CN1444582A - 杂环化合物,它们的制备和用途 - Google Patents
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Abstract
下式(1)代表的化合物或其盐，其中m是1或2，R1是卤素或非强制性卤代的C1－2烷基；R2和R3之一是氢原子而另一个是式(2)或式(3)基团，其中n是3或4；R4是被1或2个羟基取代的C1－4烷基。该化合物显示有酪氨酸激酶－抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及可用作生长因子受体酪氨酸激酶(尤其是HER2)抑制剂的杂环化合物，它的生产方法，和含有它的药物组合物。
背景技术
已知为原癌基因的生长因子和生长因子受体基因在人体肿瘤如乳腺癌的病理学中起着重要作用(Aronson et al.，Science，Vol.254，pp.1146-1153，1991)。与表皮生长因子(EGF)受体具有同源性，HER2(人EGF受体-2)基因编码跨膜型糖蛋白，和该受体具有酪氨酸激酶活性(Akiyama et al.，Science，Vol.232，pp.1644-1646，1986)。HER2在人体乳腺癌和卵巢癌中被发现(Slamon etal.，Science，Vol.244，pp.707-712，1989)，也在前列腺癌(Lyne et al.，Proceedings of the American Association for Cancer Research，Vol.37，p.243，1996)和胃癌中被发现(Yonemura et al.，Cancer Research，Vol.51，p.1034，1991)。另外，在90％的胰腺癌的病例中发现了HER2酪氨酸激酶的底物。插入HER2基因的转基因小鼠在其生长时发展为乳腺癌(Guyre et al.，Proceedings of the National Academy of Science，USA，Vol.89，pp.10578-10582，1992)。
抗HER2的抗体在体外显示出其能抑制癌细胞的增殖(McKenzie et al.，Oncogene，Vol.4，pp.543-548，1989)；另外，抗HER2的人单克隆抗体在乳腺癌患者的临床研究中给出了令人鼓舞的结果(Baselga et al.，Journal of ClinicalOncology，Vol.14，pp.737-744，1996)。
这些抗体干扰生长因子与HER2的结合，并抑制酪氨酸激酶的活性。因为这些抗体显示能够抑制乳腺癌患者的癌变进程，所以直接抑制HER2酪氨酸激酶的药物对于治疗乳腺癌是很有效的(Hayes，Journal of ClinicalOncology，Vol.14，pp.697-699，1996)。
作为抑制受体型酪氨酸激酶(包括HER2)的化合物，日本公开特许No.60571/1999公开了下式化合物：其中R可被取代的芳香杂环基；X氧原子，被非强制性氧化的硫原子，-C(＝O)-或-CH(OH)-；Y是CH或N；m是0至10的整数；n是1至5的整数；环状基团：是可被取代的芳香唑类基团；A环可被进一步取代。
现在，需要开发具有卓越的酪氨酸激酶-抑制活性，低毒，并且满足作为药物要求的化合物。
发明公开
本发明人对各种具有酪氨酸激酶-抑制活性的杂环化合物进行了研究，并成功地首次合成了下式化合物或其盐：
其中m是1或2；
R1是卤原子或非强制性卤代的C1-2烷基；
R2和R3之一是氢原子，而另一个是下式表示的基团：
或
其中n是3或4；R4是被1至2个羟基取代的C1-4烷基(以后称为化合物(I))，它具有下式表示的由于在骨架中的苯基乙烯基的苯基而独有的化学结构：其中各符号具有与下面所示相同的定义，该苯基被卤素或非强制性卤代的C1-2烷基取代，并发现该化合物(I)或其盐基于其独特的化学结构而具有意想不到的卓越酪氨酸激酶-抑制活性。本发明人基于这一发现进行了进一步研究并完成了本发明。
因此，本发明涉及：
(1)化合物(I)或其盐；
(2)如上面(1)的化合物或其盐，其中R1是氟或三氟甲基；
(3)如上面(1)的化合物或其盐，其中R2是下式表示的基团：
和R3是氢原子；或
R2是氢原子而R3是下式基团：
(4)如上面(1)的化合物或其盐，其中R2是下式基团：
而R3是氢原子；
(5)如上面(1)的化合物或其盐，其中m是1；R1是4-三氟甲基；
R2是下式基团：
而R3是氢原子；
(6)如上面(1)的化合物，它是1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丁基)-1H-1，2，3-三唑，1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙基)-1H-1，2，3-三唑，或3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇，或其盐；
(7)生产化合物(I)或其盐的方法，包括下式化合物：
其中、X是离去基；其他符号具有与上面定义相同的意义，或其盐，与下式化合物或其盐反应：其中的符号具有与上面定义相同的意义；
(8)如上面(1)的化合物的前药；
(9)含有如上面(1)的化合物或其盐或其前药的药物组合物；
(10)如上面(9)定义的药物组合物，它是酪氨酸激酶抑制剂；
(11)如上面(9)定义的药物组合物，它是用于预防或治疗癌症的药剂；
(12)如上面(11)定义的药物组合物，其中癌症是乳腺癌或前列腺癌；
(13)如上面(11)定义的药物组合物，其中癌症是肺癌；
(14)一种药物组合物，它联合了在上面(1)中定义的化合物或其盐或其前药和其他抗癌剂；
(15)一种药物组合物，它联合了在上面(1)中定义的化合物或其盐或其前药和激素治疗剂；
(16)如上面(15)定义的药物组合物，其中激素治疗剂是LH-RH调节剂；
(17)如上面(16)定义的药物组合物，其中LH-RH调节剂是LH-RH拮抗剂；
(18)如上面(17)定义的药物组合物，其中LH-RH拮抗剂是亮丙瑞林或其盐；
(19)一种抑制酪氨酸激酶的方法，包括对哺乳动物施用有效量的如上面(1)定义的化合物或其盐或其前药；
(20)一种预防或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物施用有效量的如上面(1)定义的化合物或其盐或其前药；
(21)一种预防或治疗癌症的方法，包括联合[1]对哺乳动物施用有效量的如上面(1)定义的化合物或其盐或其前药和[2]选自组成如下的1至3种(i)对哺乳动物施用有效量的其他抗癌剂，(ii)对哺乳动物施用有效量的激素治疗剂，和(iii)非药物治疗；
(22)如上面(21)定义的方法，其中非药物治疗是手术，高化疗，基因治疗，热疗，冷冻疗法，激光烧灼术和/或放射治疗；
(23)一种预防或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物联合施用有效量的如上面(1)定义的化合物或其盐或其前药，和有效量的其他抗癌剂；
(24)一种预防或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物联合施用有效量的如上面(1)定义的化合物或其盐或其前药，和有效量的激素治疗剂；
(25)如上面(24)定义的方法，其中激素治疗剂是LH-RH调节剂；
(26)如上面(25)定义的方法，其中LH-RH调节剂是LH-RH拮抗剂；
(27)如上面(26)定义的方法，其中LH-RH拮抗剂是亮丙瑞林或其盐；
(28)一种预防或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物在手术，高化疗，基因治疗，热疗，冷冻疗法，激光烧灼术和/或放射治疗之前施用有效量的如上面(1)定义的化合物或其盐或其前药；
(29)一种预防或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物在手术，高化疗，基因治疗，热疗，冷冻疗法，激光烧灼术和/或放射治疗之后施用有效量的如上面(1)定义的化合物或其盐或其前药；
(30)一种预防或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物在手术，高化疗，基因治疗，热疗，冷冻疗法，激光烧灼术和/或放射治疗之前联合施用有效量的如上面(1)定义的化合物或其盐或其前药和有效量的其他抗癌剂；
(31)一种预防或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物在手术，高化疗，基因治疗，热疗，冷冻疗法，激光烧灼术和/或放射治疗之前联合施用有效量的如上面(1)定义的化合物或其盐或其前药和有效量的其他抗癌剂；
(32)如上面(31)定义的方法，其中激素治疗剂是LH-RH调节剂；
(33)如上面(32)定义的方法，其中LH-RH调节剂是LH-RH拮抗剂；
(34)如上面(32)定义的方法，其中LH-RH拮抗剂是亮丙瑞林或其盐；
(35)一种预防或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物在手术，高强度化疗，基因治疗，热疗，冷冻疗法，激光烧灼术和/或放射治疗之后联合施用有效量的如上面(1)定义的化合物或其盐或其前药和有效量的其他抗癌剂；
(36)一种预防或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物在手术，高强度化疗，基因治疗，热疗，冷冻疗法，激光烧灼术和/或放射治疗之后联合施用有效量的如上面(1)定义的化合物或其盐或其前药和有效量的其他抗癌剂；
(37)如上面(36)定义的方法，其中激素治疗剂是LH-RH调节剂；
(38)如上面(37)定义的方法，其中LH-RH调节剂LH-RH拮抗剂；
(39)如上面(38)定义的方法，其中LH-RH拮抗剂亮丙瑞林或其盐；
(40)如上面(1)定义的化合物或其盐或其前药用于制备酪氨酸激酶抑制剂的用途；
(41)如上面(1)定义的化合物或其盐或其前药用于制备预防或治疗癌症的药剂的用途；
(42)下式化合物或其盐：
其中R1a是氟或三氟甲基，X1是离去基，和n是3或4；
(43)如上面(42)定义的化合物，其中X1是卤原子；和
(44)如上面(42)定义的化合物或其盐用于制备如上面(1)定义的化合物的用途。
在上式中，由R1表示的“卤原子”的例子有氟，氟，溴，和碘。具体地，氟是优选的。
由R1表示的“非强制性卤代的C1-2烷基”中的“卤素”的例子有氟，氟，溴，和碘。具体地，氟是优选的。
由R1表示的“非强制性卤代的C1-2烷基”中的“C1-2烷基”的例子有甲基和乙基，而甲基是优选的。
所说的“C1-2烷基”在任何可能的位置可以具有1至3个，优选2或3个上面提到的卤素；当存在2个或多个这类卤素时，它们可以相同或不同。
作为所说的“非强制性卤代C1-2烷基”的特例，可以提到甲基，乙基，和三氟甲基。
R1优选地是卤原子或卤代的C1-2烷基，而氟和三氟甲基更优选。
当m是2时，R1基团可以是不同的。
由R2或R3表示的下式基团：其中R4具有与上面相同的意义，优选下式基团：其中R4具有与上面相同的意义。
作为由R4表示的“被1或2个羟基取代的C1-4烷基”中“C1-4烷基”的例子可以提到甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，和叔-丁基。具体地，乙基，丙基，等是优选的。
作为所说的被1或2个羟基取代的C1-4烷基”的例子可以提到2-羟基乙基，2，3-二羟基丙基，和1，3-二羟基丙基。具体地，2，3-二羟基丙基是优选的。
当R2是或
n优选地是4。
当R3是或
n优选地是3。对于上式，优选地R2是下式基团：
而R3是氢原子。也优选的是R2是氢原子而R3是下式基团：也优选的是R2是下式基团：
其中n具有与上面定义相同的意义，而R3是氢原子，n更优选地是4。
作为化合物(I)优选的例子，可以提到下式化合物：其中符号具有与上面定义相同的意义，或其盐。
化合物(I)中，其中m是1；R1是4-三氟甲基；R2是下式基团：
而R3是氢原子的化合物或其盐是优选的。
作为化合物(I)的特例，可以提到1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丁基)-1H-1，2，3-三唑，1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙基)-1H-1，2，3-三唑，3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇，或其盐。
作为本发明化合物(I)的盐，药用盐是优选的，包括与无机碱的盐、与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐，和与碱性或酸性氨基酸的盐。作为无机碱盐优选的例子可以提到碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；铝盐；和铵盐。作为有机碱盐优选的例子可以提到与三甲基胺，三乙基胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N，N’-二苄基乙二胺，等。作为无机酸盐优选的例子可以提到与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐。作为与有机酸的盐可以提到与甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等。作为与碱性氨基酸的盐的例子可以提到与精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等的盐；作为与酸性氨基酸的盐的例子可以提到与天冬氨酸，谷氨酸等的盐。
在化合物(I)中，存在两种类型，即(Z)-乙烯基构型和(E)-乙烯基构型；这些异构体包括在本发明的范围内，无论其以单个物质或混合物形式存在。
而且，当化合物(I)具有不对称碳时，存在光学异构体；这些异构体包括在本发明的范围内，无论其以单个物质或混合物形式存在。
本发明化合物(I)或其盐通过公知方法，例如基于在日本公开特许No.60571/1999中所述的方法获得，也可以通过，例如，由下面反应式A至H概括的方法获得。
在下面反应式中给出的化合物的符号具有与上面相同的定义。在反应式中所示的化合物包括其盐；这类盐的例子包括与化合物(I)相同的盐。
反应式A
作为由X表示的“离去基”的例子可以提到卤素(例如，氯，溴)或下式基团：-OSO2R5其中R5是烷基或非强制性地具有取代基的芳基。
作为由R5表示的“烷基”的例子可以提到C1-6烷基如甲基，乙基，和丙基。
作为由R5表示的“非强制性地具有取代基的芳基”中的“芳基”的例子可以提到C6-14芳基如苯基。
由R5表示的“非强制性地具有取代基的芳基”的“取代基”的例子有C1-6烷基如甲基，乙基，和丙基。
作为所说的“非强制性地具有取代基的芳基”的特例可以提到具有C1-6烷基的苯基(例如，对甲苯基)。
化合物(II)和化合物(III)反应给出化合物(I)。
该缩合反应通常在碱存在下，在化合物(II)和化合物(III)之间进行。
作为所说的“碱”的例子可以提到碱金属或碱土金属氢氧化物(例如，氢氧化钠，氢氧化钾)，碱金属或碱土金属碳酸盐(例如，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾)，胺(例如，吡啶，三乙基胺，N，N-二甲基苯胺)，碱金属或碱土金属氢化物(例如，氢化钠，氢化钾，氢化钙)，和碱金属或碱土金属低级醇盐(例如，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾)。
所用“碱”的量优选地为约每mol化合物(II)1至5mol。
所用“化合物(III)”的量优选地为每mol化合物(II)约0.5至5mol。
该反应最好在不干扰反应的碱存在下进行。所说的溶剂不受限制，只要反应能够进行；作为该溶剂的例子，芳香烃，醚，酮，卤代烃，酰胺，亚亚砜或其两种或多种的混合物可被使用。
反应温度通常在-50至+150C，优选地约-10至+100C。反应时间通常为0.5至48小时。
化合物(II)可以通过公知方法或其改进方法生产，例如，其中X是氯的化合物(IIa)可以通过下面反应式B等所示的方法生产。
反应式B
化合物(IV)和1，3-二氯丙酮进行缩合/脱水反应给出化合物(IIa)。
如果可以买到，化合物(IV)将作为商品使用，或者可以通过公知方法，其改进方法等生产。
所用的“1，3-二氯丙酮”的量相对于化合物(IV)为约1当量至大大过量(溶剂量)。
此反应最好在没有溶剂或在不干扰反应的溶剂存在下进行。所说的溶剂不受限制，只要反应能够进行；作为该溶剂的例子，芳香烃，醚，酮，卤代烃或其两种或多种的混合物可被使用。
反应温度通常在50至150C，优选地约60至120C。反应时间通常为0.5至48小时。
尽管产物可以以反应混合物本身的形式，或以粗产物的形式用于下步反应，但也通过常规方法从反应混合物中分离出来。
化合物(III)中，其中R3是氢原子的化合物(IIIa)可以通过公知的方法或其改进方法，例如下面反应式C所示的方法生产。
反应式C
在上式中，Pa是氢原子或保护基；Xa是离去基。
作为由Pa表示的“保护基”的例子可以提到烷基(例如，C1-6烷基，如甲基和乙基)，苯基-C1-6烷基(例如，苄基)，C1-6烷基羰基，烷基-取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，tert-丁基二甲基甲硅烷基)。
作为由Xa表示的“离去基”的例子与上面由X表示的“离去基”相同。
通过化合物(V)和化合物(VI)或化合物(VII)缩合给出化合物(VIII)，如果需要，进行脱保护反应，得到化合物(IIIa)。
如果可以买到，各化合物(V)，化合物(VI)和化合物(VII)将作为商品使用，或者可以通过公知方法，其改进方法等生产。
所说的“缩合反应”一般在碱存在下，在不干扰反应的溶剂中进行。
所说的“碱”的例子有在上面反应式A所详细给出的那些。
所用“碱”的量优选地为约每mol化合物(V)1至5mol。
所用的化合物(VI)或化合物(VII)的量优选地为每mol化合物(V)约0.5至5mol。
所说的溶剂不受限制，只要反应能够进行；作为该溶剂的例子，芳香烃，醚，酮，卤代烃，酰胺，亚亚砜或其两种或多种的混合物可被使用。
反应温度通常在-50至+150C，优选地约-10至+100C。反应时间通常为0.5至48小时。
尽管产物可以以反应混合物本身的形式，或以粗产物的形式用于下步反应，但也通过常规方法从反应混合物中分离出来。
所说的“脱保护”可以通过适当选择的常规方法进行。
当Pa是烷基时，例如，化合物(VIII)用酸(例如，无机酸如氢溴酸，或Lewis酸如四氯化钛)处理。
当Pa是苯基-C1-6烷基时，例如，化合物(VIII)进行氢化反应。
当Pa是烷基-取代的甲硅烷基时，例如，化合物(VIII)与氟化物(例如，氟化四丁基铵)反应。
尽管所得的化合物(IIIa)可以以反应混合物本身的形式，或以粗产物的形式用于下步反应，但也通过常规方法从反应混合物中分离出来。
化合物(III)中，其中R2是氢原子的化合物(IIIb)可以通过公知方法或其改进方法，例如，下面反应式D所示的方法生产。
反应式D
在上式中，Pb是氢原子或保护基；Xb是离去基。
由Pb表示的“保护基”与由上面Pa表示的“保护基”相同。
由Xb表示的“离去基”，例如与上面由X表示的离去基相同。
以与上面反应式C相同的方式，化合物(IX)和化合物(VI)或化合物(VII)缩合给出化合物(X)，如果需要，进行脱保护反应给出化合物(IIIb)。
如果可以买到，化合物(IX)将以商品使用，或者通过公知方法，其改进方法等生产。
化合物(I)中，其中R3是氢原子的化合物(Ia)可以通过下面反应式E所示的方法生产。
反应式E
上式中，Xc是离去基。
由Xc表示的“离去基”，例如，与上面由X表示的离去基相同。
化合物(XI)和化合物(VI)或化合物(VII)反应给出化合物(Ia)。
此缩合反应一般在碱存在下，在化合物(XI)和化合物(VI)或化合物(VII)之间进行。
所说的“碱”的例子有在上面反应式A中详细描述的碱。
所用“碱”的量优选地为每mol化合物(XI)约1至5mol。
所用的各化合物(VI)和化合物(VII)的量优选地为每mol化合物(XI)约0.5至5mol。
反应最好在不干扰反应的溶剂存在下进行。所说的溶剂不受限制，只要反应能够进行；作为该溶剂的例子，芳香烃，醚，酮，卤代烃，酰胺，亚砜或其两种或多种的混合物可被使用。
反应温度通常在-20至+150C，优选地约-10至+100C。反应时间通常为0.5至48小时。
化合物(XI)可以通过公知方法或其改进的方法，例如，下面反应式F所示的方法进行。
反应式F
上式中，Xd是离去基。
由Xd表示的“离去基”，例如，与上面由X表示的离去基相同，并且优选地是比X反应活性更低的离去基。
以与上面反应式A所述相同的方式，化合物(II)和化合物(XII)反应给出化合物(XI)。
如果能够买到，化合物(XII)可以作为商品使用，或者通过公知方法，其改进方法等生产。
化合物(I)中，其中R2是氢原子的化合物(Ib)可以通过下面反应式G所示的方法生产。
反应式G
上式中，Xe是离去基。
由Xe表示的“离去基”，例如，与上面由X表示的离去基相同。
以与上面反应式E所述相同的方式，化合物(XIII)和化合物(VI)或化合物(VII)反应给出化合物(Ib)。
化合物(XIII)可以通过公知的方法或其改进方法，例如，由下面反应式H所示的方法生产。
反应式H
上式中，Xf是离去基。
由Xf表示的“离去基”，例如，与由X表示的离去基相同，并且优选地是比X反应活性低的离去基。
以与上面反应式A所述相同的方式，化合物(II)和化合物(XIV)反应给出化合物(XIII)。
如果能够买到，化合物(XIV)可以作为商品使用，或者通过公知的方法，其改进方法等生产。
作为前述“芳香烃，”例如，苯，甲苯，二甲苯，等被使用。
作为前述“醚，”例如，四氢呋喃，二氧六环，等被使用。
作为前述“酮”例如，丙酮，2-丁酮，等被使用。
作为前述“卤代烃，”例如，氯仿，二氯甲烷，等被使用。
作为前述“酰胺，”例如，N，N-二甲基甲酰胺等被使。
作为前述“亚砜，”例如，二甲亚砜等被使用。
在上述反应中，如果产物以游离形式得到，可以通过常规方法转化为其盐；如果产物以盐的形式得到，则可以通过常规方法转化为其游离形式。
在上述反应中，如果氨基(NH2)，羟基(OH)，羧基(COOH)，等含于取代基中，原料将带有被保护的这些基团，而保护基可以在反应后通过公知方法脱去，产生所需的产物。作为氨基-保护基，可以提到酰基(例如，C1-6烷基羰基如乙酰基；苄氧羰基；C1-6烷氧基-羰基如叔-丁氧羰基；苯二甲酰基；甲酰基)。作为羟基-保护基的例子，可以提到C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，苯基-C1-6烷基(例如，苄基)，C1-6烷基羰基(例如，乙酰基)，苯甲酰基，和烷基-取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，叔-丁基二甲基甲硅烷基)。作为羧基-保护基的例子，可以提到C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，和苯基-C1-6烷基(例如，苄基)。
这样得到的化合物(I)[包括(Ia)和(Ib)]可以通过公知的分离手段，例如，浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，再溶解，和色谱分离和纯化。
如果化合物(I)以游离形式得到，可以通过常规方法转化为所需的盐；如果化合物(I)以盐的形式得到，则可以通过常规方法或其改进方法转化为其游离形式或其他所需的盐。
化合物(I)可以是水合物或非水合物。
当化合物(I)以其光学异构体混合物形式被得到时，所需的(R)-构型或(S)-构型可以通过公知的光学拆分手段分离。
化合物(I)可以用同位素(例如，3H，14C)等标记。
下式化合物：
其中R1a是氟或三氟甲基，X1是离去基，而n是3或4，或其盐是用于生产本发明化合物(I)或其盐的新中间体。
作为由X1表示的“离去基”的例子可以提到与上面由X表示的“离去基”相同的例子，其中，卤素(例如，氯，溴)是优选的。
作为化合物(IIa)的盐，可以使用与化合物(I)相同的例子。
化合物(I)或其盐(以后称为化合物(I))的前药指在生理条件下，或由于酶，胃酸等的作用而在活体内转化为本发明化合物(I)的化合物，即由于酶而氧化，还原，水解等而转化为本发明化合物(I)的化合物；由于胃酸等而转化为本发明化合物(I)的化合物。
本发明化合物(I)前药的例子包括本发明化合物(I)的羟基被酰基，烷基，磷酸，硼酸等取代的化合物(例如其中本发明化合物(I)的羟基被乙酰基，棕榈酰基，丙酰基，新戊酰基，琥珀酰基，富马酰基，丙氨酰基，二甲基氨基甲基羰基，等取代的化合物)等。这些前药可以通过已知的方法由本发明化合物(I)生产。
本发明化合物(I)的前药可以是在如＂Pharmaceutical Research andDevelopment＂，Vol.7(Drug Design)，pages 163-198 published in 1990 byHirokawa Publishing Co.(tokyo，Japan)中所述的生理条件下被转化为本发明化合物(I)的化合物。
本发明化合物(I)或其盐或其前药(以后称为本发明化合物)具有酪氨酸激酶-抑制活性，并可被用于预防或治疗哺乳动物的酪氨酸激酶-依赖性疾病。酪氨酸激酶-依赖性疾病包括以由于异常酪氨酸激酶活性而引起的细胞增殖增加为特征的疾病。而且，本发明化合物或其盐特异性地抑制HER2酪氨酸激酶，因而也可用作抑制HER2-表达的癌症生长的治疗剂，或用于防止激素-依赖性癌症转化为激素-非依赖性癌症。
因此，本发明化合物可以用作由于异常细胞增殖的疾病，如各种癌症(尤其是乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，肺癌，结肠癌，直肠癌，食管癌，十二指肠癌，舌癌，咽头癌，脑癌，神经鞘癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肝癌，肾癌，胆管癌，子宫体癌，宫颈癌，卵巢癌，膀胱癌，皮肤癌，血管瘤，恶性淋巴瘤，恶性黑素瘤，甲状腺瘤，骨肿瘤，脉管纤维瘤，眼癌，阴茎癌，孩童期肿瘤，Kaposi’s恶性毒瘤，由AIDS衍生的Kaposi’s恶性毒瘤，颚瘤，纤维组织细胞瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，白血球过多症，等)，动脉硬化，血管生成(例如，与实体癌和肉瘤生长有关的血管生成，与肿瘤转移有关的血管生成，和与糖尿病肾病有关的血管生成)，和病毒性疾病(HIV感染等)。
酪氨酸激酶-依赖性疾病还包括与异常酪氨酸激酶活性有关的心血管疾病。本发明化合物还可用作心血管疾病如再狭窄的预防或治疗剂。
本发明化合物可用作预防或治疗癌症，例如，乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，肺癌，结肠癌，结肠和直肠癌的抗癌剂。本发明化合物是低毒性的，并可在哺乳动物(例如，人，马，牛，狗，猫，大鼠，小鼠，兔，猪，猴)体内以本身用作药物组合物，或者以与公知药用载体的混合物用作药物组合物。
除本发明化合物之外，所说的药物组合物可以含有其他活性成分，例如，下列激素治疗剂，化疗剂，免疫治疗剂，和抑制细胞生长因子和其受体的药物。
作为哺乳动物如人的药物，本发明化合物可以以例如，胶囊(包括软胶囊和微胶囊)，粉剂，和颗粒剂的形式口服给药，或以注射剂，栓剂，和小药丸的形式非口服过夜。
肠胃外给药途径的例子包括静脉内，肌肉，皮下，组织内，鼻内，真皮内，滴注，脑内，直肠内，阴道内，腹膜内，肿瘤内，肿瘤并置和直接对病灶给药。
化合物的剂量依给药途径，症状等变化，例如，当对乳腺癌或前列腺癌患者(体重40至80kg)作为抗癌剂口服给药时，其剂量为，例如，每天0.5至100mg/kg体重，优选每天1至50mg/kg体重，更优选每天1至25mg/kg体重。该量可以一次给药或分成每天2至3次。
所需的本发明化合物可以与药用载体配制，并以固体制剂如片剂，胶囊，颗粒剂或粉剂；或液体制剂如糖浆和可注射制剂的形式口服或非口服给药。
作为药用载体，可以使用各种常用于药物制剂的有机或无机载体物质，包括在固体制剂中的赋形剂，润滑剂，粘合剂，和崩解剂；在液体制剂中的溶剂，助溶剂，悬浮剂，等渗剂，缓冲剂，和抚慰剂。如果需要，也可使用诸如防腐剂，抗氧化剂，着色剂，和甜味剂。
作为优选赋形剂的例子，可以提到，例如，乳糖，蔗糖，D-甘露醇，地方，结晶纤维素，和轻硅酸酐。
作为优选润滑剂的例子，可以提到，例如，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，和硅胶。
作为优选粘合剂的例子，可以提到，例如，结晶纤维素，蔗糖，D-甘露醇，糊精，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，和聚乙烯基吡咯烷酮。
作为优选崩解剂的例子，可以提到，例如，淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，和羧甲基淀粉钠。
作为优选溶剂的例子，可以提到，例如，注射用水，酒精，丙二醇，聚乙烯二醇，芝麻油，和玉米油。
作为优选助溶剂的例子，可以提到，例如，聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，苯甲酸苄基酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，和柠檬酸钠。
作为优选悬浮剂的例子，可以提到，例如，表面活性剂如硬脂酰基三乙醇胺，十二烷基硫酸钠，十二烷基氨基丙酸，蛋黄素，氯化苯甲烃铵，氯化苄甲乙氧铵，和甘油单硬脂酸酯；和亲水聚合物如聚乙烯基醇，聚乙烯基吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基乙基纤维素，和羟基丙基纤维素。
作为优选等渗剂的例子，可以提到，例如，氯化钠，甘油，和D-甘露醇。
作为优选缓冲剂的例子，可以提到，例如，磷酸，碳酸，柠檬酸缓冲溶液等。
作为优选抚慰剂的例子，可以提到，例如，苄基醇。
作为优选防腐剂的例子，可以提到，例如，对氧苯甲酸酯，氯丁醇，苄基醇，苯乙基醇，脱氢乙酸，和山梨酸。
作为优选抗氧化剂的例子，可以提到，例如，亚硫酸盐和抗坏血酸。
药物组合物可以通过常规方法生产，以制剂总量的0.1至95％(w/w)的比例含有本发明化合物，尽管该比例随剂型，给药方法，载体等变化。
而且，结合[1]对哺乳动物施用有效量的如权利要求1所要求的化合物或其盐或其前药和[2]选自组成如下的1至3种(i)对哺乳动物施用有效量的其他抗癌剂，(ii)对哺乳动物施用有效量的激素治疗剂，和(iii)非药物治疗可以有效地预防和/或治疗癌症；作为非药物治疗的例子有手术，高强度化疗，基因治疗，热疗，冷冻疗法，激光烧灼术和/或放射治疗。超过两种的这类治疗可以联合起来。例如，对相同的主体，本发明化合物可以与激素治疗剂、抗癌剂(例如，化疗剂、免疫治疗剂、或抑制生长因子或生长因子受体的药物)(以后这些被称为联合药物)一起给药。
虽然本发明化合物即使单个使用也显示出卓越的抗癌作用，但将其与一种或多种上述共用药物联合使用(多剂共同给药)时其效果可被促进。作为所说的“激素治疗剂”的例子可以提到磷雌酚，己烯雌酚，三对甲氧苯氯乙烯，medtoxyprogesterone acetate，醋酸甲地孕酮，醋酸氯地孕酮，环丙孕酮醋酸酯，达那唑，烯丙雌醇，孕三烯酮，美帕曲星，雷洛昔芬，ormeloxifene，levormeloxifene，抗雌激素(例如，柠檬酸他莫昔芬，柠檬酸托瑞米芬)，丸剂，美雄胺，testrolactone，氨基导眠能，LH-RH兴奋剂(例如，醋酸戈舍瑞林，布舍瑞林，亮丙瑞林)，屈洛昔芬，环硫雄醇，磺酸炔雌醇，芳香酶抑制剂(例如，fadrozole hydrochloride，anastrozole，retrozole，exemestane，vorozole，福麦斯坦)，抗雄激素(例如，氟他氨，bicartamide，尼鲁米特)，5α-还原酶抑制剂(例如，非那司提，epristeride)，肾上腺皮质激素药物(例如，地塞米松，泼尼松龙，倍他米松，曲安西龙)，雄激索合成抑制剂(例如，abiraterone)，和视黄醛和阻止视黄醛代谢的药物(例如，liarozo1e)等，和LH-RH兴奋剂(例如，醋酸戈舍瑞林，布舍瑞林，亮丙瑞林)是优选的。
作为所说的“化疗剂”的例子可以提到烷基化剂，抗代谢物拮抗剂，抗癌抗生素．和植物-衍生的抗癌剂。
作为“烷基化剂”的例子可以提到氮芥，盐酸氧氮芥，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，噻替哌，卡波醌，甲苯磺酸英丙舒凡，白消安，盐酸尼莫司汀，二溴甘露醇，美法仑，达卡巴嗪，雷莫司汀，雌莫司汀磷酸钠，三乙撑亚胺均三嗪，卡莫司汀，洛莫司汀，链佐星，哌泊溴烷，依托格鲁，卡铂，顺铂，miboplatin，nedaplatin，奥沙利铂，altretamine，ambamustine，dibrospidium hvdrochloride，福莫司汀，泼尼莫司汀，嘌嘧替派，ribomustin，替莫唑胺，treosulphan，氯乙环磷酸胺，洝匪舅
stimalamer,卡波醌．adozelesin，cystemustine，和bizelesin。
作为“抗代谢物”可以提到巯基嘌呤，6-巯基嘌呤核苷，巯嘌呤苷，氨甲蝶呤，依诺他滨，阿糖胞苷，阿糖胞苷ocfosfate，盐酸安西他滨，5-FU药物(例如，氟尿嘧啶，替加氟，优福定，去氧氟尿苷，卡莫氟，gallocitabine，emmitefur)，氨基蝶呤，亚叶酸钙，药片，甘氨硫嘌呤，folinatecalcium，levofolinate calcium，cladribine，emitefur，氟达拉滨，gemcitabine，羟基脲，喷司他汀，吡曲克李，碘苷，米托胍腙，thiazophrine，和ambamustine等。
作为“抗癌抗生素”的例子可以提到放射线菌-D，放射线菌-C，丝裂霉素-C，阿布拉霉素-A3，盐酸博来霉素，硫酸博来霉素，硫酸培洛霉素，盐酸柔红霉素，盐酸阿霉素，盐酸阿柔比星，盐酸吡柔比星，盐酸表阿霉素，新制癌菌素，普卡霉素，肉瘤霉素，嗜癌素，米托坦，盐酸佐柔比星，盐酸米托蒽醌，和盐酸伊达比星等。
作为“植物衍生的抗癌剂”可以提到依托泊甙，磷酸依托泊甙，硫酸长春碱，硫酸长春新碱，硫酸长春地辛，替尼泊甙，紫杉醇，docetaxel，和长春瑞滨等。
作为所说的“免疫治疗剂(BRM)”的例子可以提到溶链菌试剂，云芝多糖，西佐喃，香菇多糖，乌苯美司，干扰素，白细胞介素，巨噬细胞集落刺激因子，粒细胞集落刺激因子，红细胞生成素，淋巴毒素，卡介苗，小棒杆状菌，左旋四咪唑，多糖K，和丙考达唑
在所说的“抑制生长因子和生长因子受体活性的药物”中的“生长因子”可以提到促进细胞增殖的如何物质，一般是分子量不超过20,000，在低浓度通过与受体结合能够显示其活性的物质，该受体包括(1)EGF(上皮生长因子)或具有与其基本相同活性的物质[例如，EGF，heregulin(HER2配体)]，(2)胰岛素或具有与其基本相同活性的物质[例如，胰岛素，IGF(胰岛素样生长因子)-1，IGF-2]，(3)FGF(成纤维细胞生长因子)具有与其基本相同活性的物质[例如，酸性FGF，碱性FGF，KGF(角化细胞生长因子)，FGF-10，等]，和(4)其他细胞生长因子[例如，CSF(集落刺激因子)，EPO(红细胞生成素)，IL-2(白细胞介素-2)，NGF(神经生长因子)，PDGF(血小板衍生生长因子)，TGFβ(转化生长因子β)，HGF(肝细胞生长因子)，VEGF(血管内皮生长因子)]。
作为所说的“生长因子受体”的例子可以提到能够与前述生长因子结合的任何受体，包括EGF受体，heregulin受体(HER2)，胰岛素受体-1，胰岛素受体-2，IGF受体，FGF受体-1或FGF受体-2等。
作为所说的“抑制细胞生长因子活性的药物”的例子可以提到Herceptin(HER2antibody)。
除上述药物之外，L-天冬酰胺，醋葡醛内酯，盐酸丙卡巴肼，原卟啉-钴配合物盐，汞血卟啉钠，拓扑异构酶I抑制剂(例如，irinotecan，topotecan)，拓扑异构酶II抑制剂(例如，sobuzoxane)，变异诱导物(例如，视黄醛，维生素D)，血管发生抑制剂，α-阻断剂(例如，tamsulosin hydrochloride)等可被使用。
在上述药物中，LH-RH兴奋剂(例如，醋酸戈舍瑞林，布舍瑞林，亮丙瑞林)，Herceptin(HER2抗体)等是优选的。
本发明化合物和本发明联合药剂的联合，本发明化合物的给药时间和联合药剂不受限制，而本发明化合物或联合药剂可以对给药主体同时给药，或可以不同时给药。联合药剂的剂量可以根据临床应用的给药量确定，并可以根据给药主体，给药途径，疾病，联合等情况适当选择。
本发明化合物和本发明药剂的给药方式没有特别限制，本发明化合物和联合药剂在给药时联合就足够。这类给药方式的例子包括下列方法：
(1)本发明化合物联合药剂被同时生产，给出给药的单一制剂。(2)本发明化合物和联合药剂分开生产，给出通过相同给药途径同时给药的两类制剂。(3)本发明化合物和联合药剂分开生产，给出通过相同给药途径在不同时间给药的两类制剂。(4)本发明化合物和联合药剂分开生产，给出通过不同给药途径同时给药的两类制剂。(5)本发明化合物和联合药剂分开生产，给出通过不同给药途径只在不同时间给药的两类制剂(例如，本发明化合物和联合药剂以此顺序给药，或以相反的顺序给药)。以后这些给药方式被称为本发明的联合药剂。
本发明的联合药剂具有低毒性，例如，本发明化合物或(和)上述联合药物可以根据已知的方法，与药理上可允许的载体混合给出药物组合物，例如，片剂(包括糖衣片剂，包膜片剂)，粉剂，颗粒剂，胶囊剂(包括软胶囊)，溶液，注射剂，栓剂，缓释剂等可以安全地口服或肠胃外(例如，局部，直肠，静脉等)给药的制剂。注射剂可以通过静脉内，肌肉，皮下或器官内途径给药，或者直接对病灶给药。
作为可用于生产本发明联合药剂的药理上可允许的载体，可以使用与上述本发明药物组合物相同的那些。
本发明化合物与本发明联合药剂的配比可以根据主体，给药途径，疾病等适当选择。
例如，本发明化合物在本发明联合药剂中的含量根据制剂形式而不同，通常为基于制剂约0.01至100％重量，优选约0.1至50％重量，更优选约0.5至20％重量。
联合药物在联合药剂中的含量根据制剂形式而不同，通常为基于制剂约0.01至100％重量，优选约0.1至50％重量，更优选约0.5至20％重量。
添加剂如载体等在本发明联合药剂中的含量根据制剂形式而不同，通常为基于制剂约1至99.99％重量，优选约10至90％by weight重量。
在本发明化合物联合药物分别被分开制备的情况下，可以用相同的含量。
这些制剂可以通过常用于制剂加工的方法生产。
例如，本发明化合物和联合药物可以与悬浮剂(例如，Tween 80(由AtlasPowder，US生产)，HCO60(由Nikko Chemicals生产)，聚乙二醇，羧甲基纤维素，藻酸钠，羟基丙基甲基纤维素，糊精等)，稳定剂(例如，抗坏血酸，焦亚硫酸钠等)，表面活性剂(例如，聚山梨酯80，聚乙烯二醇等)，增溶剂(例如，甘油，乙醇等)，缓冲剂(例如，磷酸和其碱金属盐，柠檬酸和其碱金属盐等)，等渗剂(例如，氯化钠，氯化钾，甘露醇，山梨糖醇，葡萄糖等)，pH调节剂(例如，盐酸，氢氧化钠等)，防腐剂(例如，对氧苯甲酸乙基酯，苯甲酸，对羟基苯甲酸甲基酯，对羟基苯甲酸丙基酯，苄基醇等)，溶解剂(例如，浓甘油，葡甲胺等)，助溶剂(例如，丙二醇，蔗糖等)，抚慰剂(例如，葡萄糖，苄基醇等)，等一起制成含水注射剂，或者可以溶解，悬浮或乳化在植物油如橄榄油，芝麻油，棉子油，玉米油等，或助溶剂如丙二醇中，并制成油性注射剂。
在口服制剂的情况下，赋形剂(例如，乳糖，蔗糖，淀粉等)，崩解剂(例如，淀粉，碳酸钙等)，粘合剂(例如，淀粉，阿拉伯胶，羧甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，羟丙基纤维素等)，润滑剂(例如，滑石，硬脂酸镁，聚乙二醇6000等)等，例如，可以根据已知的方法被加入本发明化合物或联合药物中，该混合物可以被压制，然后如果需要，模制产品可以通过已知方法包衣以遮盖味道，改进肠内性质或耐久性，获得口服制剂。作为包衣剂，例如，羟基丙基甲基纤维素，乙基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，聚氧乙二醇，Tween 80，Pluronic F68，纤维素醋酸酯苯二甲酸酯，羟基丙基甲基纤维素苯二甲酸酯，羟基甲基纤维素硬脂酸酯琥珀酸酯，Eudoragit(Rohm，DE生产的甲基丙烯酸丙烯酸共聚物)，颜料(例如，氧化铁红，二氧化钛等)等可被使用。口服制剂可以是任何快释制剂和缓释制剂。
例如，在栓剂的情况下，本发明化合物和联合药物可以根据已知的方法制成油性或水性固体，半固体或液体栓剂。作为用于上述组合物中的油性底物，例如，高级脂肪酸甘油酯[例如，可可脂，Witebsols(由Dynamite Novel，DE生产)，等]，中级脂肪酸[例如，Myglyols(由Dynamite Novel，DE生产)，等]，或植物油(例如，芝麻油，大豆油，棉子油等)等被列出。而且，作为水性底物，例如，聚乙二醇，丙二醇被列出，而作为含水凝胶底物，例如，天然树胶，纤维素衍生物，乙烯基聚合物，丙烯酸聚合物等被列出。
作为上述缓释剂，缓释微胶囊等被列出。
为了获得缓释微胶囊，可以采用已知方法，例如，在给药之前优选地如下面[2]所示被制成缓释制剂。
本发明化合物优选地被制成口服给药制剂如固体制剂(例如，粉剂，颗粒剂，片剂，胶囊)等，或者制成直肠给药制剂如栓剂。特别地，口服给药制剂是优选的。
联合药物可以根据药物的类型制成上述药物形式。
[1]本发明化合物或联合药物的注射剂，和其制剂，[2]本发明化合物或联合药物的缓释制剂或快释制剂，和其制剂，[3]本发明化合物或联合药物的舌下、颊内或口内快速整合剂，和其制剂。这些将在下面特别描述。
[1]注射剂和其制剂
通过将本发明化合物或联合药物溶于水而制备的注射剂是优选的。这种注射剂可以含苯甲酸盐和/或水杨酸盐。
该注射剂是通过将本发明的化合物或联合的药物以及如果需要的苯甲酸盐或水杨酸盐溶解在水中而制备的。
作为上述苯甲酸或水杨酸的盐，可以举出的是碱金属盐如钠、钾等的盐，碱土金属的盐如钙、镁等的盐，麦格鲁(meglumine)盐，有机酸盐如tromethamol等。
在注射剂中的本发明化合物或联合药物的浓度是0.5-50w/v％，优选3-20w/v％。苯甲酸盐或/和水杨酸盐的浓度是0.5-50w/v％，优选3-20w/v％。
在本发明的制剂中，通常用在注射剂中的添加剂较合适的是：例如，稳定剂(抗坏血酸，焦亚硫酸钠等)，表面活性剂(聚山梨酯80，聚乙烯二醇等)，增溶剂(甘油，乙醇等)，缓冲剂(磷酸和其碱金属盐，柠檬酸和其碱金属盐等)，等渗剂(氯化钠，氯化钾等)，分散剂(羟基丙基甲基纤维素，糊精)，pH调节剂(盐酸，氢氧化钠等)，防腐剂(对氧苯甲酸乙基酯，苯甲酸等)，溶剂(浓甘油，葡甲胺等)，助溶剂(丙二醇，蔗糖等)，抚慰剂(葡萄糖，苄基醇等)等可被适当地混合。这些添加剂一般以常用于注射剂中的比例混合。
注射剂的pH最好通过加入pH调节剂控制在2至12，优选地2.5至8.0。
注射剂通过将本发明化合物或联合药物，如果需要的苯甲酸盐和/或水杨酸盐，和如果需要的溶于水中而获得。这些可以以任何顺序溶解，并可以以与生产注射剂的常规方法相同的方式适当溶解。
注射用水溶液最好被加热，或者，例如，过滤灭菌，高压加热灭菌等可以与普通注射剂相同的方式得到注射剂。
注射用水溶液最好在100至121℃下进行高压加热灭菌5至30分钟。
而且，赋予溶液以抗菌性质的制剂也可以被配制成分开多次给药的制剂。
[2]缓释制剂或快释制剂，和其制备
缓释制剂是优选的，如果需要，它是通过用包膜剂如不溶于水的物质，可溶胀的聚合物等使含有本发明化合物或联合药物的核包衣而获得。例如，用于每天一次给药的缓释剂型是优选的。
作为用于包膜剂的不溶于水的物质可以列出，例如，纤维素醚如乙基纤维素，丁基纤维素等，纤维素酯如纤维素硬脂酸酯，纤维素丙酸酯等，聚乙烯基酯如聚乙烯基乙酸酯，聚乙烯基丁酸酯等，丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙基酯/甲基丙烯酸苯乙基酯(cinnamoethyl methacryalte)/甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨基烷基酯，聚(甲基丙烯酸酐)，甲基丙烯酸缩水甘油基酯共聚物，特别是丙烯酸-基聚合物如Eudoragits(RhomFarma)如Eudoragit RS-100，RL-100，RS-30D，RL-30D，RL-PO，RS-PO(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氯甲基丙烯酸酯、铵乙基共聚物)，EudoragitNE-30D(甲基丙烯酸甲酯丙烯酸乙酯共聚物)等，硬化的油如硬化的蓖麻油(例如，Lovery蜡(Freunt)等)，蜡如巴西棕榈蜡，脂肪酸甘油酯，石蜡油等，聚甘油脂肪酸等。
作为可溶胀的聚合物，具有酸性解离基并显示pH依赖性溶胀的聚合物是优选的，而在酸性区如在胃里显示较小溶胀性，在中性区如小肠和大肠内有较大溶胀性的聚合物是优选的。
作为具有酸性解离基并显示pH依赖性溶胀的聚合物，可交联的聚丙烯酸共聚物，例如，Carbomer 934P，940，941，974P，980，1342等，聚卡波非，聚卡波非钙(后两种由BF good rich生产)，Hibiswako 103，104，105，304(所有的都由Wako Purechemical Co.，Ltd.生产)等被列出。
用于缓释制剂中的包膜剂可进一步含有亲水物质。
作为亲水物质有，例如，含有硫酸基的多糖如支链淀粉，糊精，碱金属藻酸盐等，具有羟基烷基羧基烷基的多糖如羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠等，甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，聚乙二醇等。
在缓释制剂的包膜剂中，不溶于水的物质的含量为约30至90％(w/w)，优选约35至80％(w/w)，更优选约40至75％(w/w)，可溶胀聚合物的含量为约3至30％(w/w)，优选约3至15％(w/w)。包膜剂可进一步含有亲水物质，在该情况下，在包膜剂中亲水物质的含量为约50％(w/w)或更少，优选约5至40％(w/w)，更优选5至35％(w/w)。此％(w/w)指基于通过从包膜剂溶液中除去溶剂(例如，水，低级醇如甲醇，乙醇等)所获得的包膜剂组合物的重量％。
缓释制剂通过制备含有如下举例药物的核，然后将产生的核用通过热溶不溶于水的物质、可溶胀聚合物等或通过将其溶解或分散在溶剂中而制备的包膜剂溶液包衣而生产。
I.含药物核的制备
即将用包膜剂包衣的含药核(以后有时简称为核)的形式不受限制，优选地，该核形成颗粒如颗粒剂或细粒。
当核由颗粒剂或细粒组成时，其平均颗粒大小优选地为约150至2000m，更优选地为约500至1400m。
核的制备可以通过常规生产方法进行。例如，合适的赋形剂，粘合剂，整合剂，润滑剂，稳定剂等被混合到药物中，而该混合物被用于湿挤出造粒法，流化床造粒法等以制备药核。
药物在药核中的含量为约0.5至95％(w/w)，优选约5.0至80％(w/w)，更优选约30至70％(w/w)。
作为在药核中所含的赋形剂，例如，糖类如蔗糖，乳糖，甘露醇，葡萄糖等，淀粉，结晶纤维素，磷酸钙，玉米淀粉等被使用。其中，结晶纤维素，玉米淀粉是优选的。
作为粘合剂，例如，聚乙烯基醇，羟丙基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，PluronicF68，阿拉伯胶，明胶，淀粉等被使用。作为崩解剂，例如，羧甲基纤维素钙(ECG505)，交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)，交联的聚乙烯基吡咯烷酮(Crosspovidone)，低级取代羟基丙基纤维素(L-HPC)等被使用。其中，羟基丙基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，低级取代羟基丙基纤维素是优选的。作为润滑剂和凝结抑制剂，例如，滑石，硬脂酸镁和其无机盐被使用，而作为润滑剂，聚乙二醇等被使用。作为稳定剂，酸类如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸，马来酸等被使用。
除上述方法外，药核也可以通过例如滚动成粒法制备，其中药物或药物与赋形剂，润滑剂等的混合物被分批加到作为核芯的惰性载体颗粒上，并喷洒溶于合适溶剂如水，低级醇(例如，甲醇，乙醇等)等中的黏合剂，还有盘涂法，流化床法或熔融成粒法。作为惰性载体颗粒，例如，由蔗糖，乳糖，淀粉，结晶纤维素，蜡制成的可被使用，而其平均颗粒大小优选地为约100m至1500m。
为了分开在核中所含的药物和包膜剂，该核的表面可以用保护剂涂覆。作为保护剂，例如，上述亲水物质，不溶于水的物质等被使用。作为保护剂，优选聚乙二醇，而具有羟基烷基或羧基烷基的多糖被使用，更优选地，羟基丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素被使用。保护剂可以含有作为稳定剂的酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸，马来酸等，和作为润滑剂的滑石等。当保护剂被使用时，涂覆的量为基于核的约1至15％(w/w)，优选约1至10％(w/w)，更优选约2至8％(w/w)。
保护剂可以通过常规涂覆法涂覆，例如，通过流化床涂覆法，盘涂法等进行。
II.用包膜剂包核
在上述步骤I中所得的核用通过使上述不溶于水的物质和pH-依赖的可溶胀聚合物，和亲水物质热-溶所得的包膜剂溶液，或通过将其溶解或分散于溶剂中所得的溶液涂覆，给出缓释制剂。
作为用包膜剂溶液包核的方法，例如，喷雾包衣法等被列出。
适当选择不溶于水的物质，可溶胀聚合物和亲水物质在包膜剂中的组成比，使这些组份在包膜剂中的含量符合上述含量。
包膜剂的涂覆量为基于核量(不包括保护剂的量)的约1至90％(w/w)，优选5至50％(w/w)，更优选约5至35％(w/w)。
作为在包膜剂中的溶剂，水或有机溶剂可以单独使用或以其混合物形式使用。在混合物的情况下，水与有机溶剂的混合比(水/有机溶剂：重量)可以在约1至100％，优选1至约30％的范围变化。有机溶剂没有特别限制，只要其能够溶解不溶于水的物质，例如，低级醇如甲基醇，乙基醇，异丙基醇，n-丁基醇等，低级烷酮如丙酮等，乙腈，氯仿，二氯甲烷等被使用。其中，低级醇是优选的，而乙基醇和异丙基醇是特别优选的。水，和水与有机溶剂的混合物优选地被用作包膜剂的溶剂。在此情况下，如果需要，酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸，马来酸等也可被加入包膜剂溶液中以稳定包膜溶液。
通过喷雾包衣的涂覆操作可以用常规涂覆方法进行，特别是可以通过流化床涂覆法，盘涂法等将包膜剂喷涂的核上而进行。在此情况下，如果需要，滑石，二氧化钛，硬脂酸镁，硬脂酸钙，轻质无水硅酸等也可以作为润滑剂加入，而甘油脂肪酸酯，硬化的蓖麻油，三乙基柠檬酸酯，鲸蜡基醇，硬脂基醇等也可以作为增塑剂加入。
用包膜剂涂覆后，如果需要，抗静电剂如滑石等可被混合。
快释剂可以是液体(溶液，悬浮液，乳液等)或固体(颗粒，药丸，片剂等)。口服剂和肠胃外药剂如注射剂等被使用，而口服剂是优选的。
除活性成分药物外，快释剂通常也可含有常用于生产领域的载体，添加剂和赋形剂(以后有时简称为赋形剂)。所用的制剂赋形剂没有特别限制，只要它是常用作制剂赋形剂的。例如，作为口服固体制剂的赋形剂，乳糖，淀粉，玉米淀粉，结晶纤维素(Acevil PH101，由Asahi Chemical Industry Co.，Ltd.，等生产)，粉状糖，粒状糖，甘露醇，轻质无水硅酸，碳酸镁，碳酸钙，L-半胱氨酸等被列出，优选地，玉米淀粉和甘露醇等被列出。这些赋形剂可以单独使用或者两种或多种联合使用。赋形剂的量基于快释制剂总量为，例如，约4.5至99.4w/w％，优选约20至98.5w/w％，更优选约30至97w/w％。
在快释制剂中药物的含量可以在基于快释制剂总量约0.5至95％，优选约1至60％的范围内选择。
当快释制剂是口服固体制剂时，除上述成分外，通常还含有整合剂。作为整合剂，例如，羧甲基纤维素钙(ECG-505，由Gotoku Yakuhin生产)，交联羧甲基纤维素钠(例如，Actisol，由Asahi Chemical Industry Co.，Ltd.生产)，crosspovidone(例如，ColiconeCL，由BASF生产)，低级取代羟基丙基纤维素(由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生产)，羧甲基淀粉(由Matsutani Kagaku K.K.生产)，羧甲基淀粉钠(Exprotab，由Kimura Sangyo生产)等被使用，部分-化淀粉(PCS，由Asahi Chemical Industry Co.，Ltd.生产)等被使用，和例如，通过在与水接触时吸收水，或者在组成核的有效成分和赋形剂之间形成一个通道而崩解颗粒的药剂可被使用。这些崩解剂可以单独使用或者两种或多种联合使用。所用的崩解剂的量根据在所用药物的种类和结合量，所设计的释放性质等选择，例如，基于快释剂的总量约0.05至30w/w％，优选约0.5至15w/w％。
当快释剂是口服固体制剂时，除上述组成外，如果需要，可以在固体制剂中进一步含有添加剂。作为添加剂，可以使用，例如，黏合剂(例如，蔗糖，明胶，阿拉伯胶粉末，甲基纤维素，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羧基甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，pluran，糊精等)，润滑剂(例如，聚乙二醇，硬脂酸镁，滑石，轻质无水硅酸(例如，aerosil(Nippon Aerosil))，表面活性剂(例如，离子型表面活性剂如烷基硫酸钠等，非离子型表面活性剂如聚氧亚乙基脂肪酸酯和聚氧亚乙基脱水山梨糖醇，聚氧亚乙基蓖麻油衍生物等)，着色剂(例如，焦油色染料，焦糖，氧化铁红，氧化钛，核黄素)，如果需要，还可使用开胃剂(例如，甜味剂，芳香剂等)，吸收剂，防腐剂，润湿剂，抗静电剂等。而且，作为稳定剂，有机酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸等也可被加入。
上述粘合剂中，羟基丙基纤维素，聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮等被优选地使用。
快释剂可以基于生产制剂的常规技术制备，将上述成分混合，如果需要，进一步将混合物捏合并模制。上述混合通过常用方法，例如，混合，捏合等进行。具体地，当快释剂形成例如，颗粒时，它可以根据与上述制备缓释剂核相同的方法，通过用垂直制粒机，普通捏合机(由Hata Tekkosho生产)，流化床制粒机FD-5S(由Pulek生产)等混合各成分，然后，对混合物进行湿挤制粒法，流化床制粒法等。
所得的快释制剂和缓释制剂本身可以制成产品，或者分开制成适合于与制剂赋形剂等通过常规方法混合在一起的产品，然后同时给药，或者在任何给药间隔联合给药，或者它们被制成一个口服制剂(例如，颗粒剂，细颗粒剂，片剂，胶囊等)，或者与制剂赋形剂等一起制成口服制剂。也可以将其制成颗粒或细颗粒，并填充到相同的胶囊内用作口服给药制剂。
[3]舌下，颊内或口内快速崩解剂和其制备
舌下，颊内或口内快速崩解剂可以是固体制剂如片剂等，或者可以是口腔粘膜贴片(膜)。
作为舌下，颊内或口内快速崩解剂，含有本发明化合物或联合药物和赋形剂的制剂是优选的。它还可含有辅剂如润滑剂，等渗剂，亲水载体，可分散于水的聚合物，稳定剂等。而且，为了易于吸收和增加体内使用效率，-环糊精或-环糊精衍生物(例如，羟基丙基--环糊精等)等也可以被包含。
作为上述赋形剂，乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，结晶纤维素，轻质无水硅酸等被列出。作为润滑剂，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，硅胶等被列出，特别是硬脂酸镁和硅胶是优选的。作为等渗剂，氯化钠，葡萄糖，果糖，甘露醇，山梨糖醇，乳糖，蔗糖，甘油，尿素等被列出，特别是甘露醇是优选的。作为亲水载体，可溶胀的亲水载体如结晶纤维素，乙基纤维素，可交联的聚乙烯基吡咯烷酮，轻质无水硅酸，硅酸，磷酸二钙，碳酸钙等被列出，特别是结晶纤维素(例如，细晶纤维素等)是优选的。作为可分散于水的聚合物，树胶(例如，黄蓍胶，阿拉伯胶，胍尔胶)，藻酸盐(例如，藻酸钠)，纤维素衍生物(例如，甲基纤维素，羧基甲基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素)，明胶，水溶性淀粉，聚丙烯酸(例如，Carbomer)，聚甲基丙烯酸，聚乙烯基醇，聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，聚卡波非，抗坏血酸棕榈酸酯等被列出，而羟基丙基甲基纤维素，聚丙烯酸，藻酸盐，明胶，羧基甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇等是优选的。特别是，羟基丙基甲基纤维素是优选的。作为稳定剂，半胱氨酸，硫代山梨糖醇，酒石酸，柠檬酸，碳酸钠，抗坏血酸，甘氨酸，亚硫酸钠等被列出，特别是柠檬酸和抗坏血酸是优选的。
舌下，颊内或口内快速崩解剂可以通过将本发明化合物或联合药物和赋形剂以已知方法混合而生产。而且，如果需要，辅剂如润滑剂，等渗剂，亲水载体，可分散于水的聚合物，稳定剂，着色剂，甜味剂，防腐剂等可以混合。舌下，颊内或口内快速崩解剂通过使上述成分同时或在一时间间隔内混合，然后将该混合物在压力下在模内制片。为了获得合适的硬度，如果需要，可以在制片工艺之前或之后，和模制之后将原料用溶剂如水，醇等润湿，并将原料干燥，得到产品。
在模制为粘膜贴片的情况下(膜)，本发明化合物或联合药物和上述可分散于水的聚合物(优选羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素)，赋形剂等被溶于溶剂如水等，产生的溶液被浇铸，给出膜。而且，添加剂如增塑剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，着色剂，缓冲剂，甜味剂等也可被加入。为了给膜赋予合适的弹性，可以含有甘醇如聚乙二醇，丙二醇等，或者为了促进膜对口内粘膜内层的粘性，也可以含有生物黏附聚合物(例如，聚卡波非，聚羰乙烯)。在浇铸时，溶液被倒在非粘性表明，通过使用工具如医生刀片等延展为均匀的厚度(优选地，约10至1000微米)，然后，使溶液干燥，形成膜。最好使所形成的膜在室温或加热下干燥，并切割成给定的面积。
作为优选的口内快速崩解剂，可以列出由包含本发明化合物或联合药物，和对本发明化合物或联合药物呈惰性的水溶性或水-可扩散的载体的网状体组成的固体快速分散剂。该网状体通过从通过将本发明化合物或联合药物溶于合适的溶剂而制备的溶液组成的固体组合物蒸发溶剂而获得。
优选地，除本发明化合物或联合药物外，口内快速崩解剂还含有基质形成剂和第二成分。
基质形成剂的例子包括动物蛋白或植物蛋白如明胶，糊精和，大豆，小麦和车前子蛋白等；胶状物如阿拉伯胶，瓜耳胶，琼脂，黄原胶等；多糖；藻酸；羧基甲基纤维素；鹿角菜胶；葡聚糖；胶质；合成聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮等；从明胶-阿拉伯胶复合物衍生的物质等。而且可以含有糖类如甘露醇，葡萄糖，乳糖，半乳糖，海藻糖等；环状糖类如环糊精等；无机盐类如磷酸钠，氯化钠和硅酸铝等；具有2至12个碳原子的氨基酸如甘氨酸，L-丙氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-羟基脯氨酸，L-异亮氨酸，L-亮氨酸，L-苯基丙氨酸等。
在固化之前可以在溶液或悬浮液中引入一种或多种基质形成剂。如除表面活性剂之外，可以存在基质形成剂，或者在排除表面活性剂的情况下，可以存在。除了形成基质之外，基质形成剂帮助在扩散的条件下在溶液或悬浮液中保持本发明化合物或联合药物。
组合物可以含有第二种成分如防腐剂，抗氧化剂，表面活性剂，增稠剂，着色剂，pH控制剂，调味剂，甜味剂，食品遮味剂等。作为合适的着色剂，可以列出红色，黑色和黄色氧化铁，和由Elis和Eberald Elis和Eberald生产的FD& C染料如FD & C Blue 2，FD & C Red 40等。合适的调味剂的例子包括薄荷E，覆盆子，甘草，橙子，柠檬，葡萄，焦糖，香草，樱桃，葡萄味和其联合。合适的pH控制剂的例子包括柠檬酸，酒石酸，磷酸，盐酸和马来酸。合适的甜味剂的例子包括阿司巴坦，乙酰舒范K和竹芋蛋白等。合适的食品遮味剂的例子包括碳酸氢钠，离子交换树脂，含环糊精的化合物，吸附物质和微胶囊化的阿朴吗啡。
该制剂通常以约0.1至50％重量，优选约0.1至30％重量含有本发明化合物或联合药物，优选地是在约1至60分钟，优选约1至16分钟，更优选约2至5分钟的时间内可溶解90％或更多本发明化合物或联合药物的制剂(如上述舌下剂，颊内剂等)，和在放入口腔内1至60秒，优选1至30秒，更优选1至10秒的时间范围内崩解的快速崩解制剂。
上述赋形剂在整个制剂中的含量为约T10至99％重量，优选约30至90％重量。-环糊精或-环糊精衍生物在整个制剂中的含量为0至约30％重量。润滑剂在整个制剂中的含量为约0.01至10％重量，优选约1至5％重量。等渗剂在整个制剂中的含量为约0.1至90％重量，优选约10至70％重量。亲水载体剂在整个制剂中的含量为约0.1至50％重量，优选约10至30％重量。可分散于水的聚合物在整个制剂中的含量为约0.1至30％重量，优选约10至25％重量。稳定剂在整个制剂中的含量为约0.1至10％重量，优选约1至5％重量。如果需要，上述制剂还可含有添加剂如着色剂，甜味剂，防腐剂等。
本发明联合药剂的剂量根据化合物(I)的类型，年龄，体重，病症，剂型，给药方法，给药周期等不同，例如，对于败血病患者(成人，体重：约60kg)，该联合药剂分别以本发明化合物或联合药物的形式，以约0.01至1000mg/kg/天，优选约0.01至100mg/kg/天，更优选约0.1至100mg/kg/天，特别是约0.1至50mg/kg/天，尤其是约1.5至30mg/kg/天的剂量一天一次或多次静脉给药。当然，因为上述剂量根据病症而变化，比上述剂量更少的量有时也是足够的，而且，有时必须超过该量的范围给药。
除非副作用成为问题，否则联合药物的量可以被设定为任何值。联合药物形式的日剂量根据主体的病情，年龄，性别，体重，敏感程度，给药周期，间隔和药物制剂的性质，配药学，类型，有效成分的类型等不同，并且没有特别限制，而药物的量在口服给药的情况下为，例如，通常为约每1kg哺乳动物0.001至2000mg，优选约0.01至500mg，更优选约0.1至100mg，通常一天给药一次至4次。
在施用本发明药物时，尽管它们可以同时给药，本发明化合物可以在联合药物给药之后再给药，或者联合药物在本发明化合物给药之后再给药。当间隔给药时，其间隔时间根据有效成分，剂型和给药方法等不同，例如，当联合药物先给药时，其中在联合药物给药后，本发明化合物在约1分钟至3天，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时的时间范围内给药的方法是其例子。当本发明化合物首先给药时，联合药物在约1分钟至3天，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时的时间范围内给药的方法是其例子。
在优选的给药方法中，例如，已经形成口服制剂的本发明化合物以约0.005至100mg/kg的日剂量口服给药15分钟后。
另外，本发明的药物组合物和本发明的联合药剂可以与非药物治疗如(1)手术，(2)高强度化疗，(3)基因治疗，(4)热疗，(5)冷冻疗法，(6)激光烧灼术，(7)放射治疗等联合。
例如，当在手术等，或包括2或3种这些治疗之前或之后使用时，本发明药物组合物和本发明联合药剂抑制抵抗力的表达，延长无病生存，抑制癌转移或复发，延长生存时间并提供其他好处。
而且，用本发明组合物和本发明联合药剂治疗可以与支持疗法[例如，(i)对各种感染疾病抗生素(例如，β-内酰胺如头孢噻乙胺唑，大环内酯类如clarytheromycin)给药，(ii)整体肠胃外营养，施用氨基酸制剂和一般维生素制剂以改善营养失调，(iii)吗啡给药以减轻疼痛，(iv)施用减轻副反应如恶心，vimoting，食欲减退，腹泻，白血球减少，血小板减少，血色素浓度降低，脱发，肝病，肾病，DIC和发烧等的药物，(v)施用在癌症中抑制多种耐药性的药物]。
优选地，在上述治疗进行之前或之后，本发明药物组合物或本发明联合药物被口服给药(包括缓释制剂)，静脉给药(包括大丸药，灌注和导管输入)，皮下和肌肉给药(包括大丸药，灌注和缓释制剂)，真皮内，肿瘤内或近位给药。
关于在手术等之前施用本发明药物组合物或本发明药剂的周期，例如，可以在手术等之前约30分钟至24小时给药1次，或在手术之前约3个月至6个月进行1至3个循环。以这种方式，手术等可以容易地进行，因为，例如，癌组织在手术等之前将通过施用本发明药物组合物或本发明联合药剂而减少。
关于在手术等之后施用本发明药物组合物或本发明药剂的周期，例如，可以在手术等之后约30分钟至24小时，每几周至3个月重复给药。以这种方式，手术等的效果通过在手术之后施用本发明药物组合物或本发明联合药剂而增加。
实施本发明的最佳方式
本发明在后面通过下列参考例，操作例，制备例和试验例的手段详细描述，但不受其限制。
在参考例和实施例中，柱层析通过TLC(薄层色谱)观察进行。在TLC观察中，所用的TLC板是Merck Kieselgel 60F254板，所用的展开剂是柱层析所用的溶剂，而所用的检测手段是UV检测器。用于柱层析的硅胶也是MerckKieselgel 60F254(70-230mesh)。NMR谱用VARIAN Gemini-200(200MHz型光谱仪)通过质子NMR显示，四甲基硅烷为内标；δ值以ppm表达。
用于参考例和实施例中的缩写定义如下：
s ：单峰
br ：宽峰
d ：双峰
t ：三重峰
q ：四重峰
dd ：双重双峰
dt ：双重三峰
m ：多重峰
J ：偶合常数
Hz ：赫兹
DMF ：N，N-二甲基甲酰胺
THF ：四氢呋喃
操作例
参考例1
4-氯甲基-2-[(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑
(i)(E)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯酰胺
在冰冷却下，往4-甲基肉桂酸(15.19g)的THF(100ml)，DMF(5滴)溶液加入草酰氯(9.6ml)，接着在室温搅拌2小时。加入草酰氯(4.0ml)后，反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩至干。残余物被溶于乙酸乙酯(50ml)；冰冷却下，此溶液被滴加到25％氨水(50ml)-乙酸乙酯(20ml)的混合物中。水层被盐析；有机层用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。沉淀用己烷和乙醚洗涤，给出标题化合物(11.63g)无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.37(3H，s)，5.56(2H，brs)，6.41(1H，d，J＝15.8)，7.18(2H，d，J＝8.0)，7.42(2H，d，J＝8.0)，7.62(1H，d，J＝15.8).
IR(KBr)：1671，1601，1518，1397，1254，1123，990，816cm-1.
(ii)4-氯甲基-2-[(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑
(E)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯酰胺(8.06g)和1，3-二氯丙酮(6.98g)在甲苯(50ml)中的混合物被回流3小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯-己烷＝1∶4)纯化，给出标题化合物(8.44g)白色结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.38(3H，s)，4.54(2H，s)，6.87(1H，d，J＝16.2)，7.20(2H，d，J＝8.2)，7.43(2H，d，J＝8.2)，7.52(1H，d，J＝16.2)，7.62(1H，s).
IR(KBr)：1642，1607，1591，1537，1345，1267，976，943，810cm-1.
参考例2
4-氯甲基-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑
4-氟肉桂酸(25g)被悬浮于二氯甲烷(300ml)；在冰冷却和搅拌下，滴加DMF(0.5ml)，然后是草酰氯(15.36ml)；在相同温度下保持3小时，并逐渐返回室温。减压蒸出溶剂；残余物溶于乙酸乙酯(100ml)。该溶液被滴加到冰冷的25％氨水(250ml)和乙酸乙酯(52.5ml)的混合物中。反应混合物用乙酸乙酯(400ml2)萃取，并用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，过滤收集沉淀的晶体并干燥，给出(E)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯酰胺(24.4g)。
所得的(E)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯酰胺(17.55g)和1，3-二氯丙酮(12.85g)在130℃熔化并搅拌1.5小时。反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯萃取后，用冰水，饱和碳酸氢钠水溶液，和和饱和盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂；残余物通过硅胶层析纯化(洗脱剂∶乙醚-己烷＝1∶9□3∶17)给出标题化合物(10.5g)无色晶体.
1H-NMR(CDCl3)δ：4.54(2H，s)，6.84(1H，d，J＝16.0Hz)，7.09(2H，t，J＝8.8Hz)，7.47-7.55(3H，m)，7.63(1H，s).
IR(KBr)：3173，3133，3063，3040，1645，1601，1591，1537，1508，1435，1416，1350，1275，1233，1167，1101，999cm-1。
参考例3
4-氯甲基-2-[(E)-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑
(i)(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酰胺
在0℃往4-三氟甲基肉桂酸(19.4g)和DMF(6drops)的THF(100ml)悬浮液中滴加草酰氯(11.7ml)，接着在室温搅拌2小时。减压蒸出溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯(60ml)，并倒入25％氨水-乙酸乙酯(5∶1，120ml)混合物中。盐析后，水层用乙酸乙酯-THF(12∶1)(650ml)混合物和乙酸乙酯(100ml2)萃取，无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂后，残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，给出标题化合物(18.0g)无色片状晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.58(2H，brs)，6.53(1H，d，J＝15.8Hz)，7.63-7.72(5H，m).
IR(KBr)：3326，3167，1686，1636，1617，1404，1190cm-1。
(ii)4-氯甲基-2-[(E)-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑
(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酰胺(17.9g)和1，3-二氯丙酮(14.8g)的甲苯(83ml)溶液用Dean-Stark装置加热回流9小时。冷却后，加入水；反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和盐水洗涤，然后无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂后，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶己烷-乙酸甲酯＝6∶1□5∶1)给出标题化合物(15.1g)无色针状晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.55(2H，d，J＝0.8Hz)，7.00(1H，d，J＝16.2Hz)，7.56(1H，d，J＝16.2Hz)，7.64-7.68(5H，m)。
IR(KBr)：1350，1325，1170，1136，1113，1071，959，826，727，708cm-1。
参考例4
4-氯甲基-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑
用(E)-3-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯酰胺(9.16g)和1，3-二氯丙酮(7.62g)，进行与参考例1-(ii)相同的反应，给出标题化合物(6.31g)无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.55(2H，s)，6.8-7.0(2H，m)，6.96(1H，d，J＝16.8)，7.45-7.7(3H，m)。
参考例5
4-氯甲基-2-[(E)-2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑
用(E)-(2，6-二氟苯基)-2-丙烯酰胺(9.0g)和1，3-二氯丙酮(7.49g)，进行与参考例1-(ii)相同的反应，给出标题化合物(7.18g)浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.55(2H，s)，6.85-7.0(2H，m)，7.2-7.35(2H，m)，7.55-7.7(1H，m)，7.66(1H，s)。
参考例6
3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇
3，4-二羟基丁腈(30.33g)被溶于绝对甲醇(12.2ml)；冰冷却和搅拌下，在5℃加入5.12N氯化氢的乙醚(62ml)溶液。反应混合物在恒温下搅拌35小时，给出双层溶液。除去上层，下层溶于绝对甲醇(45ml)。在冰冷却和20℃搅拌下加入氨基乙醛二甲基乙缩醛(31.5g)的绝对甲醇(45ml)溶液，接着搅拌27小时。减压蒸出溶剂；往残余物中加入水(57ml)和浓盐酸(142ml)，接着室温搅拌2小时。减压蒸出溶剂；往残余物中加入碳酸钾水溶液；调节至pH10后，再蒸出溶剂。残余物用乙醇(500ml)萃取并浓缩至干。硅胶柱层析纯化后，浓缩的萃取液用离子交换树脂(Amberlyst15)脱盐，给出标题化合物(13.16g)浅褐色晶体。
mp98-100℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.60(1H，dd，J＝7.6Hz，14.8Hz)，2.80(1H，dd，J＝5.0Hz，14.8Hz)，3.28(1H，dd，J＝5.6Hz，10.2Hz)，3.35(1H，dd，J＝5.4Hz，10.2Hz)，3.72-3.85(1H，m)，6.88(2H，s)。
IR(KBr)：3167，3094，2928，2656，1559，1456，1416，1379，1327，1291，1275，1242，1202，1152，11 11，1092，1044cm-1。
参考例7
(2R)-3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇
(i)(2R)-1-(苄氧基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-2-丙醇
在氩气氛中，n-丁基锂(1.6M己烷溶液，6.9ml)在冰冷却下被滴加到1-三苯甲基咪唑(3.10g)的THF(80ml)溶液。在相同温度搅拌30分钟后，加入(R)-2-[(苄氧基)甲基]环氧乙烷(1.52ml)。在冰冷却下搅拌1.5小时和室温搅拌1小时后，加入水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯-己烷＝1∶1)给出标题化合物(1.402g)浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.06(2H，dd，J＝2.8Hz，18.0Hz)，3.08(1H，dd，J＝5.4Hz，9.8Hz)，3.21(1H，dd，J＝5.4Hz，9.8Hz)，3.55-3.7(1H，m)，4.36(2H，s)，6.73(1H，d，J＝1.4Hz)，6.93(1H，d，J＝1.4Hz)，7.0-7.4(20H，m)。
(ii)(2R)-1-(苄氧基)-3-(1H-咪唑-2-基)-2-丙醇
往(2R)-1-(苄氧基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-2-丙醇(1.40g)的丙酮(8ml)溶液中加入1N盐酸(8ml)，接着在50℃搅拌1小时。再加入1N盐酸(8ml)，接着在50℃搅拌2小时。浓缩并加入水后，反应混合物用乙醚洗涤两次。用碳酸氢钠水溶液中和后，水层用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤，然后硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯-甲醇＝10∶1)给出标题化合物(424mg)无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.85(1H，dd，J＝7.8Hz，15.6Hz)，2.99(1H，dd，J＝3.6Hz，15.6Hz)，3.39(1H，dd，J＝7.0Hz，9.5Hz)，3.52(1H，dd，J＝4.4Hz，9.5Hz)，4.1-4.3(1H，m)，4.55(2H，s)，6.94(2H，s)，7.3-7.45(5H，m)。
(iii)(2R)-3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇
往(2R)-1-(苄氧基)-3-(1H-咪唑-2-基)-2-丙醇(424mg)的甲醇(10ml)溶液中加入10％钯/碳(50％水合的，85mg)，接着在50-60℃在氢气氛中搅拌2天。滤出催化剂；滤液被浓缩给出标题化合物(254mg)白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.58(1H，dd，J＝7.6Hz，14.6Hz)，2.78(1H，dd，J＝5.2Hz，14.6Hz)，3.17(1H，d，J＝5.2Hz)，3.2-3.3(1H，m)，3.7-3.85(1H，m)，4.6-4.7(1H，m)，4.86(1H，d，J＝4.8Hz)，6.76(1H，brs)，6.95(1H，brs)。
[α]D 22＝+2.5°(C＝1.0，甲醇)
参考例8
(2S)-3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇
(i)(3S)-4-(苄氧基)-3-(三甲基甲硅烷基氧基)丁腈
往(2S)-2-[(苄氧基)甲基]环氧乙烷(6.57g)和三甲基硅烷腈(5.0g)加入氰化钾(26mg)和18-冠-6(106mg)，接着在135℃于氩气氛中搅拌75分钟。冷却后，反应混合物被减压蒸馏，给出标题化合物(7.42g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.15(9H，s)，2.52(1H，dd，J＝6.6Hz，16.6Hz)，2.65(1H，dd，J＝4.6Hz，16.6Hz)，3.39(1H，dd，J＝6.8Hz，9.6Hz)，3.50(1H，dd，J＝4.8Hz，9.6Hz)，4.01-4.14(1H，m)，4.52(2H，s)，7.26-7.44(5H，m)。
IR(neat)：3065，3032，2957，2903，2865，2251，1607，1588，1497，1454，1416，1366，1254，1209，11 17，1001cm-1。
(ii)(3S)-4-(苄氧基)-3-羟基丁腈
(3S)-4-(苄氧基)-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈(7.41g)被溶于四氢呋喃(28.2ml)；在冰冷却和搅拌下，加入1M氟化四丁基铵的THF(28.2ml)溶液，接着搅拌1.5小时。减压蒸出溶剂，残余物被溶于乙醚，并用水和饱和盐水洗涤。减压蒸出溶剂；残余物通过硅胶柱层析纯化给出标题化合物(4.58g)无色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.56(1H，dd，J＝6.4Hz，16.8Hz)，2.70(1H，dd，J＝4.6Hz，16.8Hz)，3.34(1H，dd，J＝6.2Hz，9.8Hz)，3.44(1H，dd，J＝5.4Hz，9.8Hz)，3.85-3.95(1H，m)，5.52(2H，d，J＝5.2Hz)，7.25-7.40(5H，m)。
IR(neat)：3600-3200，3065，3032，2867，2253，1605，1586，1497，1454，1416，1364，1308，1254，1208，1101，1078cm-1。
(iii)(2S)-1-(苄氧基)-3-(1H-咪唑-2-基)-2-丙醇
用(3S)-4-(苄氧基)-3-羟基丁腈(6.51g)，5.12N氯化氢乙醚(7.0ml)溶液，和氨基乙醛二甲基乙缩醛(3.58g)，进行与参考例6相同的反应，给出标题化合物(2.22g)浅褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.84(1H，dd，J＝7.8Hz，15.4Hz)，2.97(1H，dd，J＝3.6Hz，15.4Hz)，3.41(1H，dd，J＝6.8Hz，9.4Hz)，3.51(1H，dd，J＝4.4Hz，9.4Hz)，4.11-4.23(1H，m)，4.54(2H，s)，6.91(2H，s)，7.27(5H，m)。
IR(neat)：3400-3140，3065，3032，2903，2865，1601，1557，1495，1454，1427，1366，1312，1206，1101，1028cm-1。
[α]D 22＝-2.3°(C＝1.04，甲醇)
(iv)(2S)-3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇
(2S)-1-(苄氧基)-3-(1H-咪唑-2-基)-2-丙醇(1.725g)被溶于乙醇(30ml)；加入10％钯/碳(1.04g)，接着在氢气氛中于60℃和5atm剧烈搅拌24小时。滤出催化剂并蒸出溶剂；残余物通过硅胶快速层析纯化给出标题化合物(0.945g)。
该产物的光谱数据(1H-NMR，IR)与参考例6的化合物相同。
参考例9
(i)4-(4-苄氧基苯基)-3-丁烯-1-醇
在氩气氛中，3-羟基丙基溴化三苯基磷(4.02g)被悬浮在脱水的THF(30ml)中；加入60％油中的氢化钠(0.4g)，接着回流3小时。往反应混合物中滴加4-苄氧基苯甲醛(2.12g)的脱水THF(7ml)溶液，接着回流67小时。冷却后，滤出不溶物；滤液被减压浓缩。残余物通过柱层析纯化(洗脱剂∶己烷-乙酸乙酯＝9∶14∶1)给出标题化合物(1.76g)无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.46(0.8H，dq，J＝1.4Hz，6.2Hz)，2.61(1.2H，dq，J＝1.6Hz，6.4Hz)，3.71-3.78(2H，m)，5.06(1.2H，s)，5.07(1.8H，s)，5.59(0.6H，dt，J＝7.2Hz，11.6Hz)，6.07(0.4H，dt，J＝7.2Hz，15.8Hz)，6.45(0.4H，d，J＝15.8Hz)，6.52(0.6H，d，J＝11.6Hz)，6.89-6.98(2H，m)，7.22-7.46(7H，m)。
IR(KBr)：3279，3063，3036，3011，2911，2867，1607，1574，1510，1470，1454，1383，1302，1250，1177，1117，1053，1017cm-1。
(ii)4-(4-羟基丁基)苯酚
4-(4-苄氧基苯基)-3-丁烯-1-醇(1.70g)被溶于甲醇-THF(1∶1，20ml)混合物；加入10％钯/碳(0.17g)，接着在氢气氛中剧烈搅拌1.5小时。滤出晶体；将滤液减压浓缩给出标题化合物(1.1g)无色结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-1.76(4H，m)，2.57(2H，t，J＝7.1Hz)，3.67(2H，t，J＝6.2Hz)，6.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.03(2H，d，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)：3500-3100，3025，2940，2859，1615，1597，1514，1456，1362，1240，1173，1107，1055，1024cm-1。
(iii)4-[4-(苄氧基)苯基]-1-丁醇
在氩气氛中，将干燥的DMF(115ml)加入4-(4-羟基丁基)苯酚(9.43g)和65％油中的氢化钠(2.4g)，接着搅拌15分钟。随后，在冰冷却和搅拌下，滴加溴化苄(9.87g)的干燥二甲基甲酰胺(29.5ml)溶液，接着在相同温度搅拌2小时。加入冰水和1N硫酸氢钾溶液后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂；残余物通过硅胶柱层析纯化给出标题化合物(10.67g)无色结晶粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.34-1.64(4H，m)，2.50(2H，t，J＝7.0Hz)，3.39(2H，dt，J＝5.2Hz，6.4Hz)，4.34(1H，t，J＝5.2Hz)，5.05(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.47(5H，m)。
IR(KBr)：3500-3200，3048，3036，2928，2907，2861，2840，1615，1582，1514，1472，1454，1379，1360，1298，1285，1250，1175，11 19，1063，1012cm-1。
(iv)4-[4-(苄氧基)苯基]丁基甲磺酸酯
在冰冷却下，往4-(4-苄氧基苯基)丁醇(10g)的乙酸乙酯(390ml)溶液中滴加三乙胺(8.16ml)和甲磺酰氯(4.53ml)。在冰冷的温度搅拌30分钟并在室温搅拌1小时后，反应混合物用冰水和饱和盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，减压蒸出溶剂给出标题化合物(14g)油状物。该产物不经纯化就用于下步。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.86(4H，m)，2.60(2H，t，J＝7.1Hz)，2.98(3H，s)，4.23(2H，t，J＝6.1Hz)，5.05(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.3 2-7.48(5H，m)。
IR(neat)：3063，3031，2940，2865，1611，1584，1512，1456，1354，1337，1240，1175，1115，1015cm-1。
(v)苄基4-(4-碘丁基)苯基醚
碘化钠(29.25g)被溶于丙酮(195ml)；加入4-[4-(苄氧基)苯基]丁基甲磺酸酯(13g)，接着在80℃回流1.5小时。冷却后，蒸出溶剂；往残余物中加入乙酸乙酯(750ml)；混合物依次用水，硫代硫酸钠水溶液，和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥；减压蒸出溶剂给出标题化合物(14.29g)油状物。该产物不经纯化就用于下步。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.93(4H，m)，2.57(2H，t，J＝7.3Hz)，3.19(2H，t，J＝6.8Hz)，5.04(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.47(5H，m)。
IR(neat)：3063，3031，2932，2857，1611，1582，1510，1454，1381，1298，1238，1175，1121，1026cm-1。
(vi)1-[4-(4-苄氧基苯基)丁基]-1H-1，2，3-三唑
苄基4-(4-碘丁基)苯基醚(1.1g)，1H-1，2，3-三唑(0.31g)，和碳酸钾(0.622g)被悬浮在DMF(7.5ml)中，接着在70℃搅拌26.5小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并用水和饱和盐水洗涤。减压蒸出溶剂；残余物进行硅胶柱层析(洗脱剂∶己烷-乙酸乙酯＝4∶12∶3)给出标题化合物(0.391g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.61(2H，五重峰，J＝7.8Hz)，1.93(2H，五重峰，J＝7.8Hz)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，4.39(2H，t，J＝7.1 Hz)，5.04(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.48(5H，m)，7.49(1H，s)，7.69(1H，s)。
IR(KBr)：3106，3034，2940，2861，1611，1582，1512，1454，1387，1298，1244，1177，1113，1080，1040，1028cm-1。
(vii)4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯酚
1-[4-(4-苄氧基苯基)丁基]-1H-1，2，3-三唑(0.38g)被溶于甲醇(7.6ml)；加入10％钯/碳(0.1g)，接着在氢气氛中剧烈搅拌14小时。滤出晶体；将滤液减压浓缩至干给出标题化合物(0.268g)结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，1.93(2H，五重峰，J＝7.4Hz)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)，4.40(2H，t，J＝7.0Hz)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，s)，7.71(1H，s)。
IR(KBr)：3148，3129，3017，2946，2861，2814，1615，1593，1514，1462，1381，1269，1242，1225，1 123，1078cm-1。
参考例10
4-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]苯酚
将苄基4-(3-碘丙基)苯基醚(2.47g)，1H-1，2，3-三唑(629mg)，和碳酸钾(1.26g)悬浮于DMF(17.5ml)，接着在70℃搅拌18.5小时。反应混合物被返回室温，并用乙酸乙酯萃取，然后用水和饱和盐水洗涤。减压蒸出溶剂；残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶己烷-乙酸乙酯＝4∶1□2∶3)给出1-[3-(4-苄氧基苯基)丙基]-1H-1，2，3-三唑(856mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.60(2H，t，J＝7.5Hz)，4.38(2H，t，J＝7.1Hz)，5.05(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.48(5H，m)，7.52(1H，s)，7.72(1H，s)。
IR(KBr)：3100，3030，2960，2926，2860，1613，1585，1514，1454，1383，1298，1250，1215，1177，1115，1082，1044，1028，1019cm-1。
1-[3-(4-苄氧基苯基)丙基]-1 H-1，2，3-三唑(850mg)被溶于甲醇(29ml)；加入10％钯/碳(0.1g)，接着在氢气氛中剧烈搅拌13小时。滤出催化剂，将滤液减压浓缩至干给出标题化合物(600mg)结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，2.56(2H，t，J＝7.0Hz)，4.38(2H，t，J＝7.0Hz)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(1H，s)，7.74(1H，s)。
IR(KBr)：3127，3100，3015，2932，1615，1595，1516，1456，1373，1244，1223，1175，1121，1080，1038cm-1。
参考例11
3-[3-1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]苯酚
(i)3-[3-(苄氧基)苯基]-1-丙醇
在氩气流中，将3-苄氧基苯甲醛(21.3g)和二乙基膦酰基乙酸乙酯(23.6g)悬浮于干燥的DMF(250ml)。在冰冷却和搅拌下，一点一点地加入65％油中的氢化钠(3.88g)；加完后，反应混合物在室温搅拌2小时。蒸出溶剂后，残余物被溶于乙酸乙酯，并用水和饱和盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂给出33.15g粗产物(E)-3-[3-(苄氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯油状物。该产物被溶于乙醇(406ml)；加入乙二胺处理过的5％钯/碳[Pd-C(en)，2.7g]，接着在氢气氛中剧烈搅拌。氢气(1.75L)被消耗以完成氢化，滤出催化剂。减压蒸出溶剂；残余物被溶于脱水过的THF(120ml)。该溶液在冰冷却下被滴加到悬浮于脱水的THF(120ml)中的氢化铝锂(41.6g)。反应混合物在冰冷却下搅拌1.5小时，并在室温搅拌1小时。反应混合物被加入冰水并酸化，然后用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂；残余物通过硅胶柱层析纯化给出标题化合物(14.39g)无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.80-1.96(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.7Hz)，3.66(2H，t，J＝6.4Hz)，5.05(2H，s)，6.77-6.87(3H，m)，7.20(1H，t，J＝8.0Hz)，7.28-7.48(5H，m)。
IR(neat)：3330，3063，3032，2940，2867，1599，1582，1487，1453，1381，1314，1258，1155，1026cm-1。
(ii)3-[3-(苄氧基)苯基]丙基甲磺酸酯
用3-(3-苄氧基苯基)丙醇(13.5g)，三乙胺(8.16ml)和甲磺酰氯(4.53ml)，进行与参考例9-(iv)相同的反应，给出标题化合物(19.7g)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.00-2.15(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7.5Hz)，2.98(3H，s)，4.22(2H，t，J＝6.3Hz)，5.06(2H，s)，6.77-6.88(3H，m)，7.22(1H，t，J＝7.7Hz)，7.31-7.48(5H，m)。
IR(neat)：3032，2940，2870，1599，1584，1487，1453，1381，1354，1260，1175，1026cm-1。
(iii)苄基3-(3-碘丙基)苯基醚
用3-[3-(苄氧基)苯基]丙基甲磺酸酯(19.7g)和碘化钠(29.25g)，进行与参考例9-(v)相同的反应，给出标题化合物(18.4g)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.11(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.70(2H，t，J＝7.2Hz)，3.16(2H，t，J＝6.8Hz)，5.06(2H，s)，6.78-6.87(3H，m)，7.21(1H，t，J＝7.2Hz)，7.32-7.48(5H，m)。
IR(neat)：3063，3031，2934，2861，1599，1582，1487，1451，1381，1316，1258，1213，1155，1080，1028cm-1。
(iv)1-[3-(3-苄氧基苯基)丙基]-1H-1，2，3-三唑
在氩气氛中，1H-1，2，3-三唑(0.9g)被溶于DMF(20ml)；加入65％油中的氢化钠(0.48g)。搅拌30分钟后，加入苄基3-(3-碘丙基)苯基醚(3.53g)的DMF(5ml)溶液，接着在室温搅拌19小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和盐水洗涤。减压蒸出溶剂；残余物进行柱层析给出标题化合物(1.1g)无色晶体。
mp74-75℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.63(2H，t，J＝7.3Hz)，4.37(2H，t，J＝7.1Hz)，5.05(2H，s)，6.75-6.88(3H，m)，7.23(1H，t，J＝8.2Hz)，7.31-7.47(5H，m)，7.49(1H，d，J＝1.0Hz)，7.71(1H，d，J＝1.0Hz)。
IR(KBr)：3125，3063，3032，2944，2867，1599，1584，1487，1453，1381，1316，1260，1215，1157，1113，1074，1028cm-1。
(v)3-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]苯酚
往1-[3-(3-苄氧基苯基)丙基]-1H-1，2，3-三唑(0.937g)的甲醇(32ml)溶液加入10％钯/碳(0.1g)，接着在氢气氛中于室温剧烈搅拌8小时。滤出催化剂；将滤液减压浓缩至干给出标题化合物(0.593g)无色晶体。
mp85-86℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(2H，五重峰，J＝7.1Hz)，2.60(2H，t，J＝7.5Hz)，4.38(2H，t，J＝7.1Hz)，6.68-6.79(3H，m)，6.96(1H，s)，7.16(1H，t，J＝8.1Hz)，7.54(1H，d，J＝1.0Hz)，7.73(1H，d，J＝1.0Hz)。
IR(KBr)：3129，3077，3054，2949，2863，2722，2614，1599，1588，1483，1458，1362，1337，1281，1221，1157，1121，1080，1038cm-1。
参考例12
4-{4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基}苯酚
(i)2-(1-{4-[4-(苄氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇
苄基4-(4-碘丁基)苯基醚(14.29g)，2-(2-羟基乙基)咪唑(13.1g)，和碳酸钾(5.39g)在DMF(390ml)中于60℃搅拌16小时。冷却后，滤出不溶物；滤液被减压浓缩至干。残余物被溶于乙酸乙酯，并用水和饱和盐水洗涤。减压蒸出溶剂；残余物通过柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯-甲醇＝19∶19∶1)。洗脱物用乙酸乙酯-甲醇重结晶给出标题化合物(10.99g)无色晶体。
mp75-77℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53-1.82(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，t，J＝5.5Hz)，3.81(2H，t，J＝6.9Hz)，4.03(2H，t，J＝5.5Hz)，5.04(2H，s)，6.80(1H，d，J＝1.2Hz)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，6.93(1H，d，J＝1.2Hz)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34-7.47(5H，m)。
IR(KBr)：3144，3032，2934，2859，1611，1582，1514，1495，1456，1431，1381，1298，1273，1244，1175，1150，1121，1109，1051，1026cm-1。
(ii)4-{4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基}苯酚
用2-(1-{4-[4-(苄氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇(10.67g)10％钯/碳(1.6g)，进行与参考例11-(v)相同的反应，给出标题化合物(5.3g)。
mp118-119℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-1.80(4H，m)，2.55(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，t，J＝5.8Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.97(2H，t，J＝5.8Hz)，3.85-4.40(1H，br)，6.77(2H，d，J＝8.4Hz)，6.80(1H，s)，6.94(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)：3600-2400，1615，1593，1516，1489，1456，1373，1252，1171，1150，1125，1103，1055cm-1。
参考例13
(i)2-(1-{3-[4-(苄氧基)苯基]丙基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇
用苄基4-(3-碘丙基)苯基醚(5.28g)，2-(2-羟基乙基)咪唑(5.05g)和碳酸钾(2.07g)，进行与参考例12-(i)相同的反应，给出标题化合物(2.78g)无色晶体。
mp80-82℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.03(2H，五重峰，J＝7.4Hz)，2.58(2H，t，J＝7.4Hz)，2.74(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(2H，t，J＝7.4Hz)，4.01(2H，t，J＝5.6Hz)，5.05(2H，s)，6.83(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，6.94(1H，s)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32-7.47(5H，m)。
IR(KBr)：3500-3100，3110，3063，3032，2934，2865，1611，1584，1512，1495，1454，1381，1298，1240，1177，1152，1121，1057，1024cm-1。
(ii)4-{3-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丙基}苯酚
用2-(1-{3-[4-(苄氧基)苯基]丙基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇(2.53g)和10％钯/碳(0.38g)，进行与参考例11-(v)相同的反应，给出标题化合物(1.85g)无色晶体。
mp116-117℃。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ：2.03(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.55(2H，t，J＝7.3Hz)，2.75(2H，t，J＝6.2Hz)，3.83(2H，t，J＝7.3Hz)，3.91(2H，t，J＝6.2Hz)，6.77(2H，d，J＝8.6Hz)，6.84(1H，d，J＝1.2Hz)，6.93(1H，d，J＝1.2Hz)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)。
IR(KBr)：3500-3100，3119，2934，2861，1615，1593，1516，1495，1454，1373，1252，1173，1152，1123，1053cm-1。
参考例14
3-{3-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丙基}苯酚
(i)2-(1-{3-[3-(苄氧基)苯基]丙基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇
用苄基3-(3-碘丙基)苯基醚(3.53g)，2-(2-羟基乙基)咪唑(1.46g)和65％油中的氢化钠(0.48g)，进行与参考例1-(iv)相同的反应，给出标题化合物(2.66g)无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.05(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.61(2H，t，J＝7.5Hz)，2.73(2H，t，J＝5.5Hz)，3.81(2H，t，J＝7.3Hz)，4.02(2H，t，J＝5.5Hz)，5.06(2H，s)，6.73-6.88(3H，m)，6.82(1H，d，J＝1.2Hz)，6.95(1H，d，J＝1.2Hz)，7.23(1H，t，J＝8.2Hz)，7.31-7.48(5H，m)。
IR(neat)：3500-3100，3067，3034，2938，2867，1599，1584，1524，1491，1453，1381，1316，1260，1155，1119，1053，1026cm-1。
(ii)3-{3-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丙基}苯酚
用2-(1-{3-[3-(苄氧基)苯基]丙基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇(2.42g)和10％钯/碳(0.24g)，进行与参考例11-(v)相同的反应，给出标题化合物(1.69g)无色晶体。
mp111-113℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.07(2H，五重峰，J＝6.9Hz)，2.55(2H，t，J＝7.3Hz)，2.73(2H，t，J＝5.9Hz)，3.80(2H，t，J＝7.1Hz)，4.00(2H，t，J＝5.9Hz)，6.55-6.76(3H，m)，6.86(1H，d，J＝1.4Hz)，6.96(1H，d，J＝1.4Hz)，7.15(1H，t，J＝7.8Hz).
IR(KBr)cm-1：3500-3100，3046，2940，2865，2712，2604，1599，1588，1528，1483，1456，1372，1279，1250，1155，1123，1057。
参考例15
3-{1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇
(i)3-{1-[4-(4-苄氧基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇
用苄基4-(4-碘丁基)苯基醚(2.05g)，2-(2，3-二羟基丙基)咪唑(1.0g)和65％油中的氢化钠(0.259g)，进行与参考例11-(iv)相同的反应，给出标题化合物(1.23g)无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.83(4H，m)，2.57(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，d，J＝5.2Hz)，2.79(1H，d，J＝6.8Hz)，3.62(1H，dd，J＝4.8Hz，11.2Hz)，3.74(1H，dd，J＝4.8Hz，11.2Hz)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，4.12-4.23(1H，m)，5.04(2H，s)，6.79(1H，d，J＝1.4Hz)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，6.91(1H，d，J＝1.4Hz)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.47(5H，m)。
IR(KBr)：3500-3200，3065，3030，2932，2861，1611，1582，1510，1495，1454，1379，1296，1275，1240，1177，1150，1123，1080，1026cm-1。
(ii)3-{1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇
用3-{1-[4-(4-苄氧基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(1.22g)和10％钯/碳(0.18g)，进行与参考例11-(v)相同的反应，给出标题化合物(0.918g)无色晶体。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ：1.50-1.80(4H，m)，2.55(2H，t，J＝7.0Hz)，2.75(1H，d，J＝7.2Hz)，2.76(1H，d，J＝5.6Hz)，3.49(1H，dd，J＝5.4Hz，11.6Hz)，3.62(1H，dd，J＝4.2Hz，11.6Hz)，3.84(2H，t，J＝7.0Hz)，3.97-4.08(1H，m)，6.75(2H，d，J＝8.6Hz)，6.80(1H，d，J＝1.4Hz)，6.89(1H，d，J＝1.4Hz)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)。
IR(KBr)：3500-3100，301 1，2936，2859，1613，1595，1516，1489，1456，1372，1360，1252，1171，1150，1125，1101，1030cm-1。
参考例16
(i)3-{1-[3-(3-苄氧基苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇
用苄基3-(3-碘丙基)苯基醚(1.98g)，2-(2，3-二羟基丙基)咪唑(1.0g)和65％油中的氢化钠(0.259g)，进行与参考例11-(iv)相同的反应，给出标题化合物(1.31g)无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.05(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.60(2H，t，J＝7.3Hz)，2.73(1H，d，J＝4.8Hz)，2.74(1H，d，J＝7.2Hz)，3.61(1H，dd，J＝4.8Hz，11.2Hz)，3.74(1H，dd，J＝4.8Hz，11.2Hz)，3.82(2H，t，J＝7.3Hz)，4.12-4.23(1H，m)，5.06(2H，s)，6.73-6.88(3H，m)，6.81(1H，d，J＝1.2Hz)，6.93(1H，d，J＝1.2Hz)，7.23(1H，t，J＝8.4Hz)，7.31-7.48(5H，m)。
IR(neat)：3500-3200，3063，3032，2934，2865，1599，1584，1526，1489，1454，1381，1316，1260，1155，1123，1082，1028cm-1。
(ii)3-{1-[3-(3-羟基苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇
用3-{1-[3-(3-苄氧基苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(1.30g)和10％钯/碳(0.195g)，进行与参考例11-(v)相同的反应，给出标题化合物(0.979g)无色油状物。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ：2.07(2H，五重峰，J＝7.4Hz)，2.58(2H，t，J＝7.3Hz)，2.72(1H，d，J＝6.8Hz)，2.72(1H，d，J＝5.8Hz)，3.50(1H，dd，J＝5.4Hz，11.4Hz)，3.61(1H，d，J＝4.2Hz，11.4Hz)，3.85(2H，t，J＝7.3Hz)，3.98-4.10(1H，m)，6.60-6.74(3H，m)，6.86(1H，d，J＝1.4Hz)，6.92(1H，d，J＝1.4Hz)，7.14(1H，t，J＝7.8Hz)。
IR(neat)：3500-3100，3040，2942，2863，1599，1588，1530，1483，1456，1360，1279，1254，1155，1125，1088，1030cm-1。
参考例17
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-4-[[4-(4-碘丁基)苯氧基]甲基]-1，3-噁唑
(i)4-[4-[2-(E)-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基苯基]-1-丁醇
在冰冷却下往4-(4-羟基苯基)-1-丁醇(1.99g)的DMF(20ml)溶液加入60％油中的氢化钠(528mg)，接着在室温搅拌30分钟。冰冷却下加入(E)-4-氯甲基-2-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]噁唑(3.37g)，接着在室温搅拌过夜。加入水和1N盐酸后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥后，减压浓缩；残余物用乙酸乙酯-二乙基醚-己烷重结晶给出标题化合物(3.71g)无色晶体。
mp75-76℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.7(4H，m)，2.60(2H，t，J＝6.8Hz)，3.66(2H，t，J＝6.0Hz)，5.02(2H，s)，6.8-6.9(1H，m)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，6.98(1H，d，J＝17.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.5-7.6(1H，m)，7.59(1H，d，J＝17.0Hz)，7.66(1H，s)。
IR(KBr)：1613，1514，1493，1431，1279，1246，1140，968，856cm-1。
(ii)2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-4-[[4-(4-碘丁基)苯氧基]甲基]-1，3-噁唑
往4-[4-[2-(E)-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基苯基]-1-丁醇(3.47g)的THF(50ml)溶液加入三乙胺(1.37ml)；冰冷却下加入甲磺酰氯(0.77ml)，接着室温搅拌30分钟。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸出溶剂；往残余物中加入丙酮(100ml)和碘化钠(6.75g)，接着在40-50℃搅拌2小时。反应混合物被浓缩；加入水；混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。过滤收集沉淀并用二乙醚-己烷洗涤，给出标题化合物(3.55g)浅黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.6-1.9(4H，m)，2.5-2.7(2H，m)，3.1-3.3(2H，m)，5.02(2H，s)，6.8-7.2(6H，m)，7.5-7.75(4H，m)。
IR(KBr)：1615，1514，1493，1431，1279，1246，1140，966，856cm-1。
参考例18
2-[(E)-2-(4-溴苯基)乙烯基]-4-[[4-(4-碘丁基)苯氧基]甲基]-1，3-噁唑
用4-(4-羟基苯基)-1-丁醇(4.99g)和(E)-4-氯甲基-2-[2-(4-溴苯基)乙烯基]噁唑(7.43g)，进行与参考例17-(i)相同的反应，给出4-[4-[2-(E)-[2-(4-溴苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基苯基]-1-丁醇(9.70g)。用所得的化合物(4.28g)，进行与参考例17-(ii)相同的反应，给出标题化合物(4.47g)白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.95(4H，m)，2.5 8(2H，t，J＝7.2Hz)，3.20(2H，t，J＝6.8Hz)，5.02(2H，s)，6.92(1H，d，J＝16.4Hz)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1 H，d，J＝1 6.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，s)。
实施例1
[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-1，2，3-三唑
在冰冷却下，往4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯酚(174mg)的DMF(4ml)溶液加入60％油中的氢化钠(35mg)，接着在室温搅拌30分钟。在冰冷却下加入(E)-4-氯甲基-2-[2-(4-甲基苯基)乙烯基]噁唑(206mg)，接着在室温搅拌2小时。将水加入反应混合物后，过滤收集沉淀并用水洗涤。该沉淀被溶于THF-乙酸乙酯混合物，溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶给出标题化合物(281mg)无色晶体。
mp154-155℃.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.7(2H，m)，1.85-2.05(2H，m)，2.38(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.5Hz)，4.39(2H，t，J＝7.0Hz)，5.01(2H，s)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，6.9-7.0(1H，m)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.5-7.7(4H，m)。
IR(KBr)：1640，1607，1530，1514，1464，1339，1256，1211，1053，974，810cm-1.
计算值C25H26N4O2：C，72.44；H，6.32；N，13.52。
实测：C，72.36；H，6.49；N，13.70。
实施例2
1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-1，2，3-三唑
在氩气氛中，4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯酚(218mg)和65％油中的氢化钠(39mg)被溶于DMF(5ml)。在冰冷却搅拌下加入4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(250mg)，接着在室温搅拌3小时。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶氯仿-乙醇＝24∶1)，然后用乙酸乙酯重结晶给出标题化合物(368mg)无色晶体。
mp124-125℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，1.94(2H，五重峰，J＝7.5Hz)，2.61(2H，t，J＝7.5Hz)，4.40(2H，t，J＝7.0Hz)，5.01(2H，s)，6.86(1H，d，J＝16.0Hz)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.09(2H，t，J＝8.7Hz)，7.46-7.57(4H，m)，7.66(1H，s)，7.70(1H，d，J＝1.0Hz)。
IR(KBr)：3420，3160，3120，2940，2924，2865，1644，1599，1584，1532，1512，1466，1435，1400，1337，1302，1248，1229，1211，1177，1161，1113，1076，1049，1030cm-1。
计算值C24H23N4O2F：C，68.88；H，5.55；N，13.39。
实测：C，68.70；H，5.55；N，13.49。
实施例3
1-{3-[3-({2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丙基}-1H-1，2，3-三唑
用3-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]苯酚(208mg)，65％油中的氢化钠(39mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(250mg)，进行与实施例2相同的反应，给出标题化合物(366mg)。
mp105-106℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，4.39(2H，t，J＝7.0Hz)，5.03(2H，s)，6.78-6.89(3H，m)，6.86(1H，d，J＝16.2Hz)，7.09(2H，t，J＝8.6Hz)，7.25(1H，t，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝16.2Hz)，7.47-7.54(3H，m)，7.68(1H，s)，7.72(1H，s)。
IR(KBr)：3110，3050，2955，2870，1642，1601，1586，1532，1507，1489，1460，1453，1337，1310，1273，1240，1213，1177，1159，1113，1097，1080，1065cm-1.
计算值C23H21N4O2F：C，68.30；H，5.23；N，13.85。
实测：C，68.22；H，5.04；N，14.00。
实施例4
1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丁基)-1H-1，2，3-三唑
用4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯酚(152mg)，65％油中的氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑(212mg)，进行与实施例2相同的反应，给出标题化合物(290mg)
mp160-161℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，1.94(2H，五重峰，J＝7.6Hz)，2.61(2H，t，J＝7.4Hz)，4.40(2H，t，J＝7.4Hz)，5.02(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.02(1H，d，J＝16.6Hz)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.50(1H，s)，7.56(1H，d，J＝16.6Hz)，7.64(4H，s)，7.69(1H，s)，7.71(1H，s)。
IR(KBr)：3120，2936，1615，1584，1512，1464，1414，1327，1248，1159，1125，1069cm-1。
计算值C25H23N4O2F3：C，64.10；H，4.95；N，11.96。
实测：C，64.18；H，5.12；N，11.98。
实施例5
1-(3-{4-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙基)-1H-1，2，3-三唑
用4-[3-(1H-1，2，3-三唑1-基)丙基]苯酚(143mg)，65％油中的氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑(212mg)，进行与实施例2相同的反应，给出标题化合物(232mg)。
mp157-158℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2，24(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.61(2H，t，J＝7.3Hz)，4.39(2H，t，J＝7.2Hz)，5.03(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，d，J＝16.4Hz)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，s)，7.56(1H，d，J＝16.4Hz)，7.64(4H，s)，7.69(1H，s)，7.72(1H，s)。
IR(KBr)：3129，3100，2934，1613，1584，1547，1510，1449，1416，1337，1329，1291，1238，1179，1140，1109，1071，1009cm-1。
计算值C24H21N4O2F3：C，63.43；H，4.66；N，12.33。
实测：C，63.21；H，4.73；N，12.26。
实施例6
1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙基)-1H-1，2，3-三唑
用3-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]苯酚(123mg)，65％油中的氢化钠(24mg)和4-(氯甲基)-2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑(183mg)，进行与实施例2相同的反应，给出标题化合物(248mg)。
mp115-116℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.64(2H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，t，J＝7.2Hz)，5.04(2H，s)，6.77-6.91(3H，m)，7.01(1H，d，J＝16.6Hz)，7.25(1H，t，J＝8.4Hz)，7.52(1H，s)，7.56(1H，d，J＝16.6Hz)，7.64(4H，s)，7.71(2H，s)。
IR(KBr)：3140，3050，2940，2860，1610，1599，1586，1487，1451，1415，1327，1262，1169，1125，1113，1069，1017cm-1。
计算值C24H21N4O2F3：C，63.43；H，4.66；N，12.33。
实测：C，63.36；H，4.73；N，12.26。
实施例7
1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-1，2，3-三唑
用4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯酚(152mg)，65％油中的氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(188mg)，进行与实施例2相同的反应，给出标题化合物(254mg)。
mp115-117℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，1.94(2H，五重峰，J＝7.5Hz)，2.60(2H，t，J＝7.5Hz)，4.39(2H，t，J＝7.1Hz)，5.01(2H，s)，6.81-6.98(2H，m)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(1H，d，J＝16.2Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47-7.53(1H，m)，7.50(1H，s)，7.59(1H，d，J＝16.2Hz)，7.67(1H，s)，7.70(1H，s)。
IR(KBr)：3133，2932，2863，1644，1615，1590，1532，1514，1493，1468，1431，1345，1298，1279，1246，1215，1179，1140，1086，1049，1032cm-1。
计算值C24H22N4O2F2：C，66.05；H，5.08；N，12.84。
实测：C，66.03；H，5.00；N，13.03。
实施例8
1-{3-[3-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丙基}-1H-1，2，3-三唑
用3-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]苯酚(143mg)，65％油中的氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(188mg)，进行与实施例2相同的反应，给出标题化合物(257mg)。
mp89-90℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.64(2H，t，J＝7.4Hz)，4.39(2H，t，J＝7.1Hz)，5.03(2H，s)，6.77-6.98(5H，m)，6.98(1H，d，J＝16.8Hz)，7.24(1H，t，J＝7.6Hz)，7.47-7.60(1H，m)，7.52(1H，s)，7.59(1H，d，J＝16.8Hz)，7.68(1H，s)，7.71(1H，s)。
IR(KBr)：3127，3071，2934，2868，1644，1615，1599，1534，1495，1453，1433，1354，1273，1215，1159，1142，1090，1028cm-1。
计算值C23H20N4O2F2：C，65.39；H，4.77；N，13.26。
实测：C，65.32；H，4.56；N，13.34。
实施例9
[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-1，2，3-三唑
在冰冷却下往4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯酚(217mg)的DMF(4ml)溶液加入65％油中的氢化钠(41mg)。室温搅拌30分钟后，在冰冷却下加入4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(281mg)，接着在室温搅拌过夜。在冰冷却下加入水；过滤收集沉淀并用水洗涤，然后溶于THF-乙酸乙酯。反应混合物用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，给出标题化合物(348mg)无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.7(2H，m)，1.85-2.05(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.4Hz)，4.39(2H，t，J＝7.2Hz)，5.02(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(1H，d，J＝17.4Hz)，6.85-7.35(3H，m)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝17.4Hz)，7.45-7.7(3H，m)。
IR(KBr)：1620，1586，1514，1464，1244，1024，999，968，783cm-1。
计算值C24H22F2N4O2：C，66.05；H，5.08；N，12.84。
实测：C，65.83；H，5.06；N，12.93。
实施例10
2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
用4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]苯酚(260mg)和(E)-4-氯甲基-2-[2-(4-甲基苯基)乙烯基]噁唑(257mg)，进行与实施例1相同的反应，给出标题化合物(331mg)无色晶体。
mp108-109℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.38(3H，s)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(2H，t，J＝6.8Hz)，4.03(2H，t，J＝5.6Hz)，5.01(2H，s)，6.8-6.85(2H，m)，6.89(1H，d，J＝16.6Hz)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(2H，d，J＝7.8Hz)，7.43(2H，d，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝16.6Hz)，7.64(1H，s)。
IR(KBr)：1510，1240，1055，806cm-1。
计算值C28H31N3O3：C，73.50；H，6.83；N，9.18。
实测：C，73.36；H，6.66；N，9.12。
实施例11
2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(3-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
用4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]苯酚(260mg)和(E)-4-氯甲基-2-[2-(3-甲基苯基)乙烯基]噁唑(257mg)，进行与实施例1相同的反应，给出标题化合物(290mg)无色晶体。
mp109-111℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.8(4H，m)，2.38(3H，s)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.6Hz)，5.01(2H，s)，6.80(1H，d，J＝1.4Hz)，6.92(1H，d，J＝16.6Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，d，J＝1.4Hz)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.1-7.2(1H，m)，7.2-7.4(3H，m)，7.51(1H，d，J＝16.6Hz)，7.65(1H，s)。
IR(KBr)：1514，1460，1250，1051，976，828，789cm-1。
计算值C28H31N3O3 0.2H2O：C，72.92；H，6.86；N，9.11。
实测：C，72.71；H，6.74；N，8.97。
实施例12
2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
用4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]苯酚(153mg)和(E)-4-氯甲基-2-[2-(2-甲基苯基)乙烯基]噁唑(151mg)，进行与实施例1相同的反应，给出标题化合物(167mg)无色晶体。
mp91-93℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.46(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.6Hz)，5.02(2H，s)，6.8-6.9(3H，m)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.2-7.3(3H，m)，7.55-7.65(1H，m)，7.66(1H，s)，7.79(1H，d，J＝16.2Hz)。
IR(KBr)：1508，1464，1231，1061，1009，862，752cm-1。
计算值C28H31N3O3 0.2H2O：C，72.92；H，6.86；N，9.11。
实测：C，72.98；H，6.70；N，9.23。
实施例13
2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-乙基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
在冰冷却下，往4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]苯酚(260mg)的DMF(4ml)溶液加入60％油中的氢化钠(44mg)。室温搅拌30分钟后，在冰冷却下加入(E)-4-氯甲基-2-[2-(4-乙基苯基)乙烯基]噁唑(272mg)。室温搅拌过夜后，在冰冷却下加入水。过滤收集沉淀，并用水洗涤。该沉淀被溶于乙酸乙酯并干燥(硫酸镁)，然后减压浓缩。残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，给出标题化合物(297mg)无色晶体。
mp94-95℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，1.5-1.85(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.0Hz)，2.67(2H，q，J＝7.4Hz)，2.79(2H，t，J＝5.4Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.04(2H，t，J＝5.4)，5.01(2H，s)，6.8-7.0(3H，m)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.2-7.3(2H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.53(1H，d，J＝17.2Hz)，7.65(1H，s)。
IR(KBr)：1508，1462，1231，1181，1061，1007，864，833cm-1。
计算值C29H33N3O3：C，73.86；H，7.05；N，8.91。
实测：C，73.73；H，6.79；N，8.76。
实施例14
2-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇
用4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]苯酚(391mg)，65％油中的氢化钠(60mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(375mg)，进行与实施例2相同的反应给出标题化合物(583mg)。
mp130-132℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56-1.84(4H，m)，2.10-2.90(1H，br)，2.58(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，t，J＝5.5Hz)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，4.03(2H，t，J＝5.5Hz)，5.01(2H，s)，6.80-6.94(5H，m)，7.04-7.13(4H，m)，7.46-7.55(3H，m)，7.65(1H，s).
IR(KBr)：3150，3113，3048，2936，2861，1642，1599，1582，1532，1512，1464，1422，1399，1375，1337，1302，1277，1246，1229，1209，1177，1159，1148，1105，1051，1001cm-1。
计算值C27H28N3O3F：C，70.26；H，6.11；N，9.10。
实测：C，70.15；H，6.06；N，9.35
实施例15
2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
在冰冷却下，往4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]苯酚(130mg)的DMF(4ml)溶液加入60％油中的氢化钠(22mg)。室温搅拌30分钟后，在冰冷却下加入(E)-4-氯甲基-2-[2-(4-氯苯基)乙烯基]噁唑(140mg)。0℃搅拌1小时，然后在室温过夜，在冰冷却下加入水。过滤收集沉淀，用水洗涤，并溶于THF-乙酸乙酯混合物。该溶液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物用甲醇-乙酸乙酯-二乙醚重结晶，给出标题化合物(168mg)无色晶体。
mp127-128℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，t，J＝5.4Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.4Hz)，5.01(2H，s)，6.8-7.0(5H，m)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.4-7.55(1H，m)，7.66(1H，s)。
IR(KBr)：1514，1474，1341，1264，1246，1076，966，814cm-1。
计算值C27H28ClN3O3：C，67.85；H，5.90；N，8.79。
实测：C，67.85；H，5.72；N，9.09。
实施例16
2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-溴苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
在冰冷却下往2-(1H-咪唑-2-基)-乙醇(449mg)的DMF(10ml)溶液加入60％油中的氢化钠(176mg)。室温搅拌30分钟后，在冰冷却下加入4-[[4-(4-碘丁基)苯氧基)甲基]-2-[(E)-2-(4-溴苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(2.15g)室温搅拌过夜后，在冰冷却下加入水。反应混合物用乙酸乙酯-THF混合物萃取。萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，给出标题化合物(2.09g)浅黄色晶体。
mp149-150℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.8(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.6Hz)，5.01(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(1H，d，J＝16.3Hz)，6.8-7.0(2H，m)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，d，J＝16.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，s)。
IR(KBr)：1514，1487，1254，1055，972，826，814cm-1。
计算值C27H28BrN3O3：C，62.07；H，5.40；N，8.04。
实测：C，61.82；H，5.26；N，7.90。
实施例17
2-[1-[4-[4-[2-[(E)-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基]噁唑-4-基]甲氧基苯基]丁基-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
在氩气氛中，DMF(4ml)在0℃被加入65％氢化钠(40.6mg)和4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]苯酚(260mg)的混合物中。室温搅拌30分钟后，在0℃加入[2-[(E)-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基]噁唑-4-基]甲基氯(316mg)，接着在室温搅拌15小时，将水加入反应混合物后，过滤收集沉淀的晶体，用水和异丙基醚洗涤，然后用丙酮-己烷重结晶，给出标题化合物(393mg)浅黄色针状晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56-1.74(4H，m)，2.59(2H，t，J＝6.6Hz)，2.78(2H，t，J＝5.4Hz)，3.82(2H，t，J＝6.8Hz)，4.03(2H，t，J＝5.4Hz)，5.02(2H，d，J＝1.2Hz)，6.81(1H，d，J＝1.6Hz)，6.90-6.95(4H，m)，7.02(2H，d，J＝16.2Hz)，7.52-7.69(6H，m)。
IR(KBr)：1512，1323，1244.1175，1132，1113，1067，1055cm-1。
实施例18
2-[1-[3-[4-[2-[(E)-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基]噁唑-4-基]甲氧基苯基]丙基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
用65％氢化钠(40.6mg)，4-[3-[2-(羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丙基]苯酚(246mg)和[2-[(E)-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基]噁唑-4-基]甲基氯(316mg)，进行与实施例17相同的反应，给出标题化合物(330mg)无色针状晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.01-2.08(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，2.74(2H，t，J＝5.8Hz)，3.83(2H，t，J＝7.4Hz)，4.03(2H，t，J＝5.8Hz)，5.03(2H，s)，6.84(1H，d，J＝1.2Hz)，6.96-7.12(6H，m)，7.52-7.70(6H，m)。
IR(KBr)：1512，1327，1246，1173，1125，1069，1017，826cm-1。
实施例19
2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
在冰冷却下往4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]苯酚(260mg)的DMF(4ml)溶液加入60％油中的氢化钠(44mg)。室温搅拌30分钟后，在冰冷却下加入(E)-4-氯甲基-2-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]噁唑(281mg)。室温搅拌3天后，在冰冷却下加入水。过滤收集沉淀并用水洗涤。该沉淀被溶于乙酸乙酯-THF混合物，并用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，给出标题化合物(275mg)浅黄色晶体。
mp93-95℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.85(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，t，J＝5.4Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.4Hz)，5.01(2H，s)，6.8-7.0(6H，m)，6.98(1H，d，J＝16.3Hz)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.5-7.6(1H，m)，7.59(1H，d，J＝16.3Hz)，7.67(1H，s)。
IR(KBr)：1611，1508，1277，1231，1140，1103，1063，970，860cm-1。
计算值C27H27F2N3O3 0.1H2O：C，67.38；H，5.70；N，8.73。
实测：C，67.24；H，5.74；N，8.55。
实施例20
2-[1-[3-[4-[[2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丙基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
在冰冷却下，往4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丙基]苯酚(246mg)的DMF(4ml)的溶液加入60％油中的氢化钠(44mg)。室温搅拌30分钟后，在冰冷却下加入(E)-4-氯甲基-2-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]噁唑(281mg)。室温搅拌过夜后加入水。过滤收集沉淀并用水洗涤。该沉淀被溶于乙酸乙酯，并用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物用乙酸乙酯-二乙醚-己烷重结晶，给出标题化合物(272mg)无色晶体。
mp94-96℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.95-2.15(2H，m)，2.5-2.65(2H，m)，2.65-2.8(2H，m)，3.75-3.9(2H，m)，3.95-4.1(2H，m)，5.02(2H，s)，6.8-7.15(9H，m)，7.45-7.7(3H，m)。
IR(KBr)：1609，1512，1277，1231，1140，1061，1020，974，860cm-1。
计算值C26H25F2N3O3 0.4H2O：C，66.06；H，5.50；N，8.89。
实测：C，66.13；H，5.38；N，8.55。
实施例21
2-[1-[3-[4-[[2-[(E)-2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丙基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
用2-(2-羟基乙基)-1-[4-(4-羟基苯基)丁基]咪唑(260mg)，60％油中的氢化钠(41mg)和(E)-4-氯甲基-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]噁唑(281mg)，进行与实施例19相同的反应，给出标题化合物(359mg)无色晶体。
mp106-107℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.6Hz)，5.02(2H，s)，6.8-7.0(6H，m)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.2-7.35(2H，m)，7.61(1H，d，J＝16.8Hz)，7.68(1H，s).
IR(KBr)：1618，1516，1472，1456，1246，1065，1001，974，789cm-1。
计算值C27H27F2N3O3：C，67.63；H，5.68；N，8.76。
实测：C，67.78；H，5.57；N，9.01。
实施例22
3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(3-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇
用3-{1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(154mg)，65％油中的氢化钠(21mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(3-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(131mg)，进行与实施例2相同的反应，给出标题化合物(156mg)。
mp102-104℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.82(4H，m)，2.39(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(1H，d，J＝5.0Hz)，2.78(1H，d，J＝6.8Hz)，3.64(1H，dd，J＝4.8Hz，11.2Hz)，3.76(1H，dd，J＝4.2Hz，11.2Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.12-4.24(1 H，m)，5.02(2H，s)，6.80(1H，d，J＝1.4Hz)，6.92(1H，d，J＝1.4Hz)，6.93(1H，d，J＝16.2Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13-7.39(4H，m)，7.52(1H，d，J＝16.2Hz)，7.66(1H，s)。
IR(KBr)：3500-3200，3112，3029，2934，2865，1645，1609，1584，1510，1491，1462，1379，1350，1242，1177，1150，1123，1100，1026cm-1。
计算值C29H33N3O4 0.5H2O：C，70.14；H，6.90；N，8.46。
实测：C，70.39；H，6.63；N，8.51。
实施例23
3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇
用3-{1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(291mg)，65％油中的氢化钠(39mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(250mg)，进行与实施例2相同的反应给出标题化合物(347mg)。
mp114-116℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.83(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.2Hz)，2.76(1H，d，J＝5.2Hz)，2.77(1H，d，J＝7.0Hz)，3.64(1H，dd，J＝4.8Hz，11.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝4.2Hz，11.4Hz)，3.82(2H，t，J＝6.8Hz)，4.12-4.24(1H，m)，5.01(2H，s)，6.80(1H，d，J＝1.4Hz)，6.86(1H，d，J＝16.8Hz)，6.92(1H，d，J＝1.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.7Hz)，7.46-7.56(3H，m)，7.66(1H，s)。
IR(KBr)：3500-3200，3152，3104，3044，2940，2865，1644，1599，1584，1532，1512，1495，1462，1422，1400，1339，1300，1246，1177，1159，1098，1047cm-1.
计算值C28H30N3O4F：C，68.42；H，6.15；N，8.55。
实测：C，68.16；H，5.98；N，8.46。
实施例24
3-[1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丁基)-1H-咪唑-2-基]-1，2-丙二醇
用3-{1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(204mg)，65％油中的氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑(212mg)，进行与实施例2相同的反应，给出标题化合物(285mg)。
mp142-143℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53-1.82(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.1Hz)，2.76(1H，d，J＝5.0Hz)，2.77(1H，d，J＝7.0Hz)，3.64(1H，dd，J＝4.8Hz，11.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝4.2Hz，11.4Hz)，3.83(2H，t，J＝6.8Hz)，4.12-4.24(1H，m)，5.02(2H，s)，6.81(1H，d，J＝1.4Hz)，6.92(1H，d，J＝1.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，d，J＝16.4Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，d，J＝16.4Hz)，7.64(4H，s)，7.70(1H，s)。
IR(KBr)：3500-3200，3148，3071，2936，2867，1642，1615，1582，1510，1491，1466，1416，1397，1323，1246，1173，1138，1117，1067，1046，1017cm-1。
计算值C29H30N3O4F3：C，64.32；H，5.58；N，7.76。
实测：C，64.26；H，5.70；N，7.62。
实施例25
3-[1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙基)-1H-咪唑-2-基]-1，2-丙二醇
用3-{1-[3-(3-羟基苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(194mg)，65％油中的氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑(212mg)，进行与实施例2相同的反应，给出标题化合物(255mg)。
mp102-104℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.08(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，2.62(2H，t，J＝7.4Hz)，2.72(1H，d，J＝4.8Hz)，2.73(1H，d，J＝7.6Hz)，3.63(1H，dd，J＝4.8Hz，11.4Hz)，3.74(1H，dd，J＝4.2Hz，11.4Hz)，3.83(2H，t，J＝7.2Hz)，4.13-4.24(1H，m)，5.03(2H，s)，6.77-6.91(3H，m)，6.84(1H，d，J＝1.4Hz)，6.94(1H，d，J＝1.4Hz)，7.02(1H，d，J＝16.4Hz)，7.25(1H，t，J＝7.8Hz)，7.57(1H，d，J＝16.4Hz)，7.64(4H，s)，7.71(1H，s)。
IR(KBr)：3500-3200，3108，3056，2932，2867，1613，1599，1586，1534，1489，1451，1416，1325，1260，1167，1125，1069，1030，1017cm-1。
计算值C28H28N3O4F3：C，63.75；H，5.35；N，7.97。
实测：C，63.60；H，5.32；N，7.88。
实施例26
3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇
用3-{1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(204mg)，65％油中的氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(188mg)，进行与实施例2相同的反应，给出标题化合物(223mg)。
mp126-128℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.81(4H，m)，2.58(2H，t，J＝6.9Hz)，2.77(2H，d，J＝5.4Hz)，3.63(1H，dd，J＝4.8Hz，11.4Hz)，3.75(1H，dd，J＝4.2Hz，11.4Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.10-4.24(1H，m)，5.01(2H，s)，6.76-7.02(7H，m)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48-7.51(1H，m)，7.59(1H，d，J＝16.6Hz)，7.67(1H，s)。
IR(KBr)：3500-3200，3106，3073，3032，2934，2865，1644，1613，1593，1532，1512，1495，1462，1431，1354，1298，1275，1244，1177，1142，1090，1028cm-1。
计算值C28H29N3O4F2：C，66.00；H，5.74；N，8.25。
实测：C，65.89；H，5.94；N，8.37。
实施例27
3-(1-{3-[3-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丙基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇
用3-{1-[3-(3-羟基苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(203mg)，65％油中的氢化钠(29mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(197mg)，进行与实施例2相同的反应，给出标题化合物(220mg)。
mp92-94℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.08(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.62(2H，t，J＝7.3Hz)，2.73(1H，d，J＝5.0Hz)，2.74(1H，d，J＝7.0Hz)，3.63(1H，dd，J＝4.8Hz，11.2Hz)，3.74(1H，dd，J＝4.2Hz，11.2Hz)，3.83(2H，t，J＝7.4Hz)，4.14-4.24(1H，m)，5.02(2H，s)，6.76-6.98(5H，m)，6.84(1H，d，J＝1.4Hz)，6.93(1H，d，J＝1.4Hz)，6.98(1H，d，J＝16.4Hz)，7.25(1H，t，J＝7.9Hz)，7.48-7.61(1H，m)，7.60(1H，d，J＝16.4Hz)，7.69(1H，s)。
IR(KBr)：3500-3200，3106，3067，3042，2938，2872，1644，1613，1599，1534，1495，1453，1431，1379，1354，1275，1155，1142，1123，1090，1028cm-1。
计算值C27H27N3O4F2：C，65.44；H，5.49；N，8.48。
实测：C，65.39；H，5.32；N，8.62。
实施例28
3-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1，2-丙二醇
用3-{1-[3-(3-羟基苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(142mg)，60％油中的氢化钠(40mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(495mg)，进行与实施例2相同的反应给出标题化合物(395mg)无色晶体。
mp123-125℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.0)，2.7-2.8(2H，m)，3.6-3.75(2H，m)，3.83(2H，t，J＝7.0Hz)，4.1-4.25(1H，m)，5.03(2H，s)，6.8-7.0(4H，m)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.2-7.3(1H，m)，7.29(1H，d，J＝16.8Hz)，7.61(1H，d，J＝16.8Hz)，7.69(1H，s)。
IR(KBr)：1620，1508，1458，1236，1051，1001，789cm-1。
计算值C28H29F2N3O4：C，66.00；H，5.74；N，8.25。
实测：C，65.71；H，5.78；N，8.09。
实施例29
(2R)-3-[[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1，2-丙二醇
在冰冷却下，往(2R)-3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇(127mg)的DMF(4ml)溶液加入60％油中的氢化钠(37mg)。室温搅拌30分钟后，在冰冷却下加入4-[[4-(4-碘丁基)苯氧基]甲基]-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(485mg)。室温搅拌3小时后，在冰冷却下加入水。反应混合物用THF-乙酸乙酯萃取，并用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯-甲醇＝10∶1)，用乙酸乙酯-己烷重结晶后给出标题化合物(262mg)无色晶体。
mp104-106℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.0Hz)，2.7-2.8(2H，m)，3.55-3.75(2H，m)，3.79(2H，t，J＝7.0Hz)，4.1-4.2(1H，m)，5.01(2H，s)，6.8-7.1(5H，m)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.5-7.6(1H，m)，7.59(1H，d，J＝16.2Hz)，7.67(1H，s)。
IR(KBr)：1507，1472，1273，1235，1140，1092，966，858cm-1。
计算值C28H29F2N3O4：C，66.00；H，5.74；N，8.25。
实测：C，65.69；H，5.82；N，8.06。
[α]22 D＝+4.2°(c＝1.0，甲醇)。
实施例30
(2S)-3-[[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1，2-丙二醇
用(2S)-3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇，60％油中的氢化钠(50mg)和4-[[4-(4-碘丁基)苯氧基]甲基]-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(415mg)，进行与实施例29相同的反应，给出标题化合物(219mg)无色晶体。
mp106-108℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.58(2H，t，J＝6.8Hz)，2.7-2.8(2H，m)，3.6-3.75(2H，m)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.1-4.2(1H，m)，5.01(2H，s)，6.8-7.1(5H，m)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.5-7.6(1H，m)，7.59(1H，d，J＝16.4Hz)，7.67(1H，s)。
IR(KBr)：1615，1512，1497，1273，1246，1229，1140，1094，1046，966，847cm-1。
计算值C28H29F2N3O4：C，66.00；H，5.74；N，8.25。
实测：C，65.75；H，5.60；N，8.12。
[α]22 D＝-3.5°(c＝1.0，甲醇)。
制剂例1(每片的量)
(1)实施例4所得的化合物 10.0mg
(2)乳糖 60.0mg
(3)玉米淀粉 35.0mg
(4)明胶 3.0mg
(5)硬脂酸镁 2.0mg
10.0mg实施例4所得的化合物，60.0mg乳糖，35.0mg玉米淀粉的混合物经1mm-孔筛用0.03ml的10％重量明胶(3.0mg明胶)水溶液造粒，然后该粒在40℃干燥并再过滤。所得的颗粒与2.0mg硬脂酸镁混合并压片。所得的芯用包含蔗糖，二氧化钛，滑石和阿拉伯胶的悬浮液的糖衣包衣，并用蜂蜡抛光，给出糖衣片剂。
制剂例2(每片剂量)
(1)实施例4所得的化合物 10.0mg
(2)乳糖 70.0mg
(3)玉米淀粉 50.0mg
(4)可溶性淀粉 7.0mg
(5)硬脂酸镁 3.0mg
10.0mg实施例4所得的化合物和3.0mg硬脂酸镁用0.07ml可溶性淀粉(7.0mg可溶性淀粉)的水溶液造粒，然后将这些颗粒干燥，并与70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合。该混合物被压片给出片剂。
在下列试验例中，化合物号指相应的实施例号(例如，实施例2的化合物被标为化合物2)。
试验例1
在人体乳腺癌细胞中抑制受体酪氨酸-磷酰化
人体乳腺癌细胞系MCF-7的细胞以300,000细胞/0.5mL悬浮，分配在24-孔板上，并在5％二氧化碳存在下于37℃温育。第二天加入250ml试验化合物。2小时后，加入制成最终浓度为0.8mg/ml的250ml酪氨酸蛋白激酶受体蛋白HER2的配体(heregulin)溶液。5分钟后，往反应的顶部加入用于细胞裂解的缓冲液，产生细胞裂解溶液。之后，此细胞裂解溶液进行蛋白质的SDS-聚丙稀酰胺凝胶电泳以分离蛋白质，在凝胶上被转移到尼龙滤纸上。在凝胶上的蛋白质被点在尼龙滤纸上。该滤纸与抗磷酰基酪氨酸抗体反应；含有磷酰基酪氨酸的部分在滤纸上用ECL法使X-射线胶片感光。胶片感光的量用影象分析器测定。以100％量的HER2酪氨酸磷酰化为heregulin组，测定在各组接受各种浓度的试验化合物溶液的HER2酪氨酸磷酰化量的比例，计算由试验化合物抑制50％的HER2酪氨酸磷酰化的量所需的浓度(IC50值)。结果示于表1中。
这一发现显示：本发明化合物强力抑制由于生长因子heregulin刺激人乳腺癌细胞的生长因子刺激而激活受体酪氨酸激酶所引起的受体蛋白的酪氨酸残基的磷酰化反应。
表1
实施例号 细胞内HER2磷酰化
(化合物号) 的抑制MCF-7(IC50：μM)
2 1.9
3 0.18
4 0.10
6 1.2
11 1.1
20 1.5
22 1.9
26 0.92
试验例2
对乳腺癌增值的抑制(体外)
人乳腺癌细胞系BT-474的细胞(1,000细胞/100μl)被分配在96-孔微滴板，并在5％二氧化碳存在下于37℃温育。第二天，加入提前用制成最终浓度为0.04μg/ml的heregulin溶液稀释2倍的100ml各试验化合物溶液，细胞倍温育5天。除去含有试验化合物的培养基后，细胞用5％三氯乙酸洗涤并固定，然后加入0.4％(w/v)SRB溶液(溶于1％乙酸)以染色细胞(Skehan et al.，Journal ofthe National Cancer Institute，Vol.82，pp.1107-1112，1990)。除去颜料溶液后，该板用1％乙酸溶液洗涤，加入100ml萃取液(10mMTris溶液)以溶解颜料；在550nm的吸收波长测定吸收，以蛋白质含量定量测定细胞的量。不接受试验化合物的对照组的吸收为100％，测定在各治疗组的吸收比例，计算相当于对照抑制50％的残留细胞含量所需的浓度(IC50值)。结果示于表2中。
本发明化合物对人乳腺癌细胞系BT-474的细胞增值显示强力抑制。
表2
实施例号 细胞生长抑制
(化合物号) BT-474(IC50：μM)
2 ＜0.05
3 ＜0.05
4 ＜0.05
6 ＜0.05
11 ＜0.05
19 0.017
20 ＜0.05
22 ＜0.05
26 ＜0.05
试验例3
对乳腺癌细胞增值的抑制(体内)
5,000,000个人体乳腺癌细胞系BT-474的细胞倍悬浮于Matrigel溶液，并皮下移植到雌性BALB/c裸鼠(6周龄)(Freedman et al.，Proceedings of theNational Academy of Science，USA，Vol.87，pp.6698-6702，1990)。在移植后马上和移植后7天，将50μL雌二醇二丙酸酯(5mg/mL溶液)肌肉给药到皮后。移植14天后，测量肿瘤直径，肿瘤大小一致的每组5只鼠被用于实验。本发明化合物(4，6，14，17，19，20，23，24，26)在5％阿拉伯胶中的悬浮液(生理盐水)以30mg/kg的量每天给药两次共10天。在开始给药的那天和给药完成的那天测量肿瘤直径，肿瘤体积用如下方程计算。
肿瘤体积＝最大直径×最小直径×最小直径×(1/2)
通过将开始给药那天的肿瘤体积减去给药完成后那天的肿瘤体积在接受阿拉伯胶溶液的对照组所得的值与通过将开始给药那天的肿瘤体积减去给药完成后那天的肿瘤体积在各给药组所得的值之比作为增值率。结果示于表3中。
本发明化合物抑制移植到裸鼠中的人乳腺癌细胞的生长。在试验期间将鼠称重；由于施用本发明化合物，没有观察到体重减少。
表3
实施例No. 增值率(％)
(化合物No.)
4 5
6 28
23 27
24 28
26 15
工业实用性
因为本发明化合物(I)或其盐具有酪氨酸激酶-抑制活性，并具有低毒性，它可用于预防或治疗哺乳动物的酪氨酸激酶-依赖疾病。酪氨酸激酶-依赖疾病包括以由于异常酪氨酸激酶活性而导致细胞增值增加为特征的疾病。而且，本发明化合物(I)或其盐特别抑制酪氨酸激酶，因而也可作为治疗剂来抑制HER2-表达的癌的生长，或者作为预防剂以防止激素依赖的癌转化为非激素依赖的癌。
Claims (44)
1.下式化合物或其盐：其中m是1或2；
R1是卤原子或非强制性卤代的C1-2烷基；
R2和R3之一是氢原子，而另一个是下式基团：或
其中n是3或4；R4是被1或2个羟基取代的C1-4烷基。
2.如权利要求1的化合物或其盐，其中R1是氟或三氟甲基。
3.如权利要求1的化合物或其盐，其中R2是下式表示的基团：
而R3是氢原子；或
R2是氢原子而R3是下式基团：
4.如权利要求1的化合物或其盐，其中R2是下式基团：而R3是氢原子。
5.如权利要求1的化合物或其盐，其中m是1；
R1是4-三氟甲基；
R2是下式基团：而R3是氢原子。
6.如权利要求1的化合物，它是1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丁基)-1H-1，2，3-三唑，1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙基)-1H-1，2，3-三唑，或3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇，或其盐。
7.生产化合物(I)或其盐的方法，包括下式化合物或其盐：
其中X是离去基，其他符号具有与上面定义相同的意义，与下式化合物或其盐反应：其中的符号具有与上面定义相同的意义。
8.如权利要求1的化合物或其盐的前药。
9.含有如权利要求1的化合物或其盐或其前药的药物组合物。
10.如权利要求9的药物组合物，它是酪氨酸激酶抑制剂。
11.如权利要求9的药物组合物，它是用于预防或治疗癌症的药剂。
12.如权利要求11的药物组合物，其中癌症是乳腺癌或前列腺癌。
13.如权利要求11的药物组合物，其中癌症是肺癌。
14.一种药物组合物，它联合了权利要求1的化合物或其盐或其前药和其他抗癌剂。
15.一种药物组合物，它联合了权利要求1的化合物或其盐或其前药和激素治疗剂。
16.如权利要求15的药物组合物，其中激素治疗剂是LH-RH调节剂。
17.如权利要求16的药物组合物，其中LH-RH调节剂是LH-RH拮抗剂。
18.如权利要求17的药物组合物， 其中LH-RH拮抗剂是亮丙瑞林或其盐。
19.一种抑制酪氨酸激酶的方法，包括对哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物或其盐或其前药。
20.一种预防或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物施用有效量的如权利要求1的化合物或其盐或其前药。
21.一种预防或治疗癌症的方法，包括联合[1]对哺乳动物施用有效量的如权利要求1的化合物或其盐或其前药和[2]选自组成如下的1至3种：(i)对哺乳动物施用有效量的其他抗癌剂，(ii)对哺乳动物施用有效量的激素治疗剂，和(iii)非药物治疗。
22.如权利要求21的方法，其中非药物治疗是手术，高强度化疗，基因治疗，热疗，冷冻疗法，激光烧灼术和/或放射治疗。
23.一种预防或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物联合施用有效量的权利要求1的化合物或其盐或其前药，和有效量的其他抗癌剂。
24.一种预防或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物联合施用有效量的权利要求1的化合物或其盐或其前药，和有效量的激素治疗剂。
25.如权利要求24的方法，其中激素治疗剂是LH-RH调节剂。
26如权利要求25的方法，其中LH-RH调节剂是LH-RH拮抗剂。
27.如权利要求26的方法，其中LH-RH拮抗剂是亮丙瑞林或其盐。
28.一种预防或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物在手术，高强度化疗，基因治疗，热疗，冷冻疗法，激光烧灼术和/或放射治疗之前施用有效量的权利要求1的化合物或其盐或其前药。
29.一种预防或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物在手术，高强度化疗，基因治疗，热疗，冷冻疗法，激光烧灼术和/或放射治疗之后施用有效量的权利要求1的化合物或其盐或其前药。
30.一种预防或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物在手术，高强度化疗，基因治疗，热疗，冷冻疗法，激光烧灼术和/或放射治疗之前联合施用有效量的权利要求1的化合物或其盐或其前药和有效量的其他抗癌剂。
31.一种预防或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物在手术，高强度化疗，基因治疗，热疗，冷冻疗法，激光烧灼术和/或放射治疗之前联合施用有效量的权利要求1的化合物或其盐或其前药和有效量的其他抗癌剂。
32.如权利要求31的方法，其中激素治疗剂是LH-RH调节剂。
33.如权利要求32的方法，其中LH-RH调节剂是LH-RH拮抗剂。
34.如权利要求32的方法，其中LH-RH拮抗剂是亮丙瑞林或其盐。
35.一种预防或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物在手术，高强度化疗，基因治疗，热疗，冷冻疗法，激光烧灼术和/或放射治疗之后联合施用有效量的权利要求1的化合物或其盐或其前药和有效量的其他抗癌剂。
36.一种预防或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物在手术，高强度化疗，基因治疗，热疗，冷冻疗法，激光烧灼术和/或放射治疗之后联合施用有效量的权利要求1的化合物或其盐或其前药和有效量的其他抗癌剂。
37.如权利要求36的方法，其中激素治疗剂是LH-RH调节剂。
38.如权利要求37的方法，其中LH-RH调节剂LH-RH拮抗剂。
39.如权利要求38的方法，其中LH-RH拮抗剂亮丙瑞林或其盐。
40.如权利要求1的化合物或其盐或其前药用于制备酪氨酸激酶抑制剂的用途。
41.如权利要求1的化合物或其盐或其前药用于制备预防或治疗癌症的药剂的用途。
42.下式化合物：
其中R1a是氟或三氟甲基，X1是离去基，而n是3或4，或其盐。
43.如权利要求42的化合物，其中X1是卤原子。
44.如权利要求42的化合物或其盐用于制备权利要求1的化合物的用途。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111886234A (zh) * | 2017-11-03 | 2020-11-03 | 蒙特利尔大学 | 杂环线粒体活性抑制剂及其用途 |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6004999A (en) * | 1998-10-08 | 2000-04-26 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Agents for retarding change of hormone-dependent cancer into hormone-independentcancer |
| WO2002006249A1 (fr) * | 2000-07-19 | 2002-01-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de fabrication d'un derive de 1,2,3 triasol substitue en position 1 |
| EP1382350A4 (en) * | 2001-04-25 | 2006-01-04 | Takeda Pharmaceutical | MEANS AGAINST THE PROPHYLAXIS BEFORE POSTOPERATIVE REPEAT OF PREMOPEOPAUSAL BREAST CANCER |
| WO2002087619A1 (fr) * | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Methode de prevention et de traitement du cancer |
| WO2002087618A1 (fr) * | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Methode de prevention et de traitement du cancer |
| CA2458452C (en) * | 2001-08-10 | 2011-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Gnrh agonist combination drugs |
| WO2003031442A1 (fr) * | 2001-10-05 | 2003-04-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composes heterocycliques, derives oxazole, procede permettant de les presenter et leur utilisation |
| US7812044B2 (en) | 2001-11-13 | 2010-10-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Anticancer agents |
| WO2003045929A1 (fr) * | 2001-11-26 | 2003-06-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derive bicyclique, procede de production de ce derive et utilisation correspondante |
| WO2003059907A1 (fr) * | 2002-01-17 | 2003-07-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composes heterocycliques azotes : procede de preparation et d'utilisation |
| IL164799A0 (en) | 2002-04-25 | 2005-12-18 | Univ Connecticut | Using heat shock proteins to improve the therapeutic benefit of a non-vaccine treatment modality |
| MXPA05006513A (es) * | 2002-12-16 | 2005-09-08 | Kissei Pharmaceutical | Farmaco solido para uso oral. |
| TW200505913A (en) * | 2003-03-28 | 2005-02-16 | Hoffmann La Roche | Novel oxazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| TW200423931A (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | Novel aniline derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| US7247649B2 (en) * | 2003-08-13 | 2007-07-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxazoles, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| US7259262B2 (en) | 2003-10-24 | 2007-08-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Arylazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| US20050186275A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-25 | Standard Chem. & Pharm. Co. Ltd. | Sustained release tamsulosin formulations |
| TW200531688A (en) | 2004-03-05 | 2005-10-01 | Hoffmann La Roche | Novel pentafluorosulfanyl compounds, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| TW200612914A (en) | 2004-03-05 | 2006-05-01 | Hoffmann La Roche | Novel oxidized thioether derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| TW200533346A (en) * | 2004-03-18 | 2005-10-16 | Hoffmann La Roche | Novel ether derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| CA2561203A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New process for the preparation of diazine derivatives |
| US7005526B2 (en) | 2004-05-25 | 2006-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thioether derivatives |
| US7163953B2 (en) | 2004-05-25 | 2007-01-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzylether derivatives |
| US7618769B2 (en) * | 2004-06-07 | 2009-11-17 | Applied Materials, Inc. | Textured chamber surface |
| US7288557B2 (en) | 2004-09-21 | 2007-10-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Triazole derivatives |
| US7342030B2 (en) | 2004-09-22 | 2008-03-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Indole derivatives |
| TW200626589A (en) * | 2004-09-24 | 2006-08-01 | Hoffmann La Roche | Azole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| US20060116407A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-06-01 | Birgit Bossenmaier | Amide derivatives |
| TW200727900A (en) * | 2005-07-27 | 2007-08-01 | Yakult Honsha Kk | Aqueous solution preparation containing camptothecins |
| US7429605B2 (en) | 2005-08-04 | 2008-09-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Phenylpyridine derivatives |
| CN101208335A (zh) * | 2005-08-08 | 2008-06-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吡唑衍生物，它们的制备和作为药剂的应用 |
| CN101233130A (zh) * | 2005-09-30 | 2008-07-30 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 二嗪唑衍生物，它们的制备和作为药剂的应用 |
| WO2008034579A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-heterocyclyl-5-phenoxymethylpyridine derivatives as anticancer agents |
| JPWO2008072634A1 (ja) | 2006-12-12 | 2010-04-02 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
| EP2140883B1 (en) | 2007-04-20 | 2012-10-31 | Daido Chemical Corporation | Novel base for dry solid dispersion, solid dispersion containing the base, and composition containing the dispersion |
| WO2009113560A1 (ja) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
| TW201016704A (en) * | 2008-09-26 | 2010-05-01 | Takeda Pharmaceutical | Prevention and treatment of cancer with RAS gene mutation |
| WO2010036928A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Prevention and treatment of cancer with lkb1 non-expression (deletion or mutation) |
| KR101442069B1 (ko) | 2009-09-30 | 2014-09-18 | 가부시키가이샤 상기 | 난용성 물질의 수용해성 개선방법 |
| US8900628B2 (en) | 2010-02-26 | 2014-12-02 | Nisshin Kasei Co., Ltd. | Hard capsule and method for producing same |
| US9265739B2 (en) | 2010-06-02 | 2016-02-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and use of compounds that bind to HER2/neu receptor complex |
| WO2011153049A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex |
| JP5909796B2 (ja) | 2012-03-02 | 2016-04-27 | 株式会社サンギ | 難溶性物質の水溶解性改善方法 |
| US9364438B2 (en) | 2012-09-26 | 2016-06-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing solid particles |
| US9468681B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-10-18 | California Institute Of Technology | Targeted nanoparticles |
| WO2017003668A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | California Institute Of Technology | Cationic mucic acid polymer-based delivery systems |
| EP3238711B1 (en) | 2016-04-26 | 2023-07-12 | Mitsubishi Chemical Corporation | Base for solid dispersion, production method for solid dispersion using same, and solid dispersion |
| CA3099440A1 (en) | 2018-06-13 | 2019-12-19 | California Institute Of Technology | Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same |
| US20220040324A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
| CN114217025B (zh) * | 2021-12-17 | 2024-01-23 | 哈尔滨工业大学 | 评估空气质量浓度预测中气象数据对其影响的分析方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05506857A (ja) * | 1990-04-16 | 1993-10-07 | ローヌ―プーラン ローラー インターナショナル （ホウルディングス）インコーポレイテッド | Ｅｇｆレセプタチロシンキナーゼを阻害するスチリル―置換単環式および二環式複素アリール化合物 |
| DE69736642T2 (de) * | 1996-07-19 | 2007-09-20 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung |
-
2001
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