CN1809347A - 选择性螺环糖皮质激素受体调节剂 - Google Patents

选择性螺环糖皮质激素受体调节剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1809347A
CN1809347A CNA200480017051XA CN200480017051A CN1809347A CN 1809347 A CN1809347 A CN 1809347A CN A200480017051X A CNA200480017051X A CN A200480017051XA CN 200480017051 A CN200480017051 A CN 200480017051A CN 1809347 A CN1809347 A CN 1809347A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
chemical compound
independently
phenyl
optional
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200480017051XA
Other languages
English (en)
Inventor
A·阿利
J·M·巴尔科维克
R·贝雷西斯
S·L·科莱蒂
D·W·格拉哈姆
G·F·帕特尔
C·J·史密斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of CN1809347A publication Critical patent/CN1809347A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

本发明包括式I和式II化合物或其药学上可接受的盐或者水合物，它们用作治疗多种自身免疫和炎性疾病或病症的选择性糖皮质激素受体配体。也包括药用组合物和应用方法。

Description

选择性螺环糖皮质激素受体调节剂
发明背景
胞内受体(IR′s)为一类参与调节基因表达的结构相关蛋白质。甾体激素受体为这类超家族的亚家族，其天然配体一般包括内源性甾体，例如雌二醇、黄体酮和可的松。这些受体的人造配体在人类健康中起重要作用，并且在这些受体当中，糖皮质激素受体在调节人的生理和免疫反应上起关键作用。与糖皮质激素受体相互作用的甾体已显示是有效的抗炎药，尽管与其它的甾体激素受体例如盐皮质激素、黄体酮和雄激素受体的交叉反应性可导致有问题的不利的药理作用。
糖皮质激素受体上的反式阻抑作用与反式激活作用的不相关被认为是改善与甾体疗法有关的副作用模式的方法。确信通过促炎细胞因子、粘附分子和酶的基因编码的反式阻抑作用发生GR调节剂例如甾体的有益的抗炎活性。确信通过导致稳态内分泌功能的下游微扰的基因转录的反式激活作用或者诱导作用发生许多与这些药物有关的不合需要的副作用。这些受影响的代谢过程的某些过程包括诱导糖原异生、诱导氨基酸降解、骨质疏松、HPA轴抑制、诱导继发性肾上腺抑制、电解质浓度的变化、脂质代谢的变化、生长发育阻滞、修复伤口愈合和皮肤减薄。与反式阻抑和反式激活作用有关的GR的弱的、部分和完全激动作用，包括对应反式激活作用的潜在的受体拮抗作用，可以用于治疗炎性和自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎和哮喘。对最近综述，参见：(a)Recent Advances inGlucocorticoid Receptor Action；Cato，A.C.B.，Schacke，H.，Asadullah，K.编辑；Springer-Verlag：Berlin-Heidelberg，德国，2002。(b)Coghlan，M.J.；Elmore，S.W.；Kym，P.R.；Kort，M.E.In Annual Reports in MedicinalChemistry；Doherty，A.M.，Hagmann，W.K.编辑；Academic Press：SanDiego，CA，USA，2002；第37卷，第17章，第167-176页。
本发明涉及一类新的为选择性糖皮质激素受体调节剂的化合物，它们具有有效的抗炎活性和免疫抑制活性且在副作用、效果、毒性和/或代谢方面具有超过甾体糖皮质激素配体的优点。
本发明概述
本发明包括以下式I和式II的化合物
Figure A20048001705100681
或其药学上可接受的盐或者水合物，它们用作治疗多种自身免疫和炎性疾病或病症的选择性糖皮质激素受体配体。
本发明的详细描述
一方面，本发明包括以下式I和式II的化合物或其药学上可接受的盐或者水合物，
其中
虚线表示存在单或者双键；
m为0、1、2或者3，
n为0、1或者2，
-A-B-C-D-选自：
(1)-CH2-CH2-CH2-O-，
(2)-CH2-CH2-C(O)-O-，
(3)-CH＝CH-C(O)-O-，
(4)-O-CH2-CH2-CH2-，
(5)-O-C(O)-CH2-CH2-，
(6)-HC＝CH-CH2-O-，
(7)-CH2-HC＝CH-O-，
(8)-CH2-CH2-C(O)-NH-，
(9)-CH2-NH-CH2-CH2-，
(10)-CH2-NH-C(O)-O-，
(11)-NH-C(O)-NH-C(O)-，
(12)-C(O)-NH-C(O)-NH-，
(13)-NH-C(O)-NH-CH2-，
(14)-NH-C(O)-NH-C(＝S)-，
(15)-O-CH2-CH2-O-，
(16)-S-CH2-CH2-S-；
条件是当-A-B-C-D-的位置B和C上的原子两者为碳原子时，所述原子可连接在一起形成选自以下的环
Figure A20048001705100691
X和Y每一个独立选自CH2、S和O；
R1选自：
(1)C1-6烷基，
(2)C2-6链烯基，
(3)C2-6链炔基，
(4)C3-6环烷基，
(5)芳基，
(6)-CH2-苯基，
(7)HET，
其中以上条目(1)-(3)由1-3个独立选自卤代、OR5和NHR6的取代基任选取代，并且条目(4)-(7)由1-3个选自卤代、OR5、NHR6、C1-3烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基的取代基任选取代；
R2和R3每一个独立选自：
(1)氢，
(2)卤代，
(3)C1-6烷基，
(4)C2-6链烯基，
(5)C2-6链炔基，
(6)OR7，
(7)NHR8，
(8)芳基，
(9)-CH2-苯基；
R5、R6、R7和R8每一个独立选自：
(1)氢，
(2)甲基；
每一个R4独立选自
(1)-OH，
(2)由1、2或者3个独立选自羟基、氧代、-COOH、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、＝S和卤代的取代基任选取代的-C1-6烷基，
(3)由1、2或者3个独立选自羟基、卤代和-C(O)-O-C1-2烷基的取代基任选取代的C2-6链烯基，
(4)由1、2或者3个独立选自羟基和卤代的取代基任选取代的C2-6链炔基，
(5)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基、-COOH、-C(O)-O-CH3和卤代的取代基任选取代的苯基，
(6)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基和卤代的取代基任选取代的-C1-2烷基-苯基，
(7)-CO2H，
(8)-CO2C1-3烷基，
(9)-OC1-3烷基，
(10)-SO2-C1-3烷基，
(11)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基和卤代的取代基任选取代的-SO2-苯基，
(12)-C1-2烷基-O-C1-2烷基，
(13)-C1-2烷基-O-C2-4链烯基，
(14)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基和卤代的取代基任选取代的-C1-2烷基-O-苯基，
(15)-C1-2烷基-C(O)O-C1-2烷基，
(16)2-(1，3-二氧六环)乙基，
(17)-C1-2烷基-C(O)-NH-苯基，
(18)-C1-2烷基-C(O)-NHN。
在这一方面，存在一组化合物，其中m为0、1或者2。
在这一方面，存在另一组化合物，其中n为0或者1。
在这一方面，存在另一组化合物，其中R2和R3各自为氢或者甲基。
在这一方面，存在另一组化合物，其中每一个R4独立选自
(1)-OH，
(2)由1、2或者3个独立选自羟基、氧代、-COOH、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、硫代和卤代的取代基任选取代的-C1-6烷基，
(3)由1、2或者3个独立选自羟基、卤代和-C(O)-O-C1-2烷基的取代基任选取代的C2-6链烯基，
(4)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基、-COOH、-C(O)-O-CH3和卤代的取代基任选取代的苯基，
(5)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基和卤代的取代基任选取代的-C1-2烷基-苯基，
(6)-SO2-C1-3烷基，和
(7)-C1-2烷基-OC1-2烷基。
在这一方面，存在另一组化合物，其中R1为苯基或者吡啶基，所述苯基或者吡啶基被独立选自以下的取代基任选或者单取代或者二-取代：
(a)卤代，
(b)OCH3，
(c)CH3，
(d)CN。
在这一组中，存在一个亚组化合物，其中R1为由卤代任选单或二-取代的苯基。
在这一方面，存在一组以下式I的化合物，
Figure A20048001705100721
其中
m为0、1、2或者3；
n为0或者1；
R1为苯基或者吡啶基，所述苯基或者吡啶基用独立选自以下的取代基任选单或二-取代：
(a)卤代，
(b)OCH3，
(d)CH3，
(e)CN；和
R2和R3各自为氢或者甲基。
在这一组中，存在一个亚组化合物，其中每一个R4独立选自
(1)-OH，
(2)由1、2或者3个独立选自羟基、氧代、-COOH、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、硫代和卤代的取代基任选取代的-C1-6烷基，
(3)由1、2或者3个独立选自羟基、卤代和-C(O)-O-C1-2烷基的取代基任选取代的C2-6链烯基，
(4)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基、-COOH、-C(O)-O-CH3和卤代的取代基任选取代的苯基，
(5)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基和卤代的取代基任选取代的-C1-2烷基-苯基，
(6)-SO2-C1-3烷基，和
(7)-C1-2烷基-OC1-2烷基。
在这个亚组中，存在一类化合物，其中-A-B-C-D-选自：
(1)-CH2-CH2-CH2-O-，
(2)-CH＝CH-CH2-O-，
(3)-CH2-CH＝CH-O-，
(4)-O-CH2-CH2-CH2-，
(5)-O-CH2-CH2-O-，
(6)-S-CH2-CH2-S-，
(7)-CH2-NH-CH2-CH2-，和
(8)-CH2-NH-C(O)-O-；
R1为由卤代任选单或者二-取代的苯基。
在这个方面，存在一组以下式II的化合物
Figure A20048001705100741
其中
m为0、1或者2；
n为0或者1；
R1为苯基或者吡啶基，所述苯基或者吡啶基由独立选自以下的取代基任选单或二-取代：
(a)卤代，
(b)OCH3，
(d)CH3，
(e)CN；和
R2和R3各自为氢或者甲基。
在该组中，存在一个亚组化合物，其中每一个R4独立选自-C1-6烷基或者氢；
在该组中，存在一个亚组化合物，其中X和Y两者为O或两者为S或者X为O和Y为CH2；
R1为由卤代任选单或者二-取代的苯基。
本发明另一方面包括包含与药学上可接受的载体混合的式I或式II化合物的药用组合物。
本发明另一方面包括在需要这样治疗的哺乳动物患者中治疗糖皮质激素受体介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予患者有效治疗糖皮质激素受体介导的疾病或病症的量的式I化合物。
这个方面包括以上方法，其中糖皮质激素受体介导的疾病或病症选自：组织排斥、白血病、淋巴瘤、库兴氏综合征、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫性增生/程序性细胞死亡、HPA轴抑制(HPA axis suppression)和调节、高皮质醇血症(hypercortisolemia)、中风与脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少、李特尔氏综合征、肥胖症、代谢综合征、炎性肠疾病、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、韦格内氏肉芽肿病、巨细胞性动脉炎、类风湿性关节炎、少年类风湿性关节炎、葡萄膜炎、枯草热、过敏性鼻炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、滑囊炎、克朗氏病、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、器官移植、肝炎、肝硬变、炎性头皮脱发、脂膜炎、牛皮癣、盘状红斑狼疮、炎性囊肿(inflamed cysts)、特应性皮炎、坏疽性脓皮病、寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮(buflouspemphigoid)、系统性红斑狼疮、皮肤肌炎、妊娠疱疹、嗜酸细胞增多性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性脉管炎、肉样瘤病、sweet’s病、I型反应性麻风、毛细血管瘤、接触性皮炎、特应性皮炎、扁平苔藓、剥脱性皮炎、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死溶离、多形红斑、皮肤T-细胞淋巴瘤、人免疫缺陷病毒(HIV)、细胞程序性死亡、癌症、卡波济氏肉瘤、色素性视网膜炎、认知行为、记忆和学习增强作用、抑郁症、成瘾、情感障碍、慢性疲劳综合征、精神分裂症、睡眠障碍和焦虑症。
本发明另一方面包括在哺乳动物中选择性调节糖皮质激素受体的激活、抑制、激动和拮抗作用的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效调节糖皮质激素受体并使副作用最小的量的式I或式II的化合物。
本发明的示例为在下文公开的实施例的化合物。
除非另外指明，使用以下定义描述本发明。
术语“卤素”或“卤代”包括F、Cl、Br和I。
术语“烷基”意指具有指明数目的碳原子的线形或者分支结构和它们的组合。因此，例如C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、仲-和叔-丁基、丁基、戊基、己基、1，1-二甲基乙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“烷氧基”意指具有指明数目的碳原子的直形、分支或者环状结构的烷氧基。C1-6烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
术语“烷硫基”意指具有指明数目的碳原子的直形、分支或者环状结构的烷硫基。C1-6烷硫基例如包括甲硫基、丙硫基、异丙硫基等。
术语“链烯基”意指具有至少一个碳-碳双键的指明数目的碳原子的线形或者分支结构和它们的组合，其中氢可被另外的碳-碳双键替代。C2-6链烯基例如包括乙烯基、丙烯基、1-甲基乙烯基、丁烯基等。
术语“链炔基”意指具有至少一个碳-碳叁键的指明数目的碳原子的线形或者分支结构和它们的组合。C3-6链炔基例如包括丙烯基、1-甲基乙烯基丁烯基等。
术语“环烷基”意指任选与线形或者分支结构联合的指明数目的碳原子的单-、双-或者三-环状结构。环烷基的实例包括环丙基、环戊基、环庚基、金刚烷基、环十二烷基甲基、2-乙基-1-双环[4.4.0]癸基等。
术语“芳基”定义为单-或双-环状芳族环系统并且包括例如苯基、萘基等。
术语“芳烷基”意指由如上定义的芳基取代一个烷基氢原子的1-6个碳原子的如上定义的烷基，例如苄基等。
术语“芳氧基”意指通过氧原子连接于分子的如上定义的芳基(芳基-O)并且包括例如苯氧基、萘氧基等。
术语“芳烷氧基”意指通过氧原子连接于分子的如上定义的芳烷基(芳烷基-O)并且包括例如苄氧基等。
术语“芳硫基”定义为通过硫原子连接于分子的如上定义的芳基(芳基-S)并且包括例如硫代苯氧基、硫代萘氧基等。
术语“芳酰基”意指通过羰基连接于分子的如上定义的芳基(芳基-C(O)-)并且包括例如苯甲酰基、萘甲酰基等。
术语“芳酰氧基”意指通过氧原子连接于分子的如上定义的芳酰基(芳酰基-O)并且包括例如苯甲酰氧基(benzoyloxy)或苯甲酰氧基(benzoxy)、萘甲酰氧基等。
术语“HET”定义为含有1-4个选自O、S和N的杂原子并且任选由1-2个氧代基团取代的5-至10-元芳族、部分芳族或者非-芳族单或者双环。优选地，“HET”为含有1-3个选自O、S和N的杂原子的5-或者6-元芳族或非-芳族单环，例如吡啶、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、异噁唑等，或者HET为含有1-3个选自O、S和N的杂原子的9-或者10-元芳族或者部分芳族双环，例如苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吡喃并吡咯、苯并吡喃、喹啉、苯并环己基、1，5-二氮杂萘等。“HET”也包括以下杂环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、1，5-二氮杂萘基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、六氢氮杂_基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基。
术语“治疗”不仅包括治疗患者以减轻患者疾病或病症的体征和症状，而且也包括预防性治疗无症状的患者以防止疾病或病症的发作或者预防、减慢或逆转疾病或病症的进展。术语“有效治疗的量”意指对正被研究人员、兽医、医生或者其他的临床医师探寻的使组织、系统、动物或人产生生物或医学应答的药物或者药剂的量。所述术语也包括对正被研究人员、兽医、医生或者其他的临床医师探寻的使组织、系统、动物或人防止或者减少生物或医学事件发生的风险的药物的量。
以下缩写具有指定的含义：
AIBN        ＝2.2’-偶氮双异丁腈
9-BBN       ＝9-硼杂杂双环[3.3.1]壬烷
B.P.        ＝苯甲酰过氧化物
Bn          ＝苄基
CCl4       ＝四氯化碳
DAST        ＝二乙胺三氟化硫
DCC         ＝二环己基碳二亚胺
DCI         ＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
DEAD        ＝偶氮二羧酸二乙基酯
Dess-Martin ＝[1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-
过碘烷        benziodoxol-3-(1H)-酮]
DIBAL       ＝二异丁基氢化铝
DME         ＝乙二醇二甲醚
DMAP        ＝4-(二甲基氨基)吡啶
DMF       ＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO      ＝二甲基亚砜
Et3N    ＝三乙胺
HMPA      ＝六甲基磷酰胺
HPLC      ＝高效液相层析法
LCMS      ＝先后进行HPLC和MS
MS        ＝质谱(或者质子光谱)
LDA       ＝二异丙基氨基化锂
m-CPBA    ＝间氯过氧苯甲酸
NBS       ＝N-溴代琥珀酰亚胺
NMR       ＝核磁共振
NSAID     ＝非甾体抗炎药
PCC       ＝氯铬酸吡啶
PDC       ＝重铬酸吡啶嗡
Ph        ＝苯基
1，2-Ph   ＝1，2-苯二基
Pyr       ＝吡啶
Qn        ＝7-氯代喹啉-2-基
Rs        ＝-CH2SCH2CH2Ph
r.t.      ＝室温
rac.      ＝外消旋的
THF       ＝四氢呋喃
THP       ＝四氢吡喃-2-基
TLC       ＝薄层层析法
烷基缩写
Me          ＝甲基
Et          ＝乙基
n-Pr        ＝正丙基
i-Pr        ＝异丙基
n-Bu        ＝正丁基
i-Bu        ＝异丁基
s-Bu        ＝仲丁基
t-Bu        ＝叔丁基
c-Pr        ＝环丙基
c-Bu        ＝环丁基
c-Pen       ＝环戊基
c-Hex       ＝环己基
在此描述的一些化合物含有一个或者更多个不对称中心并且因此可产生非对映体和光学异构体。本发明意欲包括这样可能的非对映体以及它们的外消旋的和拆分的、对映体纯的形式以及它们药学上可接受的盐。
在此描述的一些化合物含有烯属双键，并且除非另外指明，意欲包括E和Z几何异构体两者。
本发明药用组合物包括作为活性成分的式I或者式II的化合物或其药学上可接受的盐，并且也可包含药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分。术语“药学上可接受的盐”指从药学上可接受的非毒性碱包括无机碱和有机碱制备的盐。衍生于无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、六价锰盐、二价锰、钾、钠、锌等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生于药学上可接受的有机非毒性碱的盐包括以下的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明的化合物为碱性时，从药学上可接受的非毒性酸包括无机和有机酸可制备盐。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等。特别优选的是枸橼酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应该理解在随后的治疗方法的讨论中，式I或者式II的化合物也意欲包括药学上可接受的盐。
当然，式I或者式II的化合物的预防或者治疗剂量的大小随着所治疗病症的性质和严重性和随着式I或者式II的具体化合物及其给药途径变化。剂量也随着多种因素包括年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药次数、排泄速率、药物组合及各患者的应答变化。一般地，每天剂量在约0.001mg-100mg/kg哺乳动物的体重范围内，优选在约0.01mg-10mg/kg范围内。另一方面，在一些情况下使用这些剂量限定范围以外的剂量可能是必要的。
可与载体原料联合以产生单一剂量形式的活性成分的量依所治疗的宿主和具体给药方式变化。例如，打算用于口服给予人的制剂可包含与合适和便利量的载体原料混合的约0.5mg-5g的活性药物，载体原料可在总组合物的约5-95％范围内变化。单位剂型一般含有约1mg-2g的活性成分，一般为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或者1000mg。
为了治疗糖皮质激素受体介导的疾病，式I和式II的化合物可以经口服、局部、非肠道，经吸入喷雾或直肠，以含有常规非毒性的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位制剂给药。如在此使用的术语非肠道包括皮下、静脉、肌内、胸骨内注射或输注技术。除了治疗温血动物例如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等，本发明的化合物也有效地用于治疗人。
含有活性成分的药用组合物可以以适合于口服使用的形式存在，例如作为片剂、糖锭剂、锭剂、溶液剂、水或油混旋剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。按照制备药用组合物领域已知的任何方法可制备打算用于口服的组合物，并且这样的组合物可含有一种或者更多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上精美和可口的制剂。片剂包含与适合于制备片剂的非毒性的药学上可接受的赋形剂混合在一起的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠，颗粒和崩解剂例如玉米淀粉或者藻酸，粘合剂例如淀粉、明胶或者阿拉伯胶，和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石粉。片剂可以是未包衣的或者它们可通过已知技术包衣，以延迟在胃肠道的崩解和吸收，并因此在较长的时间内提供持续的作用。例如，可使用时间延迟原料例如甘油单硬脂酸酯或者甘油二硬脂酸酯。它们也可通过在美国专利第4256108、4166452和4265874号中描述的技术包衣以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。
用于口服用途的制剂也可作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土混合，或者作为软明胶胶囊，其中活性成分与可与水混溶的溶剂例如丙二醇、PEGs和乙醇，或者与油媒介物例如花生油、液体石蜡或者橄榄油混合。
含水混悬剂包含与适合于制备含水混悬剂的赋形剂混合的活性原料。这样的赋形剂为悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或者环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。含水混悬剂也可包含一种或者更多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或者正丙基酯、一种或者更多种着色剂、一种或者更多种矫味剂和一种或者更多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或者阿司帕坦。
通过把活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或者悬浮于矿物油例如液体石蜡中可配制油混悬剂。油混悬剂可包含增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或者鲸蜡醇。可加入甜味剂(例如以上阐述的那些)和矫味剂以提供可口的口服制剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸可将这些组合物防腐。
适合于通过加入水制备含水混悬剂的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或者更多种防腐剂混合在一起的活性成分。通过以上已经提及的那些举例说明合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂。也可存在另外的赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可以水包油乳剂的形式存在。油相可为植物油例如橄榄油或花生油，或者矿物油例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可为天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂，和衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨糖醇酐单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳剂也可包含甜味剂和矫味剂。
用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖可配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂也可包含湿润剂、防腐剂、矫味剂以及着色剂。药用组合物可以灭菌可注射水或油混悬剂的形式存在。使用以上已经提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，按照已知技术可配制这种混悬剂。所述灭菌可注射制剂也可为在非毒性非肠道可接受的稀释剂或者溶剂中的灭菌可注射溶液剂或者混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可被使用的可接受媒介物和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。也可使用助溶剂例如乙醇、丙二醇或者聚乙二醇。另外，灭菌的固定油常规用作溶剂或者悬浮媒介物。为了这个目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的单-或者二甘油酯。另外，发现脂肪酸例如油酸在制备注射剂中有用。
式I或者式II的化合物也可以用于直肠给药的栓剂形式给予。通过把药物与在环境温度下为固体但是在直肠温度下为液体并因此在直肠中融化以释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合，可制备这些组合物。这样的原料为可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，使用包含式I或者式II的化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或者混悬剂等。(为了该应用的目的，局部应用应包括漱口剂和漱口水)。局部制剂一般可包含药用载体、助溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐系统和软化剂。
式I或者式II的化合物选择性调节糖皮质激素受体的能力使它们用于治疗、预防或者逆转多种炎性和自身免疫性疾病和病症的进展。因此，本发明的化合物用于治疗、预防或者缓解以下疾病或病症：炎症、组织排斥、自身免疫、多种恶性肿瘤例如白血病和淋巴瘤，库兴氏综合征、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免役增生/程序性细胞死亡、HPA轴抑制和调节作用、高皮质醇血症、中风与脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少、李特尔氏综合征、肥胖症和代谢综合征。
本发明的化合物也用于治疗、预防或者逆转涉及以下系统炎症的疾病状态的进展，包括例如炎性肠疾病、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、韦格内氏肉芽肿病、巨细胞性动脉炎、类风湿性动脉炎、少年类风湿性关节炎、葡萄膜炎、枯草热、变应性鼻炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、滑囊炎、克朗氏病、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、器官移植、肝炎和肝硬变。
本发明的化合物用于治疗、预防或者逆转多种局部疾病的进展，例如炎性头皮脱发、脂膜炎、牛皮癣、盘状红斑狼疮、炎性囊肿、特应性皮炎、坏疽性脓皮病、寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮、系统性红斑狼疮、皮肤肌炎、妊娠疱疹、嗜酸细胞增多性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性脉管炎、肉样瘤病、sweet’s病、I型反应性麻风、毛细血管瘤、接触性皮炎、特应性皮炎、扁平苔藓、剥脱性皮炎、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死溶离、多形红斑、皮肤T-细胞淋巴瘤。
本发明的化合物也用于治疗、预防或者逆转与以下疾病有关的疾病状况的进展：人免疫缺陷病毒(HIV)、细胞程序性死亡和癌症，包括(但不限于)卡波济氏肉瘤、免疫系统激活和调节作用、炎性应答的脱敏作用、IIL-1表达、天然杀伤细胞发育、淋巴细胞性白血病和治疗色素性视网膜炎。认知和行为过程对糖皮质激素疗法也是敏感的，其中拮抗剂有效用于治疗以下过程，例如认知行为、记忆和学习增强作用、抑郁症、成瘾、情感障碍、慢性疲劳综合征、精神分裂症、中风、睡眠障碍和焦虑症。
本发明也包括治疗糖皮质激素受体介导的疾病的方法，该方法包括同时给予需要这样治疗的患者式I或者式II的化合物和一种或者另外更多种药物。为了治疗或者预防哮喘或慢性阻塞性肺病，式I或者式II的化合物可与一种或者更多种选自以下的药物联合使用：9-激动剂(例如沙美特罗)、茶碱、抗胆碱能药物(例如阿托品和异丙托溴铵)、色甘酸钠、奈多罗米和白三烯调节剂(例如孟鲁司特)。为了治疗或者预防炎症，式I或者式II的化合物可与一种或者更多种以下的药物联合使用：水杨酸酯包括乙酰水杨酸，非甾体抗炎药，包括吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氧芬那酸、托芬那酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬和噁丙嗪，TNF抑制剂，包括依那西普和英夫利昔单抗，IL-1受体拮抗剂，包括阿那白滞素，细胞毒性剂或者免疫抑制药物，包括甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤和环胞菌素，金化合物、羟氯喹或者柳氮磺吡啶，青霉胺、达布非龙和p38激酶抑制剂。式I或者式II的化合物也可与双膦酸盐例如阿仑膦酸盐联合使用以治疗糖皮质激素介导的疾病并同时抑制破骨细胞介导的骨重吸收。
合成方法
通过以下反应流程制备本发明的化合物。除非另外指明，所有的取代基如上定义。
流程1
流程2
流程3
Figure A20048001705100871
流程4
Figure A20048001705100872
流程5
Figure A20048001705100873
流程6
流程7
流程8
Figure A20048001705100891
流程9
Figure A20048001705100892
流程10
Figure A20048001705100893
流程11
流程12
Figure A20048001705100902
流程13
Figure A20048001705100903
流程14
Figure A20048001705100911
流程15
Figure A20048001705100912
流程16
Figure A20048001705100913
流程17
流程18
流程19
流程20
Figure A20048001705100924
流程21
流程22
Figure A20048001705100932
流程23
Figure A20048001705100941
流程24
Figure A20048001705100942
流程25
流程26
Figure A20048001705100951
流程27
流程28
代表性实施例
除非另外指明，现在通过以下非限定性实施例阐述本发明，其中：
(i)所有的操作在室温或者环境温度下实施，即在18-25℃范围内的温度下实施；
(ii)减压下(600-4000帕斯卡：4.5-30mmHg)，伴随高达60℃的浴温，使用旋转蒸发器蒸发溶剂；
(iii)通过TLC和/或LCMS跟踪反应过程并且给出的反应时间仅用于阐明的目的；
(iv)通过至少一种以下技术确定所有最终产物的结构和纯度：TLC、HPLC、MS或者NMR光谱；
(v)当给出时，产率仅用于说明；
(vi)当列出时，对于主要有特征的质子，NMR数据以delta(δ)的形式表示，以相对于作为内标物的四甲基硅烷(TMS)的每百万分之几(ppm)给出，使用指定的溶剂在500MHz或者600MHz下测定；对信号形状使用的常规缩写为：s.单峰；d.双峰；t.三重峰；m.多重峰；br.宽峰等：另外“Ar”表示芳族信号；
(vii)化学符号具有它们通常的含义：也使用以下缩写，v(体积)，w(重量)，b.p.(沸点)，m.p.(熔点)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq或者equiv(当量)，IC50(导致50％最大可能抑制作用的摩尔浓度)，μM(微摩尔)，nM(纳摩尔)。
代表性实施例
化合物A
步骤1：
Figure A20048001705100972
将4_分子筛(～5g)和对-甲苯磺酸(5.34g，28.05mmol)加入到魏兰德-米歇尔酮(Wieland-Miescher ketone)(5g，28.05mmol)在乙二醇(140mL)中的溶液中。在室温下搅拌23分钟后，把反应物缓慢倾入到冰水/饱和NaHCO3水溶液的2∶1混合物(150mL)中。用EtOAc(4×100mL)提取反应物，用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。经硅胶上的快速层析法(0-40％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到为白色固体的缩酮(5.77g，93％)。
LCMS＝223；(M+1)+.1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ5.83(br d，J＝1.8Hz，1H)，4.43-3.94(m，4H)，2.49-2.40(m，3H)，2.39-2.27(m，2H)，1.95-1.88(m，1H)，1.84-1.78(m，1H)，1.76-1.64(m，3H)，1.37(s，3H).
步骤2：
将甲酸乙酯(7.36mL，86.48mmol)和氢化钠(60％悬浮在矿物油中；3.46g，86.48mmol)加入到缩酮在无水苯(200mL)中的冷却的溶液(-40℃)中。于15分钟内滴加MeOH(450TL)并使反应物温热至室温。搅拌3小时后，使反应物冷却至0℃并加入水(50mL)。振摇两相系统，用水(3×50mL)洗涤有机层。用乙醚(100mL)洗涤合并的水层，然后用饱和KH2PO4水溶液酸化至pH5.5-6。用EtOAc(5×200mL)提取水层。干燥(Na2SO4)合并的提取液并真空浓缩，得到为橙色油的羟基酮(5.04g，93％)。LCMS＝251；(M+1)+。
步骤3：
实施例138
将羟基酮(4.1g，16.4mmol)溶于冰醋酸(40mL)中并加入对-氟苯基肼盐酸盐(2.8g，17.22mmol)和乙酸钠(1.41g，17.22mmol)。在室温下搅拌2小时后，把反应物缓慢倾入到10％NaHCO3(1L)中并用EtOAc(6×500mL)提取。用盐水(500mL)洗涤合并的提取液，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经硅胶上的快速层析法(10％EtOAc/己烷)纯化粗品物料，得到为橙色固体的实施例138(2.26g，41％)。
LCMS＝421；(M+1)+.1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.47-7.44(m，2H)，7.43(s，1H)，7.18-7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16-7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，6.22(brd，J＝2.2Hz，1H)，4.11-4.01(m，4H)，3.20-3.16(d，J＝15.7Hz，1H)，2.54-2.51(d，J＝16Hz，1H)，2.51-2.40(m，1H)，2.34-2.28(m，1H)，1.88-1.64(m，4H)，1.23(s，3H).
步骤4：
Figure A20048001705100991
实施例138
将实施例138(2.26g，6.65mmol)溶于THF(65mL)中并加入6NHCl(4.43mL 26.6ml)。把反应物在65℃下加热3.5小时，然后缓慢倾入到10％NaHCO3(150mL)中。用EtOAc(4×250mL)提取混合物并用盐水(2×200mL)洗涤合并的提取液，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到为棕色油的化合物A(1.97g，100％)。
LCMS＝297；(M+1)+.1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.50(s，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，6.31(brd，J＝2Hz，1H)，2.96-2.88(m，2H)，2.72-2.62(m，2H)，2.59-2.53(m，2H)，2.14-2.80(m，1H)，1.75-1.64(qt，J＝13.1Hz，J＝4.3Hz，1H)，1.27(s，3H).
化合物B
Figure A20048001705100992
按照以上对化合物A的制备描述的相同的反应顺序和方法，从已知的Hajos-Parrish酮(J.Org.Chem.1974，39(12)，1612-1621)制备化合物B。
实施例
以下实施例阐述本发明一些化合物的制备，但不构成对在此公开的本发明的限制。
实施例1
Figure A20048001705101001
在氩气氛下，向2mL无水脱气的四氢呋喃中加入三重(二亚苄基丙酮)二钯(O)(10mg)、三苯基膦(30mg)和三甲基乙酸锡(20mg)。向其中先后加入在1.0mL脱气THF中的化合物A(110mg，0.374mmol)和三甲基甲硅烷基乙酰氧基丙烯。把生成的反应混合物在密闭的试管中加热至100℃反应15小时，之后通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(50mL)洗涤并减压蒸发。经柱层析法(SiO2，丙酮/己烷)纯化粗品反应混合物，得到回收的原料(58mg)和为白色泡沫的所需产物。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱表征(m/z：351(M++1))。
实施例2
Figure A20048001705101002
把实施例1(10mg，0.029mmol)用乙酸乙酯(1mL)稀释，用催化量的披钯炭处理，通过夹壁气囊暴露于氢气气氛，真空清洗三次。在室温下搅拌反应混合物1小时，通过硅藻土过滤并真空浓缩。经制备型薄层层析法(SiO2，250微米，20×20cm，30％EtOAc-己烷)纯化残余物，得到为异构体的混合物的所需产物，其经1H NMR、HPLC和质谱表征(m/z：353(M++1))。
实施例3
把实施例1(10mg，0.029mmol)用(1∶1)THF-H2O(1mL)稀释，用乙酸汞(II)(14mg，0.043mmol)处理，把反应混合物在23℃下搅拌14小时。然后在室温下用在3MNaOH水溶液中的0.50mL硼氢化钠溶液(56mg，1.5mmol)缓慢处理反应混合物。把反应混合物在23℃下维持2小时，在水和乙醚之间分配，经无水硫酸钠干燥有机相并真空浓缩。经制备型薄层层析法(SiO2，250微米，20×20cm，50％EtOAc-己烷)纯化残余物，得到分离的异构体产物，其每一种产物经1HNMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：369(M++1))。
实施例4和5
实施例4                                实施例5
在氩气氛下，将化合物A(50mg，0.168mmol)溶于1.0mL THF中。加入活化锌(0.336mmol，22mg)、α-溴甲基丙烯酸乙酯(0.336mmol，0.040mL)和催化氢醌(0.005mL)并把反应混合物加热至110℃反应15小时，之后冷却至室温。用25mL 1N HCl水溶液猝灭反应物，用二氯甲烷(3×25mL)提取并经硫酸钠干燥生成的有机层，减压蒸发。经柱层析法(SiO2，乙酸乙酯/己烷)纯化粗品反应混合物，得到为白色泡沫物的所需产物，所述每一种产物异构体经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：365(M++1))。
实施例6
在氩气氛下，将化合物A(300mg，1.0mmol)溶于4mL无水THF中并冷却至-50℃。滴加3.0当量的烯丙基溴化镁(1M在THF中，3.00mmol，3.0mL)。然后于6小时内使生成的反应混合物缓慢温热至23℃。用50mL饱和NH4Cl水溶液猝灭反应物，用二氯甲烷(3×35mL)提取，经硫酸钠干燥有机层并减压蒸发。经快速柱层析法(SiO2，EtOAc/己烷)纯化粗品反应混合物，得到为灰白色泡沫的所需产物。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：339(M++1))。
实施例7
Figure A20048001705101031
按照以上在实施例6中描述的方法，从化合物A制备实施例7。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：353(M++1))。
实施例8
Figure A20048001705101032
按照以上在实施例6中描述的方法，从化合物B制备实施例8。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：339(M++1))。
实施例9
Figure A20048001705101033
在氩气氛下，将实施例6(50mg，0.148mmol)溶于1.0mL的5∶1THF/HMPA中，加入氢化钠(60％在矿物油中，0.290mmol，12mg)并使反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入烯丙基溴(0.592mmol，0.051mL)，使反应物加热至80℃反应2小时，之后冷却至室温。然后通过加入25mL饱和NH4Cl水溶液猝灭反应物，用二氯甲烷(3×25mL)提取，经硫酸钠干燥生成的有机层并减压蒸发。经柱层析法(SiO2，丙酮/己烷)纯化粗品反应混合物，得到为浅黄色泡沫的所需产物。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：379(M++1))。
实施例10
按照以上在实施例9中描述的方法，从实施例6制备实施例10。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：437(M++1))。
实施例11
按照以上在实施例9中描述的方法，从实施例6制备实施例11。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：393(M++1))。
实施例12
在氩气氛下，将实施例9(8mg，0.021mmol)溶于1.0mL脱气的苯中，向其中加入催化量的双(三环己基膦)-亚苄基(benzylidine)钌(IV)二氯化物(2mg)并把生成的反应混合物加热至100℃反应4小时，之后冷却至室温，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(25mL)洗涤并减压蒸发。经柱层析法(SiO2，丙酮/己烷)纯化粗品反应混合物，得到为透明薄膜的所需产物。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：351(M++1))。
实施例13
按照以上在实施例12中描述的方法，从实施例11制备实施例13。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：365(M++1))。
实施例14
按照以上在实施例12中描述的方法，从实施例10制备实施例14。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：409(M++1))。
实施例15
Figure A20048001705101062
按照以下在实施例78中描述的方法，通过实施例14的氢化铝锂还原制备实施例15。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：381(M++1))。
实施例16
在氩气氛下，将实施例7(14mg，0.039mmol)溶于1.0mL的THF中并冷却至0℃，加入9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(0.5M在THF中，0.156mmol，0.312mL)。使反应混合物温热至室温并搅拌15小时，之后通过加入1mL乙醇、0.052mL的6N NaOH水溶液和0.1mL的30％过氧化氢水溶液猝灭。然后用5.0mL水稀释反应混合物，用二氯甲烷(3×4mL)提取，经硫酸钠干燥有机层并减压蒸发。经制备型薄层层析法(SiO2，EtOAc/己烷)纯化粗品反应产物并经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：371(M++1))。
实施例17
按照以上在实施例16中描述的方法，从实施例8制备实施例17。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：357(M++1))。
实施例18
Figure A20048001705101072
在氩气氛下，将实施例16(15mg，0.041mmol)溶于1.0mL二氯甲烷中并冷却至0℃，之后加入20当量的吡啶(0.82mmol，0.066mL)和3.0当量的Dess-Martin过碘烷(periodinane)(0.122mmol，52mg)，然后把反应混合物温热至室温反应15小时。用20mL饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物，用二氯甲烷(3×15mL)提取，经硫酸钠干燥有机层并减压蒸发。经柱层析法(SiO2，EtOAc/己烷)纯化粗品反应产物并经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：367(M++1))。
实施例19
按照以上在实施例18中描述的方法，从实施例17制备实施例19。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：355(M++1))。
实施例20
在氩气氛下，将实施例18(6mg，0.016mmol)溶于0.5mL二氯甲烷中并冷却至-80℃，之后加入三乙基硅烷(0.163mmol，0.027mL)和三氟化硼醚合物(0.049mmol，0.007mg)，然后使反应混合物缓慢温热至0℃。用20mL饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应物，用二氯甲烷(3×15mL)提取，经硫酸钠干燥有机层并减压蒸发。经柱层析法(SiO2，丙酮/己烷)纯化残余物，得到为透明膜的所需产物。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：353(M++1))。
实施例21
按照以上在实施例20中描述的方法，从实施例19制备实施例21。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：339(M++1))。
实施例22
Figure A20048001705101092
在氩气氛下，将实施例18溶于0.5mL二氯甲烷中并冷却至-80℃。向其中加入三氟化硼醚合物(0.105mmol，0.013mL)和二甲基锌[1M庚烷](0.21mmol，0.21mL)，使反应混合物温热至室温并搅拌15小时。用10mL饱和氯化铵水溶液猝灭反应物，用二氯甲烷(3×10mL)提取，经硫酸钠干燥有机层并减压蒸发。经柱层析法(SiO2，丙酮/己烷)纯化残余物，得到为透明膜的所需产物。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：367(M++1))。
实施例23
Figure A20048001705101101
按照以上在实施例22中描述的方法，从实施例18制备实施例23。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：381(M++1))。
实施例24
按照以上在实施例22中描述的方法，从实施例19制备实施例24。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：353(M++1))。
实施例25
将化合物A(300mg，1.01mmol)用THF(10mL)稀释，在-78℃下用烯丙基甲基醚(0.318mL，3.4mmol)和叔丁基锂(1.8mL，3mmol)处理并维持1小时。然后在NH4Cl(水溶液)和CH2Cl2之间分配反应混合物。经无水硫酸钠干燥有机相并真空浓缩。所述粗品产物或者直接用于随后的反应，或者经快速层析法(Biotage 40S，SiO2，30％EtOAc-己烷)纯化，得到产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：369(M++1))。
实施例26
Figure A20048001705101111
将实施例25(372mg，1.01mmol)用四氢呋喃(20mL)和3N高氯酸(3mL)稀释。把混合物在室温下维持15小时。真空浓缩反应混合物并经制备型薄层层析法(4×1500微米，SiO2，20×20cm，30％丙酮-己烷)纯化，得到产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：355(M++1))。
实施例27
Figure A20048001705101112
将实施例26(45mg，0.13mmol)用CH2Cl2(6.5mL)稀释并用4-甲基吗啉N-氧化物(45.6mg，0.39mmol)和活化的4_分子筛处理。然后把反应混合物冷却至0℃并用四丙基过钌酸铵(4.6mg，0.013mmol)处理，在23℃下维持1小时，通过硅藻土过滤并在10％NaHSO3(水溶液)和CH2Cl2之间分配。经无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩并经制备型薄层层析法(1500微米，SiO2，20×20cm，50％EtOAc-己烷)纯化，得到产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：353(M++1))。
实施例28
Figure A20048001705101121
将实施例26(47mg，0.12mmol)用CH2Cl2(6.5mL)稀释，冷却至-78℃并用三乙基硅烷(0.198mL，1.2mmol)和三氟化硼乙醚合物(0.031mL，0.24mmol)处理。把反应混合物在-78℃下维持0.5小时，然后温热至23℃反应1小时。在NaHCO3(水溶液)和CH2Cl2之间分配混合物，经无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩并经制备型薄层层析法(1500微米，SiO2，20×20cm，50％EtOAc-己烷)纯化，得到产物，其经1HNMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：339(M++1))。
实施例29
将实施例27(47mg，0.12mmol)用四氢呋喃(0.355mL)稀释，冷却至-78℃并用双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(0.146mL，0.146mmol，1M在THF中)处理并在-78℃下维持0.5小时。用苄基溴(0.042mL，0.35mmol)处理反应混合物并在0℃下维持3小时。在NaHCO3(水溶液)和EtOAc之间分配混合物，经无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩并经制备型薄层层析法(500微米SiO2，20×20cm，30％丙酮-己烷)纯化，得到产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：533(M++1))。
实施例30
将实施例29(60mg，0.11mmol)用甲苯(0.550mL)稀释，然后冷却至-78℃，用二异丁基氢化铝(0.230mL，0.23mmol，1M甲苯)处理并在-78℃下维持1小时。用罗谢尔盐(2.75mL)猝灭反应混合物并通过硅藻土过滤。在NaHCO3(水溶液)和CH2Cl2之间分配混合物，经无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩并经制备型薄层层析法(500微米SiO2，20×20cm，30％丙酮-己烷)纯化，得到产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：535(M++1))。
实施例31
Figure A20048001705101141
将实施例30(20mg，0.037mmol)用CH2Cl2(0.748mL)稀释，冷却至-78℃并用烯丙基三甲基硅烷(0.059mL，0.374mmol)和三氟化硼乙醚合物(diethyl etherate)(0.009mL，0.075mmol)处理。在-78℃下维持反应混合物0.5小时并温热至23℃反应3小时。在NaHCO3(水溶液)和CH2Cl2之间分配混合物，经无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩并经制备型薄层层析法(500微米SiO2，20×20cm，30％丙酮-己烷)纯化，得到产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：559(M++1))。
实施例32
将在THF(10mL)中的化合物B(330mg，1.06mmol)滴加入到烯丙基溴化镁(6.21mL，6.21mmol)在THF(10mL)中的溶液中。在23℃下维持反应混合物1小时，在NH4Cl(水溶液)和CHCl3之间分配，经无水硫酸钠干燥有机相并真空浓缩。将粗品产物用于随后的反应以生成实施例33。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：325(M++1))。
实施例33
将实施例32(131mg，0.404mmol)用四氢呋喃(4mL)稀释并用9-BBN(4.04mL，2.02mmol)处理。在23℃下维持反应混合物1小时，分别用乙醇(4.04mL)、30％氢氧化钠(1.21mL)和60％过氧化氢(2.42mL)猝灭。把猝灭的反应混合物在50℃下维持1小时。然后在H2O和CH2Cl2之间分配混合物。经无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩并经制备型离心薄层层析法(Chromatotron，4mm SiO2，1∶9∶90，NH4OH-MeOH-CHCl3)纯化，得到产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：343(M++1))。
实施例34
Figure A20048001705101152
将实施例33(113mg，0.343mmol)用CH2Cl2(8mL)稀释并用4-甲基吗啉N-氧化物(91.44mg，0.78mmol)和活化4A分子筛处理。然后把反应混合物冷却至0℃并用四丙基过钌酸铵(10.98mg，0.031mmol)处理。在23℃下维持反应混合物1小时，通过硅藻土过滤并在10％NaHSO3(水溶液)和CH2Cl2之间分配。经无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩并经制备型反相HPLC(C18 SiO2，0-100％乙腈梯度在含有0.1％TFA的水中的洗脱剂)纯化，得到产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：339(M++1))。
实施例35
Figure A20048001705101161
按照以上在实施例29中描述的方法，从实施例34制备实施例35。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：419(M++1))。
实施例36
将实施例35(33mg，0.079mmol)用EtOAc(3mL)稀释并在H2(g)(夹壁气囊(double-walled balloon))气氛下用披钯炭处理，在23℃下维持反应混合物0.5小时，通过硅藻土过滤，真空浓缩并经制备型离心薄层层析法(Chromatotron，2mm SiO2，10％-50％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)纯化，得到产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：423(M++1))。
实施例37
Figure A20048001705101171
将镁屑(10mg，0.42mmol)粉碎并溶于THF(1mL)中。向溶液中滴加溴乙烷(0.031mL，0.42mmol)并在23℃下搅拌0.5小时。把混合物冷却至0℃，用炔丙氧基三甲基硅烷(0.064mL，0.42mmol)处理并温热至23℃反应0.5小时。将在THF(0.5mL)中的化合物A(100mg，0.34mmol)在0℃下用以上描述的溶液稀释并在23℃下维持1.5小时。在NH4Cl(水溶液)和EtOAc之间分配反应混合物。经无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩并将粗品二醇直接用于随后的反应以生成实施例38。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：353(M++1))。
实施例38
Figure A20048001705101172
将实施例37(20mg，0.056mmol)用二氧六环(0.2mL)稀释并用双(三苯基膦)二氯化钯(40mg，0.056mmol)和氢化三丁基锡(0.450mL，2.24mmol)处理。在0℃下维持混合物3小时，通过硅藻土过滤，真空浓缩并经制备型离心薄层层析法(Chromatotron，4mm SiO2，1％三乙胺-乙酸乙酯)纯化，得到产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：645(M++1))。
实施例39
将实施例38(11mg，0.017mmol)用四氢呋喃(0.010mL)稀释，用三苯基膦(9.12mg，0.030mmol)处理，冷却至0℃，然后用偶氮二羧酸二乙酯(0.005mL，0.030mmol)处理。在0℃下维持混合物1小时，真空浓缩并经制备型离心薄层层析法(Chromatotron，4mm SiO2，1％三乙胺-己烷)纯化，得到产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：627(M++1))。
实施例40和41
实施例40                        实施例41
通过用甲苯(1mL)稀释实施例39(13mg，0.020mmol)并用氯化锂(2.5mg，0.059mmol)、溴苯(0.003mL，0.029mmol)和四重(三苯基膦)-钯(1mg，0.0004mmol)处理，制备实施例40和41。在100℃下加热反应混合物15小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤，真空浓缩并经制备型薄层层析法(250微米SiO2，20×20cm，20％丙酮-己烷)纯化，得到两种拆分的产物，其每一种经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：413(M++1))。
实施例42和47
在与以上实施例中描述的和在流程10中阐述的相似的条件下，制备以下化合物。本领域技术人员已知的其它溴化物用于替代溴苯，生成在下表中显示的类似物。采用如在实施例36中描述的氢化实施例46的方法，生成实施例47。以下实施例经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定。
Figure A20048001705101191
    实施例     n     R-基团     MS(m/z)(M++1)
    42     1     乙烯基     349
    43     1     苯基     399
    44     1     4-氟苯基     417
    45     2     苄基     427
    46     2     乙烯基     363
    47     2     乙基     365
实施例48
将实施例41(113mg，0.343mmol)用二氯乙烷(0.436mL)稀释并用三乙基硅烷(0.072mL，0.436mmol)和三氟乙酸(0.010mL，0.1309mmol)处理。在60℃下维持反应混合物15小时，真空浓缩，先后经制备型薄层层析法(250微米SiO2，20×20cm，30％EtOAc-己烷)和制备型HPLC(CHIRALPAK AD柱，4％乙醇-庚烷)纯化，得到产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：451(M++1))。
实施例49
Figure A20048001705101202
按照以上在实施例37中描述的方法，将化合物B转化为炔丙二醇(propargylic diol)。将这个中间体(50mg，0.148mmol)用丙酮(2mL)稀释，用喹啉(0.010mL，0.093mmol)、林德拉(Lindlar)催化剂(15mg)处理，借助夹壁气囊用氢气真空清洗反应混合物。在23℃下，于氢气氛下维持反应混合物15小时，通过硅藻土过滤并真空浓缩。将所述粗品烯丙二醇(allylic diol)(50mg，0.148mmol)用二氯甲烷(1mL)稀释，用活化4A粉末状分子筛、NMO(86mg，0.74mmol)和催化TPAP(10mg，0.029mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物14小时，通过硅藻土过滤，在10％NaHSO3水溶液和CH2Cl2之间分配，用水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经制备型反相HPLC(C18SiO2，0-100％乙腈梯度在含有0.1％TFA的水中的洗脱剂)纯化残留物，得到产物羟基烯醛(hydroenal)。把这个中间体(10mg，0.030mmol)用叔丁醇(0.50mL)稀释并加入2-甲基-2-丁烯(0.74mmol，0.10mL)。使反应混合物在23℃下搅拌5分钟，然后加入亚氯酸钠(0.089mmol，8mg)和磷酸一钠(0.074mmol，11mg)在0.20mLH2O中的溶液。使反应混合物在23℃下搅拌13小时，然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用二氯甲烷提取，经无水硫酸钠干燥有机相并真空浓缩。经制备型薄层层析法(250微米SiO2，20×20cm，30％EtOAc-己烷)纯化残余物，得到产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：337(M++1))。
实施例50-70
在与以上实施例中描述的和在流程5-9中阐述的相似的条件下，制备以下化合物。以下实施例经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定。
  EX.   n   X   Y   Z   R1   R2   MS(m/z)(M++1)
  50   1   O   CH2   CH2   丙基   丙基   409
  51   1   O   CH2   CHOH   丙基   丙基   425
  52   1   O   CH2   CH2   烯丙基   烯丙基   405
  53   1   O   CH2   CHOH   烯丙基   烯丙基   421
  54   1   O   CH2   CH2   甲基   甲基   353
  55   1   O   CH2   CHOH   甲基   甲基   369
  56   1   O   CH2   C(O)   甲基   甲基   367
  57   1   O   CH2   CH2   H   H   325
  58   1   O   CH2   CHOH   H   H   341
  59   2   CH2   O   CH2   乙基   H   367
  60   2   CH2   O   CH2   H   乙基   367
  61   2   CH2   O   CH2   H   苯基   415
  62   2   O   CH2   CH(烯丙基)   烯丙基   烯丙基   459
  63   2   O   CH2   CH2   甲基   甲基   367
  64   2   O   CH2   CH2   苄基   苄基   519
  65   2   O   CH2   CH2   烯丙基   烯丙基   419
  66   2   O   CH2   CHOH   甲基   甲基   383
  67   2   O   CH2   CHOH   烯丙基   烯丙基   435
  68   2   O   CH2   CH(烯丙基)   H   H   379
  69   2   O   CH2   C(O)   甲基   甲基   381
  70   2   O   CH2   C(O)   烯丙基   烯丙基   433
实施例71
Figure A20048001705101231
将化合物B(100mg，0.35mmol)用吡啶(1mL)稀释并用盐酸羟胺(28.06mg，0.40mmol)处理。在90℃下维持反应混合物2小时，然后在0.1N HCl和CH2Cl2之间分配。经无水硫酸钠干燥有机相并真空浓缩。将粗品产物直接用于随后的反应中以生成实施例72。所述产物经HPLC和质谱特征鉴定(m/z：298(M++1))。
实施例72
在冰浴中，将实施例71(526mg，1.77mmol)用N-溴代琥珀酰亚胺(1g，5.62mmol)、碳酸氢钾(556.45mg，5.55mmol)、H2O(1mL)和二氧六环(6.33mL)的0℃溶液稀释。在0℃下维持反应混合物48小时。48小时后，用硼氢化钠(207.57mg，5.49mmol)处理反应混合物。在23℃下维持反应混合物0.5小时。然后在NH4Cl(水溶液)和CH2Cl2之间分配混合物，经无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩并经制备型离心薄层层析法(Chromatotron，4mm SiO2，10％-60％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)纯化，得到产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：314(M++1))。
实施例73
将实施例72(4mg，0.013mmol)用叔丁醇(0.036mL)稀释，先后用丙烯酸甲酯(0.69mL，0.77mmol)和Triton B(0.018mL，0.040mmol)处理。在23℃下维持反应混合物15小时，然后真空浓缩。将粗品反应产物直接用于随后的反应中以生成实施例74。该产物经1HNMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：400(M++1))。
实施例74
将实施例73(6mg，0.021mmol)用冰醋酸(0.5mL)稀释并用锌粉(22mg，6.8mmol)处理。在25℃下维持混合物15小时，通过硅藻土过滤并用CH2Cl2洗涤。真空浓缩滤液并经制备型反相HPLC(C18 SiO2，0-100％乙腈梯度在含有0.1％TFA的水中的洗脱剂)纯化，得到产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：338(M++1))。
实施例75
Figure A20048001705101251
在-78℃下，将乙酸叔丁基酯(0.72mL，5.32mmol)的THF(9mL)溶液用六甲基二硅氮烷基锂(lithium hexamethyldilazane)(6.2mL，6.21mmol，1M THF)处理并把混合物老化15分钟。然后把所述酯烯醇化物用化合物B(500mg，1.77mmol)的THF(9mL)溶液处理，在-78℃下老化混合物30分钟，在室温下维持11小时，然后用水猝灭，用乙酸乙酯分配，经无水硫酸钠干燥有机相并真空浓缩。把这个β-羟基酯中间体真空抽气干燥并用CHCl3(18mL)稀释粗品残余物，冷却至0℃，用Martin Sulfurane试剂(3.6g，5.32mmol)处理并在0℃下搅拌反应混合物3小时。把反应混合物温热至23℃，在NaHCO3(水溶液)和CHCl3之间分配，经无水硫酸钠干燥有机相并真空浓缩。经制备型离心薄层层析法(Chromatotron，4mm SiO3，0％-20％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)纯化粗品产物，得到为双键异构体的(3∶2)混合物的产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：381(M++1))。
实施例76
将实施例75(670mg，1.77mmol)用二氯甲烷(8mL)稀释，冷却至0℃并用三氟乙酸(8mL)处理。把反应混合物温热至23℃反应1小时，真空浓缩并真空抽气干燥。用乙醚(5mL)和甲醇(11mL)稀释粗品油，在23℃下用三甲基甲硅烷基重氮甲烷(9mL，18mmol，2M己烷)处理，维持5分钟，用在乙醚中的稀乙酸猝灭，经阳性TLC溴甲酚绿染色用于过量的HOAc监测猝灭并真空浓缩反应混合物。经制备型离心薄层层析法(Chromatotron，4mm SiO2，0％-20％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)纯化粗品产物，得到为双键异构体的(3∶2)混合物的产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：339(M++1))。
实施例77
在室温下，将实施例76(150mg，0.44mmol)用在甲苯中的Et2AlCN(13mL，13.3mmol，1M甲苯)处理。在23℃下老化反应混合物72小时，冷却至-78℃并用甲醇缓慢猝灭，导致极度放热反应。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用(1∶1)MeOH-乙腈过度洗涤并真空浓缩。经制备型离心薄层层析法(Chromatotron，2mm SiO2，20％-70％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)纯化粗品产物，得到为单一非对映体的产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：366(M++1))。
实施例78
Figure A20048001705101271
将实施例77(20mg，0.055mmol)溶于THF(2mL)中，用氢化铝锂(21mg，0.55mmol)处理，在23℃下搅拌反应混合物3小时。然后用饱和罗谢尔盐溶液猝灭混合物，加入固体NaCl以有助于提取，用二氯甲烷过度分配。然后经无水硫酸钠干燥有机相并真空浓缩，得到产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：342(M++1))并且直接用于下一步反应以生成实施例79。
实施例79
将实施例78(9mg，0.026mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，先后用吡啶(0.006mL，0.079mmol)和乙磺酰氯(0.004mL，0.039mmol)处理并在23℃下搅拌反应混合物1小时。然后在NaHCO3(水溶液)和CH2Cl2之间分配混合物，并把粗品用于下一步反应，或者通过直接把反应混合物载荷到制备型薄层层析法(1500微米SiO2，20×20cm，50％EtOAc-己烷)纯化，得到产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：434(M++1))。
实施例80
将实施例79(10mg，0.023mmol)溶于苯(1mL)中，先后用重结晶的三苯基膦(7mg，0.025mmol)和DIAD(0.005mL，0.025mmol)处理，在23℃下搅拌反应混合物1小时。然后真空浓缩混合物并经制备型反相HPLC(C18 SiO2，0-100％乙腈在含有0.1％TFA的水中的梯度洗脱剂)纯化，随后经制备型薄层层析法(500微米SiO2，20×20cm，50％EtOAc-己烷)纯化，得到产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：416(M++1))。
实施例81-83
在与以上实施例中描述的和在流程14中阐述的相似的条件下，制备以下化合物。以下实施例经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定。
Figure A20048001705101282
  实施例号     n     R基团    MS(m/z)(M++1)
    81     1     苯基     464
    82     2     乙基     430
    83     2     苯基     478
实施例84
Figure A20048001705101291
在氩气氛下，将化合物A(500mg，1.69mmol)溶于在烘干的容器中的17mL无水四氢呋喃中。然后首先将另一个烘干容器的t-BuOAc(5.06mmol，700μL)冷却至-78℃，然后在氩气氛下用六甲基二硅氮烷锂(1M在THF中，5.91mmol，6.0mL)稀释。使生成的反应混合物搅拌5分钟。然后把化合物A的溶液滴加入到烯醇锂溶液中并搅拌30分钟。在-78℃下，用20mL水猝灭反应混合物，用乙酸乙酯(3×20mL)提取，经硫酸钠干燥有机层并减压蒸发。经快速层析法(SiO2，EtOAc/己烷)纯化粗品反应混合物，得到为橙色粘稠油的所需产物。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：413(M++1))。
实施例85
在氩气氛下，将实施例84(600mg，1.46mmol)溶于11mL无水二氯甲烷中并冷却至0℃。然后滴加等量体积的三氟乙酸(11mL)并于2小时内使生成的反应混合物缓慢温热至23℃。减压蒸发反应混合物，经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定粗品酸产物(m/z：357(M++1))。在氩气氛下，把这个中间体(518mg，1.46mmol)溶于7mL无水二氯甲烷中。然后先后加入三乙胺(4.37mmol，0.630mL)和二苯基磷酸基叠氮化物(2.18mmol，0.462mL)。使生成的反应混合物搅拌3天，然后减压蒸发。经快速层析法(SiO2，EtOAc/己烷)纯化粗品反应混合物，得到所需产物。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：354(M++1))。
实施例86
Figure A20048001705101302
在氩气氛下，将实施例85(50mg，0.14mmol)溶于0.70mL无水DMF中并先后加入苄基溴(0.57mmol，0.067mL)和氢化钠(60％在矿物油中，0.28mmol，11mg)。使生成的反应混合物搅拌45分钟。用1mLH2O猝灭反应物，用乙酸乙酯(3×2mL)提取，然后经硫酸钠干燥生成的有机层并减压蒸发。经快速层析法(SiO2，EtOAc/己烷)纯化粗品反应混合物，得到所需产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：444(M++1))。
实施例87-92
在与以上实施例中描述的和在流程15中阐述的相似的条件下，制备以下化合物。以下实施例经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定。
Figure A20048001705101311
  实施例     R基团   MS(m/z)(M++1)
    87     甲基     368
    88     烯丙基     394
    89     异丙基     396
    90     2-甲氧基乙基     412
    91     CH2CO2Et     440
    92     2-(1，3-二氧六环)乙基     468
实施例93
Figure A20048001705101321
在氩气氛下，将实施例85(50mg，0.14mmol)溶于0.70mL无水四氢呋喃中。然后先后加入三乙胺(0.57mmol，0.082mL)和乙酸酐(0.28mmol，0.027mL)。其次，用催化量的DMAP处理反应混合物并搅拌12小时。用1mL H2O猝灭反应混合物，用乙酸乙酯(3×2mL)提取，然后经硫酸钠干燥生成的有机层并减压蒸发。经快速层析法(SiO2，EtOAc/己烷)纯化粗品反应产物，得到所需产物，其经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：396(M++1))。
化合物1
Figure A20048001705101322
将4-碘苯甲酸(100mg，0.40mmol)溶于甲醇中。然后缓慢加入4.0当量的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M在己烷中，1.61mmol，0.800mL)，直到保持黄色并搅拌反应混合物1小时。用HOAc猝灭反应混合物并减压蒸发，在H2O和CH2Cl2之间分配生成的油。然后用二氯甲烷(3×2mL)提取水层，经硫酸钠干燥生成的有机层并减压蒸发。所述产物经1H NMR表征。
实施例94
Figure A20048001705101331
将实施例85(50mg，0.14mmol)称重于密封耐压管中并加入1mol％碘化铜(I)(0.014mmol，3mg)和磷酸钾(0.283mmol，60mg)。在氩气氛下，用0.50mL无水二氧六环稀释管中的反应物，先后加入反式1，2-二氨基环己烷(0.0014mmol，0.170mL)和化合物1(0.14mmol，37mg)。把反应混合物加热至110℃并搅拌12小时，之后通过SiO2过滤，用EtOAc(5mL)洗涤并减压蒸发。经快速层析法(SiO2，EtOAc/己烷)纯化粗品反应产物并经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：488(M++1))。
实施例95
Figure A20048001705101332
将实施例94(20mg，0.041mmol)溶于H2O∶THF∶MeOH(1∶3∶1)的0.410mL混合物中。然后加入LiOH(1M在H2O中，0.16mmol，0.16mL)并搅拌反应混合物12小时。然后用1N HCl(0.16mL)中和反应混合物，随后加入0.30mL氯仿。然后经硫酸钠干燥溶液并减压蒸发。经快速层析法(SiO2，EtOAc/己烷)纯化粗品反应产物并经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：474(M++1))。
实施例96-97
在与以上实施例中描述的和在流程15中阐述的相似的条件下，制备以下实施例。以下实施例经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定。
Figure A20048001705101341
    实施例   Ar-基团     MS(m/z)(M++1)
    96   苯基     430
    97   3-羧基苯基     474
实施例98
将实施例91(59mg，0.13mmol)溶于H2O∶THF∶MeOH(1∶3∶1)的1.3mL混合物中。然后加入LiOH(1M，0.54mmol，500μL)并搅拌反应混合物12小时。然后用1N HCl中和反应混合物，随后加入1.5mL氯仿。然后经硫酸钠干燥溶液并减压蒸发。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：42(M++1))。
实施例99
Figure A20048001705101351
在氩气氛下，将实施例98(30mg，0.073mmol)溶于0.70mL无水二氯甲烷中并加入o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.15mmol，56mg)。然后先后加入苯胺(0.73mmol，0.067mL)和二异丙基乙胺(1.09mmol，0.191mL)。把生成的反应混合物在23℃下搅拌4小时。用1mL NaHCO3水溶液猝灭反应混合物并用二氯甲烷(3×2mL)提取，然后经硫酸钠干燥生成的有机层并减压蒸发。经快速层析法(SiO2，丙酮/己烷)纯化粗品反应产物并经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：487(M++1))。
实施例100
Figure A20048001705101352
将实施例92(12mg，0.026mmol)溶于0.80mL四氢呋喃中。然后加入2N HCl水溶液(0.39mmol，193μL)，把反应物加热至85℃并搅拌12小时。用1mL H2O猝灭反应物，用乙醚(3×2mL)提取，经硫酸钠干燥有机层并减压蒸发。经快速层析法(SiO2，丙酮/己烷)纯化粗品反应产物并经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：410(M++1))。
实施例101
Figure A20048001705101361
在氩气氛下，将实施例100(10mg，0.024mmol)溶于0.70mL无水二氯甲烷中并加入NaBH(OAc)3(0.049mmol，10mg)。然后先后加入二异丙基乙胺(0.073mmol，0.013mL)和二甲胺(0.037mmol，0.018mL，2M THF)。使生成的反应混合物在23℃下搅拌12小时，用1mLNaHCO3水溶液猝灭，用二氯甲烷(3×2mL)提取，经硫酸钠干燥有机层并减压蒸发。经快速层析法(SiO2，丙酮/己烷)纯化粗品反应产物并经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：439(M++1))。
实施例102
在氩气氛下，将实施例100(10mg，0.024mmol)溶于0.122mL无水甲苯中并冷却至-78℃。然后加入DIBAL-H(0.049mmol，0.050mL，1M甲苯)并把反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。用0.500mL罗谢尔盐猝灭反应混合物并用二氯甲烷(3×1mL)提取，经硫酸钠干燥有机层并减压蒸发。经快速层析法(SiO2，丙酮/己烷)纯化粗品反应产物并经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：412(M++1))。
实施例103
Figure A20048001705101372
将实施例100(10mg，0.024mmol)用0.350mL t-BuOH稀释并加入2-甲基-2-丁烯(0.61mmol，0.061mL)。把反应混合物在23℃下搅拌5分钟，然后加入亚氯酸钠(0.073mmol，7mg)和磷酸一钠(0.061mmol，10mg)在0.140mL H2O中的溶液。使反应混合物在23℃下搅拌3小时，然后用1mL NH4Cl水溶液猝灭，用二氯甲烷(3×1mL)提取，经硫酸钠干燥有机层并减压蒸发。经快速层析法(SiO2，EtOAc/己烷)纯化粗品反应产物并经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：426(M++1))。
实施例104
在氩气氛下，将实施例103(8mg，0.019mmol)溶于0.250mL无水二氯甲烷中并冷却至0℃。然后先后加入氨腈(0.028mmol，1.2mg)和二异丙基乙胺(0.056mmol，0.010mL)以及EDCI(0.021mmol，4mg)。使反应混合物于12小时内缓慢温热至23℃，然后用0.500mLNH4Cl水溶液猝灭，用二氯甲烷(3×0.500mL)提取，然后经硫酸钠干燥有机层并减压蒸发。经快速层析法(SiO2，丙酮/己烷)纯化粗品反应产物并经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：450(M++1))。
实施例105和106
在氩气氛下，将实施例103(15mg，0.035mmol)溶于0.70mL无水氯仿中，首先通过碱性铝过滤。加入1摩尔当量的甲磺酰胺或者苯磺酰胺。然后加入二异丙基乙胺(0.35mmol，0.061mL)，随后加入PyBOP(0.18mmol，92mg)和催化量的DMAP。使生成的反应混合物在23℃下搅拌5小时。用1mL NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，用二氯甲烷(3×1mL)提取，然后经硫酸钠干燥生成的有机层并减压蒸发。经快速层析法(SiO2，丙酮/己烷)纯化粗品反应产物。以下概述通过这个方法制备的实施例并经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定。
    实施例号     R-基团     MS(m/z)M++1
    105     甲基     503
    106     苯基     565
实施例107和108
Figure A20048001705101392
实施例107                         实施例108
在6mL的H2O中溶有4.0当量的氰化钾(54mmol，356mg)和10当量的碳酸铵(13.5mmol，1.3g)。向其中加入在6mL乙醇中的化合物A(400mg，1.35mmol)。把反应混合物用氩气脱气并加热至125℃反应48小时。然后把反应混合物冷却至23℃，用50mL H2O猝灭，用二氯甲烷(3×50mL)提取，经硫酸钠干燥有机层并减压蒸发。经柱层析法(SiO2，MeOH/CH2Cl2)纯化粗品反应产物，得到为白色固体的分离的乙内酰脲异构体，其每一种经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：367(M++1))。
实施例109
Figure A20048001705101401
在氩气氛下，将实施例108(20mg，0.056mmol)溶于0.5mL丙酮和0.5mL乙醇中并加入碳酸钾(0.066mmol，9mg)。5分钟后，加入碘甲烷(0.083mmol，0.006mL)并把反应混合物温热至60℃反应2小时，之后冷却至室温。然后通过加入25mL饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物，用二氯甲烷(3×20mL)提取，经硫酸钠干燥有机层并减压蒸发。经柱层析法(SiO2，甲醇/CH2Cl2)纯化粗品反应产物并经1HNMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：381(M++1))。
实施例110
Figure A20048001705101402
按照以上在实施例109中描述的方法，从实施例108制备实施例110。所述产物经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：457(M++1))。
实施例111
在氩气氛下，将实施例110(14mg，0.031mmol)溶于0.5mL DMF中并冷却至0℃。向其中加入氢化钠[60％在矿物油中](0.093mmol，4mg)和碘甲烷(0.155mmol，0.011mL)，于5小时内把反应混合物温热至23℃。然后通过加入20mL饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物，用二氯甲烷(3×20mL)提取，经硫酸钠干燥有机层并减压蒸发。经柱层析法(SiO2，甲醇/CH2Cl2)纯化粗品反应产物并经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：471(M++1))。
实施例112
在氩气氛下，将实施例107(10mg，0.027mmol)溶于0.5mL二氧六环中并加入P2S5(0.082mmol，18mg)，把反应混合物加热至110℃反应5小时，之后冷却至室温，然后减压蒸发。经柱层析法(SiO2，甲醇/CH2Cl2)纯化粗品反应产物并经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：383(M++1))。
实施例113
Figure A20048001705101421
将实施例112(5mg，0.013mmol)溶于0.5mL乙醇中并加入催化的兰尼镍，把反应混合物加热至65℃反应1小时，之后冷却至23℃。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯(10mL)洗涤并减压蒸发。经柱层析法(SiO2，甲醇/CH2Cl2)纯化粗品反应产物并经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定(m/z：353(M++1))。
实施例114-136
在与以上实施例中描述的和在流程19-21中阐述的相似的条件下，制备以下实施例。以下实施例经1H NMR、HPLC和质谱特征鉴定。
Figure A20048001705101422
  130     NH     C(S) NH     C(O)   383
  131     NH     C(S) NCH2CH＝CH2     C(O)   423
  132     NH     C(S) NCH3     C(O)   397
  133     NH     CH2 NCH2Ph     C(O)   443
  134     NH     CH2 NH     C(O)   353
  135     C(O)     NCH3 CH2     NCH3   381
  136     NH     CH2 NCH3     C(O)   367
化合物C
Figure A20048001705101441
步骤1：
在室温下，将Triton B(苄基三甲基氢氧化铵(29.8g，74.6mL的40wt.％溶液在MeOH中，178mmol))加入到1，3-环己二酮在水(90mL)中的溶液中，随后加入苄基溴(36.6g，25.5mL，214mmol)。剧烈搅拌这两相混合物过夜，之后使产物结晶并经过滤收集，用CH2Cl2(50mL)洗涤，得到化合物D(13.38g)。真空浓缩滤液并经快速层析法(110g Si，50mL/分钟，100％己烷等度洗脱5分钟，梯度至50％EtOAc的己烷溶液10分钟，梯度至80％EtOAc的己烷溶液30分钟)纯化，得到为无色固体的另外的化合物D(3.79g，总收率48％)。LCMS(ES+)203(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.16(4H，m)，7.07(1H，m)，3.57(3H，brs)，2.35(4H，brs)，1.83(2H，五重峰，J＝6.2Hz)。
步骤2：
Figure A20048001705101451
将甲基乙烯基酮(2.48g，2.94mL，35.5mmol)加入到化合物D(6.69g，23.6mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中，随后加入Triton B(0.394g，0.985mL的40wt.％的MeOH溶液，2.36mmol)。在60℃下搅拌反应物6小时，然后在室温下搅拌过夜，之后使产物结晶。经过滤收集产物并用MeOH洗涤，得到为无色固体的化合物E(3.97g，44％)。
LCMS(ES+)272(M+H)+；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.19(3H，m)，6.98(2H，m，3.05(2H，s)，2.47(2H，ddd，J17.1，7.8，4.7Hz)，2.27(2H，t，J7.3Hz)，2.15(2H，ddd，J17.2，8.8，4.9Hz)，2.12(2H，t，J7.3Hz)，1.71(1H，m)，1.34(1H，m).
步骤3：
Figure A20048001705101461
用连接的迪安-斯达克装置，在回流下加热化合物E(5.47g，20.1mmol)在苯(100mL)中的溶液。使水共沸并从回流中除去反应物，之后加入吡咯烷(1.43g，1.67mL，20.1mmol)。在回流下加热反应物2小时，之后从反应物中共沸除水。冷却反应物并加入Et2O(100mL)。先后用1N HCl(100mL)和水(100mL)洗涤混合物。用Et2O(2×100mL)反萃取水层并用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到回收的起始原料(0.792g)。用EtOAc(3×100mL)提取水层，干燥(MgSO4)合并的提取液，然后真空浓缩，得到为无色固体的化合物F(0.683g)。用CH2Cl2(4×200mL)进一步提取水层并干燥(MgSO4)合并的提取液，然后真空浓缩，得到作为在1-位的氯化吡咯烷亚铵鎓(imminium)盐的更多所需的化合物F(4.797g)。把这个化合物在含有NaOAc(4.0g)的AcOH(4mL)、MeOH(50mL)和水(10mL)中的溶液在回流下加热过夜。真空除去溶剂，用1N HCl(100mL)处理残余物并用CH2Cl2(3×200mL)提取产物。用稀的Na2CO3水溶液和水洗涤合并的有机提取液，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到为固体的另外的化合物F(2.348g，总收率59％)。
LCMS(ES+)255(M+H)+；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.28(3H，m)，7.05(2H，m)，5.98(1H，br s)，3.22(1H，d，J13.6Hz)，3.16(1H，d，J 13.6Hz)，2.72(1H，m)，2.66(1H，m)，2.60(1H，m)，2.54(1H，m)，2.40(1H，m)，2.31(1H，m)，2.16(1H，m)，2.11(1H，m)，2.02(1H，dt，J14.2，5.7Hz)，1.72(1H，m).
步骤4：
将对-甲苯磺酸单水合物(0.749g，3.93mmol)一次性迅速加入到化合物F(1.00g，3.93mmol)在含有4_分子筛的乙二醇(19.6mL)中的溶液中。把生成的溶液在室温下搅拌23分钟，之后倾入到冰和饱和NaHCO3(100mL)的混合物中。用EtOAc(1×200mL，2×100mL)提取所述溶液，用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，并用EtOAc(100mL)回提取盐水层。干燥(MgSO4)合并的有机提取液并真空浓缩，得到粗品油(～1.3g)。将其经快速层析法(110gSi，70mL/分钟，梯度从0-40％EtOAc的己烷溶液40分钟)纯化，随后把含有所需产物的部分经进一步的快速层析化(35gSi，40mL/分钟，20％EtOAc在己烷中)纯化，得到为无色油的化合物G(275.0mg，23％)。
LCMS(ES+)299(M+H)+；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.19(3H，m)，7.12(2H，m)，5.94(1H，d，J 1.5Hz)，4.00(4H，m)，3.33(1H，d，J13.5Hz)，3.03(1H，d，J 13.5Hz)，2.77(1H，tdd，J 13.8，6.3，1.7Hz)，2.38(1H，m)，2.26(1H，tdd，J 13.5，6.1，1.2Hz)，2.06-1.67(6H，m)，1.04(1H，ddd，J 16.8，13.3，6.5Hz).
步骤5：
Figure A20048001705101472
将化合物G(275mg，0.923mmol)溶于苯(20mL)中并共沸蒸除～5mL以干燥溶剂。把溶液冷却至～10℃并先后加入甲酸乙酯(288.1mg，314μL，3.69mmol)和NaH(147mg的60％的油悬液3.69mmol)。3分钟后，加入MeOH(20μL)并且反应混合物变为棕色。在室温下搅拌反应物3小时，然后冷却至0℃并缓慢加入水(50mL)。加入Et2O(50mL)并用水(3×50mL)洗涤有机层。用Et2O(100mL)洗涤合并的水相并用饱和KH2PO4(～20mL)，随后加入3N HCl(18mL)酸化至pH5.5-6。用EtOAc(3×100mL)提取水层，干燥(Na2SO4)合并的有机提取液并真空浓缩，得到为棕色油的化合物H(2221mg，74％)，其无须任何进一步纯化即可用于下一步。LCMS(ES+)327(M+H)+。
步骤6：
实施例139
在N2下，将对-氟苯基肼盐酸盐(166.2mg，0.681mmol)和NaOAc(139.1mg，1.02mmol)在室温下连续加入到化合物H(222.1mg，0.681mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物过夜，然后缓慢加入到10％饱和NaHCO3溶液(100mL)中。滴加饱和NaHCO3直到停止泡腾。用EtOAc(3×100mL)提取含水混合物并用盐水(100mL)洗涤合并的有机提取液，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到粗品产物。将其经快速层析法(35gSi，40mL/分钟，100％己烷等度洗脱5分钟，梯度至20％EtOAc经25分钟，20％EtOAc在己烷中等度洗脱10分钟)纯化，得到为无色油的实施例139(162.3mg，57％)。
LCMS(ES+)417(M+H)+；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.10(6H，m)，6.99(4H，m)，6.14(1H，d，J2.1Hz)，4.07(4H，m)，3.28(1H，d，J 16.6Hz)，3.10(1H，d，J 13.2Hz)，2.85(1H，d，J 13.0Hz)，2.80(1H，d，J 16.5Hz)，2.71(1H，tdd，J 14.0，5.6，2.4Hz)，2.35(1H，br d，J 15.2Hz)，1.97(1H，td，J 13.5，4.6Hz)，1.86-1.67(3H，m).
步骤7：
实施例139
将6N HCl(0.26mL，1.55mmol)加入到实施例12(161mg，0.387mmol)在THF(10mL)中的溶液中并在回流下加热生成的溶液5小时。冷却反应混合物并缓慢加入到10％饱和Na2CO3(100mL)中。用EtOAc(3×100mL)提取生成的混合物。干燥(MgSO4)合并的有机相并真空浓缩，得到粗品产物(172.6mg)。经快速层析法(10gSi，25mL/分钟，100％己烷等度洗脱4分钟，梯度至20％EtOAc在己烷中经30分钟，20％EtOAc在己烷中等度洗脱10分钟)纯化，得到为无色油的酮C(128.2mg，89％)。经手性HPLC(OD，20×250mm，3％EtOH在庚烷中等度洗脱)将酮C拆分为它的两种对映体，按洗脱顺序，得到(R)-化合物C和(S)-化合物C(分别为67.1和61.6mg)。
LCMS(ES+)373(M+H)+；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.45(3H，m)，7.20(5H，m)，6.98(2H，m)，6.38(1H，brd，J 1.9Hz)，3.03(1H，d，J 13.1Hz)，3.02(1H，d，J 16.6Hz)，2.85(1H，d，J 13.3Hz)，2.71(1H，d，J16.6Hz)，2.61(1H，m)，2.55(1H，dd，J 12.7，5.9Hz)，2.51(1H，m)，2.37(1H，m)，2.00(1H，m)，1.64(1H，qt，J 13.1，4.3Hz).
化合物I
Figure A20048001705101492
步骤1：
实施例138                                        实施例140
在氮气下，于-20℃下，将CrO3(294mg，2.94mmol)在干燥CH2Cl2(2mL)中的悬浮液剧烈搅拌几分钟并一次性迅速加入3，5-二甲基吡唑(424mg，4.41mmol)。剧烈搅拌混合物15分钟。通过套管加入实施例138(50mg，0.147mmol)在干燥CH2Cl2(2mL)中的溶液。于-20℃下剧烈搅拌混合物2小时。把反应物温热至0℃并加入6N NaOH(1mL)，在0℃下搅拌混合物1小时。用CH2Cl2(20mL)稀释混合物，然后先后用水(20mL)、10％HCl水溶液(10mL)、水(10mL和盐水(20mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层并真空浓缩，得到粗品产物(215.1mg)。经快速层析法(10gSi，25mL/分钟，梯度0-30％EtOAc的己烷溶液经60分钟)纯化，得到为浅黄色油的实施例140(23.6mg，45％)。
LCMS(ES+)355(M+H)+；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.51(1H，s)，7.45(2H，d，J 8.9，4.7Hz)，7.36(1H，s)，7.17(2H，J 8.4Hz)，4.09(4H，m)，3.20(1H，d，J 16.1Hz)，2.71(1H，ddd，J 18.4，12.4，7.7Hz)，2.68(1H，d，J 16.1Hz)，2.61(1H，ddd，J 18.4，6.6，1.7Hz)，2.27(1H，ddd，J 13.7，12.4，6.6Hz)，1.98(1H，ddd，J 13.7，7.7，1.7Hz)，1.29(3H，s).
步骤2：
实施例140                                           实施例141
在室温、氮气下，将CeCl3(504mg，2.05mmol)在干燥THF(5mL)中的悬浮液剧烈搅拌2小时直到浑浊。把混合物冷却至-78℃并加入MeLi(1.27mL的1.6M Et2O溶液，2.05mmol)。在-78℃下搅拌深橙色混合物1小时。通过套管加入实施例140(72.4mg，0.205mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液并在-78℃下搅拌反应物2.5小时。通过加入饱和NH4Cl(10mL)猝灭反应物并在水(100mL)和CH2Cl2(100mL)之间分配。用CH2Cl2(2×50mL)提取水层，干燥(MgSO4)合并的有机提取液并真空浓缩，得到粗品实施例141(80.6mg)。其无须任何进一步纯化即进入下一步。
步骤3：
Figure A20048001705101511
实施例141
将粗品实施例141(28.2mg)在6N HCl水溶液(300μL)和THF(7mL)中的溶液在50℃下加热6小时。用EtOAc(25mL)和10％Na2CO3(25mL)稀释反应物。用EtOAc(2×25mL)提取水层，干燥(MgSO4)合并的有机提取液并真空浓缩，得到粗品产物。将其经快速层析法(10gSi，25mL/分钟，梯度0-30％ EtOAc的己烷溶液经60分钟)纯化，得到酮I(13.1mg)。
LCMS(ES+)309(M+H)+；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.52(1H，s)，7.48(2H，d，J 8.9，4.7Hz)，7.18(2H，J8.4Hz)，6.18(1H，s)，5.80(1H，br s)，3.45(1H，br d，J21.5Hz)，3.05(1H，d，J16.3Hz)，3.02(1H，ddd，J21.5，4.9，1.4Hz)，2.81(1H，d，J16.6Hz)，1.93(3H，s)，1.29(3H，s).
化合物J
Figure A20048001705101521
步骤1：
Figure A20048001705101522
实施例142                                         实施例143
于-20℃、氮气下，将CrO3(306mg，3.06mmol)在干燥CH2Cl2(2mL)中的悬浮液剧烈搅拌15分钟并一次性迅速加入3，5-二甲基吡唑(442mg，4.60mmol)。剧烈搅拌混合物1小时。通过套管加入实施例142(50mg，0.153mmol)在干燥CH2Cl2(2mL)中的溶液。于-20℃下剧烈搅拌混合物2小时。把反应物温热至0℃并加入6N NaOH(1mL)，在0℃下搅拌混合物1小时。用CH2Cl2(20mL)稀释混合物，然后先后用水(20mL)、10％HCl水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)有机层并真空浓缩，得到粗品产物(191mg)。将其经快速层析法(10gSi，25mL/分钟，梯度0-30％EtOAc的己烷溶液经60分钟)纯化，得到为浅黄色油的实施例143(29.8mg，57％)。
LCMS(ES+)341(M+H)+；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.51(1H，s)，7.43(2H，d，J 8.9，4.7Hz)，7.16(2H，J 8.4Hz)，7.13(1H，s)，3.99(4H，m)，3.36(1H，d，J 16.0Hz)，2.90(1H，d，J 18.1Hz)，2.62(1H，d，J 18.1Hz)，2.55(1H，d，J 16.0Hz)，1.34(3H，s).
步骤2：
Figure A20048001705101531
实施例143                                        实施例144
在室温、氮气下，剧烈搅拌CeCl3(2.55g，10.36mmol)在干燥THF(25mL)中的悬浮液2小时直到浑浊。把混合物冷却至-78℃并加入MeLi(4.80mL的1.6M的Et2O溶液，8.63mmol)。在-78℃下搅拌深橙色混合物1小时。通过套管加入实施例143(293.4mg，0.863mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液并在-78℃下搅拌反应物6小时，然后在室温下搅拌过夜。通过加入饱和NH4Cl(2mL)猝灭反应物并在水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。用EtOAc(2×100mL)提取水层，干燥(MgSO4)合并的有机提取液并真空浓缩，得到粗品产物(370mg)。将其经快速层析法(35gSi，40mL/分钟，0-30％ EtOAc的己烷溶液经60分钟)纯化，得到为浅黄色固体的实施例144(73.9mg，25％)。
LCMS(ES+)339(M+H)+；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.47(2H，d J8.9，4.7Hz)，7.44(1H，s)，7.14(2H，J 8.9Hz)，6.19(1H，s)，5.79(1H，s)，3.99(4H，m)，3.08(1H，d，J 15.4Hz)，2.43(1H，d，J 15.4Hz)，1.85(3H，br s)，1.09(3H，s).
步骤3：
实施例144
将实施例144(73.9mg，0.219mmol)在6N HCl(1mL)和THF(20mL)中的溶液加热至55℃反应4小时。用EtOAc(40mL)和饱和Na2CO3(40mL)稀释反应混合物。用EtOAc(2×25mL)提取水层。干燥(MgSO4)合并的有机提取液并真空浓缩，得到粗品产物。将其经快速层析法(10gSi，25mL/分钟，0.5％MeOH在CHCl3中)纯化，得到为浅黄色油的酮J(64.0mg，100％)。
LCMS(ES+)295(M+H)+；1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.56(1H，s)，7.51(2H，d J8.9，4.8Hz)，7.20(2H，J8.6Hz)，6.48(1H，s)，6.14(1H，s)，2.85(1H，d，J15.9Hz)，2.53(1H，d，J15.9Hz)，2.22(3H，brs)，1.18(3H，s).
化合物K
步骤1：
在75℃下，将2-丁炔-1-醛缩二乙醇(5g，35.2mmol)和草酸(316mg，3.53mmol)作为在水(10mL)中的乳浊液搅拌5小时。用水(50mL)稀释混合物并用CH2Cl2(3×100mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机提取液并真空浓缩，得到为无色油的粗品化合物L。这个化合物无须进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.11(1H，s)，2.04(3H，s)。
步骤2：
Figure A20048001705101551
在室温、N2下，将以上化合物L溶于THF(8mL)中并通过套管加入到锌(2.34g，0.0352mol)和CuSO4在THF(2mL)中的搅拌着的悬浮液中，随后滴加AcOH。在室温下搅拌悬浮液3小时。过滤混合物以除去锌和CuSO4并用Et2O(3×100mL)洗涤固体残余物。然后用K2CO3的饱和溶液(200mL)中和滤液并分离有机层。用Et2O(3×100mL)提取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层并真空浓缩，得到粗品产物(570.5mg)。将其经快速层析法(35gSi，40mL/分钟，梯度20-50％EtOAc的己烷溶液经37分钟)纯化，得到为浅黄色油的二醇K(245.6mg，10％)。将其一小份样品从EtOAc/己烷中重结晶，得到为浅黄色固体的化合物H(43.7mg)，m.p.106-107℃(文献值116℃)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ4.38(2H，s)，1.90(6H，s)。
化合物M
步骤1：
Figure A20048001705101553
将二异丙基D-酒石酸酯(25g，106mmol)、2，3-二甲氧基丙烷(15.6g，18.4mL，149mmol)和对-甲苯磺酸(81.2mg，0.426mmol)在苯(150mL)中的溶液在回流下加热过夜。用饱和K2CO3洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)并真空浓缩，以定量收率得到为无色油的化合物N。光谱学数据与文献中发表的数据一致。
步骤2：
Figure A20048001705101561
在-78℃、氮气下，将DIBALH(38.6mL的1M的己烷溶液，38.6mmol)的溶液加入到化合物N(5g，19.3mmol)在干燥甲苯(60mL)中的搅拌着的溶液中。在-78℃下搅拌混合物3小时。在-78℃下加入钠代二乙基膦酰乙酸甲酯(通过在0℃下将在干燥DME(20mL)中的二乙基膦酰乙酸甲酯(10.1g，8.85mL，48.2mmol)加入到NaH(2.05g，60％悬浮在油中，51.5mmol)在干燥DME(20mL)中的悬浮液中并在室温下搅拌混合物30分钟得到)。5分钟后，除去冷却浴，使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。加入水(50mL)并把混合物倾入到Et2O(500mL)中。用水(4×50mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到粗品产物(7.17g)。将其经快速层析法(110gSi，70mL/分钟，100％己烷5分钟，梯度至10％EtOAc的己烷溶液20分钟，10％EtOAc于己烷中等度洗脱40分钟)纯化，得到为无色油的化合物O(501.8mg)。
LCMS(ES+)293(M+Na)+；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.85(2H，d，J15.6Hz)，6.15(2H，d，J15.6Hz)，4.25(2H，m)，3.75(6H，s)，1.45(6H，s).
步骤3：
Figure A20048001705101562
在-78℃、氮气下，将DIBALH(3.1mL的1M溶液在己烷中，3.09mmol)滴加入到化合物O在干燥CH2Cl2中的搅拌着的溶液中。使反应混合物于4小时内缓慢温热至0℃并通过加入饱和NH4Cl(8mL)猝灭。通过硅藻土过滤生成的稠的浆状物。用EtOAc(3×50mL)反复研磨残余物并通过硅藻土过滤。干燥(Na2SO4)合并的滤液并真空浓缩，得到粗品产物(170.9mg)。将其经快速层析法(10gSi，25mL/分钟，从65-100％EtOAc在己烷中的梯度液30分钟，然后在100％EtOAc下等度洗脱7分钟)纯化，得到为无色油的化合物P(96.3mg，67％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ5.90(2H，dt，J15.5，5.0Hz)，5.64(2H，br d，J15.5Hz)，4.09(6H，m)，3.01(2H，br s)，1.40(6H，s).
步骤4：
Figure A20048001705101571
在0℃下，将CBr4(358mg，1.08mmol)和Ph3P(283mg，1.08mmol)连续加入到化合物P(96.3mg，0.450mmol)在干燥CH2Cl2(2mL)中的搅拌着的溶液中。在0℃下搅拌反应物1小时。真空蒸发溶剂后，经快速层析法(10gSi，25mL/分钟，在100％己烷下等度洗脱5分钟，梯度至10％EtOAc的己烷溶液20分钟，然后10％EtOAc于己烷中等度洗脱15分钟)纯化，得到为无色油的化合物Q(132.9mg，87％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ5.98(2H，dt，J15.2，7.5Hz)，5.70(2H，br dd，J15.2，5.3Hz)，4.07(2H，m)，3.92(4H，d，J7.5Hz)，1.40(6H，s).
步骤5：
Figure A20048001705101581
于氮气下，将LiAlH4(3.82mL的1M的Et2O溶液，3.82mmol)加入到化合物Q(298.3mg，0.877mmol)在干燥Et2O(6mL)中的搅拌着的溶液中并在回流下加热反应混合物1小时。把反应物冷却至0℃并加入饱和NH4Cl(1mL)以猝灭反应物。通过硅藻土过滤生成的浆状物并用Et2O洗涤沉淀。用盐水(20mL)洗涤滤液，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到为无色油的化合物R(125.9mg，79％)。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ5.75(2H，dq，J15.2，6.5Hz)，5.38(2H，brd，J15.2Hz)，3.98(2H，dd，J5.3，2.1Hz)，1.68(6H，dd，J6.6，1.7Hz)，1.37(6H，s).
步骤6：
Figure A20048001705101582
在室温下，搅拌化合物R(115.9mg，0.637mmol)在1N HCl/THF(1∶1，30mL)中的溶液3小时。用CH2Cl2(50mL)和水(50mL)稀释反应混合物。分离有机层并干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩，得到为无色油的化合物M(89.5mg，99％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ5.77(2H，dq，J15.4，6.6Hz)，5.47(2H，brd，J15.4Hz)，3.91(2H，d，J6.0Hz)，1.71(6H，dd，J6.6，1.5Hz)。
化合物S
Figure A20048001705101591
在室温、氮气下，将BF3·Et2O(52.6mg，47μL，0.370mmol)和1，2-乙二硫醇(41.9mg，37μL，0.444mmol)连续加入到化合物N在干燥CH2Cl2中的搅拌着的溶液中。30分钟后，用饱和NaHCO3(3mL)猝灭反应物并搅拌另外30分钟。分离有机层并用EtOAc(3×5mL)提取水层。干燥(MgSO4)合并的有机提取液并真空浓缩，得到为无色固体的化合物R(46.5mg，85％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.98(2H，dd，J15.6，4.2Hz)，6.10(2H，dd，J15.6，1.1Hz)，4.80(2H，br s)，4.33(2H，t，J1.8Hz)，3.72(6H，s).
化合物T
使用文献方法(Sharpless，K.B.，Amberg，W.，Bennani，Y.L.，Crispino，G.A.，Hartung，G.，Jeong，K.S.，Kwong，H.L.，Morikawa，K.，Wang，Z.M.，Xu，D.和Zhang，X.L.，J.Org.Chem.1992，57，2768-2771)制备本化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ3.37-3.41(2H，m)，2.28(2H，bs)，1.58-1.66(2H，m)，1.46-1.52(2H，m)，1.01(6H，t，J7.5Hz).
化合物U
Figure A20048001705101601
使用文献方法(Sharpless，K.B.，Amberg，W.，Bennani，Y.L.，Crispino，G.A.，Hartung，G.，Jeong，K.S.，Kwong，H.L.，Morikawa，K.，Wang，Z.M.，Xu，D.和Zhang，X.L.，J.Org.Chem.1992，57，2768-2771)制备本化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ3.40-3.70(2H，m)，2.03(2H，bs)，1.50-1.58(4H，m)，1.38-1.48(4H，m)，0.98(6H，t，J6.9Hz).
化合物V
Figure A20048001705101602
使用文献方法(Sharpless，K.B.，Amberg，W.，Bennani，Y.L.，Crispino，G.A.，Hartung，G.，Jeong，K.S.，Kwong，H.L.，Morikawa，K.，Wang，Z.M.，Xu，D.和Zhang，X.L.，J.Org.Chem.1992，57，2768-2771)制备本化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ3.42-3.60(2H，m)，2.06(2H，bs)，1.42-1.55(6H，m)，1.35-1.41(6H，m)，0.95(6H，t，J7.1Hz).
实施例
实施例145
实施例145
用所连接的迪安-斯达克装置，在回流下加热化合物A(25.1mg，0.0847mmol)和3-甲氧基-1，2-丙二醇(89.9mg，80.7μL，0.847mmol)在苯(25mL)中的溶液，经与水共沸从反应物中蒸馏～5mL溶剂。从回流中除去反应物，加入对-甲苯磺酸单水合物(4.8mg，0.0245mmol)。在回流下加热反应物5小时。冷却溶液并用EtOAc(20mL)稀释。用饱和NaHCO3(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤混合物，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，得到粗品产物。将其经快速层析法(4gSi，10mL/分钟，从0-20％EtOAc的己烷梯度液40分钟)纯化，得到为四种非对映体混合物的实施例145。经手性HPLC(AD，20×250mm，9mL/分钟，1.5％EtOH于庚烷中等度洗脱)分离非对映体，得到为无色油的四种非对映体(按洗脱顺序为实施例146、147、148和149，6.3、3.7、5.3、5.9mg，总收率65％)。主要非对映体：
LCMS(ES+)385(M+H)+；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.44(2H，dd，J8.9，4.9Hz)，7.42(1H，s)，7.14(2H，t，J8.6Hz)，6.17(1H，brd，J2.2Hz)，4.36(1H，br五重峰，J6.3Hz)，4.13(1H，t，J7.4Hz)，3.67(1H，t，J7.5Hz)，3.60(1H，dd，J9.8，5.5Hz)，3.48(1H，dd，J9.8，5.5Hz)，3.37(3H，s)，3.30(1H，d，J16.0Hz)，2.47(1H，d，J15.8Hz)，2.42(1H，m)，2.27(1H，br d，J15.4Hz)，1.85(1H，m)，1.79(1H，m)，1.70(1H，m)，1.60(1H，m)，1.19(3H，s).
实施例150
实施例150
用所连接的迪安-斯达克装置，在回流下加热化合物C(20.9mg，0.0562mmol)和(3R，4R)-1，5-己二烯-3，4-二醇(64.1mg，0.562mmol)在苯(25mL)中的溶液，经与水共沸从反应物中蒸馏～5mL溶剂。从回流中除去反应物并加入对-甲苯磺酸单水合物(3.2mg，0.0169mmol)。在回流下加热反应物过夜。冷却溶液并用EtOAc(20mL)稀释。用饱和NaHCO3(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤混合物，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，得到粗品产物。将其经快速层析法(10gSi，25mL/分钟，从0-20％EtOAc的己烷梯度液40分钟)纯化，得到为无色油的实施例150(11.9mg，45％)。
LCMS(ES+)469(M+H)+；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.14-7.06(6H，br m)，7.01-6.97(4H，br m)，6.13(1H，d，J2.1Hz)，5.94(1H，ddd，J17.2，10.4，6.7Hz)，5.81(1H，ddd，J17.2，10.4，6.7Hz)，5.45(1H，d，J17.2Hz)，5.36(1H，d，J10.4Hz)，5.34(1H，d，J17.2Hz)，5.22(1H，d，J10.4Hz)，4.29(1H，t，J7.6Hz)，4.18(1H，t，J7.4Hz)，3.25(1H，d，J16.3Hz)，3.05(1H，d，J13.1Hz)，2.89(1H，d，J13.1Hz)，2.88(1H，d，J16.3Hz)，2.71(1H，m)，2.38(1H，d，J14.8Hz)，2.08(1H，m)，1.93(1H，m)，1.86(2H，m).
实施例
从以外消旋或者对映体形式存在的化合物A、B、C、I或J和市售可得到的二醇或二硫醇，或者其合成如上所述的二醇，使用与对实施例145描述的类似的方法，合成以下化合物。
Figure A20048001705101641
Figure A20048001705101651
Figure A20048001705101661
Figure A20048001705101671
Figure A20048001705101701
Figure A20048001705101711
Figure A20048001705101761
Figure A20048001705101781
Figure A20048001705101791
Figure A20048001705101801
Figure A20048001705101821
Figure A20048001705101841
Figure A20048001705101861
Figure A20048001705101871
Figure A20048001705101881
Figure A20048001705101891
Figure A20048001705101901
实施例270
Figure A20048001705101912
实施例222                                                     实施例270
在1个大气压H2下，将10％Pd/C(3.0mg)在实施例222(30.6mg，0.0809mmol)的EtOAc(10mL)的溶液中的悬浮液搅拌30分钟。通过硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩，得到为无色油的实施例270(29.5mg，95％)。
LCMS(ES+)383(M+H)+；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.45(2H，dd，J8.9，4.7Hz)，7.42(1H，s)，7.14(2H，t，J8.4Hz)，6.16(1H，br t，J2.0Hz)，3.67(1H，dt，J7.6，4.3Hz)，3.54(1H，dt，J7.1，4.8Hz)，3.00(1H，d，J15.2Hz)，2.54(2H，m)，2.37(1H，d，J15.2Hz)，2.20(1H，dt，J2.8，10.5Hz)，1.96(1H，ddd，J12.8，8.3，2.8Hz)，1.61(4H，m)，1.14(3H，s)，1.04(3H，tJ7.6Hz)，0.97(3H，t，J7.6Hz).
实施例271
实施例150                                                       实施例271
在1大气压H2下，将10％Pd/C(3.0mg)在实施例150(31.8mg，0.0679mmol)的EtOAc(10mL)溶液中的悬浮液搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩，得到为无色油的实施例271(32.0mg，定量)。
LCMS(ES+)473(M+H)+；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.15-6.95(10H，br m)，6.12(1H，br s)，3.78(1H，m)，3.66(1H，m)，3.22(1H，d，J16.3Hz)，3.01(1H，d，J3.3Hz)，2.86(1H，d，J3.3Hz)，2.80(1H，d，J16.3Hz)，2.68(1H，m)，2.36(1H，d，J14.6Hz)，2.02(1H，m)，1.81(3H，m)，1.69(2H，m)，1.62(2H，m)，1.09(3H，t，J7.4Hz)，0.98(3H，t，J7.4Hz).
化合物Z
步骤1：
Figure A20048001705101932
将魏兰德-米歇尔酮(Wieland-Miescher ketone)(1.00g，5.61mmol)在冰醋酸(20mL)中的溶液用1，2-乙二硫醇(529mg，529μL，5.61mmol)和对-甲苯磺酸(535mg，2.81mmol)在冰醋酸(5mL)中的溶液处理。搅拌2.5小时后，把反应混合物倾入到水中。用CHCl3(3×60mL)提取生成的悬浮液。用水(60mL)、1N NaOH水溶液(60mL)、水(60mL)、盐水(60mL)洗涤合并的有机提取液，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到粗品产物(1.49g)。将其经快速层析法(35gSi，40mL/分钟，从0-25％EtOAc的己烷梯度液30分钟，25％EtOAc于己烷中等度洗脱10分钟)纯化，得到为无色固体的化合物W(1.27g，89％)。
LCMS(ES+)255(M+H)+；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ5.66(1H，s)，3.34(3H，m)，3.24(1H，m)，2.61(1H，tdd，14.9，6.3，1.4Hz)，2.51(1H，ttd，J13.7，4.9，1.6Hz)，2.35(1H，dm，J15.2Hz)，2.25-2.10(4H，m)，2.01(1H，m)，1.75(1H，m)，1.60(1H，m)，1.29(3H，d，J1.6Hz).
步骤2：
Figure A20048001705101933
用迪安-斯达克装置，在回流下加热化合物W(730mg，2.87mmol)、(3R，4R)-1，5-己二烯-3，4-二醇(492mg，4.31mmol)和对-甲苯磺酸(164mg，0.862mmol)在苯(50mL)中的溶液3小时。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物并用饱和NaHCO3(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到为无色油的粗品化合物X(1.06g)。其无须任何进一步的纯化即可用于下一步。LCMS(ES+)351(M+H)+。
步骤3：
Figure A20048001705101941
将Ti(NO3)3·H2O(1.71g，3.85mmol)在MeOH(200mL)中的溶液迅速加入到化合物X在THF(66mL)和水(1.3mL)中的溶液中。搅拌浑浊的混合物1小时并经过滤除去产生的无色沉淀。用Et2O(200mL)稀释滤液并用水(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)连续洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到粗品产物(993.9mg)。将其经快速层析法(35gSi，从0-20％EtOAc的己烷梯度液25分钟，20％EtOAc于己烷中等度洗脱10分钟)纯化，得到为无色油的化合物Y(374.8mg，44％)。
LCMS(ES+)275(M+H)+；1H NMR(CDCl3，600MHz)δ5.81(1H，d，J1.9Hz)，5.80(1H，ddd，J17.0，10.2，6.7Hz)，5.74(1H，ddd，J17.0，10.2，6.7Hz)，5.40(1H，d，J17.0Hz)，5.32(1H，d，J17.0Hz)，5.29(1H，d，J10.2Hz)，5.22(1H，d，J10.2Hz)，4.17(1H，t，7.8Hz)，4.00(1H，t，J7.5Hz)，2.43(3H，m)，2.29(2H，m)，1.99(1H，m)，1.81(4H，m)，1.36(3H，s).
步骤4：
通过与化合物G类似的方法合成化合物Z。LCMS(ES+)304(M+H)。
实施例
实施例272
实施例272
通过与实施例139类似的方法合成实施例272。
LCMS (ES+)375(M+H)+；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.56(5H，m)，7.33(1H，m)，6.30(1H，s)，5.84(1H，ddd，J16.8，10.2，6.6Hz)，5.69(1H，ddd，J16.8，10.2，6.6Hz)，5.40(1H，d，J16.8Hz)，5.30(1H，d，J16.8Hz)，5.28(1H，d，J10.2Hz)，5.21(1H，d，J10.2Hz)，4.22(1H，t，7.7Hz)，4.1(1H，t，J7.7Hz)，3.20(1H，d，J15.5Hz)，2.60(1H，d，J15.5Hz)，2.50(3H，m)2.30(2H，m)，1.91(1H，m)，1.30(3H，s).
实施例
从对映体纯的或者外消旋的羟基酮Z以及市售可得到的烷基或者芳基肼，使用与对上表中的化合物描述的类似的方法合成以下化合物：
Figure A20048001705101961
Figure A20048001705101971
Figure A20048001705101981
实施例
从外消旋的化合物A和市售可得到的烷基或者芳基肼，使用与对实施例272描述的类似的方法合成以下化合物：
Figure A20048001705101992
Figure A20048001705102001
Figure A20048001705102011
生物实验
使用以下人GR结合实验可评价本发明化合物对糖皮质激素受体亲合力的活性。
GR配体结合实验
对hGRI配体结合实验，从表达的受体的重组杆状病毒制备胞质溶胶。在冰冷却的KPO4缓冲液(10mM KPO4，20mM钼酸钠，1mMEDTA，5mM DTT，得自Boehringer Mannheim的完全蛋白酶抑制剂的片剂)中，用“B”柱塞把冷冻的细胞沉淀经杜恩斯组织匀浆器(dounce)匀浆化。用JA-20转子，在4℃下把匀浆以35000xg离心1小时。在4℃下，在增加浓度(10-11至10-1)的冷的地塞米松或者配体存在下，通过在最终浓度2.5nM[1，2，4，6，7-3H]地塞米松下温育胞质溶胶24小时，测定IC50s。通过凝胶过滤试验，分离结合的和游离的配体(Geissler等，个人通讯)。把一半反应液加入到含预先用包含1mg/mlBSA的KPO4缓冲液平衡后的交联葡聚糖G-25珠的凝胶过滤板(MILLIPORE)上，并在1000xg下离心5分钟。在1000xg下把反应板离心5分钟，在第二块96-孔板上收集反应液并加入液闪混合剂，在(Wallac)双重合β计数器上计数。采用4-参数拟合程序计算IC50值。
证实在以上实验中GR亲合力的范围内，本发明化合物的IC50值介于10μM-1nM之间。证实最有利的式I和式II化合物的IC50值介于50nM-1nM之间。

Claims (27)

1.一种由以下式I或式II表示的化合物
Figure A2004800170510002C1
或者其药学上可接受的盐或水合物，其中：
m为0、1、2或者3，
n为0、1或者2，
-A-B-C-D-选自：
(1)-CH2-CH2-CH2-O-，
(2)-CH2-CH2-C(O)-O-，
(3)-CH＝CH-C(O)-O-，
(4)-O-CH2-CH2-CH2-，
(5)-O-C(O)-CH2-CH2-，
(6)-HC＝CH-CH2-O-，
(7)-CH2-HC＝CH-O-，
(8)-CH2-CH2-C(O)-NH-，
(9)-CH2-NH-CH2-CH2-，
(10)-CH2-NH-C(O)-O-，
(11)-NH-C(O)-NH-C(O)-，
(12)-C(O)-NH-C(O)-NH-，
(13)-NH-C(O)-NH-CH2-，
(14)-NH-C(O-NH-C(＝S)-，
(15)-O-CH2-CH2-O-，
(16)S-CH2-CH2-S-；
条件是当-A-B-C-D-的位置B和C上的原子两者均为碳原子时，所述原子可连接在一起形成选自以下的环
X和Y每一个独立选自CH2、S和O；
R1选自：
(1)C1-6烷基，
(2)C2-6链烯基，
(3)C2-6链炔基，
(4)C3-6环烷基，
(5)芳基，
(6)-CH2-苯基，
(7)HET，
其中以上条目(1)-(3)由1-3个独立选自卤代、OR5和NHR6的取代基任选取代，并且条目(4)-(7)由1-3个选自卤代、OR5、NHR6、C1-3烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基的取代基任选取代；
R2和R3每一个独立选自：
(1)氢，
(2)卤代，
(3)C1-6烷基，
(4)C2-6链烯基，
(5)C2-6链炔基，
(6)OR7，
(7)NHR8，
(8)芳基，
(9)-CH2-苯基；
R5、R6、R7和R8每一个独立选自：
(1)氢，
(2)甲基；
每一个R4独立选自
(1)-OH，
(2)由1、2或者3个独立选自羟基、氧代、-COOH、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、＝S和卤代的取代基任选取代的-C1-6烷基，
(3)由1、2或者3个独立选自羟基、卤代和-C(O)-O-C1-2烷基的取代基任选取代的C2-6链烯基，
(4)由1、2或者3个独立选自羟基和卤代的取代基任选取代的C2-6链炔基，
(5)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基、-COOH、-C(O)-O-CH3和卤代的取代基任选取代的苯基，
(6)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基和卤代的取代基任选取代的-C1-2烷基-苯基，
(7)-CO2H，
(8)-CO2C1-3烷基，
(9)-OC1-3烷基，
(10)-SO2-C1-3烷基，
(11)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基和卤代的取代基任选取代的-SO2-苯基，
(12)-C1-2烷基-O-C1-2烷基，
(13)-C1-2烷基-O-C2-4链烯基，
(14)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基和卤代的取代基任选取代的-C1-2烷基-O-苯基，
(15)-C1-2烷基-C(O)O-C1-2烷基，
(16)2-(1，3-二氧六环)乙基，
(17)-C1-2烷基-C(O)-NH-苯基，
(18)-C1-2烷基-C(O)-NHN。
2.一种权利要求1的化合物，其中m为0、1或者2。
3.一种权利要求1的化合物，其中n为0或者1。
4.一种权利要求1的化合物，其中R2和R3各自为氢或者甲基。
5.一种权利要求1的化合物，其中每一个R4独立选自
(1)-OH，
(2)由1、2或者3个独立选自羟基、氧代、-COOH、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、硫代和卤代的取代基任选取代的-C1-6烷基，
(3)由1、2或者3个独立选自羟基、卤代和-C(O)-O-C1-2烷基的取代基任选取代的C2-6链烯基，
(4)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基、-COOH、-C(O)-O-CH3和卤代的取代基任选取代的苯基，
(5)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基和卤代的取代基任选取代的-C1-2烷基-苯基，
(6)-SO2-C1-3烷基，和
(7)-C1-2烷基-OC1-2烷基。
6.一种权利要求1的化合物，其中R1为苯基或者吡啶基，所述苯基或者吡啶基由独立选自以下的取代基任选单或二-取代：
(a)卤代，
(b)OCH3，
(c)CH3，
(d)CN。
7.一种权利要求6的化合物，其中R1为任选由卤代单或二-取代的苯基。
8.一种权利要求1的式I化合物，
其中
m为0、1、2或者3；
n为0或者1；
R1为苯基或者吡啶基，所述苯基或者吡啶基由独立选自以下的取代基任选单或二-取代：
(a)卤代，
(b)OCH3，
(c)CH3，
(d)CN；和
R2和R3各自为氢或者甲基。
9.一种权利要求8的化合物，其中每一个R4独立选自
(1)-OH，
(2)由1、2或者3个独立选自羟基、氧代、-COOH、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、硫代和卤代的取代基任选取代的-C1-6烷基，
(3)由1、2或者3个独立选自羟基、卤代和-C(O)-O-C1-2烷基的取代基任选取代的C2-6链烯基，
(4)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基、-COOH、-C(O)-O-CH3和卤代的取代基任选取代的苯基，
(5)由1、2或者3个独立选自羟基、C1-2烷基和卤代的取代基任选取代的-C1-2烷基-苯基，
(6)-SO2-C1-3烷基，和
(7)-C1-2烷基-OC1-2烷基。
10.一种权利要求9的化合物，其中
-A-B-C-D-选自：
(1)-CH2-CH2-CH2-O-，
(2)-CH＝CH-CH2-O-，
(3)-CH2-CH＝CH-O-，
(4)-O-CH2-CH2-CH2-，
(5)-O-CH2-CH2-O-，
(6)-S-CH2-CH2-S-，
(7)-CH2-NH-CH2-CH2-，和
(8)-CH2-NH-C(O)-O-；
R1为由卤代任选单或者二-取代的苯基。
11.一种权利要求1的式II化合物
其中
m为0、1或者2；
n为0或者1；
R1为苯基或者吡啶基，所述苯基或者吡啶基由独立选自以下的取代基任选单或二-取代：
(a)卤代，
(b)OCH3，
(c)CH3，
(d)CN；和
R2和R3各自独立为氢或者甲基。
12.一种权利要求11的化合物，其中在这一组中存在一个亚组化合物，其中
每一个R4独立选自-C1-6烷基或者氢。
13.一种权利要求11的化合物，其中
X和Y两者均为O或两者均为S或者X为O和Y为CH2；
R1为由卤代任选单或者二-取代的苯基。
14.一种权利要求1的化合物，它选自
Figure A2004800170510010C1
Figure A2004800170510011C1
Figure A2004800170510013C1
Figure A2004800170510014C1
15.一种下式的权利要求1的化合物
  k   R   1   乙烯基   1   苯基   1   4-氟苯基   2   苄基   2   乙烯基   2   乙基
16.一种下式的权利要求1的化合物
  k   D   A   C   Ra   Rb   1   O   CH2   CH2   丙基   丙基   1   O   CH2   CHOH   丙基   丙基   1   O   CH2   CH2   烯丙基   烯丙基   1   O   CH2   CHOH   烯丙基   烯丙基   1   O   CH2   CH2   甲基   甲基   1   O   CH2   CHOH   甲基   甲基   1   O   CH2   C(O)   甲基   甲基   1   O   CH2   CH2   H   H   1   O   CH2   CHOH   H   H   2   CH2   O   CH2   乙基   H   2   CH2   O   CH2   H   乙基   2   CH2   O   CH2   H   苯基   2   O   CH2   CH(烯丙基)   烯丙基   烯丙基   2   O   CH2   CH2   甲基   甲基   2   O   CH2   CH2   苄基   苄基   2   O   CH2   CH2   烯丙基   烯丙基   2   O   CH2   CHOH   甲基   甲基   2   O   CH2   CHOH   烯丙基   烯丙基   2   O   CH2   CH(烯丙基)   H   H   2   O   CH2   C(O)   甲基   甲基   2   O   CH2   C(O)   烯丙基   烯丙基
17.一种下式的权利要求1的化合物
Figure A2004800170510021C1
Figure A2004800170510022C1
Figure A2004800170510022C2
Figure A2004800170510026C1
Figure A2004800170510028C1
18.一种下式的化合物
  k   R   1   苯基   2   乙基   2   苯基
19.一种下式的权利要求1的化合物
  Ra   甲基   烯丙基   异丙基   2-甲氧基乙基   CH2CO2Et   2-(1，3-二氧六环)乙基
20.一种下式的化合物
Figure A2004800170510029C1
 C1   D1   A1  B1  C(O)   NCH3   C(O)  NH  NCH2Ph   C(O)   NCH3  C(O)  NCH3   C(O)   NCH3  C(O)  NCH2CH＝CH2   C(O)   NCH3  C(O)  C(O)   NCH3   C(O)  NCH2Ph  C(O)   NCH3   C(O)  NCH3  C(O)   NCH3   C(O)  NCH2CH＝CH2  C(O)   NCH3   C(O)  NH
21.一种下式的权利要求1的化合物
Figure A2004800170510032C1
Figure A2004800170510039C1
Figure A2004800170510040C1
Figure A2004800170510041C1
Figure A2004800170510043C1
Figure A2004800170510044C1
Figure A2004800170510046C1
Figure A2004800170510047C1
Figure A2004800170510048C1
Figure A2004800170510050C1
Figure A2004800170510052C1
Figure A2004800170510055C1
Figure A2004800170510056C1
Figure A2004800170510057C1
Figure A2004800170510059C1
Figure A2004800170510060C2
Figure A2004800170510062C1
Figure A2004800170510064C1
22.一种药用组合物，它包含与药学上可接受的载体混合的权利要求1的化合物。
23.一种在需要这样治疗的哺乳动物患者中治疗糖皮质激素受体介导的疾病或病症的方法，它包括给予所述患者有效治疗糖皮质激素受体介导的疾病或病症的量的权利要求1的化合物。
24.权利要求1的方法，其中所述糖皮质激素受体介导的疾病或病症选自：组织排斥、白血病、淋巴瘤、库兴氏综合征、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免役增生/程序性细胞死亡、HPA轴抑制和调节、高皮质醇血症、中风与脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少、李特尔氏综合征、肥胖症、代谢综合征、炎性肠疾病、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、韦格内氏肉芽肿病、巨细胞性动脉炎、类风湿性关节炎、少年类风湿性关节炎、葡萄膜炎、枯草热、过敏性鼻炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、滑囊炎、克朗氏病、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、器官移植、肝炎、肝硬变、炎性头皮脱发、脂膜炎、牛皮癣、盘状红斑狼疮、炎性囊肿、特应性皮炎、坏疽性脓皮病、寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮、系统性红斑狼疮、皮肤肌炎、妊娠疱疹、嗜酸细胞增多性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性脉管炎、肉样瘤病、sweet’s病、I型反应性麻风、毛细血管瘤、接触性皮炎、特应性皮炎、扁平苔藓、剥脱性皮炎、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死溶离、多形红斑、皮肤T-细胞淋巴瘤、人免疫缺陷病毒(HIV)、细胞程序性死亡、癌症、卡波济氏肉瘤、色素性视网膜炎、认知行为、记忆和学习增强作用、抑郁症、成瘾症、情感障碍、慢性疲劳综合征、精神分裂症、睡眠障碍和焦虑症。
25.权利要求1的方法，其中糖皮质激素受体介导的疾病或病症选自：组织排斥、库兴氏综合征、炎性肠疾病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、少年类风湿性关节炎、枯草热、变应性鼻炎、哮喘、器官移植、炎性头皮脱发、牛皮癣、盘状红斑狼疮和抑郁症。
26.一种在哺乳动物中选择性调节糖皮质激素受体的激活、抑制、激动和拮抗作用的方法，它包括给予所述哺乳动物有效调节糖皮质激素受体的量的权利要求1的化合物。
27.一种部分或者完全拮抗、抑制、激动或者调节哺乳动物糖皮质激素受体的方法，它包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。
CNA200480017051XA 2003-04-23 2004-04-19 选择性螺环糖皮质激素受体调节剂 Pending CN1809347A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46478403P 2003-04-23 2003-04-23
US60/464,784 2003-04-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1809347A true CN1809347A (zh) 2006-07-26

Family

ID=33310953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200480017051XA Pending CN1809347A (zh) 2003-04-23 2004-04-19 选择性螺环糖皮质激素受体调节剂

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7662846B2 (zh)
EP (1) EP1617806B1 (zh)
JP (1) JP4739191B2 (zh)
CN (1) CN1809347A (zh)
AT (1) ATE447575T1 (zh)
AU (1) AU2004232301B2 (zh)
CA (1) CA2522946A1 (zh)
DE (1) DE602004023926D1 (zh)
WO (1) WO2004093805A2 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1467730A4 (en) 2002-01-22 2010-03-10 Univ California Non-steroid ligands for the glucocorticoid receptor, compositions and uses thereof
CA2620275A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Thomas S. Scanlan Non-steroidal antiandrogens
WO2008032191A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 Astrazeneca Ab Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
ATE538099T1 (de) * 2006-10-23 2012-01-15 Merck Sharp & Dohme 2-ä1-phenyl-5-hydroxy-4-alpha-methyl- hexahydrocyclopentaäfüindazol-5- ylüethylphenylderivate als glucocorticoidrezeptorliganden
AR066191A1 (es) * 2007-03-22 2009-08-05 Schering Corp Proceso e intermediarios para la sintesis de compuestos 8- [ ( 1- (3,5- bis- ( trifluorometil) fenil) - etoxi ) - metil]- 8 fenil - 1,7- diaza - espiro (4, 5) decan -2 ona
WO2009108525A2 (en) * 2008-02-26 2009-09-03 Merck & Co., Inc. Hexahydrocyclopentyl[f]indazole carboxamides and derivatives thereof as selective glucocorticoid receptor modulators
JP2011513409A (ja) * 2008-03-06 2011-04-28 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 選択的グルココルチコイドレセプターモジュレーターとしてのヘキサヒドロシクロペンチル［ｆ］インダゾールスルホンアミドおよびこれらの誘導体
US8916723B2 (en) 2010-03-22 2014-12-23 Council Of Scientific & Industrial Research Substituted cyclohexane-1, 3-dione compounds, process for preparation thereof and its applications
JP5737211B2 (ja) * 2012-02-23 2015-06-17 Jsr株式会社 液浸上層膜形成用組成物及びレジストパターン形成方法
JP5737114B2 (ja) * 2011-09-29 2015-06-17 Jsr株式会社 化合物、重合体及びフォトレジスト組成物
WO2013047044A1 (ja) * 2011-09-29 2013-04-04 Jsr株式会社 液浸露光用膜形成組成物、重合体、化合物及びレジストパターン形成方法
HUE059430T2 (hu) * 2018-07-20 2022-11-28 Gruenenthal Gmbh Szubsztituált triazolo-kinoxalin származékok
TWI811400B (zh) * 2018-07-20 2023-08-11 德商歌林達有限公司 經進一步取代之三唑并喹噁啉衍生物
KR20210119980A (ko) 2019-01-22 2021-10-06 아크리베스 바이오메디컬 게엠베하 손상된 피부 상처를 치료하기 위한 선택적 글루코코르티코이드 수용체 개질제

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4412995A (en) * 1981-02-19 1983-11-01 Sterling Drug Inc. Pentacyclic phenylpyrazole compounds as anti-inflammatory agents
US4349559A (en) * 1981-02-19 1982-09-14 Sterling Drug Inc. Anti-inflammatory spiro-2H-indene-[2,3']-3H-pyrazolo[4",5":7',6']naphtho[2,1-b]pyran-1,3-dione derivatives
EP1467730A4 (en) * 2002-01-22 2010-03-10 Univ California Non-steroid ligands for the glucocorticoid receptor, compositions and uses thereof
WO2003086294A2 (en) * 2002-04-11 2003-10-23 Merck & Co., Inc. 1h-benzo[f]indazol-5-yl derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
US6875828B2 (en) * 2002-09-04 2005-04-05 Univation Technologies, Llc Bimodal polyolefin production process and films therefrom
JP4520309B2 (ja) * 2002-09-20 2010-08-04 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 選択的糖質コルチコイド受容体調節剤としてのオクタヒドロ−２−Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インドール−４−カルボキサミド誘導体
US7411073B2 (en) * 2003-02-25 2008-08-12 Merck & Co., Inc. Selective non-steroidal glucocorticoid receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CA2522946A1 (en) 2004-11-04
WO2004093805A2 (en) 2004-11-04
WO2004093805A3 (en) 2005-12-08
AU2004232301A1 (en) 2004-11-04
EP1617806B1 (en) 2009-11-04
EP1617806A2 (en) 2006-01-25
AU2004232301B2 (en) 2009-11-12
JP2006524251A (ja) 2006-10-26
JP4739191B2 (ja) 2011-08-03
DE602004023926D1 (de) 2009-12-17
US20060217563A1 (en) 2006-09-28
ATE447575T1 (de) 2009-11-15
EP1617806A4 (en) 2006-11-02
US7662846B2 (en) 2010-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1048986C (zh) 杂环化合物及其制备和用途
CN1107502C (zh) 含氢化吡啶衍生物作为其活性成分的药用组合物的制备方法
CN1230421C (zh) 酰胺化合物及其药物用途
CN1178938C (zh) 1,2-稠合的喹啉衍生物
CN1061036C (zh) 用于治疗炎症的取代的吡唑基苯磺酰胺类化合物
CN1153771C (zh) 苯并呋喃并[3，4-f]喹啉衍生物、含有其的药物组合物及其应用
CN1662236A (zh) 组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂
CN1827603A (zh) 作用于大麻受体的新型吡唑类似物
CN1432015A (zh) 可用作细胞增殖抑制剂的被1,1－二氧代异噻唑烷取代的吲唑
CN1444582A (zh) 杂环化合物,它们的制备和用途
CN1678317A (zh) 用作治疗呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽的神经激肽－1(nk－1)拮抗剂的1－酰氨基－4－苯基－4－苄氧基甲基－哌啶衍生物和相关化合物
CN1703405A (zh) 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的氨基苯甲酰胺衍生物
CN1809347A (zh) 选择性螺环糖皮质激素受体调节剂
CN1207731A (zh) 具有大麻素受体亲合力的3-吡唑甲酰胺衍生物
CN1934091A (zh) 治疗神经变性障碍的咪唑化合物
CN101068545A (zh) 作为β－分泌酶抑制剂用于治疗阿尔茨海默病的螺哌啶化合物
CN1771235A (zh) 异噁唑化合物
CN1374959A (zh) 喹啉基丙基哌啶衍生物及其作为抗菌剂的用途
CN1055182A (zh) N-(吡咯并《2，3-d》嘧啶-3-基酰基)-谷氨酸衍生物
CN1355782A (zh) 苯衍生物、其制备方法以及含有它们的药用组合物
CN1503781A (zh) 1,3-取代的茚类和芳基稠合的氮杂多环化合物的制备方法
CN101039916A (zh) 作为大电导钙激活k通道开启剂的咪唑衍生物
CN1617718A (zh) 用于治疗肥胖症的作为mch拮抗剂的n－芳基－n′－芳基环烷基脲衍生物
CN1155599C (zh) 三环三唑并苯并氮杂�衍生物、用于制备该衍生物的方法和抗变态反应剂
CN1159303C (zh) 单环β-内酰胺类抗生素衍生物的中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication