので、特に好都合である。したがって上記キットは、以下の構成要素、すなわち、(i)結合体、(ii)上記結合体に配位しているか、または配位させるための金属、(iii)担体溶液、ならびに(iv)これらの組合せおよび使用に関する説明書のうちの1つまたは複数を含みうる。金属によっては、結合体と反応させる金属を調製するために、還元剤が必要でありうる。還元剤の例には、Ce(III)、Fe(II)、Cu(I)、Ti(III)、Sb(III)およびSn(II)が含まれる。これらのなかでは、Sn(II)がとりわけ好ましい。キットの構成要素は、しばしば、単位剤形である(例えば、各成分が別々のバイアルに入っている)。
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有しうる。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離できる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または分離された異性体型として単離できる。特定の立体化学または異性体型が別段に指示されていない限り、ある構造のキラル形態、ジアステレオマー形態およびラセミ形態のすべて、ならびに幾何異性体型のすべてが意図されている。本発明の化合物を調製するのに用いたすべての方法およびそれらで生成された中間体を本発明の一部とする。
Claims (55)
- 選択的COX−2標的担体と、金属配位部分と、前記金属配位部分を前記担体に化学的に連結するリンカーとを含む結合体。
- 化学式
R2が、H、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され、
R3が、H、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ニトロ、スルホンアミドおよびカルボキサミドからなる群から選択され、
nが2〜3であり、
Z2が、O、S、NR4およびCR5R6からなる群から選択され、式中、
R4が、H、低級アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
R5およびR6がそれぞれ独立に、H、低級アルキル、低級アルキルフェニル、ハロアルキル、ハロまたはアルケニルであり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Lが、部分Aを金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項1に記載の結合体。 - COX−2標的担体が、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、4−(4−シクロヘキシル−2−メチルオキサゾル−5−イル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、2−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−シクロペンテン−1−オン、N−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3(2H)−ピリダジノン、2−[(2,4−ジクロロ−6−メチルフェニル)アミノ]−5−エチル−ベンゼン酢酸、(3Z)−3−[(4−クロロフェニル)[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチレン]−ジヒドロ−2(3H)−フラノン、(S)−6,8−ジクロロ−2−(トリフロロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、ルミラコキシブ、および薬学的に許容されるこれらの任意の塩、エステルまたはプロドラッグからなる群から選択されたCOX−2阻害剤の誘導体を含む、請求項1に記載の結合体。
- 金属配位部分が、二酢酸アミン、DTPA、EDTA、DCTA、DOTA、NOTA、TETA、またはこれらの類似体もしくは相同体からなる群から選択される、請求項1に記載の結合体。
- 金属配位部分が、以下の構造
nが0、1または2であり、
mが0〜16であり、mが0より大きい場合には、Aがそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり、
qが0〜3であり、qが0より大きい場合には、Dがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
X1、X2、X3、X4が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Q2〜Q4が、
q2が0〜4であり、q2が0より大きい場合には、Eがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
T1がヒドロキシルまたはメルカプトである、
請求項1に記載の結合体。 - 金属配位部分が、以下の構造
nが0、1または2であり、
mが0〜8であり、mが0より大きい場合には、Aがそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり、
qが0〜3であり、qが0より大きい場合には、Dがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
X1、X2、X3、X4およびX5が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Q2〜Q5が、
q2が0〜4であり、q2が0より大きい場合には、Eがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
T1がヒドロキシルまたはメルカプトである、
請求項1に記載の結合体。 - 金属配位部分が金属と錯体形成しており、前記金属が放射性同位元素または常磁性金属からなる、請求項1から12のいずれか一項に記載の結合体。
- 前記金属が、Cr(III)、Mn(II)、Fe(III)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Nd(III)、Sm(III)、Y(III)、Gd(III)、V(II)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Cu、Cu−62、Cu−64、Cu−67、Ga、Ga−67、Ga−68、As、As−77、Y、Y−86、Zr−89、Y−90、Tc、Tc=O、Tc−94、Tc−94m、Tc−99m、Tc−99m=O、Pd、Pd−103、In、In−111、Ag−111、I−123、I−124、I−125、I−131、Pr−142、Pm、Pm−149、Gd、Gd−153、Sm、Sm−153、Tb−161、Dy、Dy−165、Dy−166、Ho、Ho−166、Eu、Eu−169、Tm、Tm−170、Lu、Lu−177、Re、Re−186、Re−188、Re=O、Re−186=O、Re−188=O、At、At−211、Bi、Bi−212、Bi−212、Bi−213、Pb−212、Ra−223およびAc−225からなる群から選択される、請求項13に記載の結合体。
- 金属配位部分が金属Mと錯体形成して、化学式
nが0、1または2であり、
mが0〜16であり、mが0より大きい場合には、Aがそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり、
qが0〜3であり、qが0より大きい場合には、Dがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
X1、X2、X3、X4が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Q2〜Q4が、
q2が0〜4であり、q2が0より大きい場合には、Eがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
T1がヒドロキシルまたはメルカプトであり、
Mが、Cr(III)、Mn(II)、Fe(III)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Nd(III)、Sm(III)、Y(III)、Gd(III)、V(II)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Cu、Cu−62、Cu−64、Cu−67、Ga、Ga−67、Ga−68、As、As−77、Y、Y−86、Zr−89、Y−90、Tc、Tc=O、Tc−94、Tc−94m、Tc−99m、Tc−99m=O、Pd、Pd−103、In、In−111、Ag−111、I−123、I−124、I−125、I−131、Pr−142、Pm、Pm−149、Gd、Gd−153、Sm、Sm−153、Tb−161、Dy、Dy−165、Dy−166、Ho、Ho−166、Eu、Eu−169、Tm、Tm−170、Lu、Lu−177、Re、Re−186、Re−188、Re=O、Re−186=O、Re−188=O、At、At−211、Bi、Bi−212、Bi−212、Bi−213、Pb−212、Ra−223およびAc−225からなる群から選択され、
nが0、1または2である、
請求項1に記載の結合体。 - 金属配位部分が金属Mと錯体形成して、化学式
nが0、1または2であり、
mが0〜8であり、mが0より大きい場合には、Aがそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり、
qが0〜3であり、qが0より大きい場合には、Dがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
X1、X2、X3、X4およびX5が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Q2〜Q5が、
q2が0〜4であり、q2が0より大きい場合には、Eがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
T1がヒドロキシルまたはメルカプトであり、
Mが、Cr(III)、Mn(II)、Fe(III)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Nd(III)、Sm(III)、Y(III)、Gd(III)、V(II)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Cu、Cu−62、Cu−64、Cu−67、Ga、Ga−67、Ga−68、As、As−77、Y、Y−86、Zr−89、Y−90、Tc、Tc=O、Tc−94、Tc−94m、Tc−99m、Tc−99m=O、Pd、Pd−103、In、In−111、Ag−111、I−123、I−124、I−125、I−131、Pr−142、Pm、Pm−149、Gd、Gd−153、Sm、Sm−153、Tb−161、Dy、Dy−165、Dy−166、Ho、Ho−166、Eu、Eu−169、Tm、Tm−170、Lu、Lu−177、Re、Re−186、Re−188、Re=O、Re−186=O、Re−188=O、At、At−211、Bi、Bi−212、Bi−212、Bi−213、Pb−212、Ra−223およびAc−225からなる群から選択される、
請求項1に記載の結合体。 - 前記結合体が、COX−2を発現する組織または臓器に選択的に結合する、請求項1から16のいずれか一項に記載の結合体。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の結合体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- COX−2の過剰発現に関連した疾患を診断または治療する方法であって、
生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属をキレート化する金属配位部分に連結された選択的COX−2標的担体を含む結合体を一定量患者に投与するステップであって、前記選択的なCOX−2標的担体がCOX−2過剰発現の部位に結合するステップ
を含む方法。 - COX−2過剰発現の部位に結合した結合体を検出するステップと、
COX−2過剰発現の検出部位から疾患の存在を診断するステップと
をさらに含む、請求項19に記載の方法。 - 患者に治療量の前記結合体を投与し、前記結合体が、COX−2過剰発現の部位に結合し、治療量の放射線を前記疾患に送達する、請求項19に記載の方法。
- 前記結合体が、
R2が、H、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され、
R3が、H、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ニトロ、スルホンアミドおよびカルボキサミドからなる群から選択され、
nが2〜3であり、
Z2が、O、S、NR4およびCR5R6からなる群から選択され、式中、
R4が、H、低級アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
R5およびR6がそれぞれ独立に、H、低級アルキル、低級アルキルフェニル、ハロアルキル、ハロまたはアルケニルであり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Lが、選択的COX−2標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項19に記載の方法。 - 金属配位部分が、二酢酸アミン、DTPA、EDTA、DCTA、DOTA、NOTA、TETA、およびこれらの類似体もしくは相同体からなる群から選択される、請求項19から25のいずれか一項に記載の方法。
- 診断用金属が、Cr(III)、Mn(II)、Fe(III)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Nd(III)、Sm(III)、Y(III)、Gd(III)、V(II)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Cu、Cu−62、Cu−64、Cu−67、Ga、Ga−67、Ga−68、As、As−77、Y、Y−86、Zr−89、Y−90、Tc、Tc=O、Tc−94、Tc−94m、Tc−99m、Tc−99m=O、Pd、Pd−103、In、In−111、Ag−111、I−123、I−124、I−125、I−131、Pr−142、Pm、Pm−149、Gd、Gd−153、Sm、Sm−153、Tb−161、Dy、Dy−165、Dy−166、Ho、Ho−166、Eu、Eu−169、Tm、Tm−170、Lu、Lu−177、Re、Re−186、Re−188、Re=O、Re−186=O、Re−188=O、At、At−211、Bi、Bi−212、Bi−212、Bi−213、Pb−212、Ra−223およびAc−225からなる群から選択される、請求項19から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記金属が放射性同位元素であり、前記組成物は約0.01mCiから約100mCiまでの単位用量で患者に投与される、請求項19に記載の方法。
- 前記金属が常磁性金属であり、前記組成物は約0.05mmol/kgから約3.0mmol/kgまでの日用量で患者に投与される、請求項19に記載の方法。
- 選択的COX−2標的担体、金属配位部分、および前記金属配位部分を前記担体に化学的に連結するリンカーを含む結合体と、
放射性金属の溶液と
を含むキット。 - 前記結合体が、化学式
R2が、H、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され、
R3が、H、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ニトロ、スルホンアミドおよびカルボキサミドからなる群から選択され、
nが2〜3であり、
Z2が、O、S、NR4およびCR5R6からなる群から選択され、式中、
R4が、H、低級アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
R5およびR6がそれぞれ独立に、H、低級アルキル、低級アルキルフェニル、ハロアルキル、ハロまたはアルケニルであり、
金属配位部分が、生理的条件下で放射性同位元素または常磁性金属が配位する部分であり、
Lが、選択的COX−2標的担体を金属配位部分に共有結合で連結するリンカーである、
請求項34に記載のキット。 - 金属配位部分が、以下の構造
nが0、1または2であり、
mが0〜16であり、mが0より大きい場合には、Aがそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり、
qが0〜3であり、qが0より大きい場合には、Dがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
X1、X2、X3、X4が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Q2〜Q4が、
q2が0〜4であり、q2が0より大きい場合には、Eがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
T1がヒドロキシルまたはメルカプトである、
請求項34に記載のキット。 - 金属配位部分が、以下の構造
nが0、1または2であり、
mが0〜8であり、mが0より大きい場合には、Aがそれぞれ、1つまたは複数のアリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトまたはチオで任意選択に置換されているC1〜20アルキルまたはアリールであり、
qが0〜3であり、qが0より大きい場合には、Dがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、アリール、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルファト、スルフィト、ホスファトおよびホスフィトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
X1、X2、X3、X4およびX5が独立に、任意選択で置換されているメチレンであり、置換基が、アリール、C1〜20アルキル、カルバルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、メルカプトおよびチオからなる群から選択され、
Q2〜Q5が、
q2が0〜4であり、q2が0より大きい場合には、Eがそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、スルフィト、ホスフィト、ならびに1つまたは複数のC1〜20アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、スルフィト、ホスフィト、スルファトおよびホスファトで任意選択に置換されているC1〜20アルキルからなる群から選択され、
T1がヒドロキシルまたはメルカプトである、
請求項34に記載のキット。 - 前記放射性金属が、Cu−62、Cu−64、Cu−67、Ga−67、Ga−68、As−77、Y−86、Zr−89、Y−90、Tc−94、Tc−94m、Tc−99m、Tc−99m=O、Pd−103、In−111、Ag−111、I−123、I−124、I−125、I−131、Pr−142、Pm−149、Gd−153、Sm−153、Tb−161、Dy−165、Dy−166、Ho−166、Eu−169、Tm−170、Lu−177、Re−186、Re−188、Re=O、Re−186=O、Re−188=O、At−211、Bi−212、Bi−212、Bi−213、Pb−212、Ra−223およびAc−225からなる群から選択される、請求項34から41のいずれか一項に記載のキット。
- 前記金属配位部分および前記放射性金属の溶液が単位剤形である、請求項34から42のいずれか一項に記載のキット。
- プロスタグランジンの発現に関連した腫瘍を治療する方法であって、
放射性同位元素をキレート化する金属配位部分に連結された選択的COX−2標的担体を含む結合体を一定量患者に投与するステップであって、前記選択的なCOX−2標的担体が腫瘍部位に結合し、COX−2由来プロスタグランジンの発現を低減するステップを含み、
前記結合体を投与した後の腫瘍サイズの低減が、COX−2標的担体に対応する同様な用量のCOX−2阻害薬単量体と、同様な用量の外部放射線療法との併用療法を投与した後の腫瘍サイズの低減より大きい方法。 - 前記COX−2由来プロスタグランジンが、プロスタグランジンE2、プロスタグランジンF2α、6−ケト−プロスタグランジンF1αおよびトロンボキサンB2からなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- 腫瘍内の血管新生が低減している、請求項44または45の方法。
- 腫瘍内の血管透過性が増大している、請求項44から46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結合体を投与してから約1日以内に血管透過性が増大している、請求項47に記載の方法。
- 前記COX−2由来プロスタグランジンの発現が、未処置のレベルに対して少なくとも約70%低減する、請求項44から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射性同位元素が、Cu−64、Cu−67、Ga−67、Y−90、Ag−111、In−111、I−123、I−131、Pr−142、Sm−153、Tb−161、Dy−166、Ho−166、Lu−177、Re−186、Re−188、Re−189、At−211、Pb−212、Bi−212、Bi−213、Ra−223およびAc−225からなる群から選択される、請求項44から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記COX−2標的担体が、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、4−(4−シクロヘキシル−2−メチルオキサゾル−5−イル)−2−フルオロベンゼンスルファンアミド、2−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−シクロペンテン−1−オン、N−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3(2H)−ピリダジノン、2−[(2,4−ジクロロ−6−メチルフェニル)アミノ]−5−エチル−ベンゼン酢酸、(3Z)−3−[(4−クロロフェニル)[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチレン]−ジヒドロ−2(3H)−フラノン、(S)−6,8−ジクロロ−2−(トリフロロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、ルミラコキシブ、および薬学的に許容されるこれらの任意の塩、エステルまたはプロドラッグからなる群から選択されたCOX−2阻害剤の誘導体を含む、請求項44から52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、骨癌、脳腫瘍、乳癌、大腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌および甲状腺癌からなる群から選択された癌性腫瘍である、請求項44から53のいずれか一項に記載の方法。
- 約0.01mCiから約100mCiまでの日用量を与える量で、前記組成物は患者に投与される、請求項44から54のいずれか一項に記載の方法。
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