CN1617718A - 用于治疗肥胖症的作为mch拮抗剂的n－芳基－n′－芳基环烷基脲衍生物 - Google Patents

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A·帕拉尼
R·徐
M·D·麦克布里亚
J·苏
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Abstract

本发明公开作为黑素浓集激素(MCH)新的拮抗剂的式I的化合物以及制备这类化合物的方法。在另一实施方案中，本发明公开含有这类MCH拮抗剂的药用组合物以及采用它们治疗肥胖症、代谢性疾病、饮食紊乱如多食症和糖尿病的方法。

Description

用于治疗肥胖症的作为MCH拮抗剂的 N-芳基-N’-芳基环烷基脲衍生物
相关申请的交叉参考
本申请要求2001年12月4日提交的美国临时申请60/337,262和2002年7月31日提交的美国临时申请60/399,853的权益。
发明领域
本发明涉及黑素-浓缩激素(MCH)的拮抗剂以及它们在治疗代谢性疾病和饮食紊乱中的用途、具有MCH受体调节活性的新化合物、含有一或多种此类调节剂的药用组合物、制备这类调节剂的方法以及采用这类调节剂治疗肥胖症、糖尿病和相关疾病的方法。
发明背景
十年前在硬骨鱼中第一次鉴定出能调节色素变化的一种环肽MCH。最近，MCH研究的主题是其作为哺乳动物饮食行为的调节剂的可能用途。Shimada等在Nature第396卷(17 Dec.1998)第670-673页报道，MCH缺乏的小鼠由于厌食(食量降低)而引起体重降低和瘦弱。鉴于他们的发现，可认为MCH拮抗剂可有效治疗肥胖症。美国专利5,908,830公开一种治疗糖尿病或肥胖症的联合疗法，它包括给于代谢速率加快剂和饮食行为调节剂，后者的实例为MCH拮抗剂。另外，MCH受体拮抗剂还可用于治疗抑郁症和/或焦虑症。Borowksy等，Nature Medicine，8，pp.825-830(01 Aug 2002)。
发明概述
在一实施方案中，本发明提供具有MCH拮抗剂活性的新化合物。这些化合物由结构式I或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物、异构体或外消旋体混合物代表：
Figure A0282775500271
式I
其中：
Ar1为芳基、杂芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-3的数字，并且当p大于1时，R7各自可以相同或不同，并独立选自烷基、环烷基、卤代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亚烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、C(O2)R8、-C(R8)2OR8、C＝NOR8和选自以下的环部分
和
其中所述环部分与Ar1一起可任选形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑或苯并三唑；另外，其中如果两个R7基团相邻，所述相邻R7部分可任选连接在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基部分；
Ar2为芳基、杂芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-3的数字，并且当p大于1时，R7各自可以相同或不同，并独立选自烷基、环烷基、卤代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亚烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、C(O2)R8、-C(R8)2OR8、C＝NOR8和选自以下的环部分
和
其中所述环部分与Ar1一起可任选形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑或苯并三唑；另外，其中如果两个R7相邻，该相邻R7部分可任选连接在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基部分；
X是O、S或N-(CN)；
Y是单键或亚烷基；
Z是C4-C8环亚烷基或C4-C8杂环亚烷基，其中该C4-C8环亚烷基或C4-C8杂环亚烷基各自任选在环内含有一或两个双键，并任选被1-4个R6基团在环上取代，其中R6各自独立选自烷基、环烷基、-OH、-N(R9)2、-NR9CO-烷基、烷氧基和-OC(O)烷基，前提是当R6是-OH或-N(R9)2时，R6不与氮相邻的碳原子相连，并且当两个R6基团都是-OH时，R6都不在Z的相同碳原子上，另外两个R6基团可任选连接在一起而使得Z与该两个R6基团一起形成含有5-12个原子的二环亚烷基或二环杂亚烷基；
R1是
芳基、杂芳基、
Figure A0282775500285
其中s和q独立为0-6的数字，s和q之和为2-6，r为0-3的数字；
Figure A0282775500291
或者R1是-N(R3)2、-N(H)C(O)亚烷基N(R3)2、-C(O)N(H)亚烷基N(R3)2、-C(O)N(烷基)亚烷基N(R3)2、-亚烷基C(H)(OH)亚烷基N(R3)2、-N(烷基)亚烷基N(R3)2、-N(H)亚烷基C(O)R5、-N(烷基)亚烷基N(烷基)S(O2)R5或-N(烷基)亚烷基C(O)N(R3)2；
R2是氢或烷基；
R3各自独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基亚烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、杂芳烷基、-S(O2)烷基、-S(O2)芳基、-S(O2)N(H)烷基、-S(O2)N(烷基)2、-S(O2)烷基、-S(O2)杂环烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂环烷基、-C(O)N(H)烷基、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(H)芳基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基或亚烷基-C(O)O烷基，其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或环烷基各自可独立为未取代、卤代取代或羟基取代；
R4是R3、烷氧基或-N(R3)2，前提是当R4与硫原子连接时，R4不是氢；
R5是氢、-N(R3)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基或烷氧基亚烷基，其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或环烷基各自可独立为未取代、卤代取代或羟基取代；
R8是氢、烷基或环烷基；
R9是氢、-C(O)烷基或-S(O2)烷基；
R10是R5或卤素；
并带有以下前提：
-N(R3)2的R3各自可以相同或不同，并可独立选择；
-C(O)N(R8)2、-N(R9)2和-S(O2)N(R8)2的R8和R9各自可以相同或不同，并可独立选择；以及
在以上化学式中，R3和R4各自可以相同或不同，并可独立选择。
本发明还涉及治疗代谢性疾病(如肥胖症)和饮食紊乱(如多食症)的药用组合物。本发明一方面还涉及治疗肥胖症的药用组合物，它包括治疗肥胖症量的式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体。
发明详述
本发明涉及由结构式I代表的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中各部分按以上所述定义。
可以以外消旋体混合物或纯对映体化合物形式给予式I化合物。
一组优选的化合物为式I化合物，其中：
Ar1为芳基、杂芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-3的数字，并且当p大于1时，R7各自可以相同或不同，并独立选自烷基、环烷基、卤代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亚烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、C(O2)R8、C(R8)2OR8、C＝NOR8和选自以下的环部分
Figure A0282775500311
和
Figure A0282775500313
其中所述环部分与Ar1一起可任选形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑或苯并三唑；另外，其中如果两个R7基团相邻，所述相邻R7部分可任选结合在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基部分；
Ar2为芳基、杂芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-3的数字，并且当p大于1时，R7各自可以相同或不同，并独立选自烷基、环烷基、卤代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亚烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、C(O2)R8、C(R8)2OR8、C＝NOR8和选自以下的环部分
Figure A0282775500322
和
其中所述环部分与Ar1一起可任选形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑或苯并三唑；另外，其中如果两个R7基团相邻，该相邻R7部分可任选结合在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基部分；
X是O；
Y是单键或-(C1-C4)亚烷基-；
Z是
Figure A0282775500324
或C4-C8环亚烷基或C4-C8杂环亚烷基，其中该C4-C8环亚烷基或C4-C8杂环亚烷基各自任选在环内含有一或两个双键，并任选被1-4个R6基团在环上取代，其中R6各自独立选自烷基、环烷基、-OH、烷氧基和-OC(O)-烷基，前提是当R6是-OH时，R6不与氮相邻的碳原子相连，并且当两个R6基团都是-OH时，R6都不在Z的相同碳原子上，另外两个R6基团可任选连接在一起而使得Z与该两个R6一起形成含有5-12个原子的二环亚烷基或二环杂亚烷基；
R1是-NHC(O)(C2-C3)亚烷基N(R3)2、-C(O)NH(C2-C3)亚烷基N(R3)2、-C(O)N(CH3)(C2-C3)亚烷基N(R3)2、-亚烷基C(H)(OH)(C1-C2)亚烷基N(R3)2、-N(CH3)(C2-C3)亚烷基N(R3)2、-N(H)(C2-C3)亚烷基C(O)R5、-N(CH3)(C2-C3)亚烷基N(CH3)S(O2)R5或-N(CH3)(C2-C3)亚烷基C(O)N(R3)2，其中R3各自可以相同或不同，并可独立选择；
R2是氢或-(C1-C6)烷基；
R3各自独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基亚烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、杂芳烷基、-S(O2)烷基、-S(O2)芳基、-S(O2)N(H)烷基、-S(O2)N(烷基)2、-S(O2)烷基、-S(O2)杂环烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂环烷基、-C(O)N(H)烷基、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(H)芳基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基或亚烷基-C(O)O烷基，其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或环烷基各自可独立为未取代、卤代取代或羟基取代；
R4是R3、(C1-C6)烷氧基或-N(R3)2，前提是当R4与硫原子连接时，R4不是氢；
R5是氢、-N(R3)2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亚烷基-，其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或环烷基各自可独立为未取代、卤代取代或羟基取代；
R6是-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-OC(O)-(C1-C6烷基)，前提是当R6是-OH时，R6不与氮相邻的碳原子相连，并且当m是2且两个R6都是-OH时，R6都不在Z的相同碳原子上；
R8是氢、-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)环烷基；
并带有以下前提：
-N(R3)2的R3各自可以相同或不同，并可独立选择；
-C(O)N(R8)2、-N(R9)2和-S(O2)N(R8)2的R8和R9各自可以相同或不同，并可独立选择；以及
在以上化学式中，R3和R4各自可以相同或不同，并可独立选择。
另一组优选的化合物为那些式I化合物，其中：
Ar1和Ar2相同或不同，并独立选自苯基、吡啶基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-3的数字，并且当p大于1时，R7各自可以相同或不同，并独立选自烷基、环烷基、卤代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亚烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、C(O2)R8、C(R8)2OR8或C＝NOR8；
X是O；
Y是单键或-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；
R1是
R2是氢；以及
R3为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基甲基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亚烷基或SO2烷基。
另一组优选的式I化合物为那些化合物，其中：
Ar1和Ar2相同或不同，独立选自苯基、吡啶基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-3的数字，并且当p大于1时，R7各自可以相同或不同，并独立选自烷基、环烷基、卤代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亚烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、C(O2)R8、-C(R8)2OR8或C＝NOR8；
X是O；
Y是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；
R1是-N(R3)2或-C(O)NH(C2-C3)亚烷基N(R3)2；以及
R3为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基(C1-C6)烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素取代的-(C1-C6)烷基、羟基取代的-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)环烷基，其中R3各自可以相同或不同，并可独立选择。
另一组优选的化合物为这样的式I化合物，其中：
Ar1和Ar2独立为苯基、吡啶基、R7-取代的苯基或R7-取代的吡啶基，其中该Ar1和Ar2相同或不同，并独立选择，R7的数目为1-3，可以相同或不同，各自独立选自烷基、环烷基、卤代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、-NO2、
Figure A0282775500352
和
Figure A0282775500353
其中R8和R9相同或不同，并独立选择，或者两个相邻R7基团结合在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
X是O；
Y是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；
R1是
Figure A0282775500355
或
R3为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亚烷基-、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基，其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或环烷基各自可独立为未取代、卤代取代或羟基取代；
R4是R3、(C1-C6)烷氧基或-N(R3)2，其中R3各自可以相同或不同，并独立选择，前提是当R4与硫原子连接时，R4不是氢；
R5是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亚烷基-，其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或环烷基各自可独立为未取代、卤代取代或羟基取代；
R8是氢、-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)环烷基。
另一组优选的化合物为这样的式I化合物，其中Ar1是R7-取代的苯基，并且该R7为位于所述取代苯基的3-位(相对于Z的连接点)上的一个基团。
另一组优选的化合物为这样的式I化合物，其中R7是-CN、-OCF3、氯代、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2或-N(R8)C(O)R5。
另一组优选的化合物为这样的式I化合物，其中Ar1是吡啶基，Ar2是卤代的苯基或(CF3)-取代的苯基。
另一组优选的化合物为这样的式I化合物，其中Ar1是吡啶基和Ar2是卤代的吡啶基或-CF3-取代吡啶基。
一组优选的化合物列于下表1、1a和1b中。
除另有说明，下列定义用于本说明书和权利要求书中。无论这些术语单独使用或与其它术语合用，这些定义均适合。因此，“烷基”的定义既适于“烷基”也适于“烷氧基”、“烷基氨基”等的“烷基”部分。
如上所用并贯穿于本说明书中，除另有说明，应领会下列术语具有下列含义：
“患者”包括人或其它动物。
“哺乳动物”指人或其它哺乳动物。
“烷基”指可为直链或支链并在链中包含约1-20个碳原子的脂肪烃基。优选的烷基在链中包含约1-12个碳原子。更优选的烷基在链中包含约1-6个碳原子。支链指连接于直链烷基上的一或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基。“低级烷基”指在链中具有约1-6个碳原子的烷基，其可为直链或支链。术语“取代的烷基”指可被一或多个相同或不同的取代基取代的烷基，各取代基独立选自卤代、烷基、芳基、-环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基(alkylthio)、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适合的烷基的非限定实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
“链烯基”指包含至少一个碳-碳双键、可为直链或支链并在链中包含约2-15个碳原子的脂肪烃基。优选的链烯基在链中包含约2-12个碳原子；更优选在链中包含约2-6个碳原子。支链指连接于直链链烯基上的一或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基。“低级链烯基”指在链中具有约2-6个碳原子的链烯基，其可为直链或支链。术语“取代的链烯基”指可被一或多个相同或不同的取代基取代的链烯基，各取代基独立选自卤代、烷基、芳基、-环烷基、氰基和烷氧基。适合的链烯基的非限定实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和3-甲基丁-2-烯基。
“炔基”指包含至少一个碳-碳三键、可为直链或支链并在链中包含约2-15个碳原子的脂肪烃基。优选的炔基在链中包含约2-12个碳原子；更优选在链中包含约2-4个碳原子。支链指连接于直链炔基上的一或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基。“低级炔基”指在链中具有约2-6个碳原子的炔基，其可为直链或支链。适合的炔基的非限定实例包括乙炔基、丙炔基和2-丁炔基。术语“取代的炔基”指可被一或多个相同或不同的取代基取代的炔基，各取代基独立选自烷基、芳基和-环烷基。
“亚烷基”指在两个碳原子上一般具有游离价的烷二基基团。非限定实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基等。术语“取代的亚烷基”指可被一或多个相同或不同的取代基取代的亚烷基，各取代基独立选自卤代、烷基、芳基、-环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。
“芳基”指含有约6-14个碳原子，优选约6-10个碳原子的芳族单或多环系统。所述芳基可在环上为未取代的或被一或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基、-OCF3、-OCO烷基、-OCO芳基、-CF3、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳基烷硫基、-环烷基和杂环基。适宜的芳基的非限定实例包括苯基和萘基。所述“芳基”还可通过一或多个碳原子与一或多个氧原子组合(如亚甲二氧基、亚乙二氧基等)而在其芳环上被连接的两个相邻碳原子取代。
“亚芳基”指从芳烃的两个环碳原子上除去一氢原子得到的二价基团。非限定实例包括亚苯基等。
“亚烷基二氧基”指一或多个碳原子与一或多个氧原子的组合，如下列非限定实例，其包括亚甲二氧基、亚乙二氧基等。
“杂芳基”指含有约5-14个环原子，优选约5-10个环原子的芳族单环或多环环系统，其中一或多个环原子不是碳，如氮、氧或硫本身或其组合。优选的杂芳基包含约5-6个环原子。所述“杂芳基”可任选在环上被一或多个相同或不同的取代基代替可利用的氢而在环上被取代，各取代基独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳基链烯基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基链烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳基烷硫基、-环烷基、环烯基和杂环基。杂芳基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指分别至少存在一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化成对应的N-氧化物。适宜的杂芳基的非限定实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、三唑基、咪唑基等。
“杂亚芳基”指从杂环芳族化合物的两个环碳原子上除去一氢原子得到的二价基团，如源于吡啶、吡咯等的二价基团。
“芳烷基”指其中所述芳基和烷基均如前所述的芳基-烷基基团。优选的芳烷基包含低级烷基。适合的芳烷基的非限定实例包括苄基、2-苯乙基和萘基(naphtblenyl)甲基。连接母核部分的键通过所述烷基。术语“取代的芳烷基”指可被一或多个相同或不同的取代基取代的芳烷基，各取代基独立选自卤代、烷基、芳基、-环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。
“烷基芳基”指其中所述烷基和芳基均如前所述的烷基-芳基基团。优选的烷基芳基包含低级烷基。适合的烷基芳基的非限定实例为甲苯基。连接母核部分的键通过所述芳基。
“环烷基”是指含有约3-10个碳原子，优选约5-10个碳原子的非芳族单或多环系统。优选的环烷基包含约5-7个环原子。所述环烷基可任选在环上被一或多个相同或不同的取代基代替可利用的氢而在环上被取代，各取代基独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳基链烯基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基链烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳基烷硫基、环烷基、环烯基和杂环基。适宜的单环环烷基的非限定实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适宜的多环环烷基的非限定实例包括1-十氢化萘基、降冰片基、金刚烷基等。
“卤代”指氟代、氯代、溴代或碘代。优选氟代、氯代或溴代，更优选氟代和氯代。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。
“卤代烷基”指其中烷基上的一或多个氢原子被如上定义的卤代基代替的如上定义的烷基。
“环烯基”是指含有约3-10个碳原子，优选约5-10个碳原子并含有至少一个碳-碳双键的非芳族单或多环系统。优选的环烯基包含约5-7个环原子。所述环烯基可任选在环上被一或多个相同或不同的取代基代替可利用的氢而在环上被取代，各取代基独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳基链烯基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基链烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳基烷硫基、环烷基、环烯基和杂环基。适宜的单环环烯基的非限定实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。适宜的多环环烯基的非限定实例是降冰片烯基等。
“杂环基”或“杂环基烷基”指含有约3-10个环原子，优选约5-10个环原子的非芳族饱和的单环或多环环系统，其中该环系统中的一或多个原子不是碳，如氮、氧或硫本身或其组合。在该环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5-6个环原子。杂环基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指分别至少存在一个氮、氧或硫原子作为环原子。所述杂环基可任选在环上被一或多个相同或不同的取代基代替可利用的氢而在环上被取代，各取代基独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳基链烯基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基链烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳基烷硫基、环烷基、环烯基和杂环基。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的单环杂环基的非限定实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吡喃基、四氢噻吩基、吗啉基等。
“芳链烯基”指其中所述芳基和链烯基均如前所述的芳基-链烯基基团。优选的芳链烯基包含低级链烯基。适合的芳链烯基的非限定实例包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。连接母核部分的键通过所述链烯基。
“杂芳烷基”指其中所述杂芳基和烷基均如前所述的杂芳基-烷基基团。优选的杂芳烷基包含低级烷基。适合的芳烷基的非限定实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。连接母核部分的键通过所述烷基。所述“杂芳烷基”可任选在环上被一或多个相同或不同的取代基代替可利用的氢而在环上被取代，各取代基独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳基链烯基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基链烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳基烷硫基、-环烷基、环烯基和杂环基。
“杂芳基链烯基”指其中所述杂芳基和链烯基均如前所述的杂芳基-链烯基基团。优选的杂芳基链烯基包含低级链烯基。适合的杂芳基链烯基的非限定实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。连接母核部分的键通过所述链烯基。
“烷氧基烷基”指其中所述烷基和烷氧基均如前所述的烷氧基-烷基基团。适合的烷氧基烷基的非限定实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。
“羟烷基”指其中所述烷基如前所述的HO-烷基基团。优选的羟烷基包含低级烷基。适合的羟烷基的非限定实例包括羟甲基和2-羟乙基。
“酰基”指其中所述各基团均如前所述的H-C(O)-、烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-的基团、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-的基团。连接母核部分的键通过所述羰基。优选的酰基包含低级烷基。适合的酰基的非限定实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基和环己酰基。
“芳酰基”指其中所述芳基如前所述的芳基-C(O)-基团。连接母核部分的键通过所述羰基。适合的芳酰基的非限定实例包括苯甲酰基以及1-和2-萘甲酰基。
“烷氧基”指其中所述烷基如前所述的烷基-O-基团。适合的烷氧基的非限定实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。该烷基通过醚氧与相邻部分连接。术语“取代的烷氧基”指烷氧基的烷基部分可被一或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤代、烷基、芳基、-环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适合的烷基的非限定实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
“芳氧基”指其中所述芳基如前所述的芳基-O-基团。适合的芳氧基的非限定实例包括苯氧基和萘氧基。连接母核部分的键通过所述醚氧。
“烷基氨基”指其中氮上的一或多个氢原子被如上定义的烷基代替的-NH2或-NH3 +。
“烷硫基”指其中所述烷基如前所述的烷基-S-基团。适合的烷硫基的非限定实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。连接母核部分的键通过所述硫。
“芳硫基”指其中所述芳基如前所述的芳基-S-基团。适合的芳硫基的非限定实例包括苯硫基和萘硫基。连接母核部分的键通过所述硫。
“芳烷硫基”指其中所述芳烷基如前所述的芳烷基-S-基团。适合的芳烷硫基的非限定实例为苄硫基。连接母核部分的键通过所述硫。
“烷氧基羰基”指通过羰基与邻近部分连接的早前定义的烷氧基。烷氧基羰基的非限定实例包括-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3等。
“芳烷氧基羰基”指芳烷基-O-C(O)-基团。适合的芳烷氧基羰基的非限定实例是苄氧基羰基。连接母核部分的键通过所述羰基。
“烷基磺酰基”指烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些基团。连接母核部分的键通过所述磺酰基。
“烷基亚磺酰基”指烷基-S(O)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些基团。连接母核部分的键通过所述亚磺酰基。
“芳基磺酰基”指芳基-S(O2)-基团。连接母核部分的键通过所述磺酰基。
“芳基亚磺酰基”指芳基-S(O)-基团。连接母核部分的键通过所述亚磺酰基。
术语“任选取代的”指带有特定基团、残基或部分的任何取代基。
此处所用术语“组合物”是指一种包含特定量的特定成分的产品以及由特定量的特定组分的组合而直接或间接得到的任何产品。
本发明还涵盖本发明化合物的溶剂化物。“溶剂化物”指本发明化合物与一或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及多种不同的离子化程度和共价结合，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如当一或多个溶剂分子结合进入晶体固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。适合的溶剂化物的非限定实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂化物。
“有效量”或“治疗有效量”指描述本发明化合物能有效地治疗患有MCH介导的疾病或病症的哺乳动物(如人)，因而能产生所需治疗效果的量。
式I化合物形成的盐也包含在本发明的范围之内。除另有说明，应清楚本发明所提及的式I化合物包括其盐。此处所用的术语“盐”指与无机和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当式I化合物既含有碱性部分(例如(但不限于)吡啶或咪唑)，又含有酸性部分(例如(但不限于)羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，其也包括在本文所用的术语“盐”内。虽然也可用其它盐，但优选药学上可接受的(即无毒、生理学上可接受的)盐。式I化合物的盐例如可通过在如能使盐沉淀的介质中或在含水介质中，使式I化合物与一定量(如等当量)的酸或碱反应，接着冷冻干燥形成。
酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(如本文提到的那些盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯基磺酸盐(tosylates))、十一烷酸盐等。另外，一般认为适合于由碱性药用化合物形成药学上有用的盐的酸的讨论可见如S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977) 66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986) 33 201-217；Anderson等，The Practice of MedicinalChemistry(1996)，Academic Press，New York；以及The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.网址上)。这些公开的内容结合到本发明中作为参考。
碱式盐的实例包括铵盐、碱金属盐(例如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)、与有机碱(例如有机胺)形成的盐，所述有机碱有例如苄星青霉素G(benzathines)、二环己基胺、hydrabamines(与N，N-双(脱氢枞酸基(dehydroabietyl))亚乙基二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。含氮的碱性基团可被试剂季铵化，所述试剂有例如低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳基卤化物(如苄基和苯乙基的溴化物)等。
所有这些酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且认为所有这些酸式盐和碱式盐都等价于对应的本发明目的化合物的游离形式。
式I化合物及其盐和溶剂化物可以其互变异构形式存在(例如。作为酰胺或亚氨醚)。所有这些互变异构形式都作为本发明的构成部分。
本发明化合物(包括所述化合物的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，如那些由于在不同取代基上的不对称碳原子而可存在的那些异构体，包括对映体形式(甚至可在不存在不对称碳原子下存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式，都包括在本发明的范围之内。本发明化合物的单一立体异构体可以以例如基本无其它异构体的形式存在，或者可以混合，例如以外消旋形式或与所有其它或者其它可选择的立体异构体混合的形式存在。根据IUPAC 1974推荐命名法定义，本发明的手性中心可具有S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”等的使用同样适合于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体的盐和溶剂化物。
当任何变量(如芳基、杂环、R2等)在任何组成或式I中出现一次以上时，其在各自情形下的定义独立于其在任何其它情形下的定义。再者，仅当各取代基和/或各变量的组合能产生稳定化合物时，这些组合是允许的。
式I化合物可用作治疗肥胖症的高选择性、高亲和性的黑素浓集激素(MCH)受体拮抗剂。
本发明另一方面为一种治疗患有MCH诱导的疾病或病症的哺乳动物(如人)的方法，该方法通过给予所述哺乳动物治疗有效量的至少一种式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
优选的剂量为每日每kg体重约0.001-100mg的式I化合物。特别优选的剂量为每日每kg体重约0.01-25mg的式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明另一方面涉及治疗肥胖症的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一种式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明另一方面涉及治疗饮食紊乱和代谢紊乱(如食欲过盛和厌食症)的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明另一方面涉及治疗高血脂症的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明另一方面涉及治疗蜂窝织炎和脂肪聚集的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明另一方面涉及治疗II型糖尿病的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
除本发明化合物对MCH亚型的“直接”作用外，还存在一些得益于体重降低的疾病和病症，如胰岛素抗性、受损的葡萄糖耐性、II型糖尿病、高血压、高血脂症、心血管疾病、胆石、某些癌症和睡眠性窒息。
本发明另一方面涉及一种治疗精神疾病(如大抑郁症、狂躁型抑郁症、焦虑症、精神分裂症和睡眠紊乱)的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及药用组合物，它包括至少一种式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗如肥胖症的药用组合物，它包括治疗肥胖症的量的至少一种式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的载体。
按以下反应流程、以下制备和实施例中所示，通过本领域技术人员已知的方法，采用液相或固相合成法，可制备式I化合物。
1a和1b型的本发明化合物可按以下流程1中所示制备。
                       流程1
在-100℃至0℃的温度下，在溶剂如THF或乙醚中，将芳基溴化物2用有机锂试剂(如正丁基锂)处理，接着与二酮单缩醇(dionemonoketal)3反应，其中Za和Zb与其连接的各碳原子一起形成如上所述的环烷基Z。在酸性条件下，除去得到的二醇4的缩酮，然后将该酮进行还原胺化，接着形成脲，得到1a型化合物。通过用强酸处理，可将1a型化合物转化为1b型化合物。
1c型化合物可如流程2中所示制备：
                          流程2
将流程2的中间体5用强酸处理得到烯烃7。采用氢气和适当的催化剂(如披钯碳)将7还原生成化合物8。采用类似于流程1中对化合物5所示的条件，将化合物8转化为1c型化合物。
1d型化合物可如流程3中所示制备：
                          流程3
Figure A0282775500491
在标准条件下，将流程2中的中间体7保护成为其缩酮(ketal)。在已知条件下，如在酸(如TFA)存在下，用二碘甲烷和二乙基锌处理，将得到的烯烃经环丙基化。后处理后，将粗产物用强酸(如TFA)处理得到酮9。另外，可将流程1中的中间体4脱水，如在三乙胺存在下用甲磺酰氯处理，然后以类似于7的方式转化为酮9。采用流程1中所列的方法，将该酮转化为1d型化合物。
还可按以下流程4中所示制备1b型的本发明化合物：
                     流程4
在-80℃下，在溶剂如THF或乙醚中，将芳基溴化物1用有机锂试剂(如正丁基锂)处理，接着与烯酮10反应，其中Za和Zb与其连接的各碳原子一起形成如上所述的Z基团，W为任何烷基。用酸溶液(如盐酸)猝灭，得到烯酮11。在标准条件下进行还原胺化并用异氰酸酯处理，得到1b型化合物。原料芳基溴化物1和烯酮10或可由市售提供或可通过熟知的方法制备。
还可按以下流程5中所示制备1d型的本发明化合物：
                         流程5
将烯酮11用还原剂(如硼氢化钠)还原，得到丙烯醇13。用Et2Zn和CH2I2处理13使之环丙烷化，得到环丙基醇14。在标准条件下进行氧化，如通过用Dess-Martin全碘化剂(periodinane)处理，得到酮15。在标准条件下还原胺化并用异氰酸酯处理，得到1d型化合物。
根据流程6还可进行1d型化合物的另一种制备方法。
                        流程6
Figure A0282775500521
使酮15进行还原胺化，得到氨基醇17。采用标准方法，如形成氨基甲酸酯，将17的碱性氮保护。采用多种方法，如转化为溴化物18a或通过氧化为醛或酮18b，可将17的羟基活化。在还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下，用胺(此处按R1定义)处理18a或用胺处理18b，得到19。脱保护，如酸除去氨基甲酸酯，然后用异氰酸酯处理得到的胺，生成1d型化合物。
根据流程7制备1e型化合物。
                            流程7
在溶剂如THF中，将酮20(其中Zc和Zd与其连接的各碳原子以及C＝O基团一起形成如上定义的构成Z基团的环)用碱(如氨化钠)处理，接着与烷基卤化物(如碘甲烷)反应。随后将得到的酮21用碱和磺酸酐处理，用催化剂(如Pd(Ph3P)4)使该烯醇三氟乙酸酯22与芳基硼酸偶合，得到23。在标准酸性条件下，除去缩酮，然后按前所述将得到的酮进行还原胺化，并随后生成脲，得到1e型化合物。
根据流程8进行1f型化合物的制备方法：
                             流程8
Figure A0282775500541
将烯醇醚26(其中Zc按前述定义)溴化生成乙烯基溴化物27。将烯酮27用还原剂(如硼氢化钠)还原，得到丙烯醇28。28与硼酸交联偶合得到芳基化的烯醇29。用Et2Zn和CH2I2处理29使之环丙烷化，得到环丙基醇30。在标准条件下进行氧化，如通过用Dess-Martin全碘化剂处理，得到酮31。在标准条件下还原胺化并用异氰酸酯处理，得到1f型化合物。
根据流程9还可进行1d型化合物的另一种制备方法。
                        流程9
Figure A0282775500551
将酮15(其中Za和Zb按前述定义)进行还原胺化，生成氨基醇17。将得到的胺用异氰酸酯处理，接着用适当的氧化剂氧化羟基，得到醛33。将33用胺(此处按R1定义)还原胺化，得到1d型化合物。
根据流程10制备1g型化合物。
                         流程10
任选在甲硅烷基化试剂(如三甲基甲硅烷基氯)存在下，将烯酮7a(按流程2中所述制备)用强碱(如氢化钠)处理，接着用烷基化试剂(如碘甲烷)处理，纯化后得到化合物34。通过上述类似的方法，可将该化合物转化为化合物1g。
在某些情况下，可按文献或类似的合成形式，采用树脂结合的试剂作为反应物或辅助纯化而进行流程1-10中所述的方法，例如采用异氰酸酯结合的树脂除去过量的胺或者采用三甲醇氨基甲烷树脂除去过量的异氰酸酯。
在某些情况下，可通过熟知的官能团转化，将一种本发明化合物转化为本发明的另一种化合物。例如，采用本领域技术人员已知的标准方法，包括如烷基化、还原烷基化、酰基化、磺酰化或水解反应，可将本发明的R1基团转化为另一种R1基团。在另外的实例中，可将其中R7为硫化物的化合物氧化为对应的亚砜和砜，可将其中R7为腈的化合物转化成为其它化合物、类似于咪唑、噁唑、四唑、醛、羧酸、酰胺(carboxamide)或甲胺衍生物的类似物。将本发明一种化合物转化为另一种化合物的其它可能的转化对本领域技术人员是显而易见的。
本发明另一方面为至少一种式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种选自以下所列化合物的化合物的组合。
因此，本发明另一方面为治疗肥胖症的方法，该方法包括给予哺乳动物(如男人或女人)
a.一定量的第一种化合物，所述第一种化合物为式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物；和
b.一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是抗肥胖药和/或食欲抑制剂，如β3激动剂、拟甲状腺剂(thyromimetic agent)、食欲抑制剂或NPY拮抗剂，其中第一种和第二种化合物的量能产生治疗效果。
本发明还涉及一种联合用药组合物，其包含治疗有效量的组合物，该组合物包含至少一种第一种化合物，所述第一种化合物为式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物；第二种化合物，所述第二种化合物是抗肥胖药和/或食欲抑制剂，如β3激动剂、拟甲状腺剂、食欲抑制剂或NPY拮抗剂；和/或任选药用的载体、介质或稀释剂。
本发明的另一方面为一种药剂盒(kit)，它包含：
a.第一种单位剂型，其中包含一定量的式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体、介质或稀释剂；
b.第二种单位剂型，其中包含一定量的抗肥胖药和/或食欲抑制剂，如β3激动剂、拟甲状腺剂、食欲抑制剂或NPY拮抗剂以及药学上可接受的载体、介质或稀释剂；
c.装有所述第一种和第二种剂型的容器装置，其中第一种和第二种化合物的量能产生治疗效果。
以上联合疗法、联合用药组合物以及联合药剂盒中优选的抗肥胖药和/或食欲抑制剂(单独或以其任何组合形式使用)是：
苯丙醇胺、麻黄素、伪麻黄素、芬特明、肠促胰酶肽-A(以下称为CCK-A)激动剂、单胺再吸收抑制剂(如西布曲明)、拟交感神经剂、5-羟色胺能药(如右芬氟拉明或芬氟拉明)、多巴胺激动剂(如溴隐亭)、黑素细胞刺激激素受体激动剂或模拟剂、黑素细胞刺激激素类似物、类大麻(cannabinoid)受体拮抗剂、黑素浓集激素拮抗剂、OB蛋白(以下称为“瘦蛋白”)、瘦蛋白类似物、瘦蛋白受体激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂或GI脂肪酶抑制剂或降低剂(如奥利司他)。其它食欲抑制剂包括铃蟾肽激动剂、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂和拮抗剂、苯基二氢喹唑啉(orexin)受体拮抗剂、尿皮质激素结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂(如肠促胰岛素类似物(Exendin))和睫状神经营养因子(如阿索开(Axokine))。
本发明另一方面为治疗糖尿病的方法，该方法包括给予哺乳动物(如男人或女人)：
a.一定量的第一种化合物，所述第一种化合物为式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物；以及
b.一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服可生物利用的胰岛素制剂)、拟胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体(如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929)、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯丙酰胺，其中第一种和第二种化合物的量能产生治疗效果。
本发明还涉及一种联合用药组合物，其包含治疗有效量的组合物，该组合物包含第一种化合物，所述第一种化合物为式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物；第二种化合物，所述第二种化合物是醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服可生物利用的胰岛素制剂)、拟胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体(如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929)、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯丙酰胺；和任选药用的载体、介质或稀释剂。
本发明的另一方面为一种药剂盒，它包含：
a.第一种单位剂型，其中包含一定量的式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体、介质或稀释剂；
b.第二种单位剂型，其中包含一定量的醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服可生物利用的胰岛素制剂)、拟胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体(如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929)、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯丙酰胺以及药学上可接受的载体、介质或稀释剂；
c.装有第一种和第二种剂型的容器装置，其中第一种和第二种化合物的量能产生治疗效果。
所述药物制剂优选为单位剂量形式。在这些形式中，可将制剂再分成含有适量活性组分的适宜体积的单位剂量，如达到所需效果的有效量。
根据具体的应用，单位剂量制剂中活性化合物的量可以变化或可在约1-100mg，优选约1-50mg，更优选约1-25mg内调整。
所用的实际剂量可根据患者的需要以及所治疗疾病的严重程度而变化。具体情况下正确的剂量方案的确定在本领域的技术范围之内。为方便起见，可将总日剂量分开，按需要在一日内分次给予。
根据主治医生对诸因素如患者的年龄、疾病和体重以及所治疗症状的严重程度的考虑判断，可调节本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给予剂量和频率。口服给药一般推荐的日剂量方案的范围在约1-300mg/日，优选1-50mg/日，以2-4个分剂量给予。
本发明还涉及治疗代谢紊乱(如肥胖症)和饮食紊乱(多食症)的药用组合物。
为制备本发明所述化合物的药用组合物，可采用固体或液体形式的惰性、药学上可接受的载体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、锭剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5-95％的活性成分。适宜的固体载体是本领域熟知的，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂和胶囊剂可作为适于口服给药的固体剂型使用。各种组合物的药学上可接受的载体和制备方法的实例可参见A.Gennaro(ed)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可提及的实例有例如供非肠道注射的水溶液或水-丙二醇溶液，或者添加甜味剂和遮光剂的口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式的制剂也可包括鼻内给药的溶液剂。
适于吸入给药的气雾剂可包括可与药学上可接受的载体混合(如惰性压缩气体，如氮气)的溶液或粉末形式的固体。
还包括在临给药前配制成供口服或非肠道给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这些液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物还可经皮传递。该经皮给药的组合物可采用霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并可包含用于该目的的本领域常规的基质或储库类型的经皮贴剂。
本发明化合物还可通过皮下传递。
所述化合物优选通过口服给药。
在此公开的本发明通过下列制备和实施例举例说明，但这些制备和实施例不应构成对本公开范围的限定。其它的机理途径和类似的结构对本领域技术人员来说是显而易见的。
当出现NMR数据时，1H光谱采用Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)获得，以从Me4Si的ppm低磁场起，用质子数、多重峰数以及括号内以赫兹表示的偶合常数报告。当出现LC/MS数据时，采用Applied BiosystemsAPI-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱进行分析，柱：Altechplatinum C18，3μm 33mm×7mm ID；梯度流动相：0min-10％CH3CN，5min-95％CH3CN，7min-95％CH3CN，7.5min-10％CH3CN，9min-停止。给出保留时间和观测到的母离子。
下列溶剂和试剂可参考括号里的缩写：
薄层层析(TLC)；
乙酸乙酯(AcOEt或EtOAc)；
三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc3))；
碳酸二叔丁基酯(BOC2O)；
三氟乙酸(TFA)；
氯化铵(NH4Cl)；
四异丙氧基钛(Ti(O-iPr)4)；
N，N’-二异丙基乙胺(iPr2NEt)；
三乙胺(Et3N或TEA)；
丁氧基羰基(n-Boc或Boc)；
核磁共振光谱(H NMR)；
液相色谱质谱(LCMS)；
高分辨质谱(HRMS)；
己烷(hex)；
毫升(mL)；
毫摩尔(mmol)；
微升(μl)；
克(g)；
毫克(mg)；
室温(环境温度)约25℃(rt)。
实施例
下列实施例说明本发明某些化合物的制备，但并不构成对在此公开的本发明范围的限定。
                                方法1
实施例1
步骤1
将3-溴苯甲腈(20g，0.11mol)溶解于500ml无水THF中，将该溶液冷却至-100℃。通过加料漏斗用1小时加入正丁基锂(1.6M己烷液，68ml，0.11mol)。在此期间，将反应烧瓶内温保持在-95℃以下。加入正丁基锂后，在-95℃下，将反应物搅拌10分钟。用1小时，通过另一加料漏斗加入在100ml无水THF中的1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-酮(17.1g，0.11mol)。在此期间，将反应烧瓶内温保持在-75℃以下。将反应物搅拌30分钟，然后将温度慢慢升至-25℃。随后通过加入200ml水猝灭反应物，加入1升乙酸乙酯。将有机层用水(3×400ml)洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。将残留物用乙酸乙酯/己烷混合物重结晶，得到15.5g纯产物。母液中的粗产物经快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(70/30)为洗脱剂。从该柱中得到另外的8.0g纯产物(总收率：23.5g，82％)。
步骤2：
将步骤1的产物(1.5g，5.8mmol)溶解于100ml丙酮中，加入甲苯磺酸单水合物(0.2g)。将反应物回流1小时。除去丙酮，将残留物溶解于100ml乙酸乙酯中。将有机层用水(3×100ml)洗涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂后，残留物(1.2g，100％)不经进一步纯化直接用于下一步骤中。另外，可按实施例91中所述，将步骤1产物用TFA处理以消除羟基，得到对应的烯烃。
步骤3
室温下，将步骤2的产物(1.4g，6.5mmol)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷(1.5g，13mmol)和氰基硼氢化钠(0.8g，13mmol)在100ml二氯甲烷中搅拌过夜。将有机层用水(3×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺(65/34/1)为洗脱剂。从柱中得到两个异构体：反式-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基氨基]-4-(3-氰基苯基)-4-羟基环己烷(0.91g，45％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.75(d，J＝7.69Hz，1H)，7.50(d，J＝7.69Hz，1H)，7.40(t，J＝7.69Hz，1H)，2.80(m，1H)，2.68(t，J＝6.04Hz，2H)，2.57(t，J＝6.04Hz，2H)，2.48(s，4H)，2.22(s，2H)，1.93(s，2H)，1.73(s，4H)，1.51(m，4H).
以及顺式-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基氨基]-4-(3-氰基苯基)-4-羟基环己烷(0.40g，20％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.74(d，J＝7.69Hz，1H)，7.53(d，J＝7.69Hz，1H)，7.43(t，J＝7.69Hz，1H)，2.78(t，J＝6.04Hz，2H)，2.59(t，J＝6.04Hz，2H)，2.49(m，5H)，1.56-1.96(m，8H).
步骤4
室温下，将反式-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-(3-氰基苯基)-4-羟基环己烷(25mg，0.08mmol)和3-三氟-4-氟苯基异氰酸酯(15mg，0.08mmol)在3ml二氯甲烷中搅拌过夜。将反应溶液直接装载于制备性TLC板上，将该板用乙酸乙酯展开。主要化合物为所需产物N’-(3-三氟-4-氟苯基)-N-[反式-4-(3-氰基苯基)-4-羟基环己基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]脲(21mg HCl盐，49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.2(s，1H)，7.84(s，1H)，7.82(d，J＝6.9Hz，1H)，7.50-7.64(m，3H)，7.41(dd，J＝6.2and2.5Hz 1H)，7.06(t，J＝9.3Hz，1H)，4.36(tt，J＝12，3.7Hz，1H)，3.06(t，J＝4.0Hz，2H)，2.50-2.70(m，8H)，1.77-2.05(m，8H)，1.28(q，J＝12.4Hz，2H).
按照类似于实施例1中描述的方法，制备下列化合物。采用实施例1步骤3和4所述的方法，从市售提供的4-苯基环己酮制备实施例2。
Figure A0282775500651
Figure A0282775500661
Figure A0282775500701
Figure A0282775500711
Figure A0282775500721
Figure A0282775500751
                            方法2
实施例53a                                    实施例53b
Figure A0282775500771
步骤1：
将4-(3-氰基苯基)-4-羟基环己-1-酮缩乙二醇(one ethylene ketal)(来自方法1的步骤1，10g，39mmol)溶于80ml三氟乙酸中。将混合物加热至50℃4小时。真空除去三氟乙酸，将残留物在200ml乙酸乙酯和100ml饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层用水(2×100ml)洗涤，经硫酸钠干燥。产物经柱纯化，用己烷/乙酸乙酯(85/15)为洗脱剂。得到两种产物：4-(3-氰基苯基)-3-环己烯-1-酮(3.1g，41％)和4-(3-氰基苯基)-2-环己烯-1-酮(4.0g，53％)。
步骤2
将4-(3-氰基苯基)-3-环己烯-1-酮和4-(3-氰基苯基)-2-环己烯-1-酮(共1.8g，9.1mmol)溶于50ml乙酸乙酯中。然后加入催化剂Pt/C(10％，0.5g)，在45psi氢气下，将混合物振摇过夜。滤除催化剂，真空除去溶剂。残留物为顺式和反式4-(3-氰基苯基)-1-羟基环己烷的混合物(1.8g，98％)。
步骤3
将所述顺式和反式4-(3-氰基苯基)-1-羟基环己烷的混合物(1.8g，9mmol)溶于100ml二氯甲烷中，加入Dess-Martin试剂(4.2g，10mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。将反应溶液用水(3×100ml)洗涤，经硫酸钠干燥。产物经柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(85/15)为洗脱剂，得到4-(3-氰基苯基)-环己烷-1-酮(1.1g，63％)。
步骤4
室温下，将4-(3-氰基苯基)-环己烷-1-酮(0.32g，1.6mmol)、2-氨基乙基吡咯烷(0.36g，3.2mmol)和氰基硼氢化钠(0.2g，3.2mmol)在20ml二氯甲烷中搅拌2小时。加入50ml二氯甲烷。将有机层用水(3×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺(89/10/1)为洗脱剂。产物为顺式和反式-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基氨基]-4-(3-氰基苯基)-环己烷的混合物(0.2g，48％)。
步骤5
室温下，将顺式和反式-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基氨基]-4-(3-氰基苯基)-环己烷的混合物(20mg，0.067mmol)和3，5-二氯苯基异氰酸酯(20mg，0.11mmol)在5ml二氯甲烷中搅拌过夜。将反应溶液直接装载于制备性硅胶TLC板上，将该板用乙酸乙酯/己烷(70/30)展开。从该板中分离出两种产物：N’-(3，5-二氯苯基)-N-[顺式-4-(3-氰基苯基)-环己基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]脲(6.5mg HCl盐，19％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.3(s，1H)，7.65(s，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45-7.55(m，2H)，7.29(s，2H)，6.91(s，1H)，4.30(tt，J＝12和3.7Hz，1H)，3.12(m，3H)，2.68(m，6H)，1.70-2.36(m，12H).以及N’-(3，5-二氯苯基)-N-[反式-4-(3-氰基苯基)-环己基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]脲(15.5mg HCl盐，46％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.3(s，1H)，7.38-7.52(m，4H)，7.31(s，2H)，6.92(s，1H)，4.25(tt，J＝12和3.7Hz，1H)，3.35(t，J＝4.0Hz，2H)，2.79(t，J＝4.0Hz，2H)，2.73(b，4H)，2.50(tt，J＝12和3.7Hz，1H)，1.48-2.02(m，12H).
按照类似于实施例53中描述的方法，制备下列化合物。
Figure A0282775500821
Figure A0282775500831
Figure A0282775500851
Figure A0282775500861
Figure A0282775500871
                             方法3
实施例91
Figure A0282775500882
将N’-(3-氯-4-氟苯基)-N-[反式-4-(3-氰基苯基)-4-羟基环己基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]脲(来自方法1的步骤4，0.12g，0.26mmol)、15ml)三氟乙酸加热至80℃8小时，然后在室温下过夜。除去三氟乙酸，将残留物在60ml乙酸乙酯和60ml饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层用水(2×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。有机层中的终产物经柱层析纯化，用乙酸乙酯为洗脱剂，得到93mg，82％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.09(s，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.52(m，3H)，7.15(m，1H)，7.01(t，J＝8.9Hz，1H)，6.11(t，J＝2.8Hz，1H)，4.50(m，1H)，3.32(t，J＝4.1Hz，2H)，1.70-2.82(m，16H).
按照类似于实施例91中描述的方法，制备下列化合物。
                                方法4
实施例102
Figure A0282775500921
步骤1
将4-(3-氰基苯基)-环己烷-1-酮(来自方法2步骤3，0.7g，3.5mmol)、氨基乙醇(0.64g，10.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.2g，10.5mmol)在50ml二氯甲烷中回流24小时。加入50ml水猝灭反应物。将有机层用水(3×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物不经进一步纯化而用于下一步中。产物为顺式和反式-1-[2-羟基-乙基氨基]-4-(3-氰基苯基)-环己烷的混合物。
步骤2
将顺式和反式-1-(2-羟基-乙基氨基)-4-(3-氰基苯基)-环己烷的混合物(来自步骤1)混悬于50ml乙醚和501m 1N氢氧化钠溶液中。加入二碳酸二叔丁基酯(1.8mg，10.5mmol)，室温下将反应物搅拌5小时。加入3ml氢氧化铵猝灭过量的二碳酸二叔丁基酯。将醚层用水(2×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。产物经柱纯化，用乙酸乙酯/己烷(35/65)为洗脱剂。产物为顺式-和反式-1-(N-Boc-2-羟基-乙基氨基)-4-(3-氰基苯基)-环己烷的混合物(0.85g，两步收率71％)。
步骤3
将所述顺式-和反式-1-(N-Boc-2-羟基-乙基氨基)-4-(3-氰基苯基)-环己烷的混合物(0.85g，2.5mmol)和Dess-Martin试剂(1.15g，2.7mmol)在50ml二氯甲烷中搅拌过夜。将反应溶液用水(2×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。有机层中的残留物经柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(85/15)为洗脱剂。产物为顺式-和反式-1-(N-Boc-2-氧代-乙基氨基)-4-(3-氰基苯基)-环己烷的混合物(0.67g，79％)。
步骤4
将顺式和反式-1-(N-Boc-2-氧代-乙基氨基)-4-(3-氰基苯基)-环己烷的混合物(0.27g，0.79mmol)、(R)-3-羟基吡咯烷(0.2g，2.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.67g，3.2mmol)在50ml二氯甲烷中搅拌5小时。加入50ml水猝灭反应物。将有机层用水(3×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(90/10)为洗脱剂。产物为顺式和反式-1-[N-Boc-2-(3-(R)-羟基-1-吡咯烷基)-乙基氨基]-4-(3-氰基苯基)-环己烷的混合物(0.25g，77％)。
步骤5
将顺式-和反式-1-[N-Boc-2-(3-(R)-羟基-1-吡咯烷基)-乙基氨基]-4-(3-氰基苯基)-环己烷的混合物(0.25g，0.61mmol)溶于15ml 4N氯化氢的二氧六环溶液中。室温下将该溶液搅拌1小时。除去溶剂，将残留物在50ml二氯甲烷和50ml饱和碳酸氢钠之间分配。将有机层用水(2×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂后，残留物不经进一步纯化而用于下一步中。产物为顺式和反式-1-[2-(3-(R)-羟基-1-吡咯烷基)-乙基氨基]-4-(3-氰基苯基)-1-环己烷的混合物(0.18g，95％)。
步骤6
室温下，将顺式和反式-1-[2-(3-(R)-羟基-1-吡咯烷基)-乙基氨基]-4-(3-氰基苯基)-环己烷的混合物(60mg，0.19mmol)和3-氯-4-氟苯基异氰酸酯(50mg，0.29mmol)在5ml二氯甲烷中搅拌过夜。将反应溶液直接装载于制备性硅胶TLC板上，将该板用乙酸乙酯/己烷(85/15)展开。从该板中分离出两种产物：N’-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[顺式-4-(3-氰基苯基)-环己基]-N-[2-(3-(R)-羟基-1-吡咯烷基)乙基]脲(35.9mg HCl盐，36％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.73(s，1H)，7.58-7.71(m，4H)，7.42-7.53(m，2H)，7.03(t，J＝9.8Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.29(tt，J＝12.0和4.0Hz，1H)，3.00-3.17(m，4H)，2.66-2.85(m，4H)，1.76-2.52(m，8H)，1.60-1.70(m，2H0，1.30-1.45(m，2H)以及N’-(3-氯-4-氟苯基)-N-[反式-4-(3-氰基苯基)-环己基]-N-[2-(3-(R)-羟基-1-吡咯烷基)乙基]脲(38.6mg HCl盐，39％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.73(s，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.36-7.51(m，4H)，7.03(t，J＝9.8Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.24(tt，J＝12.0 and 4.0Hz，1H)，3.35(t，J＝4.0Hz，2H)，3.10(m，1H)，2.75-2.90(m，4H)，2.52(m，2H)，2.22(m，1H)，1.80-2.00(m，6H)，1.45-1.70(m，4H).
按照类似于实施例102中描述的方法，制备下列化合物。
Figure A0282775500951
Figure A0282775500971
                           方法5
实施例123
Figure A0282775501001
a.N-(2-氨基乙基)-3-(S)-羟基-吡咯烷的制备
步骤1
室温下，将3-(S)-羟基吡咯烷(0.5g，5.7mmol)、1.0g碘代乙腈(1.0g，6.0mmol)和碳酸钾(2.4g，17.4mmol)在20ml二氯甲烷中搅拌过夜。将反应混合液过滤，将固体用二氯甲烷洗涤。将合并的有机溶液蒸发至干，得到油状物，为N-(氰基甲基)-3-(S)-羟基吡咯烷(0.60g，收率84％)。残留物不经进一步纯化而用于下一步中。
步骤2
将步骤1得到的腈中间体溶解于20ml无水THF中，将该溶液冷却至-20℃。向以上溶液中滴加氢化铝锂(1.0M的THF液，10mL)。加完氢化铝锂后，将该溶液加热至75℃2小时。将反应物冷却至-78℃，用5ml甲醇猝灭。将反应物温热至室温，通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩至干，加入80ml二氯甲烷。将该溶液再通过硅藻土过滤，浓缩滤液。所需产物N-(2-氨基乙基)-3-(S)-羟基吡咯烷(0.24g，39％)不经进一步纯化直接用于下一步中。
b.6-(3-氰基苯基)二环[4.1.0]庚-3-酮的制备
步骤1
将4-(3-氰基苯基)-3-环己烯-1-酮(来自方法2的步骤1，1.8g，9.0mmol)、乙二醇(2.8g，45mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.1g，0.5mmol)溶解于50ml甲苯中。将反应物回流2小时。将有机层用水(2×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。有机层中的残留物经柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(15/85)为洗脱剂，得到4-(3-氰基苯基)-3-环己烯-1-酮缩乙二醇(1.9g，87％)。
备选方法步骤1
将4-(3-氰基苯基)-4-羟基环己烷-1-酮缩乙二醇(来自方法1的步骤1，20g，77mmol)和三乙胺(15.6g，154mmol)溶于500ml二氯甲烷中。然后用一小时滴加入在100ml二氯甲烷中甲磺酰氯(9.7g，85mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。再加入三乙胺和甲磺酰氯(量与第一次相同)，将物在室温下再搅拌1小时。加入200ml饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应物。将有机层用水(2×200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，除去溶剂。将残留物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到9.1g纯产物。将滤液中的化合物经柱纯化，用乙酸乙酯/己烷(80/20)为洗脱剂，再得到7.8g纯产物，4-(3-氰基苯基)-3-环己烯-1-酮缩乙二醇(总收率16.9g，91％)。
步骤2
将二乙基锌(1M己烷液，19ml，19mmol)与50ml二氯甲烷混合，将混合液冷却至0℃。加入在20mL二氯甲烷中的三氟乙酸(2.1g，19mmol)。将混合液在0℃下搅拌20分钟。然后加入在10mL二氯甲烷中的二碘甲烷(5g，19mmol)，接着加入在20mL二氯甲烷中的4-(3-氰基苯基)-3-环己烯-1-酮缩乙二醇(1.5g，6.2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入50ml 1N氯化氢溶液猝灭反应物。分离有机层，用水(2×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。产物经柱纯化，用乙酸乙酯/己烷(10/90)为洗脱剂，得到6-(3-氰基苯基)二环[4.1.0]庚-3-酮缩乙二醇(0.8g，50％)。
步骤3
将6-(3-氰基苯基)二环[4.1.0]庚-3-酮缩乙二醇(0.8g，3.1mmol)在20ml二氯甲烷/三氟乙酸(1/1)中搅拌30分钟。除去溶剂，将残留物在100ml乙酸乙酯和100ml饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层用水(2×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。产物经柱纯化，用乙酸乙酯/己烷(10/90)为洗脱剂。(0.56g，85％)。
步骤4
采用方法2的步骤4和5相同的方法，将得自步骤(a)和(b)的产物转化为标题化合物。
123a：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.75(s，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.33-7.53(m，4H)，7.05(t，J＝9.3Hz)，4.53(m，1H)，4.15(tt，J＝11.5和3.8Hz，1H)，3.35(m，2H)，3.11(m，1H)，2.75-2.92(m，4H)，2.55(m，1H)，1.36-2.30(m，9H)，1.08(dd，J＝9.3和4.9Hz，1H)，0.84(t，J＝5.5Hz，1H).
123b：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.71(s，1H)，7.67-7.78(m，2H)，7.34-7.53(m，4H)，7.05(t，J＝9.3Hz)，4.53(m，1H)，4.21(m，1H)，3.27(m，2H)，3.10(m，1H)，2.72-2.92(m，4H)，2.55(m，1H)，1.36-2.30(m，9H)，0.99(dd，J＝9.3和4.9Hz，1H)，0.76(t，J＝5.5Hz，1H).
按照类似于实施例123中描述的方法，制备下列化合物。
Figure A0282775501031
Figure A0282775501041
Figure A0282775501051
Figure A0282775501071
Figure A0282775501081
Figure A0282775501091
Figure A0282775501111
Figure A0282775501121
Figure A0282775501131
Figure A0282775501151
Figure A0282775501161
Figure A0282775501162
Figure A0282775501181
实验方法：
实施例186
步骤1：
在-80℃下，将3-溴苯甲腈(26.8g，147.1mmol)的THF(1000mL)溶液用正丁基锂(2.5M己烷液，61.0ml，155mmol)溶液处理，期间使反应温度保持≤-78℃。15分钟后，加入3-甲氧基-2-环戊烯-1-酮(15g，134mmol)的THF(80mL)溶液，期间使反应温度保持≤-78℃。用1.5小时使反应混合物温热至-20℃，用1N HCl溶液猝灭，真空浓缩除去THF。加入1N HCl(100mL)溶液，将该溶液搅拌45分钟，用乙酸乙酯提取(3x)。将合并的有机提取液用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。在0℃下，将残留物从1N HCl溶液中结晶，过滤，用冷1N HCl、水和乙醚漂洗，得到16(14.4g，59％)，为浅黄色固体。
步骤2：
将酮16(120mg，0.66mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液用1-(2-氨基乙基)吡咯烷(110μL，0.86mmol)处理，接着用三乙酰氧基硼氢化钠(212mg，1.00mmol)处理。18小时后，将反应混合液用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用乙酸乙酯提取(2x)。将合并的有机相干燥，真空浓缩。将粗产物17溶于二氯乙烷(5mL)中，用二异丙基乙胺(350μL，2.00mmol)处理，接着用3，5-二氯苯基异氰酸酯(250mg，1.32mmol)处理。6日后，将反应混合液用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用乙酸乙酯提取。将有机相干燥，真空浓缩。快速层析(95∶4.5∶0.5 CH2Cl2，MeOH，NH4OH)，接着经制备性薄层层析(TLC)(5％MeOH/CH2Cl2)，得到18(11.5mg，2步收率3.7％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.46(s，1H)，7.71-7.44(m，4H)，7.33(s，2H)，6.95(s，1H)，6.12(s，1H)，5.67(m，1H)，3.41-3.17(m，2H)，2.96-2.45(m，6H)，2.10-1.77(m，4H)，1.75-1.48(m，2H)，1.30-1.25(m，2H).LCMS：469.3，rt.＝5.62min(M+1)，HRMS m/z 469.1568[(M+H)+].
实施例187
Figure A0282775501201
步骤1：
在0℃下，将16(7.88g，43.0mmol)的甲醇(100mL)溶液用CeCl3·7H2O(20.5g，55.0mmol)处理，接着用NaBH4(2.10g，55.0mmol)分次处理。用12小时将反应物温热至室温，用饱和氯化铵水溶液猝灭，浓缩除去MeOH。将浓缩液用水稀释，用乙酸乙酯提取(3x)。将合并的有机提取液用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，真空浓缩。在0℃下研磨(10％乙酸乙酯/己烷)，过滤得到19(6.39g，80％)，为白色粉末。
步骤2：
将烯丙醇19(0.50g，2.7mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液用Et2Zn(1.0M己烷液；14mL，14mmol)处理。10分钟后，将反应混合物冷却至0℃，用10分钟滴加二碘甲烷(1.13mL，14mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液处理。48小时后，将反应混合液用饱和氯化铵水溶液慢慢猝灭，搅拌10分钟。将反应混合物用二氯甲烷提取(2x)，将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，真空浓缩。快速层析(40％乙酸乙酯/己烷)，得到20(500mg，93％)，为澄清油状物。
步骤3
在0℃下，将醇20(0.50g，2.51mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液用吡啶(445μL，5.50mmol)处理，接着用Dess-Martin全碘化剂(2.12g，5.0mmol)处理，温热至室温。2小时后，加入3滴水。再经30分钟后，将反应物用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和Na2SO3水溶液猝灭，用二氯甲烷提取(3X)。将合并的有机相干燥，真空浓缩。快速层析(25％乙酸乙酯/己烷)得到21(440mg，89％)，为澄清油状物。
步骤4
将酮21(65mg，0.33mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用N，N-二甲基乙二胺(55μL，0.494mmol)处理，接着用四异丙氧基钛(118μL，0.396mmol)处理。18小时后，将反应混合物用甲醇(1mL)稀释，加入硼氢化钠(25mg，0.396mmol)。再经2小时后，将反应混合物用饱和酒石酸钠/酒石酸钾水溶液稀释，用二氯甲烷提取(4x)。将合并的有机相干燥，真空浓缩。将粗产物22溶于二氯甲烷(1mL)中，顺次用二异丙基乙胺(122μL，0.70mmol)和3-氯-4-氟苯基异氰酸酯(62μL，0.50mmol)处理。18小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷提取(3x)。将合并的有机相干燥，真空浓缩。制备性薄层层析(5％甲醇/二氯甲烷)得到23(96mg，2步收率66％)，为澄清油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.17(s，1H)，7.51(dd，J＝6.6，2.7Hz，1H)，7.47-7.41(m，4H)，7.11-6.96(m，2H)，5.07(ddd，J＝11.0，7.1，3.9Hz，1H)，3.47(dd，J＝14.8，7.7Hz，1H)，3.35(dd，J＝14.3，4.4Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.7，7.7Hz，1H)，2.58(dd，J＝13.7，4.9Hz，1H)，2.42(s，6H)，2.20-1.91(m，3H)，1.71(m，1H)，1.30-1.19(m，2H)，0.94(dd，J＝7.1，6.0Hz，1H)，LCMS：441.1，rt.＝4.65min(M+1)，HRMS m/z 441.1855[(M+H)+].
按照类似于实施例187中描述的方法，制备下列化合物：
Figure A0282775501251
Figure A0282775501252
Figure A0282775501261
Figure A0282775501271
实施例206
Figure A0282775501272
步骤1
将酮21(500mg，2.54mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用4-N-(2-氨基乙基)-1-N-(叔丁氧基羰基)-哌嗪(756mg，3.30mmol)处理，接着用四异丙氧基钛(987μL，3.30mmol)处理。12小时后，将反应混合物用甲醇(1mL)稀释，加入硼氢化钠(192mg，5.10mmol)。再经2小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷提取(4x)。将合并的有机相干燥，真空浓缩。将粗产物(820mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，顺次用N，N’-二异丙基乙胺(870μL，5.0mmol)和3-三氟甲基-4-氟苯基异氰酸酯(430μL，3.0mmol)处理。12小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷提取(2x)。将合并的有机相干燥，真空浓缩。快速层析(梯度40％→60％乙酸乙酯/己烷)得到25(450mg，2步收率29％)，为澄清油状物。
步骤2：
在0℃下，将25(450mg，0.731mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液用TFA(1.4mL)处理，然后温热至室温。12小时后，将反应混合物真空浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷提取(3x)。将合并的有机相干燥，真空浓缩得到26(370mg，98％)，为黄色油状物。
步骤3：
将胺26(80mg，0.155mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用硫酸钠(350mg，2.5mmol)、甲醛(37％水溶液，50μL，0.6mmol)和NaB(OAc)3H(160mg，0.75mmol)处理。12小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷提取(3x)。将合并的有机相干燥，真空浓缩。制备性薄层层析(5％甲醇/二氯甲烷)得到27(47mg，57％)，为澄清油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.34(s，1H)，7.76(m，1H)，7.61(d，J＝5.5Hz，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.40-7.34(m，2H)，7.11(dd，J＝9.9，9.3Hz，1H)，5.07(ddd，J＝11.0，6.6，4.4Hz，1H)，3.53(dd，J＝15.9，7.1Hz，1H)，3.40(dd，J＝15.4，4.9Hz，1H)，2.79-2.55(m，1H)，2.33(s，3H)，2.20-1.92(m，3H)，1.71(m，1H)，1.37-1.17(m，2H)，0.96(dd，J＝6.6，6.6Hz，1H).LCMS：530.1，rt.＝4.85min(M+1)，HRMS m/z 530.2538[(M+H)+].
按照实施例206中所述类似的方法，制备下列化合物：
Figure A0282775501301
Figure A0282775501321
实施例225
Figure A0282775501342
Figure A0282775501343
步骤1：
将酮21(440mg，2.23mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用4-氨基-1-丁醇(247μL，2.68mmol)处理，接着用四异丙氧基钛(800μL，2.68mmol)处理。18小时后，将反应混合物用甲醇(2mL)稀释，加入硼氢化钠(130mg，3.40mmol)。再经1.5小时后，将反应混合物用饱和酒石酸钠/酒石酸钾水溶液、二氯甲烷稀释，剧烈搅拌。12小时后，将该溶液用二氯甲烷提取(4x)。将合并的有机相干燥，真空浓缩。将粗产物(560mg)溶于二氯甲烷(4mL)中，顺次用三乙胺(TEA或Et3N)(280μL，2.0mmol)和碳酸二叔丁基酯(437mg，2.0mmol)处理。12小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。快速层析(50％乙酸乙酯/己烷)得到28(700mg，2步收率80％)，为澄清油状物。
步骤2：
在0℃下，将醇28(700mg，1.81mmol)的THF(9mL)溶液用四溴化碳(1.2g，3.6mmol)处理，接着用三苯膦(1.05g，4.0mmol)处理，然后温热至室温。45分钟后，将反应混合物用乙醚稀释，通过硅藻土过滤，漂洗，真空浓缩。快速层析(10％乙酸乙酯/己烷)得到29(770mg，95％)，为黄色油状物。
步骤3：
将29(150mg，0.333mmol)的乙腈(2mL)溶液用碳酸钾(70mg，0.50mmol)、吗啉(32μL，0.367mmol)处理，加热至70℃。12小时后，将反应混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯提取(3x)。将合并的有机提取液用NaHCO3、盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗品30，为澄清油状物。
步骤4：
室温下，将粗品30(≤0.333mmol)的20％TFA/二氯甲烷(3.6mL)溶液搅拌。12小时后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取(2x)。将合并的有机相干燥，真空浓缩得到31，为黄色油状物。
步骤5：
将31(≤0.333mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液顺次用二异丙基乙胺(87μL，0.50mmol)和3-(三氟甲基)-4-氟苯基异氰酸酯(57μL，0.40mmol)处理。12小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷提取(2x)。将合并的有机相干燥，真空浓缩。制备性薄层层析(5％甲醇/二氯甲烷)得到32(136mg，3步收率75％)，为澄清油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.54(m，2H)，7.48-7.44(m，2H)，7.39-7.37(m，2H)，7.11(dd，J＝9.9，9.3Hz，1H)，6.95(s，1H)，5.00(ddd，J＝10.4，6.6，3.5Hz，1H)，3.80-3.60(m，4H)，3.50-3.26(m，2H)，2.62-2.32(m，6H)，2.16(dd，J＝11.0，7.1Hz，1H)，2.10-2.94(m，2H)，1.87-1.72(m，3H)，1.67-1.56(m，2H)，1.42-1.27(m，2H)，0.99(dd，J＝7.1，6.0Hz，1H).LCMS：545.1，rt.＝5.38min(M+1)，HRMS m/z 544.2543[(M+H)+].
按照类似于实施例225中描述的方法，制备下列化合物：
Figure A0282775501371
Figure A0282775501381
实施例232
步骤1：
将氨基化钠(5.0g，128mmol)的THF(25m1)溶液用1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-酮(5.0g，32mmol)的THF(25ml)溶液处理。30分钟后，将该反应混合液冷却至0℃，滴加入碘甲烷(4.8ml，77mmol)，同时保持反应温度低于20℃。将反应物搅拌1小时，用饱和氯化铵水溶液猝灭，用乙醚(3x)提取。将合并的有机提取液干燥，真空浓缩。快速层析(20％乙醚/戊烷)得到1(3.24g，55％)，为澄清、挥发性液体。
步骤2
在0℃下，将酮1(3.24g，17.6mmol)的二氯甲烷(170mL)溶液用2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(5.4g，26.4mmol)处理，接着用Tf2O(3.55mL，21.1mmol)处理，然后温热至室温。60小时后，将反应物用1M柠檬酸猝灭，用乙醚提取(2x)。将合并的有机提取液用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥，真空浓缩。将该粗产物2溶于DME/H2O(4∶1，65mL)中，用碳酸钠(6.75g，63.4mmol)、LiCl(2.7g，63.4mmol)、3-氰基苯基硼酸(4.65g，31.7mmol)和Pd(Ph3P)4(1.0g，0.9mmol)处理。将反应混合液抽气排空，通入氮气(2x)吹洗，然后加热至80℃。18小时后，将反应混合液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯(3x)提取。将合并的有机提取液干燥，真空浓缩。快速层析(10％乙酸乙酯/己烷)得到3(2.80g，2步收率59％)，为黄色液体。
步骤3
将酮缩醇3(1.0g，3.71mmol)的丙酮/水(4∶1，20mL)溶液用PPTs(1.4g，5.57mmol)处理，然后加热至60℃。18小时后，将反应混合液冷却至室温，浓缩。将反应混合液用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，用乙酸乙酯提取(2x)。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥，真空浓缩。快速层析(10％乙酸乙酯/己烷)得到4(520mg，62％)，为黄色固体。
步骤4
将酮4(150mg，0.666mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用1-(2-氨基乙基)吡咯烷(127μL，1.0mmol)处理，接着用四异丙氧基钛(300μL，1.0mmol)处理。18小时后，将反应混合物用甲醇(1mL)稀释，加入硼氢化钠(50mg，1.3mmol)。再经2小时后，将反应混合液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷(4x)提取。将合并的有机提取液干燥，真空浓缩，得到粗品5(250mg)，为黄色油状物。
步骤5
将粗品5(100mg，＜0.309mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用二异丙基乙胺(108μL，0.618mmol)处理，接着用3，5-二氯苯基异氰酸酯(87mg，0.464mmol)处理。18小时后，将反应混合液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯(2x)提取。将合并的有机提取液干燥，真空浓缩。制备性薄层层析(75％乙酸乙酯/己烷)得到6(41mg，2步收率26％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 11.33(s，1H)，7.54(d，J＝7.1Hz，1H)，7.41-7.34(m，3H)，7.36(s，2H)，6.92(s，1H)，5.40(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，4.72(m，1H)，3.35-3.30(m，2H)，2.81-2.65(m，6H)，2.36(ddd，J＝17.1，5.0，5.0Hz，1H)，2.14(ddd，J＝16.8，11.4，2.1Hz，1H)，2.00-1.95(m，4H)，1.71(dd，J＝24.7，12.1Hz，1H)，1.64(dd，J＝11.4，2.0Hz，1H)，1.25(s，3H)，0.92(s，3H).LCMS：511.3，rt.＝5.56min(M+1)，HRMS m/z 511.2019[(M+H)+].
按照类似于实施例232中描述的方法，制备下列化合物：
Figure A0282775501411
实施例235
步骤1：
0℃下，将三苯膦(29.4g，112.2mmol，从苯中重结晶)的苯(700mL)溶液用溴(5.8mL，112.2mmol)的苯(100ml)溶液处理15分钟。慢慢加入三乙胺(15.6mL)，接着加入1，3-环戊烷二酮(10g，102mmol)，将该反应混合液温热至室温。4小时后，将反应液通过硅胶过滤，用乙醚漂洗，浓缩至约150ml的体积。用乙醚稀释残留物，通过硅胶过滤，浓缩。将粗产物(21g)用甲醇(200mL)稀释，冷却至0℃，用CeCl3·7H2O(56.6g，152mmol)处理，接着用10分钟用NaBH4(5.75g，152mmol)分次处理。12小时后，将反应物用饱和氯化铵水溶液猝灭，真空浓缩。将该浓缩物用用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷(3x)提取。将合并的有机提取液干燥，真空浓缩。快速层析(10％乙醚/己烷)得到1(11.8g，2步收率70％)，为澄清油状物。
步骤2
将1(530mg，3.24mmol)的4∶1 DME/H2O(35mL)溶液用碳酸钠(520mg，4.90mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(1.00g，4.86mmol)、Pd(dppf)Cl2(250mg，0.30mmol)处理，然后加热至80℃。1小时后，将反应混合液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯(2x)提取。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥，真空浓缩。快速层析(33％乙酸乙酯/己烷)得到2(380mg，48％)，为白色固体。
步骤3
将2(380mg，1.55mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液用二乙基锌(7.75mL，1M己烷液)处理。10分钟后，将反应混合液冷却至0℃，用二碘甲烷(624μL，7.75mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液处理，然后温热至室温过夜。12小时后，将反应混合液用饱和氯化铵水溶液猝灭，用二氯甲烷(2x)提取。将合并的有机提取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，真空浓缩。快速层析(33％乙酸乙酯/己烷)得到3(270mg，67％)，为澄清油状物。
步骤4
将醇3(270mg，1.05mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用吡啶(160μL，2.00mmol)处理，接着用Dess-Martin全碘化剂(640mg，1.50mmol)处理。18小时后，将反应混合液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和Na2S2O3水溶液猝灭，用二氯甲烷(2x)提取。将合并的有机提取液真空浓缩。快速层析(25％乙酸乙酯/己烷)得到4(248mg，92％)，为澄清油状物。
步骤5
将4(123mg，0.478mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(106μL，0.622mmol)处理，接着用四异丙氧基钛(186μL，0.622mmol)处理。18小时后，将反应混合物用乙醇(1mL)稀释，加入硼氢化钠(31mg，0.813mmol)。再经2小时后，将反应混合液用水(2mL)稀释，搅拌1小时。将反应混合液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷(3x)提取。将合并的有机提取液干燥，真空浓缩，得到粗品5(184mg)，为澄清油状物。
步骤6
将粗品5(184mg，＜0.461mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用二异丙基乙胺(226μL，1.30mmol)处理，接着用3-氯，4-氟苯基异氰酸酯(119μL，1.00mmol)处理。18小时后，将反应混合液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷(2x)提取。将合并的有机提取液干燥，真空浓缩。制备性薄层层析(5％甲醇/二氯甲烷)得到6(188mg，2步收率69％)，为澄清油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)9.26(s，1H)，7.53(dd，J＝6.6，2.1Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，7.11(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(t，J＝8.9Hz，1H)，5.06(ddd，J＝11.1，6.5，3.9Hz，1H)，3.47(m，1H)，3.33(ddd，J＝15.4，4.9，4.9Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.68-1.85(m，14H)，1.65(ddd，J＝7.8，3.8，3.8Hz，2H)，1.36-1.20(m，2H)，0.92(dd，J＝7.7，5.7Hz，1H).LCMS：569.1，rt.＝4.37min(M+1)，HRMS m/z 569.2298[(M+H)+].
按照类似于实施例235中描述的方法，制备下列化合物：
Figure A0282775501441
实施例241
Figure A0282775501461
步骤1：
将酮1(1.0g，5.07mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液用4-氨基-1-丁醇(560μL，6.08mmol)处理，接着用四异丙氧基钛(1.80mL，6.08mmol)处理。18小时后，将反应混合液用EtOH(4mL)稀释，然后加入硼氢化钠(290mg，7.60mmol)。再经2小时后，将反应混合物用水稀释，剧烈搅拌。3小时后，将反应混合液通过硅藻土过滤，用乙醇(4x)漂洗，真空浓缩。将得到的固体用二氯甲烷、饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷(4x)提取。将合并的有机提取液干燥，真空浓缩得到粗品2(1.24g)。将粗品氨基-醇2(1.24g)溶于二氯甲烷(40mL)中，用二异丙基乙胺(780μL，4.50mmol)和3-(三氟甲基)-4-氟苯基异氰酸酯(640μL，4.50mmol)顺次处理。60小时后，将反应混合液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷(2x)提取。将合并的有机相干燥，真空浓缩。在0℃下研磨(二氯甲烷)，过滤得到白色固体3(1.44g，两步收率60％)。
步骤2
在0℃下，将醇3(1.44g，3.04mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液用吡啶(490μL，6.00mmol)处理，接着用Dess-Martin全碘化剂(1.90g，4.50mmol)处理，温热至室温。1.5小时后，将反应混合液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和Na2S2O3水溶液猝灭，用二氯甲烷(3x)提取。将合并的有机提取液真空浓缩。快速层析(2％甲醇/二氯甲烷)得到橙色固体的4(1.21g，84％)。
步骤3
将醛4(150mg，0.318mmol)的二氯甲烷溶液用(6，6-二甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]庚-2-基)-甲醇(55mg，0.381mmol)和NaB(OAc)3H(157mg，0.740mmol)顺次处理。18小时后，将反应混合液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷(3x)提取。将合并的有机相干燥并真空浓缩。快速层析(乙酸乙酯)得到澄清油状物的5(40mg，21％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72-7.55(m，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(dd，J＝9.9，9.3Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.99(m，1H)，3.59(s，2H)，3.44(dd，J＝9.9，6.7Hz，1H)，3.37(m，1H)，3.25(m，1H)，2.71-2.62(m，2H)，2.57(m，1H)，2.29(d，J＝10.0Hz，1H)，2.23-1.95(m，3H)，1.86-1.22(m，10H)，1.03(s，3H)，0.92(s，3H)，0.93-0.88(m，1H).LCMS：599.1，rt.＝5.38min(M+1)，HRMS m/z 599.3004[(M+H)+].
按照类似于实施例241中描述的方法，制备下列化合物：
Figure A0282775501481
Figure A0282775501491
实施例248
实施例248
步骤1：
将一试管用氩气吹洗，然后加入CuI(34mg，0.18mmol)、根据前述方法制备的溴化物1(875mg，3.48mmol)和氨基甲酸叔丁基酯(490mg，4.18mmol)以及碳酸钾(962mg，6.96mmol)。将该试管排空，再充入氩气。加入N，N’-二甲基乙二胺(37L，0.35mmol)和甲苯(3mL)，将试管密封，加热至110℃。18小时后，将反应混合液冷却至室温，通过硅藻土过滤，用EtOAc漂洗，真空浓缩。快速层析(20％乙酸乙酯/己烷)得到澄清油状物的2(450mg，45％)。
步骤2
将酮2(450mg，1.57mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液用1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(347μL，2.04mmol)处理，接着用四异丙氧基钛(610μL，2.04mmol)处理。18小时后，将反应混合液用EtOH(2mL)稀释，然后加入硼氢化钠(101mg，2.67mmol)。再经1.5小时后，将反应混合物用水(2mL)稀释，搅拌30分钟。将反应混合液通过硅藻土过滤，用甲醇漂洗，真空浓缩。将残留物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷(5x)提取。将合并的有机提取液干燥，真空浓缩得到粗品3(560mg)，为黄色油状物。将粗产物溶于二氯甲烷(10mL)中，用二异丙基乙胺(685μL，3.93mmol)和3-氯，4-氟苯基异氰酸酯(325μL，2.61mmol)顺次处理。18小时后，将反应混合液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷(2x)提取。将合并的有机提取液干燥，真空浓缩。快速层析(3％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体4(640mg，两步收率68％)。
步骤3
在0℃下，将氨基甲酸酯4(640mg，1.07mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液用三氟乙酸(2mL)处理，温热至室温。24小时后，将反应混合液真空浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，用二氯甲烷(3x)提取。将合并的有机提取液干燥，真空浓缩得到黄色固体的5(470mg，88％)。
步骤4
将苯胺5(52mg，0.104mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用二异丙基乙胺(44L，0.250mmol)、乙酰氯(12μL，0.160mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)处理。18小时后，将反应混合液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷(23x)提取。将合并的有机提取液干燥，真空浓缩。快速薄层层析(10％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体6(25mg，44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，7.53(dd，J＝6.6，1.7Hz，1H)，7.40-7.27(m，3H)，7.21(dd，J＝7.7，7.6Hz，1H)，7.05(t，J＝8.9Hz，1H)，6.92(d，J＝7.7Hz，1H)，5.03(m，1H)，3.44(ddd，J＝16.5，9.3，4.4Hz，1H)，3.35(ddd，J＝15.4，5.0，4.6Hz，1H)，2.69-2.29(m，9H)，2.26(s，3H)，2.16(s，3H)，2.11-1.83(m，5H)，1.68-1.62(m，2H)，1.26-1.21(m，2H)，0.92(dd，J＝6.5，6.2Hz，1H).LCMS：542.1，rt.＝4.67min(M+1)，HRMS m/z542.2690[(M+H)+].
按照类似于实施例248中描述的方法，制备下列化合物：
Figure A0282775501521
Figure A0282775501531
实施例255
Figure A0282775501542
步骤1：
将根据上述方法制备的1(75mg，0.15mmol)的CH2Cl2溶液(2mL)用三乙胺(42μL，0.30mmol)处理，接着用异氰酸乙酯(16μL，0.20mmol)处理。18小时后，将反应混合液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用CH2Cl2(3x)提取。将合并的有机提取液干燥，真空浓缩。经制备性薄层层析(5％MeOH/CH2Cl2)得到2(85mg，99％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.92(s，1H)，7.61(dd，J＝6.6，2.8Hz，1H)，7.53-7.44(m，3H)，7.37(dd，J＝7.7，7.6Hz，1H)，7.12(m，1H)，7.05(t，J＝8.9Hz，1H)，7.02(t，J＝8.8Hz，1H)，4.46(s，1H)，4.20(m，1H)，3.42(s，4H)，3.31-3.22(m，4H)，2.62(s，6H)，2.40-2.25(m，2H)，2.10(ddd，J＝12.9，12.8，4.9Hz，1H)，1.58(t，J＝12.6Hz，2H)，1.43-1.22(m，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，1.00(dd，J＝9.3，4.9Hz，1H)，0.76(dd，J＝5.5，4.9Hz，1H).LCMS：567.1，rt.＝5.05min(M+1)，HRMS m/z567.2647[(M+H)+].
按照类似于实施例255中描述的方法，制备下列化合物：
实施例257
Figure A0282775501552
步骤1：
将4-(3-氰基苯基)-2-环己烯-1-酮(方法1的步骤2，0.5g，2.5mmol)溶解于15ml THF中，加入氢化钠(60％油中，0.2g，5mmol)。在0℃下，将反应物搅拌0.5小时。然后加入三甲基甲硅烷基氯(0.27g，2.5mmol)，再在0℃下将混合液搅拌1小时。加入碘甲烷，将反应液慢慢温热至室温过夜。加入50ml乙酸乙酯，将有机层用水(3×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。反应物非常脏，但经制备性TLC板纯化后，可得到收率极低的一种纯化合物(33mg，6％)。该化合物为4-(3-氰基苯基)-2，2-二甲基-3-环己烯-1-酮。
可采用与实施例53的步骤4和5相同的方法，将以上步骤得到的产物转化为所述标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.41(s，1H)，7.74-7.79(m，2H)，7.37-7.62(m，4H)，7.08(t，J＝9.3Hz)，5.8(s，1H)，4.67(m，1H)，3.42(m，2H)，2.88(m，2H)，2.46-2.74(m，6H)，1.80-1.96(m，6H)，1，17(s，3H)，1.07(s，3H).
按照类似方法，制备下列化合物：
实施例259
Figure A0282775501571
步骤1：
室温下，将6-(3-氰基苯基)二环[4.1.0]庚-3-酮(方法5的过程b，8g，38mmol)、3-氨基-1-丙醇(5.7g，76mmol)和异丙氧基钛(IV)(5ml)在200ml二氯甲烷中搅拌过夜，然后加入硼氢化钠(2.8g，76mmol)，然后加入少量甲醇(约10ml)以溶解所有反应物。室温下，将反应物搅拌3小时。加入200ml 1N HCl溶液猝灭反应物，将水层用二氯甲烷(2×100ml)洗涤。然后将水层用50％氢氧化钠溶液碱化至pH 14，加入200ml二氯甲烷。将混合液通过硅藻土垫过滤，分离有机层，用水(2×100ml)洗涤。向以上有机溶液中加入100ml 1N氢氧化钠溶液。剧烈搅拌下，加入碳酸二叔丁基酯(8g，36.7mmol)。将混合液室温下搅拌过夜。分离有机层，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。产物经柱纯化，用乙酸乙酯/己烷(50/50)为洗脱剂。得到为反式和顺式-3-(N-Boc-3-羟基-丙基氨基)-6-(3-氰基苯基)-二环[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(收率：7g，50％)。
步骤2
将所述反式和顺式-3-(3-羟基-丙基氨基)-6-(3-氰基苯基)-二环[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(7g，19mmol)溶于150ml二氯甲烷中。加入Dess-Martin试剂(8.8g，21mmol)，将反应物在室温下搅拌2小时。过滤白色沉淀，弃去。将滤液浓缩至干，经硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/己烷(35/65)为洗脱剂。产物为反式-和顺式-3-(N-Boc-3-酮-丙基氨基)-6-(3-氰基苯基)-二环[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(6.4g，92％)。
步骤3
室温下，将所述反式-和顺式-3-(N-Boc-3-酮-丙基氨基)-6-(3-氰基苯基)-二环[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(2.3g，6.25mmol)、S-3-羟基吡咯烷(1g，11.5mmol)和异丙氧基钛(IV)(5ml)在100ml二氯甲烷中搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.65g，12.5mmol)，室温下，将反应物搅拌过夜。加入100ml 1N氢氧化钠溶液，将混合液通过硅藻土垫过滤。将有机层用水(3×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经柱纯化，用乙酸乙酯/甲醇(40分钟内从100/0-50/50的梯度)为洗脱剂。产物为反式-和顺式-3-[N-Boc-3-(S-3-羟基吡咯烷基)-丙基氨基]-6-(3-氰基苯基)-二环[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(1.14g，42％)。
步骤4
将所述反式-和顺式-3-[N-Boc-3-(S-3-羟基吡咯烷基)-丙基氨基]-6-(3-氰基苯基)-二环[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(0.4g，0.91mmol)溶于25ml二氯甲烷中，然后加入25ml三氟乙酸。室温下将反应物搅拌2小时。除去溶剂，将残留物在100ml二氯甲烷和100ml饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层用水(2×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。产物经柱纯化，用乙酸乙酯/0.5N甲醇(40分钟内从100/0-0/100的梯度)为洗脱剂。产物为反式和顺式-3-[3-(S-3-羟基吡咯烷基)-丙基氨基]-6-(3-氰基苯基)-二环[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(0.20g，65％)。
步骤5
室温下，将所述反式和顺式-3-[3-(S-3-羟基吡咯烷基)-丙基氨基]-6-(3-氰基苯基)-二环[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(26mg，0.077mmol)和3-氯-4-氟苯基异氰酸酯(13.1mg，0.077mmol)在5ml二氯甲烷中搅拌0.5小时。将该反应溶液直接装载于制备性TLC板上，在纯乙酸乙酯中展开该板。从板中分离出作为产物的反式异构体：N’-(3-氯-4-氟苯基)-N-[反式-6-(3-氰基苯基)-二环[4.1.0]庚-3-基]-N-[3-(s-3-羟基-1-吡咯烷基)丙基]脲(31.6mg HCl盐，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)9.51(d，J＝25.3Hz，1H)，7.32-7.67(m，6H)，6.99(t，J＝8.8Hz，1H)，4.44(m，1H)，3.88(m，1H)，3.19-3.45(m，2H)，1.56-2.84(m，16H)，1.28(m，1H)，0.97(m，1H)，0.84(m，1H).
按照类似方法，制备下列化合物：
  LCMS   HRMS
Figure A0282775501601
Figure A0282775501641
Figure A0282775501651
Figure A0282775501681
Figure A0282775501691
Figure A0282775501711
Figure A0282775501721
实施例309
Figure A0282775501722
步骤1：
将6-(3-氰基苯基)二环[4.1.0]庚-3-酮缩乙二醇(方法5的步骤2的过程b的产物，3g，11.8mmol)溶于10ml无水甲苯中。将该溶液加入到氨基乙醛缩二乙醇(2.3g，17.3mmol)和三甲基铝(8.8ml 2M甲苯溶液)的100ml甲苯溶液中。将反应物加热至80℃过夜。再加入氨基乙醛缩二乙醇(2.3g，17.3mmol)和三甲基铝(8.8ml 2M甲苯溶液)，再将反应物在80℃加热25小时。加入1N氢氧化钠(100ml)猝灭反应物。将有机层用水(2×100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。产物经柱纯化，用乙酸乙酯/己烷(40分钟内从0/100-40/60的梯度)为洗脱剂。产物为6-[3-(2-酮-缩二乙醇(one-diethyl ketal)氨基亚氨基)苯基]二环[4.1.0]庚-3-酮缩乙二醇(2.1g，48％)。
步骤2
将6-[3-(2-酮-缩二乙醇氨基亚氨基)苯基]二环[4.1.0]庚-3-酮缩乙二醇(2.1g，5.6mmol)溶于100ml甲醇中。然后加入10ml 5N盐酸，将混合物回流3小时。除去溶剂，将残留物在100ml乙酸乙酯和100ml饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层用水(2×100ml)洗涤，经硫酸钠干燥。产物经柱纯化，用己烷/乙酸乙酯(40分钟内从80/20-0/100的梯度)为洗脱剂。产物为6-[3-(1H-咪唑-2-基)苯基]二环[4.1.0]庚-3-酮(0.67g，47％)。
步骤3
室温下，将6-[3-(1H-咪唑-2-基)苯基]二环[4.1.0]庚-3-酮(0.24g，0.95mmol)、1-吡咯烷丙胺(0.48g，3.7mmol)和异丙氧基钛(IV)(2ml)在50ml二氯甲烷中搅拌2小时。然后加入硼氢化钠(0.14g，3.7mmol)。室温下，将反应物搅拌2小时。加入50ml 1N HCl溶液猝灭反应物，将水层用二氯甲烷(2×50ml)洗涤。然后将水层用50％氢氧化钠溶液碱化至pH 14，加入100ml二氯甲烷。将混合液通过硅藻土垫过滤。将有机层用水(2×100ml)洗涤，经硫酸钠干燥。产物经柱纯化，用二氯甲烷/0.5N氨的甲醇液(40分钟内从100/0-0/100的梯度)为洗脱剂。产物为N-反式-6-[3-(1H-咪唑-2-基)苯基]二环[4.1.0]庚-3-基]-1-吡咯烷丙胺(0.19g，55％)。
根据实施例270步骤5的方法，可将以上化合物转化为终产物。标题化合物为：N’-(3-氯-4-氟苯基)-N-[反式-6-(3-1H-咪唑-2-基)苯基]-二环[4.1.0]庚-3-基]-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]脲。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.04(s，1H)，7.80(d，J＝7.69Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.50(dd，J＝6.59 and 2.75Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.09-7.27(m，4H)，7.02(t，J＝8.79Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.29(m，2H)，2.56(m，6H)，2.08(m，2H)，1.59-1.87(m，8H)，1.45(m，2H)，1.04(m，1H)，0.80(dd，J＝9.34 and 4.94Hz，1H)，0.60(t，J＝4.94Hz，1H).
按照类似方法，制备下列化合物：
实施例315
步骤1：
将所述反式-和顺式-3-[N-Boc-3-(S-3-羟基吡咯烷基)-丙基氨基]-6-(3-氰基苯基)-二环[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(方法7的步骤3的产物，0.74g，1.7mmol)溶于100ml二氯甲烷中。然后加入三氟二乙基氨基硫(0.93g，5.8mmol)，将该混合液在室温下搅拌3小时。加入100ml水猝灭反应物。分离有机层，经硫酸钠干燥，然后除去溶剂。残留物经柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(30分钟内从100/0-50/50的梯度)为洗脱剂。产物为反式-和顺式-3-[N-Boc-3-(R-3-氟吡咯烷基)-丙基氨基]-6-(3-氰基苯基)-二环[4.1.0]庚烷的10∶1的混合物(0.55g，74％)。
采用方法7的步骤4和5，可将以上产物转化为标题化合物。N’-(3-氯-4-氟苯基)-N-【反式-6-(3-氰基苯基)-二环[4.1.0】庚-3-基]-N-[3-(R-3-氟吡咯烷基)丙基]脲。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.40(d，J=26.4Hz，1H)，7.28-7.64(m，6H)，7.00(t，J＝8.79Hz，1H)，5.24(dt，J＝54.4 and 4.9Hz，1H)，3.90(m，1H)，1.58-3.48(m，18H)，1.30(m，1H)，0.99(m，1H)，0.86(m，1H)．
按照类似方法，制备下列化合物：
Figure A0282775501761
LCMS HRMS529.3    529.1945rt＝5.38min.
                                              529.3    529.1945rt＝5.31min.
Figure A0282775501771
547.3    547.2489rt＝5.11min.
513.3    513.2238rt＝5.01min.
497.1    497.2519rt＝4.98min.
Figure A0282775501774
597.3    497.2519rt＝4.98min.
479.3    479.2615rt＝4.9lmin.
342.1    342.2344rt＝3.61min.
497.1    497.2524rt＝5.26min.
Figure A0282775501784
479.1    479.2629rt＝5.28min.
实施例326
步骤1：
将3-溴硫代苯甲醚(15g，74mmol)溶于200ml无水THF中，将该溶液冷却至-78℃。在0.5小时内，通过加料漏斗加入正丁基锂(2.0M己烷液，37ml，74mmol)。加入正丁基锂后，将该反应物在-78℃下搅拌30分钟。在30分钟内，通过另一加料漏斗加入在100ml无水THF中的1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-酮(11.5g，74mmol)。将反应物搅拌过夜，温度慢慢升至-25℃。然后通过加入200ml水猝灭反应物，加入200ml乙酸乙酯。将有机层用水(3×400ml)洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。产物经柱纯化，用己烷/乙酸乙酯(50分钟内从100/0-50/50的梯度)为洗脱剂。产物为4-(3-(甲硫基)苯基)-4-羟基环己烷-1-酮缩乙二醇(收率：14.5g，70％)。
步骤2
将4-(3-(甲硫基)苯基)-4-羟基环己烷-1-酮缩乙二醇(14.5g，52mmol)和三乙胺(10.4g，103mmol)溶于200ml二氯甲烷中。然后用1小时滴加入在100ml二氯甲烷中的甲磺酰氯(8.8g，77mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。再加入三乙胺和甲磺酰氯(加入量与第一次相同)，将反应物再在室温下搅拌1小时。加入200ml饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应物。将有机层用水(2×200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，除去溶剂。残留物经柱纯化，用乙酸乙酯/己烷为洗脱剂。产物为4-(3-(甲硫基)苯基)-3-环己烯-1-酮缩乙二醇(收率：12.5g，92％)。
步骤3
将二乙基锌(1M己烷液，108ml，108mmol)与400ml二氯甲烷混合，将该混合液冷却至-20℃。用15分钟加入在100ml二氯甲烷中的三氟乙酸(12.4g，108mmol)。在-20℃下，将混合物搅拌5分钟。然后用20分钟加入在70ml二氯甲烷中的二碘甲烷(29g，108mmol)，将该混合物搅拌5分钟。用10分钟滴加在100ml二氯甲烷中的4-(3-(甲硫基)苯基)-3-环己烯-1-酮缩乙二醇(9.5g，36.6mmol)。在-5℃下，将混合物搅拌过夜。加入300ml 1N氢氧化钠猝灭反应物。分离有机层，用水(2×200ml)洗涤，经硫酸钠干燥。产物经柱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1小时内从0/100-40/60的梯度)为洗脱剂。产物为6-(3-(甲硫基)苯基)二环[4.1.0]庚-3-酮缩乙二醇(8.8g，88％)。
步骤4
将6-(3-(甲硫基)苯基)二环[4.1.0]庚-3-酮缩乙二醇(0.6g，2.2mmol)和甲苯磺酸(0.5g)在50ml丙酮中加热至60℃ 3小时。除去溶剂，将残留物在100ml乙酸乙酯和100ml饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用水(2×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。产物经柱纯化，用乙酸乙酯/己烷为洗脱剂。产物为6-(3-(甲硫基)苯基)二环[4.1.0]庚-3-酮(0.43g，86％)。
步骤5
室温下，将6-[3-(甲硫基)苯基]二环[4.1.0]庚-3-酮(0.43g，1.9mmol)、1-吡咯烷丙胺(0.71g，5.5mmol)和新活化的分子筛(2g)在50ml二氯甲烷中搅拌过夜。然后加入硼氢化钠(0.14g，3.7mmol)。室温下，将反应物搅拌2小时。加入50ml 1N HCl溶液猝灭反应物。除去分子筛，将水层用二氯甲烷(2×50ml)洗涤。然后将水层用50％氢氧化钠溶液碱化至pH 14，加入100ml二氯甲烷。将有机层用水(2×100ml)洗涤，经硫酸钠干燥。产物经柱纯化，用二氯甲烷/0.5N氨的甲醇液(40分钟内从100/0-0/100的梯度)为洗脱剂。产物主要为N-反式-6-[3-(甲硫基)苯基]二环[4.1.0]庚-3-基]-1-吡咯烷丙胺，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中(0.31g，49％)。
步骤6
室温下，将N-反式-6-[3-硫代甲氧基苯基]二环[4.1.0]庚-3-基]-1-吡咯烷丙胺(80mg，0.24mmol)和3，4-二氟苯基异氰酸酯(74mg，0.48mmol)在5ml二氯甲烷中搅拌2小时。将反应溶液装载于制备性TLC板上。将该板用乙酸乙酯/甲醇(95/5)溶液展开，从板上分离出产物。产物为SCH 643212(17.4 HCl盐，14％)。N’-(3，4-二氟苯基)-N-[反式-6-(3-(甲硫基)苯基)－二环[4.1.0]庚-3-基]-N-[3-(s-3-羟基-1-吡咯烷基)丙基]脲。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.73(s，1H)，7.46(m，1H)，7.18(m，2H)，7.02(m，4H)，3.93(m，1H)，3.34(m，2H)。2.61(m，6H)，2.47(s，3H)，1.58-2.38(m，12H)，1.28(m，1H)，0.97(m，1H)，0.75(m，1H).
按照类似方法，制备下列化合物：
516.2252                    516.1rt＝5.68min.
Figure A0282775501812
550.2515                    550.1rt＝5.82min.
500.2547                       500.1rt＝5.68min.
Figure A0282775501822
482.2641                       482.1rt＝5.62min.
实施例331
步骤1：
将6-(3-氰基苯基)二环[4.1.0]庚-3一酮缩乙二醇([[P例中实施例123]]步骤2方法的过程b的产物，2g，3.9mmol)溶于10ml无水乙醇中。加入氯化锌(0.5N己烷液，1ml)，将该混合物在200W的微波炉中辐射10分钟。将反应容器冷却至室温，加入100ml乙酸乙酯。将有机层用水(2×100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。产物经柱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1小时内从0/100-55/45的梯度)为洗脱剂。产物为6-[3-(噁唑啉-2-基)苯基]二环[4.1.0]庚-3-酮缩乙二醇(0.9g，38％)。
步骤2
将6-[3-(噁唑啉-2-基)苯基]二环[4.1.0]庚-3-酮缩乙二醇(0.9g，3mmol)和DDQ(1.37g，6mmol)在100ml甲苯中回流2小时。将反应物冷却至室温，然后加入100ml 1N氢氧化钠溶液。将有机层用水(2×100ml)洗涤，经硫酸钠干燥。产物经柱纯化，用己烷/乙酸乙酯(50分钟内从100/0-40/60的梯度)为洗脱剂。产物为6-[3-(2-噁唑基)苯基]二环[4.1.0]庚-3-酮缩乙二醇(0.30g，34％)。
根据方法10步骤4-6，可将以上化合物转化为标题化合物。N’-(3，4-二氟苯基)-N-[反式-6-(3-(2-噁唑基)苯基)-二环[4.1.0]庚-3-基]-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]脲。1H NMR(300MHz，CDCl3)69.43(b，1H)，7.97(s，1H)，7.84(m，1H)，7.71(s，1H)，7.49(m，1H)，7.38(m，2H)，7.23(s，1H)，7.02(m，2H)，3.91(m，1H)，3.39(m，2H)．2.2(m，6H)，1.60-2.4(m，12H)，1.34(m，1H)，1.04(m，1H)，0.60(m，1H).
按照类似方法，制备下列化合物：
Figure A0282775501831
LCMS             HRMS521.3            521.2728rt＝5.21min.
实施例333
Figure A0282775501841
步骤1：
将6-(3-(甲硫基)苯基)二环[4.1.0]庚-3-酮缩乙二醇(来自方法10步骤3，1.0g，3.6mmol)溶于100ml二氯甲烷中。然后加入间氯过苯甲酸(77％，0.81g，3.6mmol)，室温下将反应物搅拌1小时。将反应物用1N氢氧化钠溶液(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。产物经硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/己烷为洗脱剂。产物为6-(3-(甲基亚磺酰基)苯基)二环[4.1.0]庚-3-酮缩乙二醇(0.67g，63％)。
根据方法10步骤4-6，可将以上化合物转化为标题化合物。N’-(3，4-二氟苯基)-N-[反式-6-(3-(甲基亚磺酰基)苯基)-二环[4.1.0]庚-3-基]-N-[3-(s-3-羟基-1-吡咯烷基)丙基]脲。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.08(b，1H)，7.35-7.60(m，5H)，7.02(m，2H)，3.90(m，1H)，3.35(m，2H)，2.82(m，6H)，2.70(s，3H)，1.60-2.34(m，12H)，1.30(m，1H)，1.00(m，1H)，0.82(m，1H).
按照类似方法，制备下列化合物：
LCMS       HRMS548.1      548.1905rt＝5.45min.
Figure A0282775501852
566.1      566.2664rt＝5.18min.
532.1      532.2201rt＝5.12min.
516.1      516.2496rt＝4.95min.
Figure A0282775501862
498.1      498.2591rt＝4.81min.
548.1      548.1905rt＝5.52min.
实施例340
Figure A0282775501871
将N-[1-[2-[[反式-6-(3-氰基苯基)二环[4.1.0]庚-3-基)[[(3，4-二氟苯基)氨基]羰基]氨基]乙基]-3-吡咯烷基]-2，2，2-三氟乙酰胺(按本文所述方法制备)(120mg，0.21mmol)溶于10mL甲醇中。然后加入碳酸钾(250mg，1.81mmol)。加入5ml水溶解所有的碳酸钾。将反应混合物搅拌过夜。然后真空除去溶剂。随后将油状残留物在30ml二氯甲烷和20ml水之间分配。将有机物用水(2×20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗产物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(0.35NH3)(从100％二氯甲烷至100％甲醇的梯度)为洗脱剂。产物为N-[2-(3-氨基-1-吡咯烷基)乙基]-N-[反式-6-(3-氰基苯基)二环[4.1.0]庚-3-基]-N’-(3，4-二氟苯基)脲(总收率：75mg，75％)。
按照类似方法，制备下列化合物：
实施例                     结构                   LC/MS  HRMS
Figure A0282775501872
496.1 496.2279rt＝4.71min.
实施例342
将根据方法制备的N-[2-(3-氨基-1-吡咯烷基)乙基]-N-[反式-6-(3-氰基苯)二环[4.1.0]庚-3-基]-N’-(3，4-二氟苯基)脲(60mg，0.13mmol)溶于5mL二氯甲烷中。然后加入三乙胺(53mg，0.52mmol)，接着加入乙酸酐(27mg，0.26mmol)。室温下将反应物搅拌2小时。然后将反应混合液倒入30ml饱和碳酸氢钠溶液中，再加入20ml二氯甲烷。将有机层用水(2×20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗产物经制备TLC纯化，用5％/甲醇，95％乙酸乙酯展开。收率：40mg，62％。
通过类似方法，以适当的酸酐、磺酰氯、氨磺酰氯、碳酰氯或异氰酸酯为原料，制备下列化合物：
                         结构                  LC/MS HRMS
Figure A0282775501882
574.1 574.2055rt＝5.18min.
Figure A0282775501891
603.1 603.2315rt＝5.12min.
603.1 603.2315rt＝5.32min.
S87.3 587.2607rt＝4.65min.
Figure A0282775501901
558.3 558.2347rt＝4.58min.
Figure A0282775501902
552.3 552.2536rt＝4.78min.
588.3 588.2216rt＝4.61min.
603.3 603.2327rt＝4.61min.
Figure A0282775501911
617.1 617.2487rt＝5.75min.
Figure A0282775501912
S66.1  566.295rt＝5.32min.
Figure A0282775501913
536.1 536.2843rt＝5.32min.
Figure A0282775501921
601.1 601.2759rt＝5.38min.
568.1  568.2508rt＝5.05min.
实施例356
Figure A0282775501923
N’-(3，4-二氟苯基)-N-[反式-6-(3-氰基苯基)二环[4.1.0]庚-3-基]-N-[1，2-二(1-甲基乙基)氨基]乙基]脲的制备
步骤1
在氮气下，将酮(来自方法5的步骤3，0.97g，4.6mmol)与2-氨基乙醇(0.31g，6mmol，1.1eq)、Ti(OiPr)4(1.44g，1.1eq)在20mL DCM中混合过夜。将该溶液用冰浴冷却，加入NaBH4(0.18g，1eq)。30分钟后，除去冰浴，再经3.5小时后，加入甲醇猝灭反应物。除去溶剂，加入乙酸乙酯。用1N氢氧化钠洗涤后，将粗产物层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3-1∶1)，得到所需产物(0.56g，48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(m，1H)0.98(m，1H)1.05(m，1H)1.20-1.38(m，2H)1.78(m，1H)1.95(m，1H)2.22(m，1H)2.20-2.76(m，4H)2.80(m，2H)3.40(m，2H)7.30-7.58(m，4H).
步骤2和3
将以上产物(0.42g，1.64mmol)用碳酸二叔丁基酯(0.42g，1.12eq)、碳酸氢钠(0.2g，1eq)、8mL THF、5mL水处理，室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯提取，除去溶剂得到0.7g物质，将其直接用在10mL DCM中的Dess-Martin试剂(1g，1.2eq)处理。室温下搅拌2小时后，除去溶剂，加入乙酸乙酯。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤数次，直至在除去溶剂后不再发现固体为止。层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到所需产物醛(0.48g，两步收率83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.70(m，1H)0.98(m，1H)1.00(m，1H)1.20(m，2H)1.40(s，9H)1.60(m，2H)2.00(m，1H)2.22(m，2H)3.80(m，2H)4.10(m，1H)7.30-7.58(m，4H)9.50(s，1H).
步骤4和5
将以上的醛(280mg，0.79mmol)与N，N-二异丙基胺(Fluka，0.57g，4eq)和NaBH(OAc)3(0.84g，5eq)在8mL DCM中混合，搅拌24小时。将反应物用甲醇猝灭，除去溶剂。将粗品再溶于DCM中，用1N NaOH洗涤。将有机层用异氰酸酯结合的树脂(Argonaut，3.1g，6eq)处理4小时。过滤粗品，干燥滤液。
步骤6-8
将以上化合物用50％TFA/DCM处理过夜。除去溶剂，加入2NNH3/MeOH，完全除去溶剂，定量得到游离胺。将该游离胺溶于DCM中，通过棉球过滤以除去盐。然后在室温下，用3，4-二氟苯基异氰酸酯(0.18g，1.5eq)的5mL DCM溶液处理1小时。加入三甲醇氨基甲烷结合的树脂(Argonaut，0.36g，2eq)，搅拌3小时。过滤，收集滤液，得到156mg所需产物(40％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.60(m，1H)0.70(m，1H)0.99(m，1H)1.00(d，12H，J＝6.9Hz)1.25-1.40(m，2H)1.50(m，1H)1.70(m，1H)2.00(m，2H)2.25(m，2H)2.58(m，2H)2.90-3.10(m，4H)6.90(m，1H)7.00(m，1H)7.20-7.40(m，5H)10.80(s，1H)
LC/MS Tr5.38min.495(M+H).
按照类似于上述的方法，制备下列化合物：
Figure A0282775501941
Figure A0282775501961
Figure A0282775501991
Figure A0282775502011
Figure A0282775502031
Figure A0282775502041
Figure A0282775502061
Figure A0282775502091
Figure A0282775502131
Figure A0282775502141
Figure A0282775502171
实施例486
Figure A0282775502182
根据方法6实现4-[[[反式-6-(3-氰基苯基)二环[4.1.0]庚-3-基][[(3，4-二氟苯基)氨基]羰基]氨基]甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯的合成。将化合物(122mg，0.21mmol)用50％TFA/DCM处理过夜。除去溶剂，加入EtOAc、1N NaOH。除去溶剂后，将粗产物溶于5mL THF、二异丙基乙胺结合的树脂(Argonaut，0.22g，4eq)和MeSO2Cl(49mg，2eq)中，搅拌过夜。加入三甲醇氨基甲烷结合的树脂(0.19g，4eq)，搅拌6小时。过滤得到滤液，用P-TsOH结合的树脂(Argonaut，0.65g，4eq)处理过夜，过滤得到所需产物4-[[[反式-6-(3-氰基苯基)二环[4.1.0]庚-3-基][[(3，4-二氟苯基)氨基]羰基]氨基]甲基]-1-(甲磺酰基)哌啶(65mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)0.80(m，1H)0.99(m，1Hz)1.30-1.42(m，3H)1.60-1.90(m，7H)2.10(rn，1H)2.38(m，1H)2.60(m，2H)2.78(s，3H)3.10(m，2H)3.60-3.84(m，3H)6.60(s，1H)7.00(m，2H)7.40-7.60(m，4H).
LC/MS Tr 4.85min.543(M+H).
根据该实施例中描述的类似方法制备下列化合物：
Figure A0282775502191
Figure A0282775502201
Figure A0282775502221
Figure A0282775502231
Figure A0282775502251
Figure A0282775502261
Figure A0282775502281
Figure A0282775502311
实施例548
通过方法[[JS2]]中描述的步骤实现6的合成。根据Chem.Ber.1987，1191实现7的合成。在0℃下，向3-氟苯胺(5g，45mmol)/100mLDCM中滴加氯磺酸(5.35g，1eq)。将混合物搅拌3小时。除去溶剂后，加入150ml甲苯，接着加入PCl5(9.36g，1eq)。将该溶液回流2小时。冷却后，除去溶剂，将粗产物用戊烷洗涤，真空干燥1小时。然后将该中间体(46.5mg，2eq)用6(38mg，0.111mmol，1eq)和Hunig氏碱(29mg，2eq)在2ml DCM中处理过夜。经制备TLC得到终产物8(42mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.70(m，1H)0.99(m，1H)1.00(d，12H，J＝6.5Hz)1.25(m，1H)1.38(m，1H)1.50(m，1H)1.65(m，1H)2.00(m，1H)2.25(m，2H)2.58(m，2H)3.00-3.20(m，4H)3.62(m，1H)6.80(dt，1H，J＝2.4，8.3Hz)6.90(d，1H，J＝8.1Hz)6.95(td，1H，J＝2.4，10.4Hz)7.30(m，1H)7.40-7.60(m，3H).LC/MS Tr 4.85min.513(M+H).
MCH受体结合试验
在4℃下，通过将细胞用5mM HEPES溶解15分钟，从CHO细胞制备表达MCH受体的膜。将细胞溶解产物离心(12.5000xg，15分钟)，将沉淀再悬浮于5mM HEPES中。在4℃下，对各个96孔板(Microlite，Dynex Technologies)，在体积为10ml的结合缓冲液(25mMHEPES、10mM MgCl2、10mM NaCl、5mM MnCl2、0.1％BSA)中，将1mg的细胞膜与10mg麦胚凝集素SPA珠(Amersham)孵育5分钟。将膜/珠混合物离心(1500xg，3.5分钟)，吸出上清液，将沉淀再悬浮于10ml结合缓冲液中。然后重复离心、抽吸和再悬浮操作。然后将该膜/珠混合物(100μl)加入到装有50μl 500pM[125I]-MCH(NEN)和50ml适当浓度的化合物(4X所要求的终浓度)的96孔板中。通过在该结合反应中计入1μM MCH测定非特异性的结合。室温下将该结合反应物孵育2小时。然后用TOPCOUNT微板闪烁计数器(Packard)分析各板。采用GraphPad Prim进行数据分析并测定Ki值。
对于本发明的化合物，观测到的MCH受体结合活性(Ki值)的范围约为1-600nM。本发明化合物优选在约1-250nM范围内具有结合活性，更优选的范围约为1-30nM，最优选的范围约为1-5nM。
表2：实施例186-202的结合活性
    Ex MCH Ki(nM)
    186     605
    187     14
    188     15
    189     18
    190     13
    191     22
    192     18
    193     7.1
    194     4.1
    195     10
    196     3.9
    197     79
    198     11
    199     23
    206     30
    207     22
    208     9
    209     10
    210     20
    225     2.6
    226     2.2
    227     1.6
根据这些测试结果和“本发明背景”部分中参考文献中所述化合物有关的背景知识，本领域技术人员应清楚本发明化合物可用于治疗代谢疾病和饮食紊乱以及前述的类似疾病。
虽然以上结合特定的实施方案已描述了本发明，但其中的许多替代、修饰和其它改变等对本领域普通技术人员来说是显而易见的。所有的这些替代、修饰和改变都在本发明的精神和范围内。
表1：
Figure A0282775502341
Figure A0282775502351
另一组优选的化合物为列于下表1a中的那些化合物。表1a：
Figure A0282775502371
Figure A0282775502411
另一组优选的化合物为列于下表1b中的那些化合物。表1b：
Figure A0282775502412

Claims (29)

1.一种由以下结构式代表的化合物
                            式I
或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物、异构体或外消旋体混合物，其中：
Ar1为芳基、杂芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-3的数字，并且当p大于1时，R7各自可以相同或不同，并独立选自烷基、环烷基、卤代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亚烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、-C(O2)R8、-C(R8)2OR8、C＝NOR8和选自以下的环部分
和
其中所述环部分与Ar1一起可任选形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑或苯并三唑；另外，其中如果两个R7基团相邻，所述相邻的R7部分可任选结合在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基部分；
Ar2为芳基、杂芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-3的数字，并且当p大于1时，R7各自可以相同或不同，并独立选自烷基、环烷基、卤代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亚烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、-C(O2)R8、-C(R8)2OR8、C＝NOR8和选自以下的环部分
Figure A028277550003C1
Figure A028277550003C2
和
其中所述环部分与Ar1一起可任选形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑或苯并三唑；另外，其中如果两个R7基团相邻，所述相邻的R7部分可任选结合在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基部分；
X是O、S或N-(CN)；
Y是单键或亚烷基；
Z是C4-C8环亚烷基或C4-C8杂环亚烷基，其中所述C4-C8环亚烷基或C4-C8杂环亚烷基各自任选在环内含有一或两个双键，并任选被1-4个R6基团在环上取代，其中R6各自独立选自烷基、环烷基、-OH、-N(R9)2、-NR9CO烷基、烷氧基和-OC(O)-烷基，前提是当R6是-OH或-N(R9)2时，R6不与氮相邻的碳原子相连，并且当两个R6基团都是-OH时，R6都不在Z的相同碳原子上，另外两个R6基团可任选连接在一起而使得Z与所述两个R6一起形成含有5-12个原子的二环亚烷基或二环杂亚烷基；
R1是
Figure A028277550003C4
芳基、杂芳基、
其中s和q独立为0-6的数字，s和q之和为2-6，r为0-3的数字；
Figure A028277550004C2
Figure A028277550005C1
或者R1是-N(R3)2、-N(H)C(O)亚烷基N(R3)2、-C(O)N(H)亚烷基N(R3)2、-C(O)N(烷基)亚烷基N(R3)2、-亚烷基C(H)(OH)亚烷基N(R3)2、-N(烷基)亚烷基N(R3)2、-N(H)亚烷基C(O)R5、-N(烷基)亚烷基N(烷基)S(O2)R5或-N(烷基)亚烷基C(O)N(R3)2；
R2是氢或烷基；
R3各自独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基亚烷基-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、杂芳烷基、-S(O2)烷基、-S(O2)芳基、-S(O2)N(H)烷基、-S(O2)N(烷基)2、-S(O2)烷基、-S(O2)杂环烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂环烷基、-C(O)N(H)烷基、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(H)芳基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基或亚烷基-C(O)O烷基，其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或环烷基各自可独立为未取代、卤代取代或羟基取代；
R4是R3、烷氧基或-N(R3)2，前提是当R4与硫原子连接时，R4不是氢；
R5是氢、-N(R3)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基或烷氧基亚烷基-，其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或环烷基各自可独立为未取代、卤代取代或羟基取代；
R8是氢、烷基或环烷基；
R9是氢、-C(O)烷基或-S(O2)烷基；
R10是R5或卤素；
并带有以下前提：
-N(R3)2的R3各自可以相同或不同，并可独立选择；
-C(O)N(R8)2、-N(R9)2和-S(O2)N(R8)2的R8和R9各自可以相同或不同，并可独立选择；以及
在以上化学式中，R3和R4各自可以相同或不同，并可独立选择。
2.权利要求1的化合物，其中：
Ar1为芳基、杂芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-3的数字，并且当p大于1时，R7各自可以相同或不同，并独立选自烷基、环烷基、卤代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亚烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、C(O2)R8、C(R8)2OR8、C＝NOR8和选自以下的环部分
和
Figure A028277550006C3
其中所述环部分与Ar1一起可任选形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑或苯并三唑；另外，其中如果两个R7基团相邻，所述相邻的R7部分可任选结合在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基部分；
Ar2为芳基、杂芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-3的数字，并且当p大于1时，R7各自可以相同或不同，并独立选自烷基、环烷基、卤代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亚烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、C(O2)R8、C(R8)2OR8、C＝NOR8和选自以下的环部分
和
Figure A028277550007C3
其中所述环部分与Ar1一起可任选形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑或苯并三唑；另外，其中如果两个R7基团相邻，所述相邻的R7部分可任选结合在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基部分；
X是O；
Y是单键或-(C1-C4)亚烷基-；
Z是
Figure A028277550007C4
或C4-C8环亚烷基或C4-C8杂环亚烷基，其中所述C4-C8环亚烷基或C4-C8杂环亚烷基各自任选在环内含有一或两个双键，并任选被1-4个R6基团在环上取代，其中R6各自独立选自烷基、环烷基、-OH、烷氧基和-OC(O)-烷基，前提是当R6是-OH时，R6不与氮相邻的碳原子相连，并且当两个R6基团都是-OH时，R6都不在Z的相同碳原子上，另外两个R6基团可任选连接在一起而使得Z与所述两个R6基团一起形成含有5-12个原子的二环亚烷基或二环杂亚烷基；
R1是-NHC(O)(C2-C3)亚烷基N(R3)2、-C(O)NH(C2-C3)亚烷基N(R3)2、-C(O)N(CH3)(C2-C3)亚烷基N(R3)2、-亚烷基C(H)(OH)(C1-C2)亚烷基N(R3)2、-N(CH3)(C2-C3)亚烷基N(R3)2、-N(H)(C2-C3)亚烷基C(O)R5、-N(CH3)(C2-C3)亚烷基N(CH3)S(O2)R5或-N(CH3)(C2-C3)亚烷基C(O)N(R3)2，其中R3各自可以相同或不同，并可独立选择；
R2是氢或-(C1-C6)烷基；
R3各自独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基亚烷基-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、杂芳烷基、-S(O2)烷基、-S(O2)芳基、-S(O2)N(H)烷基、-S(O2)N(烷基)2、-S(O2)烷基、-S(O2)杂环烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂环烷基、-C(O)N(H)烷基、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(H)芳基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基或亚烷基-C(O)O烷基，其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或环烷基各自可独立为未取代、卤代取代或羟基取代；
R4是R3、(C1-C6)烷氧基或-N(R3)2，前提是当R4与硫原子连接时，R4不是氢；
R5是氢、-N(R3)2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亚烷基-，其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或环烷基各自可独立为未取代、卤代取代或羟基取代；
R6是-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-OC(O)-(C1-C6烷基)，前提是当R6基团是-OH时，R6不与氮相邻的碳原子相连，且当两个R6基团都是-OH时，R6都不在Z的相同碳原子上；
R8是氢、-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)环烷基；
并带有以下前提：
-N(R3)2的R3各自可以相同或不同，并可独立选择；
-C(O)N(R8)2、-N(R9)2和-S(O2)N(R8)2的R8和R9各自可以相同或不同，并可独立选择；以及
在以上化学式中，R3和R4各自可以相同或不同，并可独立选择。
3.权利要求1的化合物，其中：
Ar1和Ar2相同或不同，独立选自苯基、吡啶基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-3的数字，并且当p大于1时，R7各自可以相同或不同，并独立选自烷基、环烷基、卤代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亚烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、-C(O2)R8、-C(R8)2OR8或C＝NOR8；
X是O；
Y是单键或-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；R1是
Figure A028277550009C1
R2是氢；和
R3为氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基甲基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亚烷基-或SO2烷基。
4.权利要求1的化合物，其中：
Ar1和Ar2相同或不同，并独立选自苯基、吡啶基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-3的数字，并且当p大于1时，R7各自可以相同或不同，并独立选自烷基、环烷基、卤代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亚烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)2C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、-C(O2)R8、-C(R8)2OR8或C＝NOR8；
X是O；
Y是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；
R1是-N(R3)2或-C(O)NH(C2-C3)亚烷基N(R3)2；和
R3为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、卤素取代的-(C1-C6)烷基、羟基取代的-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)环烷基，其中R3各自可以相同或不同，并可独立选择。
5.权利要求1的化合物，其中：
Ar1和Ar2独立为苯基、吡啶基、R7-取代的苯基或R7-取代的吡啶基，其中所述Ar1和Ar2相同或不同，并可独立选择，R7的数目为1-3，可以相同或不同，各自独立选自烷基、环烷基、卤代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、-NO2、
Figure A028277550010C2
和
其中R8和R9可以相同或不同，并可独立选择，或者两个相邻的R7基团结合在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
X是O；
Y是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；
R1是
或
R3为氢、(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亚烷基-、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基，其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或环烷基各自可独立为未取代、卤代取代或羟基取代；
R4是R3、(C1-C6)烷氧基或-N(R3)2，其中R3各自可以相同或不同，并可独立选择，前提是当R4与硫原子连接时，R4不是氢；
R5是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亚烷基，其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或环烷基各自可独立为未取代、卤代取代或羟基取代；和
R8是氢、-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)环烷基。
6.权利要求5的化合物，其中Ar1是R7-取代的苯基，并且所述R7为位于所述取代苯基的3-位，即相对于Z的连接点的一个基团。
7.权利要求6的化合物，其中R7是-CN、-OCF3、氯代、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2或-N(R8)C(O)R5。
8.权利要求5的化合物，其中Ar1是吡啶基，而Ar2是卤代的苯基或(CF3)-取代的苯基。
9.权利要求5的化合物，其中Ar1是吡啶基，而Ar2是卤代的吡啶基或(CF3)-取代的吡啶基。
10.一种选自下列的化合物：
Figure A028277550013C1
Figure A028277550014C1
Figure A028277550015C1
Figure A028277550016C1
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
11.一种治疗代谢紊乱、饮食紊乱或糖尿病的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
12.一种治疗代谢紊乱、饮食紊乱或糖尿病的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求10的化合物。
13.权利要求11的方法，其中所述饮食紊乱是多食症。
14.权利要求11的方法，其中所述代谢紊乱是肥胖症。
15.权利要求12的方法，其中所述饮食紊乱是多食症。
16.权利要求12的方法，其中所述代谢紊乱是肥胖症。
17.一种治疗与肥胖症有关的疾病的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
18.一种治疗与肥胖症有关的疾病的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求10的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
19.权利要求17的方法，其中所述与肥胖症有关的疾病是II型糖尿病、胰岛素抗性、高血脂症或高血压中的至少一种。
20.权利要求18的方法，其中所述与肥胖症有关的疾病是II型糖尿病、胰岛素抗性、高血脂症或高血压中的至少一种。
21.一种治疗大抑郁症、狂躁型抑郁症、焦虑症、精神分裂症和睡眠紊乱的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
22.一种治疗大抑郁症、狂躁型抑郁症、焦虑症、精神分裂症和睡眠紊乱的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求10的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
23.一种治疗饮食紊乱的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物：
一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物；和
第二种化合物，所述第二种化合物是抗肥胖药和/或食欲抑制剂，所述药物选自β3激动剂、拟甲状腺剂、食欲抑制剂和NPY拮抗剂；
其中第一种和第二种化合物的量产生治疗效果。
24.一种治疗饮食紊乱的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物：
一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是权利要求10的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物；和
第二种化合物，所述第二种化合物是抗肥胖药和/或食欲抑制剂，
所述药物选自β3激动剂、拟甲状腺剂、食欲抑制剂和NPY拮抗剂；
其中第一种和第二种化合物的量产生治疗效果。
25.一种药用组合物，它包含治疗有效量的：
第一种化合物，所述第一种化合物是权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物；
第二种化合物，所述第二种化合物是抗肥胖药和/或食欲抑制剂，所述药物选自β3激动剂、拟甲状腺剂、食欲抑制剂和NPY拮抗剂；和
药学上可接受的载体。
26.一种药用组合物，它包含治疗有效量的：
第一种化合物，所述第一种化合物是权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物；
第二种化合物，所述第二种化合物选自醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素、拟胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲和氯丙酰胺；和
药学上可接受的载体。
27.一种药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
28.一种药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种权利要求10的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
29.一种制备药用组合物的方法，该方法包括使至少一种权利要求1的化合物与至少一种药学上可接受的载体相混合。
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