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09BG3 A 6η 6 五、發明説明（3 ) 發明背署 經濟部屮央標準局员工消费合作杜印製 本 固醇醯 接受之 已 子。血 動脈壁 脈粥樣 原因。 瞭 基轉化 體，再 汁中游 體池内 動 上聚集 都由巨 此細胞 AC AT抑 AC AT抑 發明偽關於新穎且藥學上有用之抑制醛基- COA:膽 基轉化_ (ACAT)之環烷基脲化合物或其藥劑學上可 塩，且其可用為降血脂及抗動脈粥樣硬化藥。 知高臛固醇血症為關聯許多心臓血管疾病之危險因 漿瞻固醇濃度增加，可導致裝載脂肪之泡沫細胞在 上堆積，此為動脈粥樣硬化之發展之早期情形。動 硬化為很多心臓血管疾病包含心絞痛及心肌梗塞之 固醇由在小腸黏膜上之撤粒體 SS (下文稱為ACAT)酯化。然後 經由淋巴分泌至血漿。ACAT抑 離膽固醇之酯化。結果，可預 ，而降低血漿胺固醇濃度。 脈粥樣硬化有脂質，尤其是膽 之病理學上特殊情形。己證實 噬細胞衍生之裝載脂質泡沫細 内游離膽固醇也由巨噬細胞内 制劑可降低細胞内膽固醇酯之 制劑可防止泡沫細胞之形成及 醯基-COA :賸固醇醛 此酯化物，納入乳糜 制劑，抑制飲食及腔 期由抑制膽固醇進入 固醇酯類，在動脈壁 膽固醇酯之堆積，大 胞之形成所媒介。因 之ACAT所酯化， 堆積。因此也可預期 動脈粥樣硬化之進行 在文獻上掲示之具ACAT抑制活性之化合物，例如， GB2149394 中之 3-(2,4-二氟苯基）-1-〔（4-(2,2-二甲丙基 )苯基）甲基〕-1-(庚基）脲，在美國專利第4716175號之2, f紙張尺度逍用中國B家標準(CNS)肀4規格(210X297公釐） 81. 4. 10,000張（H) ih 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 再 填 % 本 ΪΪ 3 66 ΛΠ 五、發明説明（4 ) 2-二甲基-N-(2,4,6-三甲氣苯基）十二醯胺等。在例如美 國專利第4387105號；EP-A-293880 ； EP-A-297610 ; EP-A-325379 ； EP-A-384320 ； EP-A-394422 ；及 W091/13871可發 現各種具ACAT抑制活性之N -苯基-N_ -環烷基脲衍生物。在 O-A-405233中亦可知具ACAT抑制活性之二苯基K衍生物 。且H -苯基-N· -琛烷基脲化合物已知於美國專利3683001 號，美國專利4216228號及GB1028818·但只掲示他們分別 可用為動物驅除劑，殺徽劑及除草劑。 發明概钵 本發明之目的是提供降血脂及動脈粥樣硬化之有效醫 療藥劑。本發明者由此觀點，已做廣泛研究，發現具有強 力ACAT抑制活性及在培養巨噬細胞及一些其它細胞内雎固 醇酯形成之抑制活性之新穎環烷基脲化合物。此新穎化合 物也可降低高血脂動物之血淸及臛 < 雎固醇。 發明譁抹 本發明提供下述化合物： 1. 一種具下述化學式（I)之琛烷基脲化合物， (請先間讀背而之注意事項存璜寫4wr 裝· 訂·
經濟部中央標準局貝工消费合作杜印M R1
-CONH—R4 (I) R3 式中R1為化學式（a)之基： 本紙張尺度逍用中as家標準(CNS)甲4規格(210X297公;it) 4 81. 4. 10JOO張（H) 09B68 Λ 6 Β6 五、發明説明（5 ) 6 R. R7
C
8 • R 中 式 至 1X 具 或 子 原 氫 為 各 且 同 不 或 同 相 可 8 R 及 8 基外 烷除 之物 子合 原化 硪之 個子 原 中 其 但
7 R 及 氫 為 艏 三 或 二 有 原 碩 値 5 至 1 具 基 烷 環 基 烷 鹵 自環胺 選 ，， 有基基 上氧硝 環烷 ， 芳之子 在子原 或原鹵 , 磺 ， 基値基 芳 0〇 氣 雜至烷 或 1 鹵 基具 ， 烷，基 芳基烷 , 烷鹵 基子 · 苯原基 , 碩氣 基個烷 氧 4 環 烷至 ， 之 1 基 子具烷 雜 或 基 烷 芳 基 苯 之 代 取 基 代 取 0 3 至 IX 之 基 胺 代 取 ； 及基 基芳 具 , 値 基 3 烷至 子 1 原之 磺子 値原 4 齒 至及 1 基 具烷 自鹵 選 , 有基 或氣 基烷 苯之 , 子 子原 原磺 氫個 為 4 R2至 原 磺 同 相 之 環 基 烷 環 在 可 2 R 及 1 R 中 其 基 苯 之 代代 取取 基經 代上 取子 (請先閲讀背而之注意事項再填窩本K) 裝· 訂· 線- 經濟部中央櫺準局負工消t合作杜印製 未 或 之 代 取 經烷 之螺 子之 原代 磺取 個經 7 未 至或 3 代 具取 成經 形或 起 ， 一 烴 可狀 2 ΪΙ R 環 及之 R1代 取 經 環烷 ， 芳 基之 烷代 環取 , 基 基氧 烷二 之烷 子伸 原以 磺 ， 値基 8 烷 至硫 1 烷 具 ， ，基 子烷 原氧 氫烷 為 ， R3基 烷 烷 具基 自鹵 選 ， 有基 上氧 環烷 芳之 在子 ， 原 基碩 烷個 氣 5 烷至 芳 1 , 具 基 ， 烷基 芳烷 , 子 基原 磺基 値羥 4 基 至硝 基烷 硫基 苄芳 及雜 基 ， 氣基 苄烷 ， 氣 基烷 硫芳 烷或 ， 基 基烷 烷芳 鹵之 ，代 基取 胺基 之代 代取 取個 經 3 基至 胺 1 , 之 本紙張尺度边用中國國家楳準(CNS)甲4規格（2丨0父297公龙) 81. 4. 10,000¾ (H) 5 ο 〇96t/〇 Λ 6 η 6 五、發明説明（6 ) 基，苯氣烷基，或在芳環上由選自鹵基，具1至4値碩原 子之烷基，具1至4痼磺原子之烷氣基，硝基，胺基及齒 烷基之1至3値取代基取代之雜芳烷基或苯氣烷基，或具 下述化學式（c)或（d)之基：
-(CH2)m-N 0 (c) (請先閲讀背而之注意事項再填寫4wr N-Rl (d) 裝· 中’ 式基 為 或 院 .， 之基 子烷 原芳 磺或 艏基 4 烷 至之 1 子 具原 或硪 子個 原 4 氫至 為 1 11具 R ，子 原 氫 為 4 至 基 苯 ，之 基代 1 烷取 具鹵之 自 ，基 選基代 有氣取 為烷個 4 R 之 3 子至 原 1 磺之 値基 4 胺 至之 1 代 具取 , 經 基及 烷基 之胺 子 , 原子 碩原 値鹵 訂- 線. 經濟部中央櫺準局貞工消费合作社印製 具 自 選 基 苯 為 IX R 中 式 物 合 。化 塩之 .，之 1 CO 受述 或接上 ?可於 1,上示 為學掲 C 藥種 其一 或 2 烷代 鹵取 , 個 基 3 氧至 烷 1 之之 子基 原胺 碩之 個代 8 取 至經 1 及 具基 , 胺 基 丨 烷基 之硝 子 ， 原子 硝原 値鹵 4 I 至基 基 1 烷之 之子 子原 原鹵 碩及 個基 4 烷 至甲 1 氟 具三 自 ， 選基 或氣 基烷 苯之 為子 R2原 ; 碩 基個 基 4 之至 代 1 取具 基 ， 同取 相經 上未 環或 烷代 環取 在經 可成 R2形 及起 R1一 中可 其0 , 及 基D1 苯或 之. 代代 取取 基經 代上 取子 値原 3 碩 至的 本紙张尺度遑用中a B家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙） 81. 4. 10,0.00張（H) Λ 6 Π 6 五、發明説明（7 ) 代之具3至7値磺原子之環狀烴，或經取代或未經取代之 , 環 基芳 烷在 環 ， ，基 基烷 烷芳 之. 子基 原烷 % 芳 個之 8 代 至取 1 基 具氣 ,二 子烷 原伸 氫以 為， R3基 ; 院 院烷 螺環 之 子 原 碩 , 個基 5 硫 至烷 1X , 具基 ， 烷 基鹵 烷 ， 之基 子羥 原 ， 碩基 個硝 4* > 至子 1 原 具.鹵 自 ， 選基 有氣 上烷 基 氣 苄
·* 子 基原 烷磺 芳値 雜 4 或至 * 1 基具 烷 ， 芳基 之烷 代之 取子 基原 代碩 取傾 値 4 3 至 至 1 1 具 之 自 基選 硫有 苄為 . 4 及 R 取 個 3 至 1X 之 基 胺 代 取 及 子 原 鹵 基2; 烷為 甲 Π 氣 ·， 三苯 , 之 基代 氧取 烷基 之代 原 磺 個 5 至 3 具 為 IX R 中 式 物 合 。化 塩之 之示 受掲 接 1 可述 上上 學如 藥種 其一 或 3 氫以 為 ， R3基 ; 烷 子烷 原環 氬 ， 為基 R2院 ; 環 基 ， 苯基 或烷 基之 烷子 環原 , 磺 基値 烷 8 级至 3 1 或具 级 ， 2 子 子原 具鹵 1 自 ，之 選基基 有氧硫 上烷苄 環之及 香子基 芳原氧 在硝苄 , 値 ， 基 5 基 烷至硫 芳 1 烷 ， 具 -基 ，基 烷基烷 芳烷鹵 之之 ， 代子基 取原羥 基碩 , 氧個基 二 4 硝 烷至 ， 伸 1 素 (請先閲請背而之注意事項#璜寫^il) 裝· 訂· 線 經濟部中央橾準局员工消伢合作杜印製 具鹵 自 及 選基 有氧 為烷 4 R 之 ; 子 基原 烷硪 芳値 隹 雜 4 或至 ， 1 基具 烷 ， 芳基 之烷 代之 取子 基原 代碩 取値 個 4 3 至 至 1 2 為 Π 基 苯 之 代 取 〇 基塩 代之 取受 値接 3 可 至上 1 學 之藥 之其 素或 述 上 於 示 掲 之 言 詳 基 苯 丙 異二 基 苯 丙 異二
群 組 述 下 白 選基 係己 , 環 物苯 合2- /IV^ -之-N 0 基 庚 反 基 苯 丙 異二 基 苄 脲基 s)e 苯(4 本紙張尺度逍用中B困家«準（CNS) T4規格（210x297公龙) 7 81. 4. 10,000張（H) 209863 A 6 η 6 經濟部中央櫺準局货工消费合作杜印製 五、發明説明（8 ) 脲， N-(2,6-二乙苯基）苄基-Ν’- (4-苯環己基）脲， Ν-(2,4-二氟苯基）-Η·-苄基- Ν’- (4-苯環己基）脲， 1<-(2,6-二異丙苯基）-1-(3,4-二甲氣苄基）-1<’-(4-苯環己基）脲， Ν，（2 ,4,6-三甲氣苯基）-Ν·-苄基- Ν’- (4-苯環己基）脲 9 衫-(2,6-二異丙苯基）-11’-苄基-«’-(4-第三丁環己基） 脲， 反- H-(2,6-二異丙苯基）-Ν’-(2-甲苄基）-Ν·-(4-苯環 己基）脲， 反- Ν-(2,6-二異丙苯基氣苄基）-Ν’-(4-苯環 己基）脲， Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν’-(2-苯乙基）-Ν’-(4-苯環己 基）脲， 反- Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν’-(3-苯丙基）-Ν'-(4-苯環 己基）脲， 反1-(2,6-二異丙苯基）-^’-(1,1’-雙環己基-4-基） 脲， 反-N-(2,6-二乙苯基）-1Γ-環己甲基- 苯璟己基 )脲， 反-«-(2,6-二異丙苯基）-^'-環己甲基-1^’-(4-苯環己 基）脲， N-(2,6-二異丙苯基吩甲基- Ν·-(4-苯環己基） (請先閲讀背而之注意事項#堝窍4^>,) 裝· 線. 本紙張尺度边用中a «家橒毕(CNS) Τ4規格（210X297公龙） 81. 4. 10,000張（H) 〇9bt*3 Λ 6 Π 6 經濟部中央楳準扃员工消"合作社印製 五、發明説明（9 ) 脲， 反- N-(2,6-二異丙苯基）-N’-糠基- N’-(4-苯琛己基） 脲， · N-(2,6-二乙苯基）-Ν·-(2-甲苄基）-ΙΤ-(4-苯環己基) 腺， N-(2,6-二乙苯基）-1<’-(2-氛节基）-1<’-(4-苯環己基） 腺及 反-fl-(2,6-二異丙苯基）-N'-(2-litt 啶甲基）-Ν’-(4·苯 環己基）脲 或其藥學上可接受之塩。 5. 掲示於上述1之化合物，較佳為選自下述組群 反- Ν-(2,6-二異丙苯基苄基- Ν'-(4-苯環己基） 腺， 反- Ν-(2,6-二異丙苯基）-H’-(2-甲苄基）-Ν’-(4-苯環 己基）脲， 反- Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν'-(2-氯苄基）-Ν’-(4-苯環 己基）脲及 反- Ν-(2,6-二乙苯基）-Ν’-環己甲基- Ν·-(4-苯環乙基 )脲， 或其藥學上可接受之塩。 6. 掲示於上述1之化合物，更佳為Ν-(2,6 -二異丙苯基）-Ν’ -(4,4 -二苯環己基）脲或其藥學上可接受之塩。 7. —種藥學組成物包括有效量如上述1所掲示之化合物或 其藥學上可接受之塩及藥學上之載劑。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫41- 裝· _ 線- 本紙張尺度遑用中a 8家楳準(CNS)肀4規格(210X297公釐) 8】.4. 10,000張（H) 9 〇9Stib Λ 6 Η 6 五、發明説明（ 經濟部中央榣準局员工消伢合作社印製 在化學式（1)中每一符號之定義如下： 在R1,具1至8個硝原子之烷基意指，例如，甲基， 乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁 基，戊基，己基，庚基，辛基，1-乙丙基或2,2-二甲丙基 ;在卩1化學式（a)之基，意指具3至12個硝原子之第二或 第三烷基較佳，例如，異丙基，1-甲丙基，1-甲丁基，1-乙丙基，第三丁基，第三苯基，1-甲己基，1-甲庚基，1-甲辛基，1 -甲士基，1 -乙壬基，1 ,卜二甲己基或1 , ；1 -二甲 壬基；在烷基部分具1至8個磺原子之鹵烷基例如，氟甲 基，三氟甲基，氱乙基，2 ,2,2-三氟乙基，十氟乙基，氣 丙基，氛丁基，氛戊基，氣己基或氛庚基；具3至7個磺 原子之環烷基如環丙基，環丁基，環戊基，環己基或琛庚 基，較佳為環己基；具1至4個磺原子之烷基意指，如甲 基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基或第 三丁基；具1至4個碩原子之烷氣基意指如甲氣基，乙氣 基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，第二丁氣基 或第三丁氣基；具5個磺原子之烷氧基意指戊氣基，異戊 氧基或第三戊氣基；具1至δ個磺原子之烷氣基除了具1 至5個碩原子之烷氣基外，意指己氣基，庚氣基或辛氣基 ;具1至4値碩原子之鹵烷氧基例如氣甲氣基，三氟甲氣 基，氛乙氣基，2 ,2,2-三氟乙氣基，十氟乙氧基，氛丙氧 基或氛丁氣基；在環烷基部分具3至7個碩原子之環烷氣 基，例如，環丙氣基，環丁氣基，環戊氣基，環己氣基或 環庚氣基；鹵素意指氣.氣.淳或碘；取代胺甚童指蛋或 (請先閲讀背而之注意事項#填寫k Κ) 裝- 線. 卜紙張尺度遑用中國Β家標準(CNS) «Ρ4規格(210X297公龙） 81. 4. 10,000張（Η) 10 Λ 6 Π 6 五、發明説明（1 1) 二烷胺基（如甲胺基，二甲胺基，乙胺基，二乙胺基，丙 基基 胺胺 丙醛 二 丁 基基 胺胺 基 胺 醯 胺 0), 乙基 , 胺 基醛 胺甲 醛苯 甲 ， 如基 /IV 胺 0 丁 異 基 0 丙 胺 羰 氣 烷 基氣 胺乙 羰苯 氣 2 乙 ， , 基 基胺 胺羰 羰氣 氣 '苄 甲如 I 如 < 基 ($基啶 基胺咯 羰 基 唞 ni 基 啶 Bit 氫 六 基 環， 按S 或基 3 啉 氧基Μ 丙胺 硫 ,1 羰 t 基 二. 烷 ί 吡 芳基氫 ,胺六 丨狀1- I 4 基 基基 苄丙 如苯 例3-指 ， 意基 基丙 烷苯 芳2- £)u 讲丙 苯 Btt一 氫1 -y基 -1乙 基苯 甲 2 乙基 苯甲 (請先閲讀背而之注意事項#塥寫^4}) , 基 基^ 苯如 5 例 , 指 基意 丁基 苯芳 4 雜 基基 丙乙 ) / 基 -2菜 * 吡 1X /1\ , 1-基 或喃 , 呋 基 ， 甲基 基 萘 啶 比 裝· 基 〇 咯基 噬 丨/\ 基〉' 唑" 05 睬 »§| 或 基 啶 嘧 基 唑 »tt 基 唑 咪 基 V- 具基 為丙 基甲 之1-佳 ， 較基 R1丙 異 如 3 基基 烷丁 三 三 笫第 或 ， 二基 第丙 之乙 子1-原 ， 磺基 個丁 5 甲 到 1 訂_ 線· 基R2 戊在 三 第 基 烷 環 基至 己 1 環具 如基 xfv 代 取 基 苯 基 苯 及 基 烷 之 子 原 碩 個 4 經濟部屮央橾準局貝工消奸合作社印製 所 1X R 如 〇 子基 例苯 之之 素代 鹵取 及素 基鹵 烷以 鹵及 , 基 基苯 氣 ， 烷氫 之為 子群 原組 ? 2 磺 R 個之 4 佳 具述 至較 由 環 之 代 取己 經環 未 ， 或基 代戊 取環 之 ， 子基 原丁 碩環 個 ， 7 基 至丙 3 環 具 ， 之如 成例 形 ， 所指 2 : R 意 及烴 R1狀 基之 5 己環 t 環烷螺 甲環 ， -具如51 基由例4. 戊.， ，C 環基指螺 甲己意 ， , 環烷基 基為螺8-庚佳代· 環較取 , , 經 基基未 癸 癸 基 己或 環代 t 丁取螺 或之 ， ，成基 基形3-己所· 環 乙及 2 I R十 螺 辛 或 基 本紙張尺度边用中a國家標準(CNS) T4規格(210X297公龙) 1X 1 81. 4· 10,000張（H) 五、發明説明（1 2) Λ 6 Η 6 螺〔4.5〕癸-6 -基；環狀烴及螺烷之取代基係選自具1至 之烷基，具1至4値硝原子之烷氣基，鹵素， 4個碩原子 硝基及胺基 在R3 , 例子如上述 在烷基部分 甲基，環戊 環己丙基； 具1至4個 基，甲氣丙 基；在烷硫 4個磺原子 硫丙基，甲 伸烷二氣基 具1至8値 R 1所示；在 具1至4舾 甲基，環己 在烷氣基部 碩原子之烷 基，甲氣丁 基部分具1 之烷硫烷基 硫丁基，乙 取代之芳烷 經濟部中央榣準局β工消费合作社印製 或（1,4-苯并二嗒烷- 6-磺原子之芳烷氣烷基之 苄氣丙基，2-苯乙氧甲 部分具1至4個磺原子 碩原子之烷基，環烷基及芳烷基之 環烷基部份具3至7個碩原子，及 磺原子之環烷基烷基之例子如環丙 甲基，環庚甲基，2-環己乙基或3-分具1至4値碩原子及在烷基部分 氣烷基之例子如甲氣甲基，甲氣乙 基，乙氣甲基，乙氣乙基或乙氣丙 至4艏碩原子及在烷基部分具1至 之例子如甲硫甲基，甲硫乙基，甲 硫甲基，乙硫乙基或乙硫丙基；以 基意指（1,3 -苯并二垮-5-基）甲基 基）甲基；在烷基部分具1至4個 例子如苄氧甲基，2-苄氣乙基，3-基或2-(2-苯乙氧基）乙基；在烷基 之雜芳烷基之例子如，I*吩甲基， 2-, 3 -或4 -nth啶甲基，2-(2 -Dtt啶基）乙基，糠基，2-(2-呋喃基）乙基或2 -嘧啶甲基；在烷基部分具1至4個碩原 子之苯氧烷基之例子如苯氧甲基，2 -苯氣乙基，3 -苯氣丙 基或4-苯氣丁基。 有關於R3之取代基，具1至4個磺原子之烷基，具1 至5個碩原子之烷氣基，鹵素，取代胺基及鹵烷基之例子 良紙張尺度遑用中a國家楳準(CNS)肀4規格(2丨0X297公；¢) 81. 4. 10,000張（H)
請 先 閲 背 而 之 注I 意 事 項 % I 裝 訂 線 12 209868 Λ 6η 6 經濟部中央榀準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（1 3) 如上述R1所述；在烷基部分具1至4値碩原子之烷硫基之 例子如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基或丁硫基；在 化學式（c)及（d)之R11或R12所代表具1至4個碩原子之烷 基及芳基之例子如R1中所述。 R3較佳例子為氫，具1至8個碩原子之烷基，環烷基 ，環烷烷基，以伸烷二氧基取代之芳烷基，芳烷基，在芳 環上有選自具1至4個硝原子之烷基，具1至5個碩原子 之烷氣基，鹵素，硝基，羥基，齒烷基，烷硫基，苄氣基 及苄硫基，1至3個取代基之芳烷基，或雜芳烷基。 R3更佳之基為環烷基（如環己基），環烷烷基（如環己 甲基），芳烷基（如苄基，2-苯乙基，3-苯丙基，4-苯丁基 ),及在芳環上以取代基取代之芳烷基（如2 -氣苄基，2 -氣 苄基，2 -甲苄基，2-溴苄基，2 -甲氣苄基，2-乙氧苄基， 2-甲硫苄基，2-(2-氯苯基）乙基）。 在R4,為苯基取代基之具1至4値磺原子之烷基，具 1至4個碩原子之烷氧基，鹵烷基，齒素及取代胺基之例 子如上述R 1中所述。 R4較佳基為有選自具1至4個磺原子之烷基，具1至 4値碩原子之烷氣基及鹵素之1至3個取代基之苯基； R4更佳之基為2,6-二乙苯基，2,6-二異丙苯基，2,4-二氣苯基及2,4,6-三甲氧苯基。 化學式（I)化合物之藥學上可接受之塩，包含與無機 酸如塩酸，溴酸，硫酸等或與有機酸如乙酸，延胡索酸， 丨頃丁烯二酸，苯甲酸，檸檬酸，蘋果甲磺酸，苯磺酸 13 本紙张尺度逍用中國Η家標準(CNS) T4規格（210x297公龙） 81. 4. 10,000張（Η) (請先閲讀背而之注意事項洱塡窍 裝- 訂_ Λ 6 Π 6
五、發明説明（14) 等所形成之塩。本發明也包含化學式（I)化合物之水合物 及溶劑合物。 化學式（I)之化合物中，存有在脲基及有醑環烷基琛 上R1或R2取代基間順式-或反式-組態之化合物。本發明包 含順式及反式異構物及其混合物。當本發明化合物具一値 或更多之不對稱中心，則存在著多種光學異構物。本發明 包含個別光學異構物，其外消旋塩及非鏡像異構物或混合 物。 本發明化合物可由如下述反應圖略述之方法製備。 T〇E BQ 汉應圖 方法A
R
R 0 C N — R4 (ΠΙ ) (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫k r 裝- 訂_ 線·
方法R 經濟部中央櫺準局貞工消伢合作杜印製
R
Η 2 N — (I ) (IV ) (V ) 本紙張尺度边用中a S家標準(CNS)肀4規格（210X297公龙） 14 81. 4. 10,000張（H) 2098^8 Λ 6 Π 6
五、發明説明（1 5) 方法C
N-C Ο X (CHi)n (VI ) H2 N—R4 (I ) (V ) 經濟部中央橾準局员工消费合作杜印製 (上述化學式，X為鹵素，及其它符號如上述定義）。 方法A 化學式（I)之化合物可由化學式（I)之環烷胺，或其 塩在適當溶劑中與化學式（m )之異氰酸酯反應而合成之。 對反應呈惰性之任何溶劑皆可用作溶劑。因此，例如，可 用_類如乙醚，二異丙醚，二甲氣乙烷或四氫呋喃；芳族 烴如苯，甲苯或二甲苯；酯類如乙酸甲酯或乙酸乙酯；酮 類如丙酮或甲基乙基酮；鹵化烴如二氣甲烷，氣仿或二氣 乙烷；N, N-二甲基甲醯胺；乙醯胺；乙腈；二甲亞碾及 吡啶。反應可在-20t及1501C間之任何溫度下進行，Ot 及lOOt：間較佳。反應在鹼如三乙胺，H -甲基嗎啉，二異 丙乙胺，1,4 -二氮雙環〔2.2.2〕辛烷，吡啶，甲吡啶， 4 -二甲胺吡啶，4-(1-吡咯啶）吡啶或Ν,Ν -二甲基苯胺存在 下，顯著地進行。 方法Β 化學式（I)其中R3為氫原子之化合物，可在方法Α同 樣條件下，由化學式（IV)之異腈酯與化學式（V)之胺反應 合成之。 (請先閲讀背而之注意事項#填寫4|『 裝- 訂‘ 線. 6紙张尺度遑用中國B家楳準(CHS)<f 4規格(210x297公*) 81. 4. 10,000張（H) 15 09BG3 經濟部中央楳準局貝工消伢合作社印製 五、發明説明（1 6) 方法C 化學式（I )中R 3為氫原子以外 在如方法A之相同條件下，由化學 學式（V )之胺反應。 起始化合物，即化學式U )之 知之方^法合成之。 可將化學式（I )之化合物，以 機酸處理，轉化成上述藥學上可接 化學式（I)之化合物中，存在 他們可由使用化學式（I), (IV)， 合物為起始化合物，分別合成之。 物時，可以傳統方法如再結晶或色 及反式異構物。具一艏不對稱中心 所得為消旋物。消旋物可由傳統之 靥層析法分離成光學異構物，或毎 光學活性起始物質製造之。具二個 合物，通常所獲得的為非鏡像異構 非鏡像異構物可以部分再結晶或色 下述藥理實驗將解釋本發明化 性及降血脂活性。 藥理實驗1 : ACAT抑制活性 依海德爾（Header)等之方法〔 1127(1983)]測定ACAT活性。從以 物之雄性日本白兔子之小腸黏膜所 之取代基之化合物，可 式（VI)之胺甲醛鹵與化 琛烷胺，可由本質上已 傳統之方 受之塩。 著順式及 或（VI )之 當所得化 層層析法 之本發明 方法如部 一光學異 法與無機或有 反式異構物。 順式及反式化 合物為其混合 ，分離成順式 化合物，通常 分再結晶或色 構物可由應用 對稱中心之化 或更多不 物，或其混合物。毎一 層層析法分離之。 合物具強Macat抑制活 If J . Lipid Res. 24, 餌食添加2%膽固醇食 取之撤粒匾作為_。在
先 閲 背 而 之 注 意 事 項 再 寫 本— I 裝 π 線 本紙尺度逍用中困Β家標準(CNS)肀4規格（210X297公釐） 81. 4. 10,000張（Η) 16 09863 經濟部屮'央標準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（1 7) 加入酶前，將含有〔14C〕油酵基-COA牛血淸白蛋白及試 驗化合物之0.154M磷酸鉀缓衝液（pH7.4)混合物，在37C 預先培養5分鐘。培養此混合物3分鐘。以添加氛仿及甲 醇（2: 1)之混合物中止反應。離心後，收集氛仿相，而後 乾燥之。殘留物溶於正-己烷，點在薄層色層分析（TLC)之 矽膠板上。展開此板後，以放射- TLC分析儀測定在膽固醇 酯部分之放射活性。 結果，發現本發明化合物具強效AC AT抑制活性， IC50值從約ΙΟηΜ至約50nM。 藥理實驗2:降低臛固醇之活性 雄性路易士（Lewis)大白鼠以添加1.5 %膽固醇， 0.5%胺酸及10¾椰子油之食物餌食。將測試化合物加至 食物中。三天後，以酶分析法，測量在血清及肝臓中之全 部膽固醇。 結果，與對照組之大白鼠比較，試驗化合物導致負荷 膽固醇大白鼠之血清及肝臓中之膽固醇含量顯著地降低。 也以小白鼠及兔子作相同試驗，結果與在大白鼠中所見相 同。 從前面藥理實驗可明瞭，本發明化合物具強效ACAT抑 制活性，且顯著降低高血脂動物如大白鼠，小白鼠或兔子 之血清及肝臓膽固醇濃度。 藥理實驗3:培養巨噬細胞中，腰固醇酯化之抑制 依布郎（Brown)等之方法（J. Biol. Chem.，255,9344( 1980 )〕，測定已知可以修飾L0L刺激巨噬細胞内膽固醇酯 (請先閲讀背而之注意事項4·艰¾^¾) 裝- 線- 本紙張尺度遑用中a S家楳準(CNS)甲4規格（210X297公龙） 17 81. 4. 10,000張（H) 038^3 Λ 6 Β6 五、發明説明d 8) 在 物 合 化 試 dd測 性與 雄， 從下 。氣 性空 活 ％ 化95 在 胞 細 噬 巨 膜 腹 之 得 鼠 白 小
再 後 然 〇 時 小 2 養 培 先 V 與 酸 由 >v 質 脂 LD内 化胞 醯細 乙取 及抽 白2) 蛋 ： 白(3 淸醇 血丙 牛- 時 小 5 餐 培 性 活 射 放 之 酷 醇 固 瞭 定 烷測 己 . 以法 ，方 應.之 反述 止所 中 1 〇 驗 實 如 現 發 果 結 内 1 胞至 细-7 睡10 巨從 為值 物50 合1£; 化之一驗 明物\實 發合j理 本化/藥 性 毒 性 急 6 予 給 服克 口毫 斤 公 劑 制 抑 力 強 之 化 酯 醇 固 膽 置 劑 物 合 化 之 8 7 例 及 3 5 例 鼠 白 小 性 雄 隻 生 發 亡 死 無 天 7 察 觀 噬脂 巨血 養高 培低 在降 制其 抑 〇 其成 〇 形 劑之 制酯 抑醇 AT固 ACS8 效 ， 強内 為胞 物細 合它 化其 明些 發一 本及 胞 細 膜制 黏抑 腸可 小其 在期 制預 抑也 期 〇 預量 可醇 且固 , 膽 置淸 醇血 固類 膽人 臓低 肝降 及及 清收 血吸 之之 中醇 物固 動 腔 33 Btau 〇 性 積金 堆安 之及 質間 脂時 壁缠 脈持 動 I 止率 阻用 及可 ，物 成生 形 ， 之予 酯投 醇口 固經 瞻 具 内其 胞出 細示 噬顯 巨已 (請先閲讀背而之注意事項再堝寫4i->,) 裝· 訂_ 線. 經濟部中央標準局KX工消费合作社印製 之 性 活 效 強 及 性 全 安 〇 高物 具藥 得之 明化 發硬 本樣 經粥 , 脈 此 動 因抗 〇 及 性酯 持血 異降 優穎 之新 , 道 劑胃 錠腸 ，經 劑不 粉或 如服 式口 形地 物全 成安 組 ， 劑液 蕖溶 以射 可注 , 或 物劑 合栓 化 ， 明粒 發顆 本 ， 囊 膠 物劑 合 〇 化造 之製 量劑 效釋 有稀 療或 治劑 物形 合賦 混 ， 由劑 可載 物如 成劑 组加 學添 藥受 。接 用可 使學 類藥 人與 供 ， 但毫 ο f 1* 變為 而中 龄董 年劑 之重 人多 病或 或量 度劑 重一 嚴單 之在 人為 病圍 療範 治佳 待較 ，之 重量 體劑 依日 可人 量成 本紙張尺度遑用中BB家«準(CNS)T4規格(210x297公釐） 81. 4. 10,000張（H) 18 209863 A6 B61· 五、發明説明（1 9 ) 克至50 0毫克。 奮旆例 下述實施例更詳細解釋本發明，而非限制本發明。 MJL 在吡啶存在下，ου中，滴加2.2克異氰酸2,6 -二異丙 基苯酯之二氱甲烷溶液，於溶有1.6克4 -第三-丁環己胺之 15毫升二氯甲烷溶液中。此後在室溫搜拌混合物1.5小時 ，且濃縮之。將殘留物分配於異丙醚及水之間，有機層連 鑛地以0.5Ν塩酸，水及硫酸鈉溶液清洗。有機層以硫酸鎂 乾燥之，然後蒸餾除去。所得殘留物從乙酸乙酯結晶，得 2.2克-二異丙苯基）-»Τ-(4 -第三-丁環己基）脲，在 27 0 ¾熔解。 甯旆例2 使用1.0克反式-4-第三-丁環己胺，如例1之柑同方 法進行反應及步驟，得〇.5g反式- N- (2,6 -二異丙苯基）-Μ’ -(4 -第三-丁環己基）脲，在2 6 4 - 2 6 6 υ熔解。 使用順式 第三丁環己胺如例1之相同方法，進行 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) i裝- 訂· .線· 經濟部中央標準局S工消費合作社印3衣 反應及步驟，得順式- Ν- (2,6 -二異丙苯基）-Ν’-(4 -第 丁環己基）脲，在179-180.5·〇熔解。 在吡啶存在下，滴加異氰酸2,6 -二乙基苯酯於溶有1 克4 -苯環己胺之10毫升二氣甲烷溶液中，在室溫，攪拌混 合物2小時。將30ml稀釋塩酸，加入所得混合物中，以氛 本紙張尺度通用中囷國家標準（CNS)甲4规格U10 X 297 iCtf ) 1 (修止頁） 82.3. 40,000 ς〇3Β63 Λ 6 Π 6 五、發明説明（2 0) 仿抽取溶液。以水，磺酸氫納水溶液及飽和塩水洗滌抽取 物，然後以硫酸鎂乾燥之。蒸蹯除去溶劑，從甲醇結晶殘 留物，得0.4克Ν-(2,6 -二乙苯基）-Ν’-(4 -苯環己基）脲， 在 2 4 7 - 2 4 9 t：熔解。 奮旆例5 使用1 . 5克2 -苯環己胺，如例1之相同方法，進行反 應及步斑，得1.2克N-(2,6 -二異丙苯基）-N’-(2 -苯環己基 )脲，在2 2 5 - 2 3 6 ΊΟ熔解。 im物 滴=合 克 混 下1.拌 在有攪 存溶 ， 啶於下 吡液溫 在溶室1 仿在 氣 。 之中失 胺液消 苯溶上 氣仿LC 甲氣Γ 三之 6 醋 4,己 2,環 克丙 .8異 在 物 合 化 始 起 至 直 酸燥 塩乾 釋鎂 稀酸 以硫 〇 以 酯層 乙機 酸有 乙 〇 於液 溶溶 物滌 留洗 殘水 將塩 , 及 物液 合溶 混水 得鈉 所氫 縮酸 港碩
llt!L ΐ) 裝- 線- 之得 液 濾 除 去 餾 蒸 ο 去 除 濾 過 後 而 基 苯 氣 甲 三 晶 結 物。 留 脲 殘丨 得 所 將 基 己 環 丙 異 經濟部屮央榣準局C3：工消费合作杜印製 基 甲 - N 克 2 11 有 溶 加 滴 之 氛 醯 甲 胺- V)· 基 己 環 苯 始 起 三至 第直- 2 , 克物 2 、 8 合 0.混 有拌 溶攪 於溫 液室 溶在 烷 〇 甲中 氣液 二 溶 基 丁 啶 »tfc 之 胺TL 苯在 甲物 6-合 消 上 酸而 碩 ， ，之 酸燥 塩乾 稀鈉 以酸 。硫 中以 醚層 乙機 於有 溶 。 物液 留溶 殘滌 將洗 , 水 物塩 合 及 混液 縮溶 瀵水 。納 失氫 液 濾 除Ν' 去)-餾基 蒸苯 ο 甲 除 6 去-濾 過 後三 基 丁 基 甲 脲 得 } 物基 留 己 殘環 得苯 所2-晶-( 結Ν' 第 本紙張尺度遑用中B S家標準(CNS)肀4規格(210X297公龙） 20 81. 4. 10,0〇〇張（H) Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準局员工消t合作杜印製 五、發明説明（2 1) 下述化合物，以上述例子相同方式製造。 (8) Ν-(2,4-二氟苯基）-»1’-(4,4-雙（4-氣苯基）環已基）-脲 ，在 190-1911C 熔解。 (9) Ν-(2,4-二甲氧苯基）-Η’-(4,4-雙（4-氣苯基）環己基） -脲，在145-147t：熔解。 (10) 1<-(2,4-二氟苯基）-^'-(4,4-二苯環己基）脲，在250 - 2 5 2 C熔解。 (11) Η-(3 -甲苯基）-Ν·-(4,4-雙（4-氣苯基）環己基）-脲， 在1 5 0 - 1 5 2 C熔解。 (12) Ν-(3 -三氣甲苯基）-Ν’-(4,4 -雙（4-氣苯基）-環己基） 脲，在1 7 8 - 1 8 0 1C熔解。 (13) 卩-(3-甲氧苯基）-1<’-(4,4-雙（4-氣苯基）環己基）-脲 ，在 1 38 - 1 40 ¾ 熔解。 (14) H-(4-溴苯基）-N’-(4,4-雙（4-氛苯基）環己基）-脲， 在1 9 9 - 2 0 2 1熔解。 (15) N-(2-乙苯基）-Ν·-(4,4-雙（4-氯苯基）環己基）-脲， 在1 5 0 - 1 5 2 C熔解。 (16) N-(2,4-二氛苯基）-N’-(4,4-二苯璟己基）脲，在 235-2 3 7 1C熔解。 (17) N-(2,4-二氣苯基）-Ν’-庚基- N'-(4,4-雙（4-氛苯基）-環己基）脲，在8 6 - 9 0 C熔解。 (18) N-(3-三氟甲苯基）-N，-(4,4-雙（4-氣苯基）-環己基）-Ν’-庚基脲，在138-1401熔解。 (19) Ν-(3-三氣甲苯基）-Ν’-(4,4-二苯環己基）脲，在236- ? 先 閲 背 而 之 注 意 事 項 填 % &紙张尺度逍用中a S家標準(CNS) T4規格（210x297公*) 2 1 81. 4. 10,000張（H) Λ 6 Β6 經濟部中央櫺準局员工消伢合作杜印製 五、發明説明匕2) 238 υ熔解。 (20) Ν-(2,6-二異丙苯基）-H'-(4,4-雙（4-氛苯基）-琛己基 )脲，在2 5 5 - 2 5 7 1C熔解。 (21) N-(2,6-二異丙苯基）-N’-(十氩-2-萘基）脲，在2291C 二y熔解。 (22) 1<-(2,6-二異丙苯基）-«’-(4-苯環己基）脲，在195-196 C熔解。 (23) N-(2,6-二乙苯基）-Ν·-(4,4-二苯環己基）脲，在 206-2 0 7 V熔解。 (24) Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν'-(4,4-二苯環己基）脲，在 2 4 3-244¾ 熔解。 (25) N-(2,6-二異丙苯基）-N’-(3-苯環己基）脲，在214-215 . 510 熔解。 (26) H-(2,6-二乙苯基）-N’-(2-苯環己基）脲，在 249-250 V熔解。 (27) N-(2,6-二異丙苯基）-N'-(4-第三-丁環己基）-Ν’-甲 基脲，在2 5 6 - 2 5 8 t熔解。 (28) Ν-(2,4-二氣苯基）-Ν’-(4-第三-丁環己基）脲，在 2 25 -227 C 焰解。 (29) Ν-(2,6-二異丙苯基）-Κ·-(螺〔5.5〕十一 -3-基）脲， 在2 49 . 5它熔解。 (30) Ν-(2,6 -二異丙苯基）-Ν’-(4-(4 -吡啶基）環己基）脲1/4 水合物，在2 7 6 - 2 7 7 TC熔解。 (31) Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν’-(4-第三-丁環己基）-Ν-辛基
先 閲 背 1¾ 注 意 事 項 再 填 % 本 I 本紙張尺度遑用中a國家標準(CNS)肀4規格（210X297公：¢) 81_ 4. 10,000張（H) 22 〇〇9Bt8 經濟部中央楳準局貝工消t合作社印3i 五、發明説明（23) •脲 (3 2 ) N - ( 2，6 -二異丙苯基）-Ν’-(螺〔2 . 5〕辛-6 -基）脲 (33) N-(2,6-二乙苯基）-fT-(2-二環己基）脲 (34) N-(2,6-二異丙苯基）-{T-(4-環丙甲環己基）脲 (35) 11-(2,6-二乙苯基）-1<’-(4-(2-苯乙基）環己基）脲 (36) Ν-(2-異丙基-6-甲苯基）-Ν’-(2-(2-α吩基）琛戊基） 腺 (37) Ν-(2,6-二異丙苯基）-Η’-(2-第三-丁環己基）脲 (38) Ν-(2,4,6-三甲氣苯基）-Ν’-(2-(4-異丙苯基）-環己基 )脲 (39) {<-(2,4,6-三甲苯基）-}(’-(4-(1-乙丙基）-環己基）脲 (40) Ν-(4-二甲胺苯基）-H’-(3-(4-丁氣苯基）環戊基）脲 (41) H-(4-乙醯胺苯基）-N’-(4-(4-硝基苄基）環庚基）-N’-苄基脲 (42) N-(2-第三-丁基-6-甲苯基）-N，- (4-(1,1-二甲辛基）-環己基）脲 (43) N-(2,6-二異丙苯基）-H’-(4-第三-丁環己基）-Ν’-庚 基脲，在1 6 9 - 1 7 0 C熔解 (44) Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν’-(二環〔4.4.0〕十-2-基脲 ，在217-218 t熔解 (45) N-(2,6-二異丙苯基）-Ν·-(4-(4-己氣苯基）環己基）-脲，在2 25 - 2 26 t熔解 (46) ^-(2,6-二異丙苯基）4’-庚基-»(’-(4-苯環己基）-脲 ，在 1 43 - 1 44 1：熔解 (請先閲讀背而之注意事項#填寫4- 裝. 線. 本紙張尺度边用中明B家標準(CNS)甲4規格(210x297公;¢) 81. 4. 10,000張（H) 23
Ad 烴濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 4) (47)N-(4 -三甲胺苯基）-Η·-(4 -第三-丁環己基）脲，在 141 -142Ό 熔解 (4 8 )順式-Ν - ( 2 , 6 -二異丙苯基）-Ν' - ( 2 -苯環己基）脲•在 1 87 - 1 8 9 ΐ：熔解 (49) Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν’_苄基- Ν'-(4-苯環己基）-脲 ，在1 4 4 - 1 46 Ό熔解 (50) Ν-(2,6-二-第三丁苯基）-Ν·-(4-第三-丁環己基）脲 審旆例R1 迴流溶有5克4 -苯環己酮及環己甲胺之100毫升苯溶 液2小時，在真空下蒸餾移除水及溶劑。將殘留物溶於甲 醇，加1 . 5克硼氫化鈉於溶液中。在室溫攪拌混合物，在 真空下蒸蹓移除溶劑。加水至殘留物，而後以乙醚油取。 有機層以飽和塩水洗滌，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾除去溶劑 ，得7克Ν-(4 -苯環己基）-Ν -環己基甲胺，為油狀物。（Ν-(4 -苯環己基）環己甲胺塩酸塩，在267-270¾崩解熔解 )〇 將2毫升吡啶加至溶有2克N-(4 -苯環己基）-H -環己 甲胺之二氱甲烷溶液中，滴加溶有1.6克異気酸2,6 -二乙 苯酯之30毫升二氣甲烷溶液至此混合物中。在室溫搜拌混 合物後，加入稀塩酸於此溶液中，以乙酸乙酯抽取之。抽 取物以水，碩酸氫納水溶液及飽和塩水洗滌之，然後以硫 酸纟ϋ乾燥之。在真空中，蒸餾除去溶劑，得2克粗結晶。 結晶從乙酸乙酯及正己烷之混合物再結晶，得1.2克Ν-(2, 6 -二乙苯基）-Ν' -環己甲基-Ν’- (4 -苯環己基）脲，在166- (請先閲讀背面之注意事項再€本頁) --裝- 訂. —線. 木紙張X·度通用中园國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 2 4 (, it 82.3. 40,000 .................................................. 丨丨"·- A6 B6 烴濟部中央標準局R工消費合作社印製 五、發明説明（2 5) 1 68 t：熔解。 啻旃例52 以迴流溶有5克4 -苯環己酮及苄胺之100毫升苯之溶 液來移除水，在真空下濃縮混合物。殘留物溶於四氫呋喃 ，在冰冷下，將等重雙（2 -甲氧乙氣基）鋁化氫鈉（70%甲 苯溶液），加入溶液中。在完成反應後，將氛化銨溶液加 至此混合液中，而後以乙醚抽取之。以飽和塩水洗滌有機 層，而後以硫酸鎂乾燥之。蒸餾除去溶劑，得6 . 5克油狀 物。此油狀物以己烷及乙酸乙酯（20: 1)為溶離液，經矽 膠管柱層析，得3.9克順式-卜苄基-»)-(4-苯環己基）胺。（ 順式-Ν-苄基- Ν- (4-苯環己基）胺塩酸塩，在208-210^崩 解下熔解） 將2毫升吡啶加人溶有400毫克順式-Ν-苄基-N-U -苯 環己基）-胺之20毫升二氛甲烷溶液中，然後滴加溶有310 毫克異氰酸2,6 -二異丙苯酯之5毫升二氣甲烷溶液。在室 溫搜拌混合物，倒入稀釋酸，而後以乙酸乙酯抽取之。以 水，硪酸氫納水溶液及飽和塩水洗滌抽取物，而後以硫酸 鎂乾燥之。在真空下，蒸餾除去溶劑，得粗結晶。結晶從 乙酸乙酯及己烷混合液中再結晶，得460毫克順式- Ν- (2,6 -二異丙苯基）-H’-苄基-Ν ’-(4-苯環己基）脲，在153-1 54 C熔解。 啻旆例 以迴流溶有50克4-苯環己酮及30.7克苄胺於250毫升 苯溶液3小時來移除水，在真空下，將溶劑蒸蹓去除。殘 (請先閲面之注意事項再項寫本頁) .丨裝- 訂. i線. 本紙張尺度通用中困國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 2ΓΠΓ1εμ7 82.3. 40,000 Λ 6 Π 6 經濟部中央#準局β工消赀合作杜印製 >〇9Β^^_ 五、發明説明（26) 留物溶於甲醇，將10.8克硼氫化鈉加至溶液中。在室溫提 拌混合物，而後在真空下，蒸脯除去溶劑。加水至殘留物 ，以乙酸乙酯抽取之。有機層以水及飽和塩水洗滌之，然 後以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，將乙酸乙酯加至所得 的油狀物中。將濃縮塩酸加至此溶液中，以過濾收集沉澱 之結晶。將結晶由乙酸乙酯及甲醇之混合液中再結晶，得 40.3克反式-Η-苄基- Ν-(4-苯環己基）胺塩酸塩，在244-2 48 t：崩解熔解。 將75.4克反式-«-苄基-卩-(4-苯環己基）胺塩酸塩倒入 氫氣化紡水溶液中，以乙酸乙酯抽取之。以水淸洗抽取物 ，乾燥之，而後蒸餾除去溶劑。將殘留物溶於600毫升二 氣甲烷溶液中，將60¾升吡啶加入此溶液中，然後滴加溶 有51克異氰酸2,6 -二異丙苯酯於100毫升二氛甲烷溶液。 完成反應後，將溶液倒入稀塩酸中，以乙酸乙酯抽取之。 抽取物以水，碩酸氫納溶液及飽和塩水洗滌之，然後以硫 酸鎂乾燥之。在真空下，蒸餾去除溶劑，得粗結晶。結晶 由乙酸乙醋及己院混合液再結晶，得73克反式_N_(2,6-二異丙苯基）-Ν’-苄基- Ν·-(4-苯環己基）脲，在148-149Ϊ： 熔解。 (54) Ν-(2,6-二異丙苯基二環己基-4-基）脲， 在2 5 9 -2 6 1 t熔解。 (55) N-(2,6 -二乙苯基）-Ν’ -苄基- N’-(4 -苯琛己基）脲，在 1 4 8 - 1 5 0 1C 熔解。 (56) ^-(2,4-二氣苯基）-1<’-苄基-1<’-(4-苯環己基）脲，在 本紙张尺度遑用中a Β家《準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 26 81. 4. 10,000張（H) Λ 6 η 6 五、發明説明？7) 1 40 - 1 42 t：熔解。 (57) N-(2,6-二異丙苯基）-Ν·-(1,1’-二環己基-2-基）脲， 在2 2 6 C熔解。 (58) Ν-(2,5-二甲氣苯基）-H'-(4-第三-丁琛己基）脲，在 - 189-191TC 熔解。 (5 9 )順式-N - ( 2 , 6 -二異丙苯基）-N ’ - ( 2 -苯琛己基）腺，在 1 38 - 1 40 TC 熔解。 (60)反式- H-(2,6-二異丙苯基）-Ν·-(3,4-二甲氣苄基）-N -(4-苯環己基）脲，在1 2 9 - 1 3 0 C熔解（為含1莫耳乙 醇之結晶）。 基 苯 氣 甲 三 基 苄 脲 \ly 基 己 環 苯
1? 先 閲 ih 背 而 之 注 意 事 項 寫 本 L 在 C 基 解苯 熔氣 V 甲 90三 在 脲 XI/ 基 己 琛 苯
解 熔 V 式 順 基 苯 丙 異二 基- 4- 基 己 環 雙 解 熔 V 8 ο 2 在 脲 λ»/ 基 苯 丙 異二 基 苄 己 環 丁- 三 第 經濟部中央標準局员工消#合作社印製 脲-基 _ 基 )-式己式己 基反環反環 在 解 熔 Ρ 9 5 11 基 苯 丙 異二 基 苄 甲 苯 解 熔 V ο 6 1Χ- 8 5 1Χ 在 脲 基 苯 丙 異二 基 苄 氛 苯 解 熔 V 8 9 1Χ- 7 9 11 在 脲 基 苯 丙 異二 基 苄 基 硝 環 苯 解 熔 V 6 1Χ 2 * 4 11 2 在 0 )/ 基 己 本紙张尺度逍用中國Β家楳準(CNS)甲4規格(210X297公《) 81. 4. 10,000張（Η) 27 Ο Λ 6 Β6 五、發明説明8) (68) N-(2,6-二異丙苯基）-N’-(3-苯丙基）-N’-(4-苯琛己 基）脲，在1 9 6 - 1 9 7 . 5 t：熔解。 (69) N-(2,6-二異丙苯基）-N’-(2-苯乙基）-N’-(4-苯琛己 基）脲，在157-1 59 t熔解。 (70) 順式-»-(2,6-二異丙苯基）-^1'-苄基-厂-(1,1’-雙環 己基-4-基）脲，在139¾熔解。 (7 1)卜（2,4,6-三甲氣苯基）-«’-(4-苯環己基）脲，在 1 66 . 5 - 1 6 8 υ 熔解。 (72) Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν·-環己基- Ν’-(4-苯環己基）脲 ，在5 8 - 6 2它熔解。 (73) 順式- Ν- (2,6-二異丙苯基）-fT-(3-苯丙基）-Ν’-(4-苯 環己基）脲，在1 47 - 1 49 C熔解。 (74) 反式- Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν’-(3-苯丙基）-H’-(4-苯 環己基）脲，在1 95 -1 96 1C熔解。 (75) 反式- H-(2,6-二異丙苯基）-Ν’-(1,1·-雙環己基-4-基 )脲，在 2 8 3 . 5 - 2 8 4 t 熔解。 (76) 反式- Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν’-苄基- 雙環 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 填 寫 經濟部屮央櫺準局员工消费合作杜印製 己 反甲解反基反 基式基 式 脲 式 0 )/ 基 在
解 熔 V 咢 D 1Χ H7-并14 苯在 - 3 * 1,脲 ( ) 基 N I - 4 \—/ I 基基 苯己 丙環 異雙 二' } 解基 基熔苯 苯 Ρ 丙 乙67異 二-1二 I 6 I 6 6 6 > 1Α > (2在(2 基 甲 己 環 基 甲 己 環 基 熔 Ρ 己 環 苯 環 苯 本紙乐尺度遑用中Β釀家標毕(CNS)肀4規格(2]0χ29ί公；it) 81. 4. 10,000張（Η) 28 B6 附件一 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 五、發明説明2(9 ) 己基）脲，在150-152T熔解。 (80) 順式- N-(2,6-二異丙苯基）-N’-(3-氛苄基）-Ν’-(1,1’ -雙環己基-4-基）脲，在1 7 4 - 1 7 6 =熔解。 (81) 順式- Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν’-(3-苯丙基）-Ν’-(1,1’ -雙環己基-4-基）脲，在1 48 - 1 49.5 t熔解。 (82) 反式- N-(2,6-二異丙苯基）-N’-(4-三氣甲苄基）-Ν·-( 4-苯環己基）脲1/4水合物，在1 72 - 1 7 4 C熔解。 (83) Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν’-(2-嗎啉乙基）-Ν-(4-苯環己 基）脲1 / 4水合物，在1 7 4 - 1 7 6 10熔解。 (84) 1(2,6-二異丙苯基）-1-1*吩甲基-}<’-(4-苯環己基） 脲，在1 5 0 - 1 5 2 熔解。 (85) 順式- N- (2,6 -二異丙苯基）-N’-(3,4,5 -三甲氧苄基）-N ’ - (1 , 1 ’ -雙環己基-4 -基）脲，非结晶體。 (86) 順式- N-(2,6-二異丙苯基）-N’-(2-氯-4-羥苄基）-N’-(1,1’-雙環己基-4-基）脲，在1 6 8.5 - 1 7 0 C熔解。 (87) 反式- Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν’_糠基- 苯環己基 基）脲，在149-1511C熔解。 (88) 順式- Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν’-(4-氯苄基）-Ν’-(1,1’ -雙環己基-4 -基）脲，在1 6 0 - 1 6 1 t：熔解。 (89) 順式- N- (2,6-二異丙苯基）-N’-(2-氛苄基）-Ν’-(1,1’ -雙環己基-4-基）脲，在158-160C熔解。 (90) 1(2,6-二乙苯基）-»1’-(2-甲苄基）-^’-(4-苯環己基） 脲，非结晶體。 (91) [<-(2,6-二乙苯基）-^’-(2-氛节基）-1-(4-苯環己基） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) _裝- 訂- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公* )
TTCWITWI 82.3. 40,000 ί> Λ 6 η 6 五、發明説明会ο ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 脲，在150-151t：熔解。 (92) 反式- N- (2,6-二異丙苯基）-N’-(4-Btt 啶甲基）-N’-(4-苯環己基）SS1/4水合物，在1 72 - 1 7 3 T熔解。 (93) 反式- N- (2,6-二異丙苯基）-N ’-(2-吡啶甲基）-H ’-(4- 一 苯環己基）脲塩酸塩1/4水合物，在120-122t：熔解。 (94) 反式- N- (2,6-二異丙苯基）-N’-(2,3-二氣苄基）-Ν·-( 4 -苯環己基）脲，在1 6 8 - 1 7 0 1C熔解。 (95) 反式- Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν’-(4-苯丁基）-Ν’-(4-苯 環己基）脲，在151-152C熔解。 (96) 反式- Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν'-(2-乙氣苄基）-Ν’-(4-苯環己基）脲，在1 3 7 - 1 3 8 1C熔解。 (97) 反式- Ν- (2,6-二異丙苯基）-Ν'-(2-溴苄基）-Ν’-(4-苯 環己基）脲，在1 88 -1 90 1C熔解。 (98) 反式- Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν’-(2-氣苄基）-Ν'-(4-苯 環己基）脲，在157-1 58 t熔解。 (99) 反式- H-(2,6-二異丙苯基）-Ν’-(2,3-二甲氧苄基）-Ν’ -(4 -苯環己基）脲，在1 6 0 - 1 6 2 熔解。 (100) }<-(2,6-二異丙苯基）-1-(2-甲氣乙基）-讨’-(4-苯環 己基）脲，在141-143TC熔解。 (101) 反式- N-(2,6-二異丙苯基）-H’-(2,6-二氣苄基）-N’-(4 -苯環己基）脲，在1 6 6 - 1 6 8 υ熔解。 (102) 反式-Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν’-(2-羥苄基）-Η·-(4-苯環己基）脲，在1 7 3 - 1 7 5 ¾熔解。 (103) 反式- N-(2,6-二異丙苯基）-N’- (2-(2-氛苯基）乙基） (請先閲讀背而之注意事項#填寫 裝- 線· 本紙張尺度遑用中a B家標準(CNS) T4規格（210父297公釐） 81. 4. 10,000張（H) 30 經濟部中央標準局PK工消費合作社印製 五、發明説明（31 ) -N ’ - ( 4 -苯環己基）脲，在1 4 5 - 1 4 7 1C 熔解。 (104) 反式- Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν·-(3-(2-氯苯基）丙基） -H ’ - ( 4 -苯環己基）脲，在2 0 0 - 2 0 2 t：熔解。 (105) 反式- H-(2,6-二異丙苯基）-Ν’-(2-甲硫苄基）-Ν'-( 4 -苯環己基）脲，在1 5 9 · 5 - 1 6 1 1C熔解。 (106) 反式-Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν·-(2-苄氧苄基）-Ν’-( 4 -苯環己基）脲，在1 5 8 . 5 - 1 8 0 t熔解。 (107) 反式- H-(2,6-二異丙苯基）-ΙΓ-(2-(2-甲苯基）乙基） -N ' - ( 4 -苯環己基）脲，在1 2 2 - 1 2 3 t：熔解。 (108) 反式- N-(2,6-二異丙苯基）-N’-(2-苄硫苄基）-Ν'-( 4-苯環己基）脲，在1 77 - 1 7 8 TC熔解。 (109) 反式- Ν-(2,4,6-三-第三-丁苯基）-Ν’-苄基）-Ν·-(4-苯環己基）脲。 (110) 反式- Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν·-(3-(2-甲苯基）丙基） -- ( 4 -苯環己基）脲，在1 1 8 C熔解。 (111) 反式- Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν·-(4-(2-氛苯基）丁基） -Ν·-(4-苯環己基）脲。 (112) 反式-Ν-(2,6-二乙苯基）-Ν·-(2-(2-甲苯基）丁基）-JT - ( 4 -苯環己基）脲。 (113) 反式-»<-(2,6-二異丙苯基）-«’-(4-羥基-3,5-二-第 三-丁苄基）-Η·-(4-苯環己基）脲。 (114) 反式- Ν-(2,6-二異丙苯基）-N’- (2-(2-氣苯氧基）乙 基）-N ’-(4-苯環己基）脲。 (115) 反式- N-(2,6-二甲苯基）-N·-苄基-1Τ-(4-苯環己基) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210Χ 297公货） 3 1 (修正頁）82.3. 40,000 Α6 Β6 (請先面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印31 五、發明説明（多2 -脲，在1 1 9 - 1 2 1亡熔解。(116) 反式- Ν-(2·6-二異丙苯基）-Ν·-(4-(2-甲基苯基）丁 基）-N ’ - (4-苯琛己基）脲。 (117) 反式-H-(2,6-二乙苯基）-N'-(2-(2-氯苯基）乙基）-> H’-(4-苯環己基）脲。(118) 反式-N-(2,4,6-三甲氧苯基）-H，-(2-(2-甲基苯基） 乙基苯環己基）脲。(119) 反式-N-(2,6-二異丙苯基）-Ν’-(2-乙苄基）-N，-(4-苯環己基）脲。 Λ 6 Η 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (120)順式- N- (2,6-二異丙苯基）-H’-(2-甲氣苄基）-N，-( 4-苯環己基）脲，在1 45 - 1 46.5 C熔解。 藥 學 組 成 物 之 實 施 例 含 化 學 式 ( I ) 化 合 物 之 錠 劑 ，可 以 下 述配 方 製 造 化 合 物 ( I ) ] .00毫 克 乳 糖 76毫 克 玉 米 澱 粉 10毫 克 羧 甲 基 缕 維 素 鈣 5毫 克 甲 基 缕 維 素 3毫 克 硬 脂 酸 m 2毫 克 聚 乙 烯 吡 咯 啶 酮 4毫 克 總合 2 0 0¾ 克 以 化 器 將 化 合 物 (1 :) 磨 成 平均 粒 子 大小 在 10 U 以 下 之 細 粉 〇 在 揑 合 機 内 * 將 化 合 物 (I ) 之 細 粉， 乳 糖 $ 玉 米 澱 粉 » 羧 甲 基 纖 維 素 鈣 及 甲 基 m 維素 混 合 均勻 9 妖 ^\\\ 後 以 聚 本紙張尺度遏用中SB家櫺準(CHS)甲4規格(210X297公龙） 3 2 汕如以_j\J_ 五、發明説明（3)3 乙烯吡咯啶酮製備之結合劑揑合。濕塊通過200網孔筛， 含合劑 。混錠 燥鎂成 乾酸壓 内脂 ， 箱硬器 烘與錠 V 。打 50篩式 在孔螺 後網旋· 然24之 ，過孔 粒通開 顆，平 得粒扁 顆 乾 之 董 含 水 徑 直 米 毫 8 具 用 使 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線< 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 本紙5艮尺度逍用中8 8家標準(CNS)甲4規格(2K1X297公*) 33

Claims (1)

  1. H3 第81102460號專利申請老 申讅專利範匾修正本 6月1 5曰） (82年 1. 一種具化學式（I)之琛烷基脲化合物
    R3 (1) 式中R1為化學式（a)之基： R6 R7- c - (a) R8 (式中R6， R7及R8相同或不同，且個別為 至8値硪原子之烷基，但其中Rs, R7及R 為氫原子之化合物除外），琛烷基，苯基， 或在芳環上有選自具1至3値磺原子之烷 1至3傾取代基取代之苯基； R2為氫原子，苯基或被鹵基取代之苯 R2可以取代在環烷基環之相同碩原子上； R1及R2可一起形成具3至7儸碩原子 經取代之環狀烴，或經取代或未經取代之 R3為筮原子，具1至8値磺原子之烷 環烷烷基，烷氣烷基，以伸烷二氣基取代 甲 4(210Χ 297 公寿） ί原子或具1 有二或三値 或雜芳基， 氣基及鹵基之 基，式中R 1及 之經取代或未 螺烷； 基，瑷烷基， 之芳烷基，芳 1 H3 烷基，或在芳琛上有選自具 1至5値磺原子之烷氧基， ,烷硫基，苄氣基及苄硫基 烷基，雜芳烷基，在芳環上 代之雜芳烷基，或具化學式 P I ^
    式中m為1或2, R11為氫原 R4為經選自具1至4餹 磷原子之烷氣基，鹵烷基， 個取代基取代之苯基； η 為 1 , 2 ,或 3 ; 或其藥學上可接受之塩。 2.如申請專利範圍第1項之化 自具1至4個磺原子之烷基 基，鹵烷基，鹵原子，硝基 取代基取代之苯基；R2為苯 子之烷基，具1至4個磺原 基之1至3個取代基取代之 環烷環之相同磺原子上；或 未經取代之具3至7餾磺原 經取代之螺烷；R3為氫原子 1至4儸碩原子之烷基，具 鹵基，硝基，羥基，齒烷基 之1至3儸取代基取代之芳 有具1至4個磺原子烷基取 (c·)或（d )之基： . (c ) (d) 子R 12為芳烷基； 磺原子之烷基，具1至4傾 鹵基，及取代胺基之1至3 合物，式中R1為苯基或經選 ,具1至8餾硪原子之烷氣 ，胺及取代胺基之1至3値 基或經選自具1至4値磺原 子之烷氧基，三氣甲基及鹵 苯基，式中R1及R2可取代在 R 1及R 2可一起形成經取代或 子之琛狀烴，或經取代或未 ，具1至8摘磺原子之烷基 甲4(2I0X 297公尨） 2 H3 t 環 烷 基 f 琿 院 烷 基 > 以 伸 烷 二 翥 基 取 代 之 芳 烷 基 ， 芳 烷 基 在 芳 琛 上 經 m 白 具 1 至 4 餾 硪 原 子 之 烷 基 f 具 1 至 5 個 m 原 子 之 烷 氣 基 9 鹵 基 > 硝 基 9 羥 基 梦 鹵 烷 基 9 烷 硫 基 t 苄 氧 基 及 苄 硫 基 之 1 至 3 傾 取 代 基 取 代 之 芳 烷 基 » 或 雜 芳 烷 基 R4 為 經 m 白 具 1 至 4 餹 磺 原 子 之 院 基 t 具 1 至 4 掴 磺 原 子 之 院 氧 基 ， 三 氣 甲 基 豳 基 及 取 代 胺 基 之 1 至 3 値 取 代 基 取 代 之 苯 基 η 為 2 或 其 藥 學 上 可 接 受 之 塩 〇 3 .如 申 請 專 利 範 匾 第 1 項 之 化 合 物 ， 式 中 R 1 為 具 3 至 5 艏 磺 原 子 \ 之 级 或 三 级 烷 基 » 琢 院 基 或 苯 基 R2 為 氬 原 子 * R3 為 氫 原 子 » 具 1 至 8 個 m 原 子 之 院 基 t 琛 烷 基 ， 環 烷 烷 基 t 以 伸 烷 二 氣 基 取 代 之 芳 烷 基 ， 芳 烷 基 » 在 芳 環 上 經 選 白 具 1 至 4 儸 m 原 子 之 院 基 Ρ 具 1 至 5 値 磺 原 子 之 烷 氣 基 9 齒 基 1 硝 基 9 羥 基 t 鹵 烷 基 > 院 硫 基 t 苄 氣 基 及 苄 硫 基 之 1 至 3 備 取 代 基 取 代 之 芳 烷 基 * 或 雜 芳 院 基 R 4 為 經 m 自 具 1 至 4 個 磺 原 子 之 烷 棊 > 具 1 至 4 個 磺 原 子 之 烷 氣 基 及 鹵 基 之 1 至 3 傾 取 代 基 取 代 之 苯 基 » η 為 2 » 或 其 藥 學 上 可 接 受 之 塩 〇 4 .如 申 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物, ，像 選 白 下 列 之 組 群 » 包 括 Ν - (2 ,6 -二異丙苯基）-ν (2 -苯環己基） 腺 t Ν - (2 ，6 -二異丙苯基）-N I 一 庚 基 -Ν (4 -苯環己基） 脲 » 反 式 -K -( 2 , 6 - 二 異 丙 苯 基 )- Η ' _苄基- N ' -( 4 - 苯 瓚 己 甲 4(2I0X 297 公处） 3 基 )脲， - H- (2 ,6- 二 乙 苯 基 )-N » _ 苄 基-N '-( 4- 苯 琛 己 基 )腺， Η - (2 4- 二 氣 苯 基 )-N » _ 苄 基-N '-( 4- 苯 環 己 基 )脲， Ν- (2 6- 二 異 丙 苯 基）-N » _ (3,4 -二 甲 氧 苄 基 )-Ν ' -(4 -笨琛己基 )脲， Ν - (2 4 , 6 - — 甲 氣 苯基）-N ，-苄 基- Η ' _ (4 _ 苯 琛 己 基） 脲 ， Η - (2 6 - 二 異 丙 苯 基）-N t · 苄基 -(4 -第三- 丁 琛 己 基） -脲， 反 式- -Ν - (2 ,6 -二異丙 苯 基 )-N， -(2 -甲苄基） -Ν f __ (4- 苯 環 己 基 脲 * 反 式_ Ν * (2 ,6 -二異丙 苯 基 )-H ' -(2 苄基）-Ν » _ (4- 苯 環 己 基 脲 > Ν - (2 6 - 二 異 丙 苯 基）-N f __ (2-苯乙 基 )- Ν ' -( 4- 苯 環 己 基 )脲， 反 式· -Ν - (2 ,6 -二異丙 苯 基 )-N ' -(3 -苯丙基） -Ν (4- 苯 環 己 基 脲 y 反 式 -Ν- (2 .6 -二異丙 苯 基 )-N ' -(1 ,1 1 胃 雙 環 己 基 -4 - 基 )脲， 反 式— Ν - (2 ,6 -二乙苯 基 )- K ’ -環己 甲 基 -Ν » 一 (4 -苯琿 己 基 )脲， 反 式- Ν ~ (2 ,6 -二異丙 苯 基 )-N， -琛 己 甲 基 -Ν f · (4 -苯 環 己 基 )脲 > Ν- (2 , 6 - 二 異 丙 苯 基） -N « — «吩 甲基- Η ' -( 4 - 苯 環 己 基 )脲， 甲 4(210X 297 公筹） 4 H3 反式- N-(2,6-二異丙苯基）-N’-糠基-N '-(4-苯琿己 基）脲， N-(2,6-二乙苯基）甲苄基）-N'-(4-苯環己 基）脲， 只-(2,6-二乙苯基）-吖-(2-氛苄基）-^’-(4-苯琛己 基）腺，及 反式-N-(2,6 -二異丙苯基）-Ν’-(2-吡啶甲基）-N’-(4-苯環己基）脲， 或其藥學上可接受之塩。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，僳選自下列之組群， 包括 反式-卜（2,6-二異丙苯基）-1^’-苄基-[<’-(4-苯環己 基）脲， 反式-Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν’-(2-甲苄基）-Ν’-(4-苯環己基）脲， 反式- Ν-(2,6-二異丙苯基）-Ν·-(2-氛苄基）-Ν’-(4-苯環己基）脲，及 反式- Η-(2,6-二乙苯基）-Ν’-環己甲基-Ν’- (4-苯琛 己基）脲， 或其藥學上可接受之塩。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，為Ν-(2,6 -二異丙苯 基）-Κ’ - (4,4-二苯環己基）脲， 或其藥學上可接受之塩。 7. —種用於降血脂及抗動脈粥樣硬化之翳藥組成物，其中 包括有效量之如申請專利範園第1項之化合物，或其Β _绝，卜可接苧..之_埴.類_si,,»,里,„載m_!- 甲4(2Ι0Χ 297么、寿） 附 件 1 . L. 第81102460號專利申讅案 實施例化合物之追加 (82年4月 10日 ) 以 同 於 實施例53之方 法 製 備 下列 化合物 121 至 144 : (121)反 式 -N -(2,6- 二 異丙 基 苯 基 )-N ' -(3-氱 基 )-Ν - -4- 苯 基 環 己基）脲， 在174 -175 • 5熔 解。 (1 22)反 式 -N- (2,6- 二 異丙 基 苯 基 )-N · -(4-氣 苄 基 )-Ν ' -4- 苯 基 環 己基）脲， 在197 -198 .5 V 熔解。 (123)反 式 -N -(2,6- 二 異丙 基 苯 基 )-N ' -(2-甲 氣 基 苄基 )-Η ' -(4- 苯 基環己 基 )脲， 在154 -155C熔解 〇 (124)反 式 -H -(2,6- 二 異丙 基 苯 基 )-N ' -[3- (3 ,4 —~k {23 AS -fe#* -一甲氧s 苯 基 )- 丙基]- N ' -(4 - 苯 基 環 己基 )脲，在176 .5-178¾ 熔 解 〇 (125)反 式 -N -(2,6- 二 異丙 基 苯 基 )-H ' -(2,3, 4- 三 甲氣 基苄 基 )- Η ' -(4-苯 基 琛己 基 )脲， 在 1 2 7 - 1 2 8 t 熔 解。 (126)反 式 -Η -(2,6- 二 異丙 基 苯 基 )-N ' -(4 -丙 氣 基 苄基 )-Ν ' -( 4- 苯 基琛己 基 )脲， 在145 -147 1C熔解 〇 (127)反 式 -Ν -(2,6- 二 異丙 基 苯 基 )-M ' [ 2 - ( 3 ,4 —-* ΓΤ1 4τπ Ή* -一甲氧基 苯 基 )- 乙基]- N , -(4 - 苯 基 jm 堞 己基 )脲，在144 -1 45 C 熔 解 0 (128)反 式 -Ν -(2,6- 二 異丙 基 苯 基 )-H ' -(3-甲 基 -2 -β吩甲 基 )- Η ' -(4-苯 基 琛己 基 )脲， 在143t熔 解 〇 (129)反 式 -Ν -(2,6- 二 異丙 基 苯 基 )-H ' -(4-第 三 丁 基苄 基）- N， -( 4 - 苯基環 己 基）脲， 在 1 7 5 - 1 7 6 1C 熔 解 〇 (130)反式 -Η (2,6- 二 異丙 基 苯 基 )-N ' -(2,4,6- 三 甲氣 基苄 甲 4(210X297 公寿) 1 H3 基）-Ν’- ( 4 -苯基琛己基）脲，在1 4 2 - 1 4 3 C熔解。 (131) 反式-H-(2,6-二異丙基苯基）-N’-(4-異丙基苄基）-H’ -(4 -苯基琛己基）脲，在176-178¾熔解。 (132) 反式- N-(2,6-二異丙基苯基）-N’-(4-己氣基苄基 -(4 -苯基琛己基）脲，’在123-124 °C熔解。 (133) 反式- N- (2,6 -二異丙基苄基）-N’-(6 -甲基-2 -吡啶基 甲基）-N’- (4 -苯基琛己基）脲塩酸塩5/4水合物，非晶 形粉末。 (134) 反式- N- (2,6-二異丙基苯基）-N’-[2-(2-吡啶基）乙基 ]-N’- (4-苯基琛己基）脲塩酸塩水合物，在169-171¾ Μ解。 反式- Ν- (2,6-二異丙基苯基）-Ν’-(«唑基-2-基甲基） -Ν ’ - ( 4 -苯基琿己基）脲，在1 2 8 - 1 2 9 t熔解。 (136)反式-Ν-(2,6-二異丙基苯基）-Ν’-(5 -甲基-2-呋喃基 甲基）-Ν ’ - ( 4 -苯基環己基）脲，在1 6 Ο - 1 6 1 C熔解。 ()反式- Ν- (2,6-二異丙基苯基）-Ν'-(2-眯唑基甲基）-Ν· -(4-苯基琿己基）脲塩酸塩水合物，在178-1801C熔解 Ο (138) 反式1-(3-三氟甲基苯基）-科’-苄基-|<’-(4-苯基環己 基）脲，在1 8 4 - 1 8 5 ¾熔解。 (139) 反式- N-(2,6-二甲基苯基）-N'-(2-氣苄基）-N’-(4-苯 基環己基）脲，在1 0 0 - 1 0 2 1C熔解。 (140) 反式-N-(2,6-二異丙基苯基）-N’-(3-ntt啶基甲基）-N· -(4 -苯基環己基）脲塩酸塩水合物，非晶形粉末。 (141) 反式- N- (2,6-二異丙基苯基）-Ν'-(3-吡啶基甲基）-|Τ 甲 4(210X297 公寿) ό -(4 -苯基環己基）脲，在175-176.51熔解。 .(142)反式- N- (2,4-二甲氧基苯基）-N’ -苄基- Ν’-U-苯基環 己基）脲，在161-1621熔解。 (143) 順式- N-(2,4-二氟苯基）苄基- Ν’- (1,1’-雙環己基 -4 -基）脲，在122-123C熔解。 (144) 反式- Ν- (2,6 -二異丙基苯基苄基哌啶基- 4-基甲基）-N’- (4 -苯基琢己基）脲。 (14 4)之物理化學常數（NMR數據> 1H-NMR (CDC1 a) 5 (ppm) ： 1.20 (12Η, t, J = 7Hz), 1.40- 3 . 3 3 ( 2 2 Η , m ) , 3 . 7 3 - 4 · 0 1 (1 Η，η ) , 4 . 0 9 ( 2 Η，b r s )，5 . 6 5 (1 Η , η) , 6.95-7.63(13Η, a) 〇 3 甲 4(210X297 云寿） 補充藥理實驗數據 藥理實驗1 : AC AT抑制作用 附件四 化合物編號 A C A Τ抑制作用 IC5〇 (nM) 化合麵號 A C A T 乍用 ICs〇 (πΜ) 3 40 89 20 4 40 90 20 5 30 91 20 46 • 30 93 30 48 30 94 30 49 20 95 20 51 10 96 20 52 20 97 30 53 16 98 20 54 20 99 30 55 .20 100 30 ,56 20 101 * 20 60 30 J 103 20 61 40 104 30 63 20 105 10 j 64 30 107 20 66 之0 110 40 68 10 120 40 69 20 121 20 70 10 122 30 72 30 123 10 73 20 124 30 74 20 125 40 75 20 126 30 76 30 127 40 77 30 128 10 78 13 129 20 79 10 133 40 80 10 134 30 81 2Q 135 20 82 40 136 30 8α 20 139 20 87 20 藥理實驗2 :降血脂作用 化合物編號 瞻固醇下降率U) 血清 肝臓 化合物編號 膽固醇下降-¾) 血淸 肝臓 1 37 55 82 3Z 66 4 37 51 84 37 60 5 39 57 87 35 61 22 38 55 89 37 56 46 39 60 90 53 77 49 53 70 91 51 79 · 51 46 73 92 31 54 53 38 70 93 36 60 54 38 63 95 38 S9 55 36 64 96 40 70 56 42 64 97 44 79 57 37 73 98 38 - 77 60 41 65 101 39 66 61 48 72 102 36 61 63 30 59 105 51 74 64 30 52 107 32 55 65 52 80 108 30 61 66 51 80 115 34 69 6Θ 37 66 121 30 53 70 32 51 123 32 56 73 33 69 129 39 53 74 33 69 131 43 67 75 35 68 132 42 56 78 35 72 136 33 57 79 33 72 藥理實驗3:膽固醇酯化之抑制作用 化合物編號 膽固醇酯化之抑制作用 ICso(nM) 49 20 51 20 52 20 53 17 60 70 65 2 66 1 70 10 78 30
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