CN101389355A - 双功能间苯二酚、硫代间苯二酚和二硫代间苯二酚衍生物金属螯合共轭物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用作金属药物诊断或治疗剂的金属螯合共轭物。尤其是，本发明的共轭物包括一种或多种载体，连接基，和金属配位部分，所述金属配位部分包括间苯二酚衍生物、硫代间苯二酚衍生物或二硫代间苯二酚衍生物，通过这些物质该金属配位部分连接至所述连接基。

Description

双功能间苯二酚、硫代间苯二酚和二硫代间苯二酚衍生物金属螯合共轭物

发明背景

本发明总体上涉及用作金属药物诊断或治疗剂的金属螯合共轭物(conjugate)。

发现金属药物诊断和治疗剂越来越多的应用于生物和医药研究，并用于诊断和治疗方法中。通常，这些试剂含有放射性同位素或顺磁性金属，当放射性同位素或顺磁性金属引入到受试者时，其定位于特定的所选器官、组织或骨骼结构。当所述方法的目的是诊断时，可以通过各种方法得到描绘放射性同位素、顺磁性或不透射线的金属的体内分布的图像，根据所选择的金属和金属络合物上的取代方式，所述方法包括单光子发射、磁共振和x-射线。被检测的放射性同位素、顺磁性或不透射线的金属的分布和相应的相对强度不仅表示被目标组织占据的空间，而且表示受体、抗原、畸变、病理条件等的出现。当所述方法的目的为治疗时，含有放射性同位素和放射性试剂的所述试剂通常递送一剂量的放射物至定位位点。

根据所感兴趣的目标器官或组织和所需的诊断或治疗方法，可以使用一系列的金属药物试剂。一种普通的形式为共轭物，其包含放射性或顺磁性金属，将该共轭物靶向于特定器官或组织位点的载体，和将金属化学连接到所述载体的连接。在这些共轭物中，所述的金属典型地与共轭物有关，以配位络合物的形式存在，更典型地以大环化合物的螯合物的形式存在。例如参见Liu的美国专利6,916,460。

在美国专利6,143,274中，Tweedle等人公开了使用镧系元素的顺磁性离子和大环螯合剂的非离子型络合物成像哺乳动物组织的方法。然而，非离子型络合物不如阴离子型络合物稳定(即，阴离子型络合物趋向于在在阳离子金属和阴离子配体之间表现出更强的静电作用)。

利用具有羟基苄基以辅助配位的金属配位部分的金属药物是公知的，例如HBED。已经证明，酚的氧，与位于其邻位的氨基甲基部分配合，对于许多金属呈现为良好的形成螯合的基团。然而，对于制造对金属具有较高亲和力的金属配位部分以降低这些化合物的总毒性的需求仍是重要的。Martell等人公开了相关螯合剂和金属结合部分的大体描述，而Cacheris等人叙述了为了控制毒性，螯合剂对于外源对内源金属的选择性的重要性(参见，A.Martell和R.Smith，Critical Stability Constants，Volume1：Amino Acides，Plenum Press(1974)和W.Cacheris等人，The Relationship Between Thermodynamics and the Toxicity of Gadnolinium Complexes，MagneticResonance Imaging，8(4)，(1990))。

概述

在本发明的几个方面中提供了用于诊断和治疗方法的共轭物。有利地，此类共轭物易于在特定的器官、组织或骨骼结构中累积，降低了与非目标组织非特异性结合的危险，因此使该共轭物视需要靶向于特定疾病状态。而且，这些共轭物可以在相对低的温度形成，因此降低了络合反应中使共轭物靶向于生物组织或器官的载体被破坏的可能。

因此，简而言之，本发明涉及共轭物，所述共轭物包含一种或多种将该共轭物靶向于生物组织或器官的载体，金属配位部分，和将该金属配位部分化学连接至所述载体的连接基，所述金属配位部分包括间苯二酚衍生物、硫代间苯二酚衍生物、或二硫代间苯二酚衍生物，通过这些物质所述金属配位部分与连接基相连。

本发明还涉及共轭物，所述共轭物包含一种或多种将该共轭物靶向于生物组织或器官的载体，金属配位部分，被金属配位部分络合的金属，和将金属配位部分连接至所述载体的连接基，所述金属配位部分包括间苯二酚衍生物、硫代间苯二酚衍生物、或二硫代间苯二酚衍生物，通过这些物质金属配位部分与连接基相连。

本发明还涉及诊断或治疗方法。所述方法包括向受试者给药共轭物，所述共轭物包含一种或多种将该共轭物靶向于生物组织或器官的载体，金属配位部分，被金属配位部分络合的放射性、顺磁性或不透射线的金属，将该金属配位部分化学连接至所述载体的连接基，所述金属配位部分包括间苯二酚衍生物、硫代间苯二酚衍生物、或二硫代间苯二酚衍生物，通过这些物质金属配位部分与连接基连接。

本发明还涉及用于金属药物制剂的试剂盒。所述试剂盒包括用于诊断或治疗方法的共轭物，所述共轭物包含一种或多种将该共轭物靶向于生物组织或器官的载体，金属配位部分，被金属配位部分络合的金属，和将该金属配位部分化学连接至所述载体的连接基，所述金属配位部分包括间苯二酚衍生物、硫代间苯二酚衍生物、或二硫代间苯二酚衍生物，通过这些物质金属配位部分与连接基连接。

本发明的其它方面部分是明显的且部分在下文表明。

各种实施方案的详细说明

本发明提供了共轭物，该共轭物能够与金属迅速形成配位络合物，其用于诊断或预防性金属放射性药物，或磁共振成像造影剂。该共轭物也可以作为双功能的螯合剂(BFC′s)，将金属离子连接到生物定向载体(bio-directingcarrier)(有时称为生物分子)上，所述生物定向载体在体内连接于组织型、器官或其它生物学表达的组成或受体。本发明的靶向特异性的金属药物用于通过磁共振成像或闪烁显像诊断疾病，或用于通过全身性放疗用于治疗疾病。

通常，本发明的共轭物包含通过连接基共价间接连接的生物定向载体和金属配位部分，所述连接基通过间苯二酚衍生物、硫代间苯二酚衍生物、或二硫代间苯二酚衍生物(有时共同称作((二)硫代)间苯二酚)化学连接到金属配位部分上。因此，本发明的所述((二)硫代)间苯二酚衍生物具有下式：

其中每个Z独立地为氧或硫原子。

不受特定理论的限制，认为定位于在与金属螯合剂相连位点的碳的邻位的两个位置上的((二)硫代)间苯二酚衍生物的羟基和/或巯基提供了更强的金属配位环境(参见下式(A))。例如，已知钇-氧配位键非常不稳定。因此，在溶液中，该键非常迅速地断裂以及重新形成。可用的第二个位置等效的酚氧(在间苯二酚衍生物的情况下)使得氧-金属键快速重新形成。因此，第二个氧提供了分子内的竞争结合来对抗外部的竞争，该竞争导致放射性同位素-络合物的去络合反应和分解反应。类似地，因为许多金属与巯基形成稳定的配位键，所以一个或两个羟基可以被巯基所替代。

所述连接基可以在可用的位置与((二)硫代)间苯二酚衍生物相连。金属配位部分的其余部分(本文中称“金属螯合剂”)，在被ZH取代的两个碳原子的邻位的碳原子上，与((二)硫代)间苯二酚环相连。因此，简言之，本发明的共轭物包含生物定向载体，连接基，和包含((二)硫代)间苯二酚衍生物的金属配位部分，其对应于下式(A)

其中

L将金属配位部分直接或间接地共价连接至生物定向载体；且

各个Z独立地为氧或硫。

虽然式(A)仅描述了单个生物定向载体，但是认为共轭物可以包含多个生物定向载体，每个生物定向载体通过连接基L连接至金属配位部分。该连接基的范围可以是从单个共价键到具有与下述更全面描述的几个生物定向载体成键的糖。所述连接部分用于直接影响金属药物的性质，如生物定向载体的靶向效力，生物分布、从体内的消除途径，和药物或产品的稳定性。

用于诊断或治疗方法以前，对应于式A的共轭物与金属络合形成本发明的金属药物诊断或治疗剂。

生物定向载体

如上所述，本发明的共轭物包括一种或多种生物定向载体，也称为生物分子，其将所述共轭物靶向所希望的组织、器官、受体或其它生物学表达的组成靶点。理想地，所述载体对于所靶向的器官或组织位点是选择性的或特异性的。

一般的生物定向载体包括激素、氨基酸、肽、拟肽(peptidomimetics)、蛋白质、核苷、核苷酸、核酸、酶、碳水化合物(carbohydrates)、拟糖(glycomimetics)、脂质、白蛋白、单-和多克隆抗体、受体、包合物(例如环糊精)、和受体结合分子(如α_vβ₃)。载体的具体实例包括用于治疗乳腺和前列腺损伤的类固醇激素；用于治疗神经内分泌肿瘤的生长抑素、铃蟾肽、CCK，和神经降压素受体结合分子；用于治疗肺癌的CCK受体结合分子；用于治疗结肠直肠癌的ST受体和癌胚抗原(CEA)结合分子；用于治疗黑素瘤的二羟基吲哚羧酸和其它产生黑素的生物合成中间体；用于治疗血管疾病的整联蛋白受体和动脉粥样硬化斑块结合分子；和用于治疗脑损伤的淀粉样蛋白斑结合分子。示例性的生物定向载体也包括合成的聚合物，例如聚氨基酸、多元醇、多胺、多元酸、寡核苷酸、树状大分子(arborols)、枝状聚合物(dendrimers)和适体。

在一个实施方案中，所述生物定向载体选自酰胺、醚、抗体(如

和

)、蛋白质(如TCII、HAS、膜联蛋白和Hb)、肽(例如奥曲肽、铃蟾肽、神经降压素和血管紧张肽)、含氮单一或复合糖(如葡糖胺和葡萄糖)、含氮维生素(如维生素A、B1、B2、B12、C、D2、D3、E、H和K)、含氮激素(如雌二醇、黄体酮和睾酮)、含氮活性药物(如塞来考昔或其它含氮的NSAIDS、AMD3100、CXCR4和CCR5拮抗剂)或含氮类固醇。在该实施方案的一个实施例中，所述生物分子选自咪唑、三唑、肽、氮-被取代的单一或复合糖、氮-被取代的维生素、和氮-被取代的小分子。在另一个实施例中，所述生物分子为咪唑、三唑、肽的N-末端、氮-被取代的单一或复合糖或氮-被取代的维生素。

在另一个实施方案中，将所述生物定向载体加入到活化的((二)硫代)间苯二酚衍生物中。例如，所述连接基可选自咪唑-羰基或三唑-羰基、N-羟基琥珀酰亚胺酯、对硝基苯基酯或其它常用的离去基团(参见，如Pearson和Roush，Handbook of Reacgents for Organic Synthesis：Activating Agents and Protecting Groups或Bodansky，Peptide Chemistry：A Practical Textbook)，使络合物具有取代的活性部分。所述三唑、咪唑或活性酯可以通过加入具有亲核部分的生物定向载体而被置换形成新的脲或酰胺键。

为了增加对于特定靶向组织、器官受体或其它生物学表达的组成的特异性，可以使用多个生物定向载体。在这些情况中，所述的生物定向载体可以是相同的或不同的。例如，单个的共轭物可以具有多个抗体或抗体片段，其定向所需的抗原或半抗原。典型地，用于共轭物的抗体是定向所需抗原或半抗原的单克隆抗体或抗体片段。因此，例如，所述共轭物包括两种或多种具有对所需抗原表位特异性的单克隆抗体，由此在所需部位增加共轭物的浓度。类似地，以及独立地，共轭物可以包括两种或多种不同的生物定向载体，其每个在相同的靶组织或器官上靶向不同的部位。通过用这样的方式使用多个生物定向载体，所述共轭物有利地在靶组织或器官的若干区域处集中，潜在地增加治疗的效力。此外，所述共轭物可以具有设计成将所述共轭物在靶组织或器官处集中，其最佳地获得所需的治疗和/或诊断结果。

连接基

如上所述，通过连接基L，所述生物定向载体(s)共价连结至金属配位部分的((二)硫代)间苯二酚衍生物。所述连接基优选连接于((二)硫代)间苯二酚衍生物的羟基和/或巯基的间位，在((二)硫代)间苯二酚衍生物的羟基和/或巯基的邻位的连接也包括在本发明中。

而且，所选择的连接基不应该干扰共轭物在特定器官、组织或骨骼结构的累积。在一些实例中，所述连接基可以辅助本发明的共轭物在特定器官、组织或骨骼部分的累积，从而降低了非特异性结合到非靶点组织的危险。

所述连接基可以以使得其与多个生物定向载体连接和/或影响所述共轭物的生物分布的方式修饰或合成。例如，所述连接基可以包含C₄-C₂₀碳水化合物部分，所述碳水化合物部分能够通过醚键结合一个或多个生物定向载体。而且，所述碳水化合物部分增加了共轭物的水溶性，由此影响生物分布。

在一个实施方案中，L选自C_1-10亚烷基、氧、硫、酮(-C(O)-)、氨基(-NH-)、酰氨基(-C(O)NH-)、脲(-NHC(O)NH-)、硫脲(-NHC(S)NH-)、酯(-C(O)O-)、聚环氧烷(polyoxo)(如-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-)、多羟基(如碳水化合物)，和肽，所述亚烷基、氨基、酰氨基、脲和硫脲基团任选被下述基团取代：芳基，C_1-7烷基、C_1-7羟基烷基或C_1-7烷氧基烷基。在该实施方案的一个实施例中，L选自C_1-10亚烷基、氧、硫、酮、氨基、酰氨基、硫脲、酯、C₄-C₂₀碳水化合物，所述亚烷基、氨基、酰氨基和硫脲基团任选被下述基团取代：芳基、C_1-7烷基、C_1-7羟基烷基或C_1-7烷氧基烷基。通过其它的实例，L可以进一步被限制，如酰氨基、硫脲、单糖(如己糖和戊糖)和二糖(如蔗糖)。在该实施方案的另一个实施例中，L包含非脲的连接键。

金属

任何在体内或体外能够在诊断方法中被检测的或用于治疗疾病的金属都可以用作本发明共轭物的金属。尤其是，可以使用任何在人或动物体内或在体外能够产生诊断结果或治疗作用的放射性金属离子或顺磁性金属离子。根据目的选择合适的金属，这对本领域技术人员已知的。在一个实施方案中，所述金属选自Lu、Lu-177、Y、Y-90、In、In-111、Tc、Tc＝O、Tc-99m、Tc-99m＝O、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、Ga、Ga-67、Ga-68、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Gd、Gd-153、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Sm、Sm-153、Pd、Pd-103、Pm、Pm-149、Tm、Tm-170、Bi、Bi-212、As和As-211。例如，所述金属可以选自：Y-90、In-111、Tc-99m、Re-186、Re-188、Cu-64、Ga-67、Ga-68和Lu-177。通过其它的实例，所述金属可以进一步被限制，如Y-90、In-111、Tc-99m、Re-186、Cu-64、Ga-67和Lu-177或Y-90、In-111和Tc-99m。在另一个实施方案中，与氧形成不稳定的键的金属，例如钇和铟，对于具有((二)硫代)间苯二酚衍生物的金属配位部分是适合的金属。

金属配位部分

所述金属配位部分可以为在生理条件下具有用于络合(也称为“配位”)一种或多种金属的((二)硫代)间苯二酚衍生物的任何部分。优选地，所述金属配位部分与金属形成热力学和动力学稳定的络合物以在生理条件下保持该络合物完整；否则，可能导致配位的金属的全身释放(systemic release)。

为了方便讨论，可以认为所述金属配位部分由两种成分组成，(a)金属螯合剂和(b)((二)硫代)间苯二酚衍生物。虽然并没有要求，但是分别包含氧或硫原子的((二)硫代)间苯二酚衍生物的羟基或巯基可以参与到金属的络合中。换句话说，在有或没有((二)硫代)间苯二酚衍生物的羟基或巯基参与下，所述金属配位部分可以络合金属。((二)硫代)间苯二酚衍生物的羟基或巯基的参与依赖于所选定的金属螯合剂和具体选定金属的性质。在一个实施方案中，所述金属配位部分对应于式(B)：

式(B)

其中各个Z独立地为氧或硫。

通常，所述金属配位部分可以为非环状或环状的。例如，金属配位部分包括多元羧酸(polycarboxylic acid)，如乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、环己二胺四乙酸(DCTA)、四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)、三亚乙基四胺(TETA)、或其类似物或同系物。然而，为了提供在生理条件下更大的稳定性，通常优选大环，如三氮杂和四氮杂大环。在一些实施方案中，所述大环的金属配位部分为四氮杂环十二烷(cyclen)或三氮杂环壬烷(tacn)。

在一个实施方案中，所述金属配位部分包含取代的杂环，其中所述杂原子为氮。通常地，所述杂环包含约9至约15个原子，这些环原子中的至少3个为氮。在该实施方案的一个实施例中，所述杂环包含3-5个环氮原子，其中所述环氮原子中至少一个被取代。对于这些实施方案，所述环碳原子为任选被取代的。一个这种大环对应于式(1)：

其中

各个Z独立地为氧或硫；

n为0、1或2；

m为0-20，其中当m大于0时，各个A为C_1-20烷基或芳基，其任选被一个或多个下述基团所取代：芳基、C_1-20烷基、醛(carbaldehyde)、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基(sulfato)、磺酸基(sulfito)、磷酸基(phosphato)、膦酸基(phosphito)、羟基、氧基(oxy)、醚、C_4-20碳水化合物、巯基或硫基(thio)；

q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、醚、C_4-20碳水化合物、芳基，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；

X₁、X₂、X₃和X₄独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自：芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、醚、C_4-20碳水化合物、巯基和硫基；和

Q₂-Q₄独立地选自：

和且

q₂为0-4，其中当q₂大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、磷酸基、醚、C_4-20碳水化合物，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基。

对于式(1)的金属配位部分，所述D取代基，如果存在的话，独立地连接至任何可取代的苯基环碳原子。在一个实施方案中，各个D为氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基、磷酸基、醚、C_4-20碳水化合物、芳基、或C_1-8烷基，所述C_1-8烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基。更典型地，各个D为溴、碘、羧基、或羟基。

而且，对于式(1)的金属配位部分，所述E取代基，如果存在的话，独立地连接至任何可取代的苯基环碳原子。在一个实施方案中，各个E为氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基、磷酸基、醚、C_4-20碳水化合物、芳基、或C_1-8烷基，所述C_1-8烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基。更典型地，各个E为溴、碘、羧基、或羟基。

通常，对于式(1)的金属配位部分，X₁-X₄独立地为亚甲基，其任选被C_1-6烷基、卤素或羟基所取代。

在式(1)的金属配位部分的另一个实施方案中，q₂为0。因此，Q₂、Q₃和Q₄独立地选自：

和

当金属配位部分对应于式(1)且m大于0时，通常优选的为各个A为对稳定性和生物分布有积极作用的取代基。当存在时，各个A可独立地被一个或多个下述取代基所取代：芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、醚、C_4-20碳水化合物、巯基或硫基。而且，当A为芳基或烷基时，其各个又可任选被芳基或C_1-20烷基部分所取代，所述芳基或C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：芳基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基。

而且，对于式(1)的金属配位部分，所述A取代基，如果存在的话，连接于任何环碳原子。而且，各个环碳原子可以被一个或两个A取代基所取代，使得可能的A取代基的数量根据环碳原子的数量而变化。在具有至少一个A取代基的式(1)的金属配位部分的一个实施方案中，各个A独立地为芳基或C_1-8烷基，其任选被一个或多个下述基团所取代：芳基、酮、羧基、氰基、硝基、C_1-20烷基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、氧基和硫基。例如，各个A可以为芳基或C_1-6烷基，其任选被一个或多个下述基团所取代：芳基、酮、酰氨基和氧基。其它的实施例，各个A可以为甲基。

通常，随着n值的增加，大环的大小增加。在该方式中，可以控制该大环的大小以匹配待配位的金属的大小和配位能力。

示例性的式(1)的金属配位部分包括：

和

除了包含杂环的金属配位部分外，所述金属配位部分也可以包含取代的碳和氮原子的链。本文所用的氮和碳的链可以称作“骨架”或“原子链”。典型地，原子链包含约4至约10个原子，所述原子中至少2个为氮。优选地，原子链包含2-4个氮原子，其中所述链氮原子中至少一个被取代。所述骨架碳原子任选被取代。典型地，所述骨架氮原子通过2个碳原子彼此分开。在该实施方案中，所述金属配位部分通常具有下述式(2)：

其中

各个Z独立地为氧或硫；

n为0、1或2；

m为0-12，其中当m大于0时，各个A为C_1-20烷基或芳基，其任选被一个或多个下述基团所取代：芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、醚、C_4-20碳水化合物、巯基或硫基；

q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、醚、C_4-20碳水化合物、芳基，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、和膦酸基；

X₁、X₂、X₃、X₄和X₅独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自：芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、醚、C_4-20碳水化合物、巯基和硫基；

Q₂-Q₅独立地选自：

和

且

q₂为0-4，其中当q₂大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、醚、C_4-20碳水化合物、膦酸基，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基。

对于式(2)的金属配位部分，所述D取代基，如果存在的话，独立地连接到任一可取代的苯基环碳原子上。在一个实施方案中，各个D为氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基、磷酸基、醚、C_4-20碳水化合物、芳基，或C_1-8烷基，所述C_1-8烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基。更典型地，各个D为溴、碘、羧基、或羟基。

而且，对于式(2)的金属配位部分，所述E取代基，如果存在的话，独立地连接到任一可取代的苯基环碳原子上。在一个实施方案中，各个E为氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基、磷酸基、醚、C_4-20碳水化合物、芳基，或C_1-8烷基，所述C_1-8烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基。更典型地，各个E为溴、碘、羧基、或羟基。

典型地，对于式(2)的金属配位部分，X₁-X₄独立地为亚甲基，其任选被C_1-6烷基、卤素或羟基所取代。

在式(2)的金属配位部分的另一个实施方案中，q₂为0。因此，Q₂、Q₃、Q₄和Q₅独立地选自：

和

当金属配位部分对应于式(2)且m大于0时，通常优选的是各个A为对稳定性和生物分布有积极影响的取代基。当存在时，各个A可独立地被一个或多个下述取代基所取代：芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、醚、C_4-20碳水化合物、巯基或硫基。而且，当A为芳基或烷基时，其又可以任选被芳基或C_1-20烷基部分所取代，所述芳基或C_1-20烷基部分任选被一个或多个下述基团所取代：芳基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基。

而且，对于式(2)的金属配位部分，所述A取代基，如果存在的话，连接到任一骨架碳原子上。而且，各个骨架碳原子可以被一个或两个A取代基取代，可能的A取代基的数量根据碳原子的数量而变化。在具有至少1个A取代基的式(2)的金属配位部分的一个实施方案中，各个A独立地为芳基或C_1-8烷基，其任选被一个或多个下述基团所取代：芳基、酮、羧基、氰基、硝基、C_1-20烷基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、氧基和硫基。例如，各个A可以为芳基或C_1-6烷基，其任选被一个或多个下述基团所取代：芳基、酮、酰氨基和氧基。通过其它实例，各个A可以为甲基。

通常，随着n值的增加，原子链的长度增加。在该方式中，可以控制该骨架的长度以匹配将被要配位的金属的大小和配位能力。

对于上述任何实施方式，所述金属配位部分可以与金属M络合，由此形成金属络合物。

在一个实施方案中，其中所述金属配位部分为杂环且与金属M络合，所述络合物具有下式(3)：

其中

各个Z独立地为氧或硫；

n为0、1或2；

m为0-20，其中当m大于0时，各个A为C_1-20烷基或芳基，其任选被一个或多个下述基团所取代：芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、醚、C_4-20碳水化合物、巯基或硫基；

q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、醚、C_4-20碳水化合物、芳基，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；

X₁、X₂、X₃和X₄独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、醚、C_4-20碳水化合物、巯基和硫基；

Q₂-Q₄独立地选自：

和

q₂为0-4，其中当q₂大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、醚、C_4-20碳水化合物、膦酸基，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基；且

M选自Lu、Lu-177、Y、Y-90、In、In-111、Tc、Tc＝O、Tc-99m、Tc-99m＝O、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、Ga、Ga-67、Ga-68、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Gd、Gd-153、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Sm、Sm-153、Pd、Pd-103、Pm、Pm-149、Tm、Tm-170、Bi、Bi-212、As和As-211。

虽然在式(3)中没有描述，但是((二)硫代)间苯二酚衍生物的羟基或巯基可以独立地参与金属的配位。因此，在一些实施方案中，羟基和巯基都不直接参与金属的配位，而在其它实施方案中，羟基或巯基其中一个或两个都参与金属的配位。所选金属和所选特定的金属配位部分的性质都将决定((二)硫代)间苯二酚衍生物的羟基或巯基是否参与金属的配位。而且，当所述金属配位部分包括间苯二酚衍生物时，由于存在平衡(quilibrium)，两个氧原子都曾与金属相连。然而，两个羟基氧不能同时连接到同一个金属上。

或者，在一个实施方案中，其中所述金属配位部分包含原子链，且与金属M络合，所述络合物具有下式(4)：

其中

各个Z独立地为氧或硫；

n为0、1或2；

m为0-12，其中当m大于0时，各个A为C_1-20烷基或芳基，其任选被一个或多个下述基团所取代：芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、醚、C_4-20碳水化合物、巯基或硫基；

q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、醚、C_4-20碳水化合物、芳基，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；

X₁、X₂、X₃、X₄和X₅独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自：芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、醚、C_4-20碳水化合物、巯基和硫基；

Q₂-Q₅独立地选自：

和

q₂为0-4，其中当q₂大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、磷酸基、醚、C_4-20碳水化合物，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基；和

M选自Lu、Lu-177、Y、Y-90、In、In-111、Tc、Tc＝O、Tc-99m、Tc-99m＝O、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、Ga、Ga-67、Ga-68、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Gd、Gd-153、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Sm、Sm-153、Pd、Pd-103、Pm、Pm-149、Tm、Tm-170、Bi、Bi-212、As和As-211。

虽然在式(4)中没有描述，所述((二)硫代)间苯二酚衍生物的羟基和/或巯基可以独立地参与金属的配位。因此，在一些实施方案中，在单个((二)硫代)间苯二酚衍生物上，一个羟基或巯基直接参与金属的配位，而在其它实施方案中，另一个羟基或巯基参与金属的配位。在另一个实施方案中，两个基团都曾参与配位。例如：

其中由于M-O的断裂和重新形成，两个氧原子互变(引入字母a、b和c以更好的表示两个氧原子之间的互变)。

所选的金属和所选的特定金属配位部分的性质将决定((二)硫代)间苯二酚衍生物的羟基或巯基是否参与金属的配位。而且，当金属配位部分包含间苯二酚衍生物时，由于存在平衡，两个氧原子都曾与金属相连。然而，两个羟基氧不能同时连接于同一个金属。

优选的络合物对应于式(3)还是式(4)通常依赖于配位所选择的特定的金属。例如，对于钇和镧系金属，对应于式(3)的络合物是优选的。对于铁、铜和锰也优选式(3)，而对于其它过渡金属优选式(4)。对于任一特定金属，优选的络合物与用内源性离子进行金属交换的电势相关。因此，式(3)对于高交换金属提供了更大的稳定性，所述金属包括，但不限于钇、镧系金属和镓。对于常规过渡金属，与内源性离子的金属交换并不明显。

具有三维空腔的大环金属配位部分通常形成具有高稳定性的金属络合物。根据金属大小和配位化学，这些络合物通常表现出对于某些金属离子的选择性，且能够采用未络合形式的预先建立(preorganized)的构型，这有利于金属络合。适合大环金属配位部分和金属的选择是本领域技术人员已知的。

而且，n的优选值，和由此的金属配位部分的大小或长度，依赖于待配位的特定金属。对于钇和镧系金属，例如，n优选为1。对于过渡金属，n一般为0或1。对于锰和锝，根据X₁-X₄的值，n为0、1或2。

常规合成

对于制备((二)硫代)间苯二酚-的金属配位部分的常规合成如下所示：

在这种情况中，金属螯合剂的胺质子为四氮杂环十二烷，辅助的配位部分为羧基甲基，且间苯二酚结合的部分通过脲连接与生物定向载体(在上述方案中标为“R”)相连。

金属药物组合物

本发明的金属药物组合物包括共轭物，其与一种金属络合，并分散在药学上可接受的载体中。所述的药学上可接受的载体，同样是本领域已知的并且以赋形剂、溶媒(vehicle)、助剂、佐剂或稀释剂的形式存在，典型地是这样的物质，其在药学上是惰性的，赋予所述的组合物合适的粘度或形式，并且不会削弱该共轭物的治疗或诊断效力。所述载体通常考虑是“药学上或药理学上可接受的”，当给予哺乳动物尤其是人时，它不会产生不可接受地不利的、过敏的或其它不良反应。

药学上可接受的载体的选择也，至少部分，随所需的给药途径而改变的。通常，本发明的金属药物组合物可以配制成任何给药途径，只要通过那种给药途径对靶组织是有效的。例如，合适的给药途径包括，但不局限于，口服，肠胃外(例如静脉内、动脉内、皮下、直肠、皮下、肌内、眶内(intraorbital)、囊内、脊柱内、腹膜内或胸骨内)，局部(鼻、经皮、眼内)，膀胱内，鞘内，肠内(enteral)，肺部，淋巴管内，腔内，阴道，经尿道，皮内，耳，乳房内，口腔(buccal)，原位，气管内，损伤区，经皮(percutaneous)，内窥镜，跨粘膜，舌下和肠内(intestinal)给药。

在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载体对本领域普通技术人员来说是公知的，并且可以基于下面的一些因素进行选择：所使用的具体共轭物及其浓度、稳定性和预期的生物利用度；准备用该组合物进行治疗或诊断的疾病、障碍或病症；患者及其年龄、体重和一般身体状况；以及给药途径。合适的非含水的、药学上可接受的极性溶剂包括，但不局限于，醇(例如α-甘油缩醛(glycerol formal)、β-甘油缩醛、1，3-丁二醇、具有2-30个碳原子的脂肪族或芳香族醇类例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、己醇、辛醇、叔戊醇、苄醇、甘油(丙三醇)、二醇、己二醇、四氢糠醇、月桂醇、鲸蜡醇或硬脂醇，脂肪醇的脂肪酸酯例如聚(亚烷基)二醇(例如聚丙二醇、聚乙二醇)、脱水山梨糖醇、蔗糖和胆固醇)；酰胺(例如二甲基乙酰胺(DMA)、苯甲酸苄酯DMA、二甲基甲酰胺、N-(β-羟乙基)-乳酰胺、N，N-二甲基乳酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮)；酯(例如1-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，乙酸酯例如甘油一乙酸酯，甘油二乙酸酯，和甘油三乙酸酯，脂肪族或芳香族酯例如辛酸乙酯(ethyl caprylate)或辛酸酯(octanoate)，烷基油酸酯，苯甲酸苄酯，乙酸苄酯，二甲亚砜(DMSO)，甘油酯(ester of glycerin)例如单、二或三-甘油基柠檬酸酯或酒石酸酯，苯甲酸乙酯，乙酸乙酯，碳酸乙酯，乳酸乙酯，油酸乙酯，脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，脂肪酸衍生的PEG酯，单硬脂酸甘油酯，甘油酯(glyceride ester)例如单、二或三-甘油酯，脂肪酸酯例如肉豆蔻酸异丙酯，脂肪酸衍生的PEG酯例如PEG-羟基油酸酯和PEG-羟基硬脂酸酯，N-甲基吡咯烷酮，普卢兰尼克60，聚氧乙烯山梨糖醇油酸聚酯例如聚(乙氧基化)_30-60山梨糖醇聚(油酸酯)_2-4，聚(氧乙烯)_15-20单油酸酯，聚(氧乙烯)_15-20单12-羟基硬脂酸酯，和聚(氧乙烯)_15-20单蓖麻醇酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯如聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单油酸酯，聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，以及来自ICI Americas，Wilmington，DE的

20、40、60或80，聚乙烯吡咯烷酮，烯氧基改性的脂肪酸酯如聚氧乙烯40氢化蓖麻油(polyoxyl 40 hydrogenated casoil)和聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyethylated castor)(例如

 EL溶液或

 RH 40溶液)，糖脂肪酸酯(saccharide fatty acid ester)(即，单糖(例如戊糖如核糖、核酮糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖和木酮糖，己糖如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖和山梨糖，三碳糖，四碳糖，庚糖和辛糖)，二糖(例如蔗糖、麦芽糖、乳糖和海藻糖)或低聚糖或其混合物与C₄-C₂₂脂肪酸(例如饱和脂肪酸如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸，以及不饱和脂肪酸如棕榈油酸、油酸、反油酸、芥酸和亚油酸)的缩合产物)，或甾体酯)；2-30个碳原子的烷基醚、芳基醚或环醚(例如乙醚、四氢呋喃、二甲基异山梨醇、二甘醇单乙醚)；糖糠醇(glycofurol)(四氢糠醇聚乙二醇醚)；3-30个碳原子的酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)；4-30个碳原子的脂肪族烃、环脂族烃或芳香族烃(例如苯、环己烷、二氯甲烷、二氧戊环、己烷、正癸烷、正十二烷、正己烷、环丁砜、四亚甲基砜(tetramethylenesulfon)、四亚甲基亚砜(tetramethylenesulfoxide)、甲苯、二甲亚砜(DMSO)或四亚甲基亚砜(tetramethylenesulfoxide)；矿物油、植物油、动物油，提炼或合成的来源油(例如矿物油如基于脂肪族或石蜡的烃、芳香族烃，基于混合脂肪族和芳香族的烃，以及精制的石蜡油，植物油如亚麻籽油、桐树油、红花油、大豆油、蓖麻油、棉籽油、花生油、菜籽油、椰子油、棕榈油、橄榄油、玉米油、玉米胚芽油、芝麻油、桃仁油(persic)和花生油和甘油酯如单-、二-或三酸甘油酯，动物油如鱼油、蟾蜍油、鲸油、鳕鱼肝油、鱼肝油(haliver)、角鲨烯、角鲨烷和鲨鱼肝油，油酸油，和聚氧乙烯化蓖麻油)；1-30个碳原子的烷基或芳基卤化物以及任选超过一个卤素取代基；二氯甲烷；单乙醇胺；石油醚(petroleum benzin)；三乙醇胺；ω-3多元不饱和脂肪酸(例如α-亚油烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸或二十二碳六烯酸)；12-羟基硬脂酸和聚乙二醇的聚乙二醇酯(polyglycol ester)(

 HS-15，购自BASF，Ludwigshafen，德国)；聚氧乙烯丙三醇；月桂酸钠；油酸钠；或脱水山梨糖醇单油酸酯。

在本发明中使用的其它药学上可接受的溶剂对本领域常规熟练技术人员来说是公知的，并且能参考The Chemotherapy Source Book(Williams &Wilkens Publishing)，The Handbook of Pharmaceutical Excipients，(药剂师协会(American Pharmaceutical Association)，华盛顿，D.C.，和英国药学会(ThePharmaceutical Society of Great Britain)，伦敦，英国，1968)，Modem Pharmaceutics，(G.Banker等人，eds.，3d ed.)(Marcel Dekker，Inc.，New York，New York，1995)，The Pharmacological Basis of Therapeutics，(Goodman &Gilman，McGraw Hill Publishing)，Pharmaceutical Dosage Forms，(H.Lieberman等人，eds.)(Marcel Dekker，Inc.，New York，New York，1980)，Remington’s Pharmaceutical Sciences(A.Gennaro，ed.，19th ed.)(Mack Publishing，Easton，PA，1995)，The United States Pharmacopeia 24，The National Formulary 19，(NationalPublishing，Philadelphia，PA，2000)，A.J.Spiegel等人，和Use of NonaqueousSolvents in Parenteral Products，Journal of Pharmaceutical Sciences，第52卷，第10号，第917-927页(1963)。

剂量

本发明的药物组合物的剂量和给药方案可以容易地由在诊断或治疗疾病领域的熟练技术人员确定。很清楚，共轭物的剂量取决于接受者的年龄、性别、健康和体重，共同治疗(concurrent treatment)的类型，以及治疗的频率以及所需效果的性质(如果有的话)。对于任何给药方式，所给药的共轭物的实际数量，以及为了获得在此所述的有益作用所需的剂量方案，在某种程度上也将取决于这样一些因素，如共轭物的生物利用度、待治疗或诊断的疾病，所需的治疗或诊断剂量，以及本领域熟练技术人员公知的其它因素。在本发明的上下文中，给予动物特别是人的剂量应在合理的时间段内在动物中足以影响所需的治疗或诊断应答。

由本发明所提供的放射性标记的闪烁显影剂具有合适量的放射性。在形成诊断放射性络合物的过程中，通常优选在含有浓度约0.01毫居里(mCi)至100mCi每mL放射性的溶液中形成放射性络合物。通常，所给予的单位剂量具有约0.01mCi-约100mCi的放射性，优选具有约1mCi-约30mCi的放射性。以单位剂量注射的溶液约为0.01mL-约10mL。适合于给药的放射性标记的共轭物的数量将取决于所选共轭物的分布曲线，在一定意义上说，快速清除的共轭物比清除较慢的共轭物可能需要给予更高的剂量。在给药后的一个合适时间点，可以通过标准闪烁技术来跟踪体内分布和定位；典型地在30分钟至180分钟之间，这取决于靶标点的积累率相对于非靶组织处的清除率。

典型地，In-11l诊断剂量是3-6mCi，而典型的Tc-99m的诊断剂量是10-30mCi。通常，放射性药物的放射疗法剂量在很大程度上随肿瘤和周期注射次数而改变。例如，Y-90的蓄积剂量在约100-600mCi(20-150mCi/剂量)的范围内，而Lu-177的蓄积剂量在约200-800mCi(50-200mCi/剂量)的范围内。

试剂盒

为方便起见，本发明的金属药物组合物可以以试剂盒的形式提供给使用者，所述的试剂盒含有一些或所有必要的组分。试剂盒的使用是特别方便的，因为一些组分，例如放射性同位素，具有有限的贮存期限，特别是当组合时。由此，该试剂盒可以包括一种或多种下列组分(i)共轭物，(ii)配位至共轭物的金属或用于共轭物配位的金属，(iii)载体溶液，和(iv)将它们组合和使用的说明书。根据金属，可能需要一种还原剂以制备与共轭物反应的金属。示范性的还原剂包括Ce(III)、Fe(II)、Cu(I)、Ti(III)、Sb(III)和Sn(II)。在这些当中，Sn(II)是特别优选的。通常，试剂盒的组分为单位剂型(例如每种成分在单独的瓶中)。

为了稳定性，最好让所述共轭物以干燥、冻干状态提供。然后，使用者通过加入载体或其它溶液将所述共轭物重构。

因为合适的放射性核素短的半衰期，它将经常最方便在没有放射性核素的情况下将试剂盒提供给使用者。然后，当需要这一步骤时，所述的放射性核素依次分离。或者，如果所述的放射性核素包括在试剂盒中，那么该试剂盒将很可能刚好在需要使用前送到使用者面前。

除了金属配位部分、生物分子、活化的亲电试剂(active electrophile)(如活性脲、活性酯、活性烷基卤化物和酰氯)、金属和脱保护酸外，本发明的试剂盒通常还包括缓冲剂。示例性的缓冲剂包括柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐。

试剂盒任选含有其它组分，通过培训终端用户，该其它组分经常用于改善防辐射药物合成的容易性，制备试剂盒的容易性，改善试剂盒的贮存期限，或改善防辐射药物的稳定性和贮存期限。本发明的这样组分包括冻干助剂(例如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、右旋糖酐、菲科尔(Ficoll)，和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；稳定助剂(例如抗坏血酸、半胱氨酸、单硫代甘油(monothioglycerol)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、龙胆酸和肌醇)；以及抑菌剂(例如苄醇、苯扎氯铵、三氯叔丁醇，和对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯)。

典型地，当所述的共轭物被配制成试剂盒时，该试剂盒包括多个瓶(vials)，所述瓶由具有活性脲基团的被保护的金属配位部分，脱保护酸，缓冲剂，和放射性金属溶液组成(例如，但不局限于，In-111、Y-90或Lu-177)。实际上，使用者将获得含有该金属配位部分的瓶，接着加入具有活性氨基(NH₂)基团的使人感兴趣的生物定向载体的溶液。一旦完成共轭作用，将所述的脱保护酸加入以进行脱保护，接着加入放射性金属。然后，将混合物缓冲以完成放射性金属被金属螯合剂的络合。

定义

在此所述的化合物可以具有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明化合物可以以光学活性形式或外消旋形式被分离。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体并作为异构体的混合物形式或以单独的异构体形式被分离。除非特定地指出具体的立体化学或异构体形式，否则是指所有的手性、非对映体的、外消旋形式以及所有几何异构体形式。用于制备本发明化合物和中间体的所有方法被认为是本发明的一部分。

本发明包括所有在本发明化合物中出现的原子的同位素。同位素包括那些具有相同的原子序数但不同的质量数的原子。

除非另有说明，在此所述的烷基优选是在主链中具有1-8个碳原子并且具有总共高达20个碳原子的低级烷基。它们可以是直链或支链或环状的并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。

在此所使用的术语“酰氨基”包括被取代的酰氨基部分，其中所述的取代基包括，但不局限于，一个或多个芳基和C_1-20烷基，其每个可以任选被一个或多个下述取代基所取代：芳基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、C_1-20烷基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基。

在此所使用的术语“氨基”包括被取代的氨基部分，其中所述的取代基包括，但不局限于，一个或多个芳基和C_1-20烷基，其每个可以任选被一个或多个下述取代基所取代：芳基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、C_1-20烷基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基。

在此单独或作为另一基团的一部分所使用的术语“芳基”或“芳”表示任选被取代的芳香碳环基，优选在环部分中含有6-12个碳的单环或双环基团，例如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基、取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更优选的芳基。

术语“络合物”是指本发明的金属配位部分，例如式(1)，其与金属络合或配位。所述的金属典型地是放射性同位素或顺磁性金属离子。

术语“共轭物”是指本发明的金属配位部分，例如式(1)，其与生物定向载体(生物分子)连接，不管该金属配位部分是否与金属络合。对于本发明，所述的金属配位部分通过脲部分直接或间接地与生物定向载体连接。

在此单独或作为另一基团的一部分所使用的术语“卤素”或“卤代(halo)”是指氯、溴、氟和碘。

术语“杂原子”是指除碳和氢以外的原子。

在此单独或作为另一基团的一部分所使用的术语“杂环基”或“杂环基”表示任选取代的、全部饱和的或不饱和的、单环或双环的、芳香族的或非芳香族的在至少一个环中具有至少一个杂原子的基团。该杂环基优选在所述环中具有1-5个氮原子，并且可以通过碳原子与分子的其余部分连接。示范性的杂环族化合物包括大环、1，4，7，10-四氮杂环十二烷、1，4，7-三氮杂环壬烷(tacn)、DOTA、DOTMA、DOTP和TETA。

在此所述的“杂取代的烷基”部分是指其中碳原子与至少一个杂原子以及任选与氢共价连接的烷基，所述的杂原子例如是氮原子。

在此所使用的“金属药物”是指包括金属的药学上可接受的化合物，其中所述的化合物用于成像或治疗。

本文所用的“间苯二酚衍生物”包括间-二羟基苯基团。

本文所用的“硫代间苯二酚衍生物”包括其中一个羟基已被巯基替代的间苯二酚的衍生物。

本文所用的“二硫代间苯二酚衍生物”包括其中两个羟基均已被巯基替代的间苯二酚的衍生物。

实施例

下述实施例是示例性的。

实施例1

将1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸三(1，1-二甲基乙基)酯与2-(溴甲基)-1，3-二-叔丁氧基-5-硝基苯，在乙腈中，在碳酸氢钠作为碱存在下反应。通过从反应混合物中结晶分离反应产物，并用肼和兰尼镍(raney nickel)处理以还原硝基。用CDI处理所得苯胺，且将中间体与铃蟾肽_1-14(lys³)反应。产物通过反向色谱法纯化，并溶解于1:1的三氟乙酸:二氯甲烷混合物中，然后蒸发得到去保护的配体-共轭物。将其与铟-111反应，得到对于GRP-阳性癌症检测的预示性诊断试剂。

实施例2

四氮杂环十二烷被2-(溴甲基)-1，3-二-叔丁氧基苯选择性三烷基化得到1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三(2-基(1，3-二-叔丁氧基苯甲基)。该胺被4-(溴甲基)-3，5-二-叔丁氧基苯甲酸叔丁酯烷基化。通过用甲酸处理去除叔丁酯，然后将所得羧酸轭合到5’-氨基甲酰基-改性的CNCbl的氨基醚上，按照Horton等人，JOC，68(18)，7108-7111，2003所述。通过用三氟乙醇中的三氟甲磺酸处理除去叔丁醚基团。

Claims (35)

1.共轭物，其包含生物定向载体、金属配位部分，和将该金属配位部分化学连接到所述载体上的连接基，所述金属配位部分包括间苯二酚衍生物、硫代间苯二酚衍生物或二硫代间苯二酚衍生物。

2.权利要求1的共轭物，其中所述生物定向载体选自咪唑、三唑、抗体、蛋白质、肽、碳水化合物、维生素、激素、药物和有机小分子。

3.权利要求1的共轭物，其中所述共轭物包含一种以上的生物定向载体。

4.权利要求1-3中任一项的共轭物，其中所述金属配位部分为多元羧酸。

5.权利要求4的共轭物，其中所述金属配位部分选自乙二胺四乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、环己二胺四乙酸、四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸、三亚乙基四胺，或其类似物或同系物。

6.权利要求1-3中任一项的共轭物，其中所述金属配位部分为三氮杂-或四氮杂-大环。

7.权利要求1-6中任一项的共轭物，其中所述金属配位部分与金属络合，所述金属由放射性同位素或顺磁性金属组成。

8.权利要求7的共轭物，其中所述金属选自Lu、Lu-177、Y、Y-90、In、In-111、Tc、Tc＝O、Tc-99m、Tc-99m＝O、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、Ga、Ga-67、Ga-68、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Gd、Gd-153、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Sm、Sm-153、Pd、Pd-103、Pm、Pm-149、Tm、Tm-170、Bi、Bi-212、As和As-211。

9.权利要求1的共轭物，其中所述金属配位部分包含取代的杂环。

10.权利要求9的共轭物，其中所述杂环包含9-15个环原子，所述环原子中至少3个为氮。

11.权利要求9或10的共轭物，其中所述杂环包含3-5个环氮原子。

12.权利要求9-11中任一项的共轭物，其中所述杂环在一个或多个环碳原子上任选被取代。

13.权利要求12的共轭物，其中所述杂环在一个或多个环氮原子上被取代。

14.权利要求1的共轭物，其中所述金属配位部分包含具有下述结构的取代的杂环：

其中

各个Z独立地为氧或硫；

n为0、1或2；

m为0-20，其中当m大于0时，各个A为C_1-20烷基或芳基，其任选被一个或多个下述基团所取代：芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、醚、C_4-20碳水化合物、巯基或硫基；

q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、醚、C_4-20碳水化合物、芳基，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；

X₁、X₂、X₃和X₄独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、醚、C_4-20碳水化合物、巯基和硫基；

Q₂-Q₄独立地选自：

和

且

q₂为0-4，其中当q₂大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、磷酸基、醚、C_4-20碳水化合物，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基，和磷酸基。

15.权利要求1的共轭物，其中所述金属配位部分包含取代的碳和氮原子的链。

16.权利要求15的共轭物，其中所述取代的链包含4-10个原子，所述原子中至少2个为氮。

17.权利要求15或16的共轭物，其中所述取代的链包含2-4个氮原子。

18.权利要求15-17中任一项的共轭物，其中所述取代的链在一个或多个碳原子上任选被取代。

19.权利要求18的共轭物，其中所述取代的链在一个或多个氮原子上被取代。

20.权利要求1的共轭物，其中所述金属配位部分包含具有下述结构的取代的碳和氮原子的链：

其中

各个Z独立地为氧或硫；

n为0、1或2；

m为0-12，其中当m大于0时，各个A为C_1-20烷基或芳基，其任选被一个或多个下述基团所取代：芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、醚、C_4-20碳水化合物、巯基或硫基；

q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、醚、C_4-20碳水化合物、芳基，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；

X₁、X₂、X₃、X₄和X₅独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、醚、C_4-20碳水化合物、巯基和硫基；

Q₂-Q₅独立地选自：

和

且

q₂为0-4，其中当q₂大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、磷酸基、醚、C_4-20碳水化合物，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基。

21.权利要求1的共轭物，其中所述连接基选自C_1-10亚烷基、氧、硫、酮、氨基、酰氨基、脲、硫脲和酯，所述亚烷基、氨基、酰氨基、脲、和硫脲任选被下述基团所取代：芳基、C_1-7烷基、C_1-7羟基烷基或C_1-7烷氧基烷基。

22.权利要求21的共轭物，其中所述连接基选自C_1-10亚烷基、氧、硫、酮、氨基、酰氨基、硫脲和酯。

23.权利要求1的共轭物，其中所述金属配位部分与金属M络合形成具有下式的金属络合物：

其中

各个Z独立地为氧或硫；

n为0、1或2；

m为0-20，其中当m大于0时，各个A为C_1-20烷基或芳基，其任选被一个或多个下述基团所取代：芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、醚、C_4-20碳水化合物、巯基或硫基；

q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、醚、C_4-20碳水化合物、芳基，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；

X₁、X₂、X₃和X₄独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C₁-₂₀烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、醚、C_4-20碳水化合物、巯基和硫基；

Q₂-Q₄独立地选自：

和

q₂为0-4，其中当q₂大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、磷酸基、醚、C_4-20碳水化合物，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基；且

M选自Lu、Lu-177、Y、Y-90、In、In-111、Tc、Tc＝O、Tc-99m、Tc-99m＝O、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、Ga、Ga-67、Ga-68、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Gd、Gd-153、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Sm、Sm-153、Pd、Pd-103、Pm、Pm-149、Tm、Tm-170、Bi、Bi-212、As和As-211。

24.权利要求1的共轭物，其中所述金属配位部分与金属M络合形成下式的金属络合物：

其中

各个Z独立地为氧或硫；

n为0、1或2；

m为0-12，其中当m大于0时，各个A为C_1-20烷基或芳基，其任选被一个或多个下述基团所取代：芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、醚、C_4-20碳水化合物、巯基或硫基；

q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、醚、C_4-20碳水化合物、芳基，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；

X₁、X₂、X₃、X₄和X₅独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、醚、C_4-20碳水化合物、巯基和硫基；

Q₂-Q₅独立地选自：

和

q₂为0-4，其中当q₂大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、磷酸基、醚、C_4-20碳水化合物，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基；且

M选自Lu、Lu-177、Y、Y-90、In、In-111、Tc、Tc＝O、Tc-99m、Tc-99m＝O、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、Ga、Ga-67、Ga-68、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Gd、Gd-153、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Sm、Sm-153、Pd、Pd-103、Pm、Pm-149、Tm、Tm-170、Bi、Bi-212、As和As-211。

25.权利要求1-24中任一项的共轭物，其中所述金属配位络合物包括间苯二酚衍生物。

26.药物组合物，其包含权利要求1-25中任一项的共轭物和药学可接受的载体。

27.权利要求26的药物组合物，其用于诊断癌症。

28.权利要求26的药物组合物，其用于治疗癌症。

29.试剂盒，其包括具有间苯二酚衍生物、硫代间苯二酚衍生物或二硫代间苯二酚衍生物的金属配位部分，活化的亲电试剂，脱保护酸，和缓冲剂，其中所述金属配位部分包括下述结构之一：

其中

各个Z独立地为氧或硫；

n为0、1或2；

m为0-20，其中当m大于0时，各个A为C_1-20烷基或芳基，其任选被一个或多个下述基团所取代：芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或硫基；

q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、芳基，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；

X₁、X₂、X₃和X₄独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自：芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基；

Q₂-Q₄独立地选自：

和且

q₂为0-4，其中当q₂大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、磷酸基，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基；或

其中

各个Z独立地为氧或硫；

n为0、1或2；

m为0-12，其中当m大于0时，各个A为C_1-20烷基或芳基，其任选被一个或多个下述基团所取代：芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或硫基；

q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、芳基，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；

X₁、X₂、X₃、X₄和X₅独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自：芳基、C_1-20烷基、醛、酮、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基；

Q₂-Q₅独立地选自：

和且

q₂为0-4，其中当q₂大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、磷酸基，和C_1-20烷基，所述C_1-20烷基任选被一个或多个下述基团所取代：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基。

30.权利要求29的试剂盒，其中所述缓冲剂选自柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐。

31.权利要求29或30的试剂盒，其中所述活化的亲电试剂选自活性脲、活性酯和活性烷基卤化物。

32.权利要求29-31中任一项的试剂盒，其中所述金属配位部分、活化的亲电试剂、脱保护酸和缓冲剂在单位剂型中。

33.权利要求29-32中任一项的试剂盒，其中所述试剂盒还包括放射性金属的溶液。

34.权利要求33的试剂盒，其中所述放射性金属选自Lu、Lu-177、Y、Y-90、In、In-111、Tc、Tc＝O、Tc-99m、Tc-99m＝O、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、Ga、Ga-67、Ga-68、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Gd、Gd-153、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Sm、Sm-153、Pd、Pd-103、Pm、Pm-149、Tm、Tm-170、Bi、Bi-212、As和As-211。

35.权利要求34的试剂盒，其中所述金属配位部分包括间苯二酚衍生物。