CN101679250A - Ppar活性化合物 - Google Patents

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Abstract

描述了下面所示的对PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一个具有活性的化合物，其用于涉及调节PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一个的治疗和/或预防方法。

Description

PPAR活性化合物
相关专利申请
【0001】本申请要求在2007年3月8日提交的名称为“PPAR Active Compounds(PPAR活性化合物)”的第60/893,871号美国临时申请的优先权，其全部通过引用被引入本文，并用于所有目的。
技术领域
【0002】本发明涉及调节剂领域，所述调节剂(modulator)针对已经鉴定为过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor)的核受体家族的成员。
背景技术
【0003】提供下面的描述仅仅是为了帮助读者理解。在所引用的参考文献中没有一个参考文献或者所提供的信息被承认是本发明的现有技术。此处引用的每一个参考文献被完整地引用于此作为参考，达到如同每一个参考文献个别地被表明完整地引用于此的同一程度。
【0004】过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activatedreceptor(PPAR))形成核受体超家族中的一个子家族。迄今，已经鉴定了三个同工型，它们由不同的基因编码：PPARγ、PPARα和PPARδ。
【0005】在小鼠和人类中有两种在蛋白质水平上表达的PPARγ同工型，即γ1和γ2。它们的不同仅仅在于后者在其N末端有30个额外的氨基酸，这是由于在相同基因中的差别启动子使用(differential promoter usage)，以及随后的可选择的RNA加工(alternative RNAprocessing)。PPARγ2主要在脂肪组织中表达，而PPARγ1在很多组织中表达。
【0006】鼠PPARα是要克隆的该核受体亚型(subclass)的第一个成员；它以前从人类克隆。PPARα在众多的代谢活性组织中表达，包括肝脏、肾脏、心脏、骨骼肌和褐色脂肪。它也存在于单核细胞、血管内皮和血管平滑肌细胞中。在啮齿动物中，PPARα的激活诱导肝过氧化物酶体增殖、肝肿大和肝癌发生。这些毒性效应在人类中未观察到，尽管相同的化合物跨物种激活PPARα。
【0007】人PPARδ在20世纪90年代早期被克隆，随后从啮齿动物克隆。PPARδ在很多组织和细胞中表达，发现在消化道、心脏、肾脏、肝脏、脂肪和大脑中具有最高水平的表达。
【0008】PPAR是配体依赖转录因子(ligand-dependent transcription factor)，其通过在被调节基因的增强子位点中与特异的过氧化物酶体增殖物响应元件(peroxisome proliferator response element(PPRE))的结合来调节靶基因表达。PPAR具有一个由功能域组成的模块结构，包括DNA结合域(DNAbinding domain(DBD))和配体结合域(ligand binding domain(LBD))。DBD在PPAR-响应基因的调节区域中特异性地结合PPRE。DBD，位于受体的C末端半部分中，含有配体依赖激活域(ligand-dependent activation domain)，AF-2。每个受体与其PPRE结合为具有类视黄醇X受体(retinoid X receptor(RXR))的杂二聚体。一旦结合激动剂，PPAR的构型就被改变而且稳定下来，这样就形成了结合裂缝(bindingcleft)，组成AF-2域的一部分，并且发生转录辅激活物的募集(recruitment)。辅激活物增加核受体起始转录过程的能力。激动剂诱导的PPAR辅激活物在PPRE上的相互作用的结果是增加了基因转录。通过PPAR的基因表达的下调似乎通过间接机制发生。(Bergen等，Diabetes Tech.& Ther.，2002，4：163-174)。
【0009】PPAR(PPARα)的第一次克隆发生在寻找啮齿动物肝过氧化物酶体增殖剂的分子靶标的过程中。其后，很多脂肪酸和它们的衍生物，包括多种的类十二烷酸和前列腺素，已经显示出作为PPAR的配体而起作用。因此，这些受体在营养水平的感觉和它们的新陈代谢的调节中可能起着中心作用。此外，PPAR是已用于糖尿病和异常脂血症(dyslipidemia)的成功治疗中的已选择合成化合物种类的主要靶标。这样，对这些受体的分子特征和生理特征的理解，对用于治疗代谢紊乱的药物的开发和应用已经变得非常重要。
【0010】Kota等，Pharmacological Research，2005，51：85-94，提供涉及PPAR的生物机制的综述，其包括了使用PPAR调节剂治疗多种病症的可能性的论述，所述病症包括慢性炎症性疾病例如动脉粥样硬化、关节炎和炎症性肠病综合征(inflammatory bowel syndrome)、与血管发生相关的视网膜疾病、增加的生育力(increased fertility)和神经变性疾病。
【0011】Yousef等，Journal of Biomedicine and Biotechnology 2004(3)：156-166，论述了PPARα、PPARγ和PPARδ激动剂的抗炎作用，表明PPAR激动剂可以在治疗神经元疾病如阿尔茨海默病和自身免疫性疾病如炎症性肠病和多发性硬化症方面具有作用。对于PPAR激动剂在治疗阿尔茨海默病方面的潜在作用已在Combs等，Journal of Neuroscience 2000，20(2)：558进行描述，并且对于PPAR激动剂在治疗帕金森病方面的此类作用已在Breidert等，Journal of Neurochemistry，2002，82：615进行了讨论。PPAR激动剂在治疗阿尔茨海默病方面的可能相关的功能——调节APP-加工酶BACE的功能——已在Sastre等，Journal of Neuroscience，2003，23(30)：9796进行了讨论。这些研究共同表明，PPAR激动剂可以在通过补充机制(complementary mechanisms)起作用而治疗多种神经变性疾病方面具有优势。
【0012】PPAR激动剂的抗炎效果的讨论也可在以下文献中得到：Feinstein，Drug discovery Today：Therapeutic Strategies，2004，1(1)：29-34，其涉及多发性硬化症和阿尔茨海默病；Patel等，The Journal of Immunology，2003，170：2663-2669，其涉及慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘；Lovett-Racke，等，Journal of Immunology，2004，172：5790-5798，其涉及自身免疫性疾病；Malhotra，等，Expert Opinions inPharmacotherapy，2005，6(9)：1455-1461，其涉及牛皮癣；和Storer，等，Journal ofNeuroimmunology，2005，161：113-122，其涉及多发性硬化症。
【0013】已经发现的PPAR的大量作用表明，PPARα、PPARγ和PPARδ在涉及脉管系统的大量事件中可以发挥作用，包括动脉硬化斑形成和稳定性、血栓症、血管紧张度(vascular tone)、血管发生、癌症、怀孕、肺病、自身免疫性疾病和神经障碍。
【0014】在鉴定的PPAR合成配体中，有噻唑烷二酮(thiazolidinediones(TZDs))。这些化合物最初是基于在动物药物研究中，它们的胰岛素敏化效应而开发的。随后，发现TZD诱导脂肪细胞分化和增加脂肪细胞基因的表达，包括脂肪细胞的脂肪酸结合蛋白aP2。独立地，发现PPARγ与aP2基因的调节元件相互作用，控制其脂肪细胞特异性表达。基于这些创新性研究结果，进行了实验，确定出TZD是PPARγ配体和激动剂，并且表明了在它们的体外PPARγ活性和它们的体内胰岛素敏化作用之间有一个确定的相关性。(Bergen等，同上)。
【0015】几种TZD，包括曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)和帕格列酮(pioglitazone)，在患有II型糖尿病和受损的葡萄糖耐受性的人中，具有胰岛素敏化和抗糖尿病活性。法格列酮(Farglitazar)是一种非常有效力的非TZD的PPAR-γ-选择性激动剂，其最近显示出在人类中具有抗糖尿病以及改变脂质的功效。除了这些有效力的PPARγ配体而外，非甾族抗炎药物(non-steroidalantiinflammatory drug(NSAID))的亚类，包括消炎痛、非诺洛芬(fenoprofen)和布洛芬，已经显示出弱的PPARγ和PPARα活性。(Bergen等，同上)。
【0016】贝特类(fibrates)，已经被证明在治疗高甘油三酯血症中有用的两亲性羧酸，是PPARα配体。在鉴定PPAR之前，开发了该化合物种类的原型成员，氯贝特，使用啮齿动物的体内检测来评价降脂功效(lipid-lowering efficacy)。(Bergen等，同上)。
【0017】Fu等，Nature，2003，425：9093表明：PPARα结合化合物，油基乙醇酰胺(oleylethanolamide)，在小鼠中产生了厌腻并且降低了体重的增加。
【0018】相对于PPARγ，氯贝特和非诺贝特(fenofibrate)已经显示出以10倍选择性激活PPARα。苯扎贝特(bezafibrate)作为泛激动剂(pan-agonist)发挥作用，其在所有三种PPAR同工型中显示出类似效力。Wy-14643，氯贝特的2-芳基硫代乙酸类似物，是有效的小鼠PPARα激动剂，也是弱的PPARγ激动剂。在人类中，所有贝特类，必须以高剂量(200-1200mg/天)予以使用，以便获得有效的降脂活性。
【0019】TZD和非TZD也已经被鉴定出是双重PPARγ/α激动剂。由于额外的PPARα激动剂活性，除了在糖尿病和脂质紊乱的动物模型中的抗高血糖活性，该类化合物还具有有效的脂质改变功效。KRP-297是TZD双重PPARγ/α激动剂的一个实例(Fajas，J.Biol.Chem.，1997，272：18779-18789)；而且DRF-2725和AZ-242是非TZD双重PPARγ/α激动剂。(Lohray等，J.Med.Chem.，2001，44：2675-2678；Cronet等，Structure(Camb.)，2001，9：699-706)。
【0020】为了阐释PPARδ的生理学角色，已经做出努力，来开发出以选择性方式激活该受体的新颖化合物。在先前描述的α-取代羧酸中，有效的PPARδ配体L-165041表明：相对于PPARγ，对于该受体而言具有大约30倍的激动剂选择性；并且它对小鼠PPARα是没有活性的(Liebowitz等，2000，FEBS Lett.，473：333-336)。该化合物被发现在啮齿动物中增加了高密度脂蛋白水平。也报导了GW501516是有效的、高选择性PPARδ激动剂，其在肥胖的、具有胰岛素抗性的恒河猴中，产生了血清脂质参数的有益变化。(oliver等，Proc.Natl.Acad Sci.，2001，98：5306-5311)。
【0021】除了上面讨论的化合物，已经描述了对PPAR具有活性的某些噻唑衍生物。(Cadilla等人，国际申请PCT/US01/149320，国际公开WO 02/062774，完整地引入此处作为参考。)
【0022】一些三环-α-烷氧基苯基丙酸在Sauerberg等，J.Med.Chem.2002，45：789-804中被描述为双重PPARα/γ激动剂。
【0023】在Morgensen等，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，2002，13：257-260中，描述了声明对PPARα/γ/δ具有相等活性的一组化合物。
【0024】oliver等人描述了一种促进反向胆固醇转运的选择性PPARδ激动剂。(oliver等，同上)
【0025】Yamamoto等人的美国专利3,489,767描述了“1-(苯基磺酰基)-吲哚基脂族酸衍生物”，它们被描述具有“消炎、止痛和退热作用。”(第1栏，第16-19行。)
【0026】Kato等人，欧洲专利申请94101551.3，公开号0 610 793 A1，描述了使用3-(5-甲氧基-1-对甲苯磺酰基吲哚-3-基)丙酸(第6页)和1-(2，3，6-三异丙基苯基磺酰基)-吲哚-3-丙酸(第9页)作为合成用作止痛药的特定四环吗啉衍生物的中间体。
发明内容
【0027】本发明涉及对PPAR具有活性的化合物，其可被用于多种应用，包括例如，涉及调节PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一个的治疗和/或预防方法。包括对PPAR家族(即PPARα、PPARδ和PPARγ)具有泛活性(pan-activity)的化合物，以及对单一PPAR或对三种PPARs中的两种具有显著特异性的化合物(大至少5倍、10倍、20倍、50倍或100倍的活性)。
【0028】一方面，本发明提供式I的化合物，如下：
Figure A20088001379400121
式I
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X2和X3独立地是CH或N；
X1和X4之一是N或CR4并且X1和X4中另一个是N或CH；
Ar是芳基或杂芳基；
R1选自-C(O)OR8、-C(O)NR9R10和羧酸等排物；
R2和R3每个都是氢，或R2和R3结合以形成任选取代的3-7元单环环烷基；
R4是氢、氟、氯、甲氧基或氟取代的甲氧基；
R5是氢、氟、氯、C1-3烷基或氟取代的C1-3烷基；
R6是氢、氟、氯、C1-3烷基或氟取代的C1-3烷基；
R7在各个情况下独立地选自卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-NO2、-CN、-OR11、-NR11R12、-C(Z)NR11R12、-C(Z)R13、-S(O)2NR11R12、-S(O)nR13、-OC(Z)R13、-C(Z)OR11、-C(NH)NR14R15、-NR11C(Z)R13、-NR11S(O)2R13、-NR11C(Z)NR11R12和-NR11S(O)2NR11R12；
R8选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R8是低碳烷基时，与OR8的O结合的低碳烷基碳上的任何取代是氟；
R9和R10独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R9和/或R10是低碳烷基时，与NR9R10的N结合的低碳烷基碳上的任何取代是氟；或
R9和R10与连接它们的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5或7元含氮单环杂芳基，其中单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R11、R12、R14和R15在各个情况下独立地选自氢；任选取代的低碳烷基；任选取代的C3-6链烯基，然而条件是，当R11、R12、R14或R15是任选取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳与任何OR11的O或任何NR11、NR12、NR14或NR15的N结合；任选取代的C3-6炔基，然而条件是，当R11、R12、R14或R15是任选取代的C3-6炔基时，其没有炔碳与任何OR11的O或任何NR11、NR12、NR14或NR15的N结合；任选取代的环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或
R14和R15与连接它们的氮结合以形成5-7元任选取代的杂环烷基或5或7元任选取代的含氮杂芳基；
R13在各个情况下独立地选自任选取代的低碳烷基；任选取代的C3-6链烯基，然而条件是，当R13是任选取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳与任何S(O)nR13的S或任何C(Z)R13的C结合；任选取代的C3-6炔基，然而条件是，当R13是任选取代的C3-6炔基时，其没有炔碳与任何S(O)nR13的S或任何C(Z)R13的C结合；任选取代的环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Z是O或S；
n是0、1或2；和
m是0、1、2、3、4或5，然而条件是，所述化合物不是
Figure A20088001379400131
或
Figure A20088001379400141
其中R是H、甲基或乙基。
【0029】在式I化合物的一些实施方式中，R2和R3是氢。在一些实施方式中，R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，R2和R3是氢并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，R2和R3是氢并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
【0030】在式I化合物的一些实施方式中，R4和R5至少一个是氢。在一些实施方式中，R4是氢。在一些实施方式中，R2、R3和R4是氢。在一些实施方式中，R4是氢并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，R4是氢，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，R2、R3和R4是氢并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，R2、R3和R4是氢，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，R2、R3和R4是氢，R1是-COOR8，优选地-COOH，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
【0031】在式I化合物的一些实施方式中，R5是氢并且X1是N或CR4。在一些实施方式中，R2、R3和R5是氢并且X1是N或CR4。在一些实施方式中，R5是氢，X1是N或CR4，并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，R5是氢，X1是N或CR4，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，R2、R3和R5是氢，X1是N或CR4，并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，R2、R3和R5是氢，X1是N或CR4，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，R2、R3和R5是氢，X1是N或CR4，R1是-COOR8，优选地-COOH，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
【0032】在式I化合物的一些实施方式中，R5是氢并且X4是N或CR4。在一些实施方式中，R2、R3和R5是氢并且X4是N或CR4。在一些实施方式中，R5是氢，X4是N或CR4，并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，R5是氢，X4是N或CR4，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，R2、R3和R5是氢，X4是N或CR4，并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，R2、R3和R5是氢，X4是N或CR4，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，R2、R3和R5是氢，X4是N或CR4，R1是-COOR8，优选地-COOH，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
【0033】在式I化合物的一些实施方式中，R5是氢，X4是CH，并且X1是CR4。在一些实施方式中，R2、R3和R5是氢，X4是CH，并且X1是CR4。在一些实施方式中，R5是氢，X4是CH，X1是CR4并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，R5是氢，X4是CH，X1是CR4，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，R2、R3和R5是氢，X4是CH，X1是CR4，并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，R2、R3和R5是氢，X4是CH，X1是CR4，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，R2、R3和R5是氢，X4是CH，X1是CR4，R1是-COOR8，优选地-COOH，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
【0034】在式I化合物的一些实施方式中，R5是氢，X1是CH，并且X4是CR4。在一些实施方式中，R2、R3和R5是氢，X1是CH，并且X4是CR4。在一些实施方式中，R5是氢，X1是CH，X4是CR4并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，R5是氢，X1是CH，X4是CR4，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，R2、R3和R5是氢，X1是CH，X4是CR4，并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，R2、R3和R5是氢，X1是CH，X4是CR4，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，R2、R3和R5是氢，X1是CH，X4是CR4，R1是-COOR8，优选地-COOH，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
【0035】在式I化合物的一些实施方式中，X2和X3之一是N并且X2和X3另一个是CH。在一些实施方式中，X2是N并且X3是CH。在一些实施方式中，X2是N，X3是CH，并且R6是氢。在一些实施方式中，X2是CH并且X3是N。在一些实施方式中，X2是CH，X3是N，并且R6是氢。在一些实施方式中，X2和X3两者都是CH。在一些实施方式中，X2和X3两者都是CH并且R6是氢。在一些实施方式中，X1、X2和X3是CH，X4是CR4，并且R6是氢。在一些实施方式中，X1、X2和X3是CH，X4是CR4，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，X1、X2和X3是CH，X4是CR4，R6是氢，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，X1、X2、X3和X4是CH，并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，X1、X2、X3和X4是CH，R2、R3和R6是氢，并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，X1、X2、X3和X4是CH，R2、R3和R6是氢，R1是-COOR8，优选地-COOH，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，X1、X2和X3是CH，R5是氢，X4是CR4，并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，X1、X2和X3是CH，X4是CR4，R2、R3、R5和R6是氢，并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，X1、X2和X3是CH，X4是CR4，R2、R3、R5和R6是氢，R1是-COOR8，优选地-COOH，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
【0036】在式I化合物的一些实施方式中，Ar是苯基或单环杂芳基。在一些实施方式中，Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
【0037】在式I化合物的一些实施方式中，进一步对于式I的本文所考虑的任何实施方式，R7是R16，其中
R16在各个情况下独立地选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR17、-SR17、-NR18R17、-NR18C(O)R17、-NR18S(O)2R17、-S(O)2R17、-C(O)R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R17、-S(O)2NR18R17、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R16或作为低碳烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR19、-SR19、-NR18R19、-NR18C(O)R19、-NR18S(O)2R19、-S(O)2R19、-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR18R19、-S(O)2NR18R19、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；
R17在各个情况下独立地选自低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而条件是，与任何OR17、SR17或NR17的O、S或N结合的烷基碳的任何取代是氟、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中作为R17或作为低碳烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR19、-SR19、-NR18R19、-NR18C(O)R18、-NR18S(O)2R19、-S(O)2R19、-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR18R19、-S(O)2NR18R19、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；
R18在各个情况下独立地是氢或低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；和
R19在各个情况下独立地选自低碳烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而条件是，与任何OR19、SR19或NR19的O、S或N结合的烷基碳的任何取代是氟。
【0038】在式I化合物的一些实施方式中，R16选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基，其中R20和R21与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0039】在一些实施方式中，式I化合物具有选自下列亚通式结构式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig和式Ih的结构：
Figure A20088001379400171
Figure A20088001379400181
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5和R6如式I所定义；
U1是N或CR23；
U2是N或CR25；
V1是N或CR39；
V2是N或CR40；
W是O、S或NR43；
R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41和R42独立地是氢或如在式I中所定义的R7；并且
R43选自氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(Z)NR11R12、-C(Z)R13、-S(O)2NR11R12、-S(O)2R13、-C(Z)OR11和-C(NH)NR14R15，其中R11、R12、R13、R14和R15如式I所定义。
【0040】在式Ia-Ih化合物的一些实施方式中，R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41和R42独立地是氢或R16，其中R16如第【0037】段所定义，优选地其中R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41和R42选自氢、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，其中R20和R21与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且R43选自氢、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-S(O)2R17、-C(O)R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R17、-S(O)2NR18R17、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R43或作为低碳烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR19、-SR19、-NR18R19、-NR18C(O)R19、-NR18S(O)2R19、-S(O)2R19、-C(O)R19、-C(O)OR19、-C(O)NR18R19、-S(O)2NR18R19、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基，其中R17、R18和R19如第【0037】段所定义，优选地R43是氢或任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代的低碳烷基，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基。
【0041】在式Ia化合物的一些实施方式中，R25和R26是氢。在一些实施方式中，R26是氢并且U1和U2是N。在一些实施方式中，R26是氢，U2是CH并且U1是N。在一些实施方式中，R26是氢，U2是CH并且U1是CR23。在一些实施方式中，R26是氢，U2是N或CH，U1是N或CR23，并且R22、R23和R24是氢或R7，优选地氢或R16，更优选地R22、R23和R24选自氢、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，其中R20和R21与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0042】在式Ia化合物的一些实施方式中，R22和R26是H，U2是CH，U1是CH，并且R24独立地是氢或R7，优选地氢或R16，优选地R16，更优选地R24独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，其中R20和R21与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0043】在式Ia化合物的一些实施方式中，R22、R24和R26是H，U2是CH，U1是CR23，并且R23独立地是氢或R7，优选地氢或R16，优选地R16，更优选地R23独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，其中R20和R21与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0044】在式Ia化合物的一些实施方式中，R24和R26是H，U2是CH，U1是CH并且R22独立地是氢或R7，优选地氢或R16，优选地R16，更优选地R22独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，其中R20和R21与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0045】在式Ia化合物的一些实施方式中，R26是H，U2是CH，U1是CH并且R22和R24独立地是氢或R7，优选地氢或R16，优选地R16，更优选地R22和R24独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，其中R20和R21与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0046】在式Ia化合物的一些实施方式中，R26和R22是H，U2是CH，U1是CR23并且R23和R24独立地是氢或R7，优选地氢或R16，优选地R16，更优选地R23和R24独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，其中R20和R21与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0047】在式Ia化合物的一些实施方式中，R26和R24是H，U2是CH，U1是CR23，并且R22和R23独立地是氢或R7，优选地氢或R16，优选地R16，更优选地R22和R23独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，其中R20和R21与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0048】在式Ib化合物的一些实施方式中，W是NR43。在一些实施方式中，W是NR43，R43是氢或任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代的低碳烷基，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，并且R27和R28独立地选自氢、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR20R21，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，其中R20和R21与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，优选地R27和R28两者都是氢。
【0049】在式Ia-Ih化合物的一些实施方式中，进一步对于本文所考虑的式Ia-Ih化合物的任何实施方式，X1是CH。在一些实施方式中，R2和R3是氢。在一些实施方式中，R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，X1是CH并且R2和R3是氢。在一些实施方式中，X1是CH并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，R2和R3是氢并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，X1是CH，R2和R3是氢并且R1是-COOR8，优选地-COOH。
【0050】在式Ia-Ih化合物的一些实施方式中，进一步对于本文所考虑的式Ia-Ih化合物的任何实施方式，R4和R5至少一个是氢。在一些实施方式中，R4是氢。在一些实施方式中，R2、R3和R4是氢。在一些实施方式中，R4是氢并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，R2、R3和R4是氢并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，R5是氢。在一些实施方式中，R2、R3和R5是氢。在一些实施方式中，R5是氢并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，R2、R3和R5是氢并且R1是-COOR8，优选地-COOH。
【0051】在式Ia-Ih化合物的一些实施方式中，进一步对于本文所考虑的式Ia-Ih化合物的任何实施方式，X2和X3之一是N并且X2和X3另一个是CH。在一些实施方式中，X2是N并且X3是CH。在一些实施方式中，X2是N，X3是CH，并且R6是氢。在一些实施方式中，X2是CH并且X3是N。在一些实施方式中，X2是CH，X3是N，并且R6是氢。在一些实施方式中，X2和X3两者都是CH。在一些实施方式中，X2和X3两者都是CH并且R6是氢。在一些实施方式中，X1、X2和X3是CH并且R6是氢。在一些实施方式中，X1、X2和X3是CH，R4是氢，并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，X1、X2和X3是CH，R2、R3、R4和R6是氢，并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，X1、X2和X3是CH，R5是氢，并且R1是-COOR8，优选地-COOH。在一些实施方式中，X1、X2和X3是CH，R2、R3、R5和R6是氢，并且R1是-COOR8，优选地-COOH。
【0052】在一些实施方式中，式I化合物具有下列亚通式结构式Ii：
Figure A20088001379400231
式Ii
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X5是CH或N；
R44是氢、氟、氯或甲氧基；
R45是氢、氯或甲基；
R46是氢或甲基；
R47选自-C(O)OR45、-C(O)NR49R50和羧酸等排物；
R48选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R48是低碳烷基时，与OR48的O结合的低碳烷基碳上的任何取代是氟；
R49和R50独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R49和/或R50是低碳烷基时，与NR49R50的N结合的低碳烷基碳上的任何取代是氟；或
R49和R50与连接它们的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5或7元含氮单环杂芳基，其中单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
Ar1选自：
Figure A20088001379400241
其中
Figure A20088001379400242
表示Ar1与式Ii的环的连接点；
R51、R52、R53、R54、R55、R58和R59独立地选自氢、氟、氯、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和苄氧基；
R56、R57、R63和R65独立地选自氢、氟、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和苄氧基；
R60、R61和R62独立地选自氢、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和苄氧基；和
R64是低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
【0053】在式Ii化合物的一些实施方式中，Ar1是
Figure A20088001379400243
并且R51、R52、R53、R54和R55独立地选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和苄氧基。在一些实施方式中，R51、R52、R53、R54和R55中三个是氢并且R51、R52、R53、R54和R55中其他独立地选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和苄氧基。
【0054】在式Ii化合物的一些实施方式中，Ar1是
Figure A20088001379400244
R56和R57独立地选自氢、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和苄氧基，并且R58和R59独立地选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和苄氧基。在一些实施方式中，R56、R57、R58和R59独立地选自氢和甲氧基。
【0055】在式Ii化合物的一些实施方式中，Ar1是
Figure A20088001379400245
并且R60、R61和R62独立地选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和苄氧基。在一些实施方式中，R60、R61和R62独立地选自氢和甲氧基。
【0056】在式Ii化合物的一些实施方式中，Ar1是
Figure A20088001379400251
R63和R65独立地选自氢、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和苄氧基，并且R64是低碳烷基。在一些实施方式中，R63和R65是氢并且R64是低碳烷基。
【0057】在式Ii化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ii的任何上述实施方式，R44和R45的至少一个是氢。在一个实施方式中，R44是氢、氟、氯或甲氧基并且R45是氢。在一个实施方式中，R44是氢并且R45是氢、氯或甲基。
【0058】在式I化合物的一种实施方式中，化合物选自：
3-[5-氯-1-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯(P-0001)、
3-[5-氯-1-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0002)、
3-[5-氯-1-(3′-氯-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0003)、
3-[5-氯-1-(4′-氯-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0004)、
3-[5-氯-1-(4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0005)、
3-[5-氯-1-(4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0006)、
3-[5-氯-1-(2’，4′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0007)、
3-[5-氯-1-(3′-氯-4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0008)、
3-[5-氯-1-(4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0009)、
3-[5-氯-1-(3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0010)、
3-[5-氯-1-(2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0011)、
3-[5-氯-1-(3′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0012)、
3-[5-氯-1-(4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0013)、
3-[5-氯-1-(3′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0014)、
3-[1-(4′-苄氧基-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0015)、
3-[5-氯-1-(3′-氟-4′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0017)、
3-[5-氯-1-(3′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0018)、
3-[5-氯-1-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0021)、
3-[5-氯-1-(2′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0024)、
3-[5-氯-1-(4′-氯-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0025)、
3-[1-(联苯基-3-磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0124)、
3-[5-氯-1-(2′，4′-二氯-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0125)、
3-[5-氯-1-(4′-氟-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0126)、
3-[5-氯-1-(2′，3′-二氯-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0127)、
3-[5-氯-1-(2′，3′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0128)、
3-[5-氯-1-(2′-氯-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0129)、
3-[5-氯-1-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0130)、
3-[5-氯-1-(2′-氯-4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0131)、
3-[5-氯-1-(2′-氯-3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0132)、
3-[5-氯-1-(2′-氯-4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0133)、
3-[5-氯-1-(4′-乙氧基-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0134)和
其所有盐、前体药物、互变异构体和同分异构体。
【0059】在式I化合物的一种实施方式中，化合物选自：
3-[1-(3′-氯-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0026)、
3-[1-(4′-氯-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0027)、
3-[5-氟-1-(4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0028)、
3-[5-氟-1-(4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0029)、
3-[1-(3′-氯-4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0030)、
3-[5-氟-1-(3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0031)、
3-[5-氟-1-(2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0032)、
3-[5-氟-1-(3′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0033)、
3-[5-氟-1-(4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0034)、
3-[5-氟-1-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0035)、
3-[1-(4′-苄氧基-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0036)、
3-[5-氟-1-(3′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0038)、
3-[5-氟-1-(2′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0043)、
3-[1-(4′-氯-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0044)、
3-[1-(2′，4′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0068)、
3-[5-氟-1-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0069)、
3-[1-(联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0102)、
3-[1-(2′，4′-二氯-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0103)、
3-[5-氟-1-(4′-氟-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0104)、
3-[1-(2′，3′-二氯-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0105)、
3-[1-(2′，3′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0106)、
3-[1-(2′-氯-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0107)、
3-[1-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0108)、
3-[1-(2′-氯-4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0109)、
3-[1-(2′-氯-3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0110)、
3-[1-(2′-氯-4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0111)、
3-[1-(4′-乙氧基-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0112)和
其所有盐、前体药物、互变异构体和同分异构体。
【0060】在式I化合物的一种实施方式中，化合物选自：
3-[1-(3′-氯-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0045)、
3-[1-(4′-氯-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0046)、
3-[5-甲氧基-1-(4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0047)、
3-[1-(4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0048)、
3-[1-(2′，4′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0049)、
3-[1-(3′-氯-4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0050)、
3-[1-(4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0051)、
3-[1-(3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0052)、
3-[1-(2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0053)、
3-[5-甲氧基-1-(3′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0054)、
3-[5-甲氧基-1-(4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0055)、
3-[5-甲氧基-1-(3′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0056)、
3-[1-(4′-苄氧基-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0057)、
3-[1-(3′-氟-4′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0059)、
3-[1-(3′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0060)、
3-[1-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0063)、
3-[1-(2′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0066)、
3-[1-(4′-氯-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0067)、
3-[1-(联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0113)、
3-[1-(2′，4′-二氯-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0114)、
3-[1-(4′-氟-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0115)、
3-[1-(2′，3′-二氯-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0116)、
3-[1-(2′，3′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0117)、
3-[1-(2′-氯-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0118)、
3-[1-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0119)、
3-[1-(2′-氯-4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0120)、
3-[1-(2′-氯-3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0121)、
3-[1-(2′-氯-4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0122)、
3-[1-(4′-乙氧基-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0123)和
其所有盐、前体药物、互变异构体和同分异构体。
【0061】在式I化合物的一种实施方式中，化合物选自：
3-[1-(3′-氯-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0070)、
3-[1-(4′-氯-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0071)、
3-[1-(4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0072)、
3-[1-(4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0073)、
3-[1-(2′，4′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0074)、
3-[1-(3′-氯-4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0075)、
3-[1-(4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0076)、
3-[1-(3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0077)、
3-[1-(2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0078)、
3-[1-(3′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0079)、
3-[1-(4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0080)、
3-[1-(3′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0081)、
3-[1-(4′-苄氧基-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0082)、
3-[1-(3′-氟-4′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0084)、
3-[1-(3′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0085)、
3-[1-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0087)、
3-[1-(2′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0088)、
3-[1-(4′-氯-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0089)、
3-[1-(联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0092)、
3-[1-(2′，4′-二氯-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0093)、
3-[1-(4′-氟-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0094)、
3-[1-(2′，3′-二氯-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0095)、
3-[1-(2′，3′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0096)、
3-[1-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0097)、
3-[1-(2′-氯-4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0098)、
3-[1-(2′-氯-3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0099)、
3-[1-(2′-氯-4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0100)、
3-[1-(4′-乙氧基-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0101)和
其所有盐、前体药物、互变异构体和同分异构体。
【0062】在式I化合物的一种实施方式中，化合物选自：
3-{5-氯-1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0016)、
3-{5-氯-1-[3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0019)、
3-{5-氯-1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0020)、
3-{5-氟-1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0037)、
3-{5-氟-1-[3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0039)、
3-{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0040)、
3-{5-甲氧基-1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0058)、
3-{5-甲氧基-1-[3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0061)、
3-{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0062)、
3-{1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0083)、
3-{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0086)和
其所有盐、前体药物、互变异构体和同分异构体。
【0063】在式I化合物的一种实施方式中，化合物选自：
3-[5-氟-1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0135)、
3-[5-氟-1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯(P-0136)、
3-[5-氟-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0137)、
3-[1-(4′-氯-2-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0138)、
3-[1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0142)、
3-[1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0143)、
3-[5-氯-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0146)、
3-[5-氯-1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0147)和
其所有盐、前体药物、互变异构体和同分异构体。
【0064】在式I化合物的一种实施方式中，化合物选自：
3-{5-氯-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0148)、
3-{5-氯-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0149)、
3-{5-氟-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(P-0150)、
3-{5-氟-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(P-0151)、
3-{1-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(P-0152)、
3-{5-氟-1-[5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(P-0153)、
3-{5-氟-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0154)、
3-{5-氟-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0155)、
3-{5-氯-1-[5-(4-乙氧基-2-甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0156)、
3-{5-氯-1-[5-(2-氯-4-乙氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0157)、
3-{5-氯-1-[5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0158)、
3-{5-氯-1-[5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0159)、
3-{5-氯-1-[5-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0160)、
3-{1-[5-(4-乙氧基-2-甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0161)、
3-{1-[5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0162)、
3-{5-氟-1-[5-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0163)、
3-{5-氟-1-[5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0164)、
3-{1-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0165)和
其所有盐、前体药物、互变异构体和同分异构体。
【0065】在式I化合物的一种实施方式中，化合物选自：
3-[7-甲基-1-(4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0139)、
3-[7-甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0140)、
3-[7-氯-1-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0141)、
3-[7-氯-1-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0144)、
3-[7-氯-1-(4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0145)和
其所有盐、前体药物、互变异构体和同分异构体。
【0066】在式I化合物的一种实施方式中，化合物选自：
3-(5-氯-1-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺酰基}-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0022)、
3-{5-氯-1-[3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0023)、
3-(5-氟-1-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺酰基}-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0041)、
3-{5-氟-1-[3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0042)、
3-(5-甲氧基-1-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺酰基}-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0064)、
3-{1-[3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0065)、
3-(1-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺酰基}-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0090)、
3-{1-[3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0091)和
其所有盐、前体药物、互变异构体和同分异构体。
【0067】在所有上述实施方式中，应当理解，所选的取代基，包括其任意组合在内，都是化学可行的并且提供稳定的化合物。在上述化合物的一些实施方式中，这样的化合物被排除在外，其中N(除了N是杂芳基环原子)、O或S与碳结合，所述碳也与N(除了N是杂芳基环原子)、O或S结合，除了其中所述碳与杂原子之一形成了双键，诸如在酰胺、羧酸等中；或者其中N(除了N是杂芳基环原子)、O、C(S)、C(O)或S(O)n(n是0-2)与链烯基的烯碳结合或者与炔基的炔碳结合；因此，在一些实施方式中，包括例如下述的键的化合物被排除本发明：-NR-CH2-NR-、-O-CH2-NR-、-S-CH2-NR-、-NR-CH2-O-、-O-CH2-O-、-S-CH2-O-、-NR-CH2-S-、-O-CH2-S-、-S-CH2-S-、-NR-CH＝CH-、-CH＝CH-NR-、-NR-C≡C-、-C≡C-NR-、-O-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-C≡C-、-C≡C-O-、-S(O)0-2-CH＝CH-、-CH＝CH-S(O)0-2-、-S(O)0-2-C≡C-、-C≡C-S(O)0-2-、-C(O)-CH＝CH-、-CH＝CH-C(O)-、-C≡C-C(O)-、-C(O)-C≡C-、-C(S)-CH＝CH-、-CH＝CH-C(S)-、-C≡C-C(S)-或-C(S)-C≡C-。
【0068】对本文式I化合物的提及包括对本文所述式I化合物的亚组和亚类的具体提及(例如，包括式Ia-Ii以及上述所有实施方式)，除非指明相反情况。在详述式I的化合物或多个化合物时，除非清楚地指明相反情况，对这样的化合物(一种或多种)的详述包括该化合物(一种或多种)的药学上可接受的盐、该化合物(一种或多种)的药学上可接受的制剂、其前体药物(一种或多种)和所有的立体异构体。
【0069】本发明的另一方面提供这样的组合物，所述组合物包括治疗上有效量的式I化合物和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。该组合物可包括多个不同的药理活性化合物，其包括一个或多个式I的化合物。
【0070】另一方面，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症。在进一步的方面中，该疾病或病症选自体重疾病(例如包括但不限于肥胖症、超重状态、食欲过盛和神经性厌食症)、脂质疾病(例如包括但不限于高血脂、异常脂血症(dyslipidemia)(包括伴随性糖尿病异常脂血症和混合性异常脂血症)、轻度α脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、高胆固醇血症和低HDL(高密度脂蛋白(high density lipoprotein)))、代谢疾病(例如包括但不限于代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症(hyperinsulinemia)、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、糖尿病并发症(例如包括但不限于神经病、肾病、视网膜病、糖尿病型足溃疡、膀胱功能障碍、肠功能障碍、隔膜功能障碍和白内障)、心血管病(例如包括但不限于高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、中风、脑血管疾病、心肌梗塞和外周血管疾病)、炎性疾病(例如，包括但不限于自身免疫性疾病(诸如，包括但不限于白癫风、眼色素层炎(uveitis)、眼神经炎、落叶性天疱疮、类天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮症、突眼性甲状腺肿(Grave′s disease)、桥本氏病(Hashimoto′s disease)、慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus hostdisease)、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、炎症性肠道疾病(诸如溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn′s disease))、系统性红斑狼疮、干燥综合征(sjogren′s Syndrome)、和多发性硬化)、涉及气道炎症的疾病(诸如，包括但不限于哮喘和慢性阻塞性肺疾病)、其它器官炎症(诸如，包括但不限于多囊肾病(PKD)、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎和肝炎)、耳炎、口腔炎、鼻窦炎、动脉炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛)、皮肤疾病(例如，包括但不限于上皮过度增生性疾病(诸如，包括但不限于湿疹和牛皮癣)、皮炎(例如，包括但不限于遗传过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和慢性皮炎)、和受损伤口愈合))、神经变性疾病(例如，包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤和脱髓鞘病(例如，包括但不限于急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis)和格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)))、凝血疾病(例如，包括但不限于血栓病)、胃肠疾病(例如，包括但不限于胃食管反流、阑尾炎、憩室炎、胃肠溃疡、肠梗阻、动力障碍和大或小肠梗塞)、泌尿生殖器疾病(例如，包括但不限于肾功能不全、勃起功能障碍、尿失禁和神经原性膀胱障碍)、眼科疾病(例如，包括但不限于眼部炎症、结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎症、干眼综合征、黄斑变性和病理性新血管生成)、感染(例如，包括但不限于莱姆病、HCV、HIV和幽门螺旋杆菌)以及与感染相关的炎症(例如，包括但不限于脑炎、脑膜炎)、神经性或炎症性疼痛、疼痛综合征(例如，包括但不限于慢性疼痛综合征、纤维肌痛)、不育和癌症(例如，包括但不限于乳腺癌和甲状腺癌)。
【0071】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自体重疾病、脂质疾病、代谢疾病和心血管病。在一些实施方式中，所述疾病或病症选自肥胖症、异常脂血症、代谢综合征、II型糖尿病和动脉粥样硬化。
【0072】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自炎性疾病、神经变性疾病、凝血疾病、胃肠疾病、泌尿生殖器疾病、眼科疾病、感染、与感染相关的炎症、神经性疼痛、炎症性疼痛、疼痛综合征、不育和癌症。在一些实施方式中，所述疾病或病症选自炎性疾病、神经变性疾病和癌症。在一些实施方式中，所述疾病或病症选自炎症性肠道疾病、多发性硬化、阿尔茨海默病、乳腺癌和甲状腺癌。
【0073】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自体重疾病、脂质疾病和心血管病。
【0074】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自代谢疾病、炎性疾病和神经变性疾病。
【0075】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自眼科疾病、感染和与感染相关的炎症。
【0076】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自神经性疼痛、炎症性疼痛和疼痛综合征。
【0077】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自不育和癌症。
【0078】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性以及选自神经病、肾病、视网膜病、糖尿病型足溃疡、膀胱功能障碍、肠功能障碍、隔膜功能障碍和白内障的糖尿病并发症，优选地所述疾病或病症是代谢综合征或II型糖尿病。
【0079】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自肥胖症、超重状态、食欲过盛、神经性厌食症、高血脂、异常脂血症、轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和低HDL，优选地所述疾病或病症是肥胖症或异常脂血症。
【0080】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤和脱髓鞘病，优选地所述疾病或病症是阿尔茨海默病。
【0081】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自白癫风、眼色素层炎、眼神经炎、落叶性天疱疮、类天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮症、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、炎症性肠道疾病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、和多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊肾病(PKD)、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、耳炎、口腔炎、鼻窦炎、动脉炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、风湿性多肌痛、湿疹、牛皮癣、遗传过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎、慢性皮炎和受损伤口愈合，优选地所述疾病或病症是炎症性肠道疾病或多发性硬化。
【0082】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自不育和癌症，优选地所述疾病或病症是乳腺或甲状腺癌。
【0083】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、中风、脑血管疾病、心肌梗塞和外周血管疾病，优选地所述疾病或病症是动脉粥样硬化。
【0084】另一方面，本发明提供试剂盒，其包括如本文所述的式I化合物或其组合物。在一些实施方式中，所述化合物或组合物被包装在例如小瓶、瓶子、长颈瓶中，其可被进一步包装在如盒、封套或袋中。在一些实施方式中，所述化合物或组合物由美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)或类似管理机构(regulatory agency)批准用于给予哺乳动物，例如人。在一些实施方式中，所述化合物或组合物被批准给予哺乳动物，例如人，用于PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症。在一些实施方式中，试剂盒包括书写的使用说明书或其它说明，以说明所述化合物或组合物适于或批准给予哺乳动物，例如人，用于PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症。在一些实施方式中，所述化合物或组合物以单位剂量或单剂型进行包装，例如，单剂量的丸剂、胶囊或类似物。
【0085】另一个方面，本发明提供一种方法，用于在动物对象中治疗或预防疾病或病症，例如PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，这是通过给所述对象施用治疗有效量的式I化合物、这样的化合物的前体药物、这样的化合物或前体药物的药学上可接受的盐、或这样的化合物或前体药物的药学上可接受的制剂而进行的。该化合物可单独给药或作为药物组合物的部分给药。一方面，该方法涉及给所述对象施用治疗有效量的式I化合物以及该疾病或病症的一种或多种其它疗法。
【0086】另一个方面，本发明提供一种方法，用于治疗或预防PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述方法涉及给所述对象施用治疗有效量的包括式I化合物在内的组合物。
【0087】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的方面和实施方式中，该疾病或病症选自体重疾病(例如包括但不限于肥胖症、超重状态、食欲过盛和神经性厌食症)、脂质疾病(例如包括但不限于高血脂、异常脂血症(包括伴随性糖尿病异常脂血症和混合性异常脂血症)、轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和低HDL)、代谢疾病(例如包括但不限于代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、糖尿病并发症(例如包括但不限于神经病、肾病、视网膜病、糖尿病型足溃疡、膀胱功能障碍、肠功能障碍、隔膜功能障碍和白内障)、心血管病(例如包括但不限于高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、中风、脑血管疾病、心肌梗塞和外周血管疾病)、炎性疾病(例如，包括但不限于自身免疫性疾病(诸如，包括但不限于白癫风、眼色素层炎、眼神经炎、落叶性天疱疮、类天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮症、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、炎症性肠道疾病(诸如溃疡性结肠炎、克罗恩病)、系统性红斑狼疮、干燥综合征、和多发性硬化)、涉及气道炎症的疾病(诸如，包括但不限于哮喘和慢性阻塞性肺疾病)、其它器官炎症(诸如，包括但不限于多囊肾病(PKD)、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎和肝炎)、耳炎、口腔炎、鼻窦炎、动脉炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛)、皮肤疾病(例如，包括但不限于上皮过度增生性疾病(诸如，包括但不限于湿疹和牛皮癣)、皮炎(例如，包括但不限于遗传过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和慢性皮炎)、和受损伤口愈合))、神经变性疾病(例如，包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤和脱髓鞘病(例如，包括但不限于急性播散性脑脊髓炎和格-巴二氏综合征))、凝血疾病(例如，包括但不限于血栓病)、胃肠疾病(例如，包括但不限于胃食管反流、阑尾炎、憩室炎、胃肠溃疡、肠梗阻、动力障碍和大或小肠梗塞)、泌尿生殖器疾病(例如，包括但不限于肾功能不全、勃起功能障碍、尿失禁和神经原性膀胱障碍)、眼科疾病(例如，包括但不限于眼部炎症、结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎症、干眼综合征、黄斑变性和病理性新血管生成)、感染(例如，包括但不限于莱姆病、HCV、HIV和幽门螺旋杆菌)以及与感染相关的炎症(例如，包括但不限于脑炎、脑膜炎)、神经性或炎症性疼痛、疼痛综合征(例如，包括但不限于慢性疼痛综合征、纤维肌痛)、不育和癌症(例如，包括但不限于乳腺癌和甲状腺癌)。
【0088】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自体重疾病、脂质疾病、代谢疾病和心血管病。在一些实施方式中，所述疾病或病症选自肥胖症、异常脂血症、代谢综合征、II型糖尿病和动脉粥样硬化。
【0089】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自炎性疾病、神经变性疾病、凝血疾病、胃肠疾病、泌尿生殖器疾病、眼科疾病、感染、与感染相关的炎症、神经性疼痛、炎症性疼痛、疼痛综合征、不育和癌症。在一些实施方式中，所述疾病或病症选自炎性疾病、神经变性疾病和癌症。在一些实施方式中，所述疾病或病症选自炎症性肠道疾病、多发性硬化、阿尔茨海默病、乳腺癌和甲状腺癌。
【0090】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自体重疾病、脂质疾病和心血管病。
【0091】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自代谢疾病、炎性疾病和神经变性疾病。
【0092】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自眼科疾病、感染和与感染相关的炎症。
【0093】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自神经性疼痛、炎症性疼痛和疼痛综合征。
【0094】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自不育和癌症。
【0095】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性以及选自神经病、肾病、视网膜病、糖尿病型足溃疡、膀胱功能障碍、肠功能障碍、隔膜功能障碍和白内障的糖尿病并发症，优选地所述疾病或病症是代谢综合征或II型糖尿病。
【0096】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自肥胖症、超重状态、食欲过盛、神经性厌食症、高血脂、异常脂血症、轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和低HDL，优选地所述疾病或病症是肥胖症或异常脂血症。
【0097】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤和脱髓鞘病，优选地所述疾病或病症是阿尔茨海默病。
【0098】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自白癫风、眼色素层炎(uveitis)、眼神经炎、落叶性天疱疮、类天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮症、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、炎症性肠道疾病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、和多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊肾病(PKD)、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、耳炎、口腔炎、鼻窦炎、动脉炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、风湿性多肌痛、湿疹、牛皮癣、遗传过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎、慢性皮炎和受损伤口愈合，优选地所述疾病或病症是炎症性肠道疾病或多发性硬化。
【0099】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自不育和癌症，优选地所述疾病或病症是乳腺或甲状腺癌。
【0100】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、中风、脑血管疾病、心肌梗塞和外周血管疾病，优选地所述疾病或病症是动脉粥样硬化。
【0101】在涉及式I化合物的方面的一些实施方式中，该化合物对PPARα、PPARδ和PPARγ的任意一个或任意两个具有特异性，例如对PPARα具有特异性；对PPARδ具有特异性；对PPARγ具有特异性；对PPARα和PPARδ具有特异性；对PPARα和PPARγ具有特异性；或对PPARδ和PPARγ具有特异性。在一些实施方式中，化合物优选地对PPARδ具有特异性。在一些实施方式中，化合物优选地对PPARγ和PPARδ具有特异性。在一些实施方式中，化合物优选地对PPARα和PPARδ具有特异性。这样的特异性是指该化合物对该特定的PPAR(一个或多个)具有比对其它PPAR(一个或多个)大至少5倍的活性(优选地大至少10、20、50或100倍或更多的活性)，其中所述活性是采用适合于测定PPAR活性的生化试验测定的，例如本领域普通技术人员已知的或本文所述的任何试验。在一些实施方式中，化合物对PPARα、PPARδ和PPARγ所有三个都具有显著活性。
【0102】在一些实施方式中，对于PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一个，式I化合物的EC50将是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下，如通常接受的PPAR活性试验中所测定。在一些实施方式中，对于PPARα、PPARδ和PPARγ中至少任意两个，式I化合物的EC50将是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下。在一些实施方式中，对于PPARα、PPARδ和PPARγ中所有这三个，式I化合物的EC50将是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下。在一些实施方式中，本发明的化合物可以是PPARα、PPARδ和PPARγ中任意一个、或PPARα、PPARδ和PPARγ中任意两个的特异性激动剂。在一些实施方式中，对于至少PPARδ，本发明的化合物的EC50优选地将是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下，如通常接受的PPAR活性试验中所测定。在一些实施方式中，对于PPARδ和PPARγ，本发明的化合物的EC50优选地将是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下，如通常接受的PPAR活性试验中所测定。在一些实施方式中，对于PPARδ和PPARα，本发明的化合物的EC50优选地将是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下，如通常接受的PPAR活性试验中所测定。PPARα、PPARδ和PPARγ中一个的特异性激动剂是这样的：对PPARα、PPARδ和PPARγ中一个的EC50将比PPARα、PPARδ和PPARγ中其它两个的EC50小至少大约5倍、还有10倍、还有20倍、还有50倍或至少大约100倍。PPARα、PPARδ和PPARγ中两个的特异性激动剂是这样的：对PPARα、PPARδ和PPARγ中两个的每一个的EC50将比PPARα、PPARδ和PPARγ中另外一个的EC50小至少大约5倍、还有10倍、还有20倍、还有50倍或至少大约100倍。
【0103】在本发明的一些实施方式中，对PPARs具有活性的式I化合物也具有期望的药理特性。在一些实施方式中，期望的药理特性是PPAR泛活性；对任何单个PPAR(PPARα、PPARδ或PPARγ)的PPAR选择性；对任意两种PPARs(PPARα和PPARδ、PPARα和PPARγ、或PPARδ和PPARγ)的选择性；或下述的任何一种或多种：血清半衰期长于2小时、还有长于4小时、还有长于8小时，水溶性，以及口服生物利用率高于10％、还有高于20％。
【0104】另外的实施方式将由于具体实施方式和权利要求书而变得明显。
具体实施方式
【0105】如上述发明内容中所指出，本发明涉及过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors(PPARs))，其已经在人类和其它哺乳动物中被鉴定。已经鉴定出对应于式I的一组化合物，其对于PPARs的一个或多个具有活性，具体地为对一种或多种人PPARs具有活性的化合物。这样的化合物可被用作针对PPARs的激动剂，其包括PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一个的激动剂以及双PPAR激动剂和泛激动剂，例如PPARα和PPARγ两者、PPARα和PPARδ两者、PPARγ和PPARδ两者的激动剂、或PPARα、PPARγ和PPARδ的激动剂。
【0106】除非另外指出，如本文所用，使用下列定义：
【0107】“卤素”——单独或结合地，是指所有卤素，也就是氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、或碘(I)。
【0108】“羟基”(hydroxyl)或“羟基”(hydroxy)指基团-OH。
【0109】“硫羟”指基团-SH。
【0110】“低碳烷基”单独或联合地，是指衍生自烷烃的基团，其包含1至6个碳原子(如果没有特别限定)，其包括直链烷基或支链烷基。直链或支链烷基基团在任何可及点连接以产生稳定化合物。在许多实施方式中，低碳烷基是直链烷基或支链烷基，包含1-6、1-4或1-2个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基以及类似的基团。除非另外指明，“取代的低碳烷基”是指用一个或多个，优选地1、2、3、4或5个，还有1、2、或3个取代基独立地取代的低碳烷基，所述取代基连接在任何可及原子上以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自-F、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NRbRc、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaRa、-Re和-Rf。此外，可能的取代包括这些连接在任何可及原子上以产生稳定化合物的取代的子集，诸如本文所示的，例如在式I的化合物的描述中。举例来说，“氟取代的低碳烷基”是指由一个或多个氟原子取代的低碳烷基，如全氟烷基，其中优选地，低碳烷基用1、2、3、4或5个氟原子、也可以用1、2或3个氟原子取代。应当理解，取代被连接在任何可及原子上以产生稳定的化合物，当任选取代的低碳烷基是部分如-OR(如低碳烷氧基)、-SR(如低碳烷基硫代)、-NHR(如单烷基氨基)、-C(O)NHR等的R基团时，低碳烷基R基团的取代优选地是这样的：与该部分的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)结合的低碳烷基碳的取代将这样的取代基排除在外——所述取代基将导致该取代基的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)结合于与该部分的任何O、S或N结合的低碳烷基碳上。
【0111】“低碳链烯基”单独或联合地，是指含有2-6个碳原子(如果没有特别限定)和至少1个、优选1-3个、更优选地1-2个、最优选地1个碳碳双键的直链或支链烃。碳碳双键可以包含在直链或支链部分中。低碳链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基和类似的基团。除非另外指明，“取代的低碳链烯基”是指用一个或多个，优选地1、2、3、4或5个，还有1、2、或3个取代基独立地取代的低碳链烯基，所述取代基连接在任何可及原子上以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自-F、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NRbRc、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaRa、-Rd和-Rf。此外，可能的取代包括这些连接在任何可及原子上以产生稳定化合物的取代的子集，诸如本文所示的，例如在式I的化合物的描述中。应当理解，取代基在任何可及原子处连接以产生稳定化合物，低碳链烯基的取代优选地是这样的：F、C(O)、C(S)、C(NH)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)没有与其烯碳原子结合。此外，在低碳链烯基是另一部分的取代基或者部分诸如-OR、-NHR、-C(O)R等的R基团的情况下，该部分的取代优选地是这样的：其任何的C(O)、C(S)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)没有与低碳链烯基取代基或R基团的烯碳结合。此外，在低碳链烯基是另一部分的取代基或者部分诸如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基团的情况下，低碳链烯基R基的取代优选地是这样的：与该部分的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)结合的低碳链烯基碳的取代将这样的取代排除在外——所述取代将导致取代基的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)结合到与该部分的任何O、S或N结合的低碳链烯基碳上。“链烯基碳”是指低碳链烯基内的任何碳，不论是饱和的还是碳碳双键的部分。“烯碳”是指低碳链烯基内的碳，其是碳碳双键的部分。“C3-6链烯基”是指含有3-6个碳原子的低碳链烯基。“取代的C3-6链烯基”是指任选取代的含有3-6个碳原子的低碳链烯基。
【0112】“低碳炔基”单独或联合地，是指含有2-6个碳原子(如果没有特别限定)的直链或支链烃，其含有至少1个、优选1个碳碳三键。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和类似的基团。除非另外指明，“取代的低碳炔基”是指用一个或多个，优选地1、2、3、4或5个，还有1、2、或3个取代基独立地取代的低碳炔基，所述取代基连接在任何可及原子上以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自-F、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NRbRc、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaRa、-Rd和-Rf。此外，可能的取代包括这些连接在任何可及原子上以产生稳定化合物的取代的子集，诸如本文所示的，例如在式I的化合物的描述中。应当理解，取代基在任何可及原子处连接以产生稳定化合物，低碳炔基的取代是这样的：F、C(O)、C(S)、C(NH)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)没有与其炔碳结合。此外，在低碳炔基是另一部分的取代基或者部分诸如-OR、-NHR、-C(O)R等的R基团的情况下，该部分的取代优选地是这样的：其任何的C(O)、C(S)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)没有与低碳炔基取代基或R基团的炔碳结合。此外，在低碳炔基是另一部分的取代基或者部分诸如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基团的情况下，低碳炔基R基的取代优选地是这样的：与该部分的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)结合的低碳炔基碳的取代将这样的取代基排除在外——所述取代基将导致取代基的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)结合到与该部分的任何O、S或N结合的低碳炔基碳上。“炔基碳”是指低碳炔基内的任何碳，不论是饱和的还是碳碳三键的部分。“炔碳”是指低碳炔基内的碳，其是碳碳三键的部分。“C3-6炔基”是指含有3-6个碳原子的低碳炔基。“取代的C3-6炔基”是指任选取代的含有3-6个碳原子的低碳炔基。
【0113】“羧酸等排物(carboxylic acid isostere)”是指凭借相似的物理性质酷似羧酸的部分，所述物理性质包括但不限于分子大小、电荷分布或分子形状。示例性的羧酸等排物选自噻唑烷二酮(即)、异羟肟酸(即-C(O)NHOH)、酰基-氨腈(即-C(O)NHCN)、四唑(即
Figure A20088001379400412
)、3-或5-羟基异噁唑(即
Figure A20088001379400413
或
Figure A20088001379400414
)、3-或5-羟基异噻唑(即
Figure A20088001379400415
或)、磺酸酯(即-S(O)2OH)和氨磺酰(即-S(O)2NH2)。3-或5-羟基异噁唑或3-或5-羟基异噻唑可任选地在环CH或OH基团的任意一个或两者处用低碳烷基或者任选地用1个、2个或3个取代基取代的低碳烷基取代，所述取代基选自氟、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基可进一步任选地由1个、2个或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。氨磺酰的氮可任选地用取代基取代，所述取代基选自低碳烷基、氟取代的低碳烷基、乙酰基(即-C(O)CH3)、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基可进一步任选地用1个、2个或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0114】“芳基”单独或联合地，是指单环或双环的环体系，所述体系含有芳香烃如苯基或萘基，其可以任选地与优选5-7元、更优选5-6元环的环烷基或杂环烷基稠合。“亚芳基”指二价芳基。
【0115】“杂芳基”单独或联合地，指具有5或6个环原子的单环芳环结构，或具有8到10个原子的二环芳香基团，其具有一个或多个，优选地具有1-4，更优选地1-3，甚至更优选地1-2个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S和N。杂芳基也拟包括氧化的S或N，如亚磺酰基，磺酰基，和叔环氮的N-氧化物。碳或氮原子是杂芳基环结构的连接点，以便产生稳定的化合物。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、噁噻二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。“含氮杂芳基”是指其中任意杂原子是N的杂芳基。“杂亚芳基”指二价杂芳基。
【0116】“环烷基”指每环3-10个环成员、也可以是3-8个环成员、更优选地3-6个环成员的饱和的或不饱和的非芳香单环、二环或三环碳环体系，诸如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基和类似基团。
【0117】“杂环烷基”指具有5至10个原子的饱和或不饱和非芳香环烷基，其中环中的1至3个碳原子取代为杂原子O、S或N，并且任选地与苯或5-6元环的杂芳基稠合。杂环烷基也拟包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。杂环烷基也拟包括这样的化合物，其中环碳中的一个可以是氧取代的，即，该环碳是羰基，如内酯和内酰胺。杂环烷基环的连接点是在碳原子或氮原子处，使得保持稳定的环。杂环烷基的实例包括但不限于，吗啉基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基。
【0118】除非另有说明，“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的环烷基”和“任选取代的杂环烷基”分别指被一个或多个，优选1、2、3、4或5个，也可以是1、2或3个取代基任选地独立地取代的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，所述取代基被连接于任何可及原子以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自：卤素、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NRbRc、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaRa、-Rd、-Re和-Rf。应当理解，芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的任何取代，其包括例如第【0028】段的R7的选择，所选的取代基，其包括其任意组合，都是化学上可行的并且提供稳定的化合物。
【0119】在低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的任选取代基的描述中使用的变量如下定义：
-Ra、-Rb和-Rc在各个情况下独立地选自氢、-Rd、-Re和-Rf，然而条件是与任何SRa、S(O)Ra或S(O)2Ra的S或者任何C(S)Ra或C(O)Ra的C结合的Ra不是氢，或者
-Rb和-Rc与连接它们的氮结合形成5-7元杂环烷基或者5或7元含氮杂芳基，其中5-7元杂环烷基或者5或7元含氮杂芳基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5个，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、环烷基氨基、-NO2、-CN、-ORk、-SRk、-NRkRk、-Rm和-Ro；
-Rd在各个情况下独立地是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、-ORg、-SRg、-NRgRg、-C(O)Rg、-C(S)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-OC(O)Rg、-OC(S)Rg、-C(O)ORg、-C(S)ORg、-C(O)NRgRg、-C(S)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(S)Rg、-NRgS(O)2Rg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgC(S)NRgRg、-NRgS(O)2NRgRg和-Rf；
-Re在各个情况下独立地选自低碳链烯基和低碳炔基，其中低碳链烯基或低碳炔基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、-ORg、-SRg、-NRgRg、-C(O)Rg、-C(S)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-OC(O)Rg、-OC(S)Rg、-C(O)ORg、-C(S)ORg、-C(O)NRgRg、-C(S)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(S)Rg、-NRgS(O)2Rg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgC(S)NRgRg、-NRgS(O)2NRgRg、-Rd和-Rf；
-Rf在各个情况下独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-ORg、-SRg、-NRgRg、-C(O)Rg、-C(S)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-OC(O)Rg、-OC(S)Rg、-C(O)ORg、-C(S)ORg、-C(O)NRgRg、-C(S)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(S)Rg、-NRgS(O)2Rg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgC(S)NRgRg、-NRgS(O)2NRgRg、-Rm和-Ro；
-Rg在各个情况下独立地选自氢、-Rh、-Ri和-Rj，然而条件是与任何SRg、S(O)Rg或S(O)2Rg的S或者任何C(S)Rg或C(O)Rg的C结合的Rg不是氢；
-Rh在各个情况下独立地是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、-ORk、-SRk、-NRkRk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NRkRk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NRkS(O)2Rk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk和-Ro，然而条件是在与任何ORh、SRh或NRh的任何O、S或N结合的低碳烷基碳上的任意取代基选自氟和-Ro；
-Ri在各个情况下独立地选自C3-6链烯基和C3-6炔基，其中C3-6链烯基或C3-6炔基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、-ORk、-SRk、-NRkRk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NRkRk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NRkS(O)2Rk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk、-Rm和-Ro，然而条件是与任何ORi、SRi或NRi的任何O、S或N结合的链烯基或炔基碳上的任意取代基选自氟、-Rm和-Ro；
-Rj在各个情况下独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-ORk、-SRk、-NRkRk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NRkRk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NRkS(O)2Rk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk、-Rm和-Ro；
-Rm在各个情况下独立地选自低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中低碳烷基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-Ro、氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，并且其中低碳链烯基或低碳炔基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-Ro、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
-Rk在各个情况下独立地选自氢、-Rn和-Ro，然而条件是与任何SRk、S(O)Rk或S(O)2Rk的S或者任何C(S)Rk或C(O)Rk的C结合的Rk不是氢；
-Rn在各个情况下独立地选自低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基，其中低碳烷基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-Ro、氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而条件是与-ORn的O、-SRn的S或任何-NRn的N结合的低碳烷基碳上的任意取代基是氟或-Ro，并且其中C3-6链烯基或C3-6炔基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-Ro、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而条件是与-ORn的O、-SRn的S或任何-NRn的N结合的C3-6链烯基或C3-6炔基碳上的任意取代是氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基或-Ro；
-Ro在各个情况下独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基。
【0120】“低碳烷氧基”是指基团-ORp，其中Rp是低碳烷基。“任选取代的低碳烷氧基”是指这样的低碳烷氧基，其中Rp是任选取代的低碳烷基。优选地，低碳烷氧基的取代是用1、2、3、4或5个取代基，也可以用1、2或3个取代基。举例来说，“氟取代的低碳烷氧基”是指其中低碳烷基由一个或多个氟原子取代的低碳烷氧基，其中优选地，低碳烷氧基用1、2、3、4或5个氟原子，也可以用1、2或3个氟原子取代。应当理解，低碳烷氧基上的取代基在任何可及原子处连接以产生稳定化合物，低碳烷氧基的取代优选是这样的：O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)没有与结合到低碳烷氧基O的低碳烷基碳结合。此外，在低碳烷氧基被描述为另一部分的取代基的情况下，低碳烷氧基氧优选地不与结合到其它部分的O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)或其它部分的烯碳或炔碳上的碳原子结合。
【0121】“芳氧基”是指基团-ORq，其中Rq是芳基。“任选取代的芳氧基”是指其中Rq是任选取代的芳基的芳氧基。“杂芳氧基”是指-ORr，其中Rr是杂芳基。任选取代的杂芳氧基”是指其中Rq是任选取代的杂芳基的杂芳氧基。
【0122】“低碳烷基硫代”是指基团-SRs，其中Rs是低碳烷基。“取代的低碳烷基硫代”是指这样的低碳烷基硫代，其中Rs是任选取代的低碳烷基。优选地，低碳烷基硫代的取代是用1、2、3、4或5个取代基，也可以用1、2或3个取代基。举例来说，“氟取代的低碳烷基硫代”是指其中低碳烷基由一个或多个氟原子取代的低碳烷基硫代，其中优选地，低碳烷基硫代用1、2、3、4或5个氟原子，也可以用1、2或3个氟原子取代。应当理解，低碳烷基硫代上的取代基在任何可及原子处连接以产生稳定化合物，低碳烷基硫代的取代是这样的：O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)优选地没有与结合到低碳烷基硫代S上的低碳烷基碳结合。此外，在低碳烷基硫代被描述为另一部分的取代基的情况下，低碳烷基硫代硫优选没有与结合到其它部分的O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)或其它部分的烯碳或炔碳上的碳原子结合。
【0123】“氨基(amino)”或“胺(amine)”是指基团-NH2。“单烷基氨基”是指基团-NHRt，其中Rt是低碳烷基。“二烷基氨基”是指基团-NRtRu，其中Rt和Ru独立地是低碳烷基。“环烷基氨基”是指基团-NRvRw，其中Rv和Rw与氮结合形成5-7元杂环烷基，其中该杂环烷基可以包含在该环内的另外杂原子，例如O、N或S，并且也可进一步被低碳烷基取代。环烷基氨基的实例包括但不限于，哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉。应当理解，当单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基是其它部分的取代基，其在任何可及原子处被连接以产生稳定化合物时，作为取代基的单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基的氮优选没有与结合到其它部分的O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)或其它部分的烯碳或炔碳上的碳原子结合。
【0124】如本文所用，与PPAR调节化合物、结合化合物或配体相关，术语“对PPAR具有特异性(specific for PPAR)”和类似意思的术语是指特定化合物以比其它生物分子统计学上更高的程度结合到PPAR上，例如大至少2、3、4、5、10、20、50、100或1000倍地结合，所述其它生物分子可能存在于特定生物体内或最初从特定生物体内分离出来。同样，在指出的是生物活性而不是结合的情况下，术语“对PPAR具有特异性(specific for PPAR)”是指特定化合物比其它生物分子具有更大的与结合到PPAR上相关的生物活性(例如，以结合特异性所示的水平)。类似地，该特异性可以是针对相对于其它PPARs的特定PPAR，所述其它PPARs可能存在于特定生物体内或最初从特定生物体内分离出来。
【0125】同样在结合到生物分子靶的化合物的上下文中，术语“更高的特异性”是指化合物比在相关结合条件下可存在的另一生物分子或多个生物分子更大程度地结合到特定靶上，其中与这样的其它生物分子的结合产生比结合到所述特定靶上不同的生物活性。在一些情况下，特异性是参照有限的一组其它生物分子，例如在PPARs的情况下，在一些情况中该参照可以是其它受体，或者对于特定PPAR，它可以是其它PPARs。在一些实施方式中，更高的特异性是大至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500或1000倍的特异性。在与PPARs相互作用的配体的上下文中，术语“对......的活性(activity on)”、“对......的活性(activity toward)”和类似术语是指对于至少一个PPAR，这样的配体的EC50为10μM以下、1μM以下、100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下或1nM以下，如通常公认的PPAR活性试验中所测定。
【0126】术语“组合物”或“药物组合物”是指适合给予预期动物对象用于治疗目的的制剂。该制剂包括治疗上有效量(a therapeutically significant quantity)(即治疗上有效量(a therapeutically effective amount))的至少一种活性化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂，其以适合给对象给药的形式制备。因此，该制剂是“药学上可接受的”，这表明它不具备使得相当谨慎的医生从业者避免将该物质给病人使用的特性，这考虑了要治疗的疾病或病症以及相应的给药途径。在许多情况下，这样的药物组合物是无菌制剂，例如用于注射。
【0127】术语“PPAR介导的”疾病或病症和类似术语是指这样的疾病或病症，其中PPAR的生物功能影响了该疾病或病症的发展和/或过程，和/或其中PPAR的调节改变了该疾病或病症的发展、过程和/或症状。类似地，短语“PPAR调节提供治疗益处(a therapeutic benefit)”是指调节对象中PPAR的活性水平表明这样的调节降低了该疾病的严重性和/或持续时间，降低了该疾病或病症的可能性或延缓了该疾病或病症的发作，和/或使得该疾病或病症的一个或多个症状得到改善。在一些情况下，该疾病或病症可以通过PPAR同工型的任意一个或多个进行介导，例如PPARγ；PPARα；PPARδ；PARγ和PPARα；PPARγ和PPARδ；PPARα和PPARδ；或PPARγ、PPARα和PPARδ。在一些情形下，PPAR同工型的任意一个或多个的调节提供治疗益处，例如PPARγ；PPARα；PPARδ；PARγ和PPARα；PPARγ和PPARδ；PPARα和PPARδ；或PPARγ、PPARα和PPARδ。
【0128】术语“治疗上有效”或“有效量”是指这些物质或物质的量有效地防止、减轻或改善了疾病或医学状况的一个或多个症状，和/或延长了被治疗对象的寿命。
【0129】术语“PPAR”是指过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activated receptor)，正如本技术领域所认识的。正如上面所表明的，PPAR家族包括PPARα(也被称作PPARa或PPARalpha)，PPARδ(也被称作PPARd或PPARdelta)和PPARγ(也被称作PPARg或PPARgamma)。关于单个PPARs通过它们的序列鉴定的另外细节可参见例如美国专利申请公布号US2007/0072904，其公开内容以其全部内容并入本文作为参考。
【0130】如本文所用，与配体的设计或开发相关，术语“结合(bind)”和“结合作用(binding)”以及类似术语是指特定分子之间非共价的能量上有利的缔合(non-convalent energetically favorable association)(即，结合状态比分离状态具有较低的自由能，这可以通过量热法测量)。对于与靶的结合，结合至少是选择性的，也就是说，相对于针对不具有类似结合位点的非相关蛋白质的非特异性结合，化合物优先与特定靶标或与靶家族的成员在结合位点结合。举例来说，BSA通常被用于评价或控制非特异性结合。此外，对于被认为是结合的缔合，自由能从分离状态到结合状态的降低必须充分，以便缔合在适合于所涉及分子的生物化学测定法中是可检测到的。
【0131】就“测定”来说，意指实验条件的产生和关于实验条件下的特定结果的数据的收集。举例来说，酶可以基于其作用于可检测底物的能力来测定。同样地，举例来说，化合物或配体可以基于其与特定靶分子或多个特定靶分子的结合和/或调节靶分子的活性的能力来测定。
【0132】关于结合测定，就“背景信号”来说，意指在不存在测试化合物、分子骨架或与靶分子结合的配体的情况下，对于特定测定而言，在标准条件下被记录到的信号。本领域的普通技术人员将意识到存在可接受的方法，并且这些方法可以普遍地用于测定背景信号。
【0133】就“clog P”来说，意指化合物的计算所得log P，“P”是指化合物在亲油相和水相之间的分配系数，通常在辛醇和水之间。
【0134】在与靶结合的化合物的上下文中，术语“更高的亲合性”是指化合物结合得比参照化合物或比参照条件下同样的化合物更紧，即具有较低的离解常数。在一些实施方式中，更大的亲合性是大至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍的亲合性。
【0135】就“中度亲合性”来说，意指结合的Kd在标准条件下在大约200nM到大约1μM之间。就“适度高亲合性”来说，意指结合的Kd在标准条件下在大约1nM到大约200nM之间。就“高亲合性”来说，意指结合的Kd在标准条件下低于大约lnM。结合的标准条件为pH 7.2，在37℃下，1小时。例如，在100μl/孔的体积中的典型结合条件包括PPAR、测试化合物、pH 7.2下的HEPES 50mM缓冲液、NaCl15mM、ATP2μM，以及牛血清白蛋白(1ug/孔)、37℃下、1小时。
【0136】结合化合物也可以由它们对靶分子活性的影响表征。因此，“低活性”化合物在标准条件下具有大于1μM的抑制浓度(IC50)(对于抑制剂或拮抗剂)或有效浓度(EC50)(适用于激动剂)。就“中度活性”来说，意味着在标准条件下IC50或EC50在200nM到1μM之间。就“适度高活性”来说，意味着IC50或EC50在lnM到200nM之间。就“高活性”来说，意味着在标准条件下IC50或EC50低于1nM。IC50(或EC50)被定义为化合物的此种浓度——相对于不存在化合物时的活性，在该浓度下，被测量的靶分子(例如酶或其它蛋白质)活性的50％活性被损失(或获得)。活性可以使用本领域普通技术人员已知的方法来测量，例如，通过测量酶促反应的发生所产生的任何可检测到的产物或信号，或通过测量被测量的蛋白质的其它活性。对于PPAR激动剂，活性可以如实施例描述的来确定，或使用本领域已知的其它这样的测定方法来确定。
【0137】就“蛋白质”来说，意指氨基酸的聚合物。氨基酸可以是天然或非天然存在的。蛋白质也可以含有修饰，如被糖基化、磷酸化或其它常规修饰。
【0138】就“蛋白质家族”来说，意指基于结构和/或功能相似性的一类蛋白质。举例来说，激酶、磷酸酶、蛋白酶和蛋白质的相似分组是蛋白质家族。蛋白质可以被分类为蛋白质家族，分类基于具有一个或多个共有的蛋白质折叠、在蛋白质的折叠中在形状上的显著相似性、同源性，或基于具有共同的功能。在许多情况下，将详细说明更小的家族，例如，PPAR家族。
【0139】就“特异性生物化学效应”来说，意指生物体系中的、导致可检测结果的、在治疗上显著的生物化学变化。该特异性生物化学效应可以是，例如酶的抑制或激活，与期望靶标结合的蛋白质的抑制或激活，或机体生物化学中的相似类型的变化。特异性生物化学效应可以导致疾病或病况症状的缓和，或另一种期望效应。可检测结果也可以通过中间步骤被检测到。
【0140】就“标准条件”来说，意指进行测定以获得在科学上有意义的数据的条件。标准条件依赖于特定试验，并且通常是主观的。通常，试验的标准条件将是对于从特定实验中获得有用数据最适合的那些条件。标准条件将通常使背景信号最小化，并且使寻求被检测的信号最大化。
【0141】就“标准偏差”而言，意指方差的平方根。方差是分布如何展开的测量值。用每一个数字与其均值的平均方差计算。例如，对于数字1、2和3，均值是2，方差是：
σ 2 = ( 1 - 2 ) 2 + ( 2 - 2 ) 2 + ( 3 - 2 ) 2 3 = 0.667 .
【0142】在本发明的上下文中，就“靶分子”来说，意指化合物、分子骨架或配体被测定与其结合的分子。靶分子具有这样的活性，即分子骨架或配体与靶分子的结合将改变或变化。化合物、骨架或配体与靶分子的结合，当其发生在生物体系中时，可以优选地导致特异性生物化学效应。“生物体系”包括，但不限于，活的体系，如人、动物、植物或昆虫。在大多数情况下，但不是所有情况下，靶分子将是蛋白质或核酸分子。
【0143】“药效团”意指分子特征的一个代表，被认为对期望活性负责，如与受体的相互作用或结合。药效团可以包括三维的(疏水基团、带电的/可电离的基团、氢键供体/受体)、2D(亚结构)和1D(物理学的或生物学的)特性。
【0144】如本文所用，与数值有关，术语“大概(approximately)”和“大约(about)”是指所指值的±10％。
PPAR激动剂的应用
【0145】PPARs已经被认作为多种不同疾病和病症的合适靶标。这些应用中一些被描述在例如美国专利申请公布号US2007/0072904中，其公开内容通过引用以其全部内容并入本文。另外的应用是已知的，并且本发明的化合物也可被用于那些疾病和病症。
【0146】因此，PPAR激动剂诸如本文通过式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或Ii所描述的那些，可被用于预防性和/或治疗性治疗各种不同的疾病和病症，例如体重疾病(例如包括但不限于肥胖症、超重状态、食欲过盛和神经性厌食症)、脂质疾病(例如包括但不限于高血脂、异常脂血症(dyslipidemia)(包括伴随性糖尿病异常脂血症和混合性异常脂血症)、轻度α脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、高胆固醇血症和低HDL(高密度脂蛋白(high density lipoprotein)))、代谢疾病(例如包括但不限于代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症(hyperinsulinemia)、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、糖尿病并发症(例如包括但不限于神经病、肾病、视网膜病、糖尿病型足溃疡、膀胱功能障碍、肠功能障碍、隔膜功能障碍和白内障)、心血管病(例如包括但不限于高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、中风、脑血管疾病、心肌梗塞和外周血管疾病)、炎性疾病(例如，包括但不限于自身免疫性疾病(诸如，包括但不限于白癫风、眼色素层炎(uveitis)、眼神经炎、落叶性天疱疮、类天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮症、突眼性甲状腺肿(Grave′s disease)、桥本氏病(Hashimoto′sdisease)、慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease)、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、炎症性肠道疾病(诸如溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn′s disease))、系统性红斑狼疮、干燥综合征(sjogren′s Syndrome)、和多发性硬化)、涉及气道炎症的疾病(诸如，包括但不限于哮喘和慢性阻塞性肺疾病)、其它器官炎症(诸如，包括但不限于多囊肾病(PKD)、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎和肝炎)、耳炎、口腔炎、鼻窦炎、动脉炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛)、皮肤疾病(例如，包括但不限于上皮过度增生性疾病(诸如，包括但不限于湿疹和牛皮癣)、皮炎(例如，包括但不限于遗传过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和慢性皮炎)、和受损伤口愈合))、神经变性疾病(例如，包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤和脱髓鞘病(例如，包括但不限于急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis)和格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)))、凝血疾病(例如，包括但不限于血栓病)、胃肠疾病(例如，包括但不限于胃食管反流、阑尾炎、憩室炎、胃肠溃疡、肠梗阻、动力障碍和大或小肠梗塞)、泌尿生殖器疾病(例如，包括但不限于肾功能不全、勃起功能障碍、尿失禁和神经原性膀胱障碍)、眼科疾病(例如，包括但不限于眼部炎症、结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎症、干眼综合征、黄斑变性和病理性新血管生成)、感染(例如，包括但不限于莱姆病、HCV、HIV和幽门螺旋杆菌)以及与感染相关的炎症(例如，包括但不限于脑炎、脑膜炎)、神经性或炎症性疼痛、疼痛综合征(例如，包括但不限于慢性疼痛综合征、纤维肌痛)、不育和癌症(例如，包括但不限于乳腺癌和甲状腺癌)。
PPAR活性化合物
【0147】如发明内容中所表明并且与可适用的疾病和病症有关，已经鉴别出许多不同的PPAR激动剂。此外，本发明提供通过在上述发明内容中提供的式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或Ii所描述的PPAR激动剂化合物。
【0148】化合物的活性可以采用本领域技术人员熟知的方法进行评测，包括例如在美国专利申请公布号US2007/0072904中描述的方法，其公开内容通过引用以其全部内容并入本文。
(c)异构体、前体药物和活性代谢物
【0149】本文考虑的化合物参考通式和具体化合物来描述。此外，本发明化合物可以以许多不同的形式或衍生物存在，所有这些都在本发明的范围内。可选形式或衍生物，例如(a)同分异构体、前体药物和活性代谢物(b)互变异构体(tautomers)、立体异构体(stereoisomers)、位置异构体(regioisomers)和溶剂化形式(solvated forms)(c)前体药物和代谢物(d)药学上可接受的盐(e)药学上可接受的制剂和(f)多晶型，被描述在例如美国专利申请公布号US2007/0072904中，其公开内容通过引用以其全部内容并入本文。
给药
【0150】方法和化合物将一般用于针对人对象的治疗中。然而，它们也可用于治疗其它动物对象的类似或相同适应症。在上下文中，术语“对象”、“动物对象”等是指人类和非人类脊椎动物，如，哺乳动物如非人类灵长类；运动动物和商业动物，如牛、马、猪、绵羊、啮齿动物；以及宠物，如犬类和猫类。对可能的方法和给药途径的描述可见于例如美国专利申请公布号US2007/0072904，其公开内容通过引用以其全部内容并入本文。
实施例
【0151】本发明相关的实施例描述如下。在大部分情况下，可使用可选的技术。这些实施例意欲是示例性的并且没有限定或限制本发明的范围。
实施例1吲哚3-丙酸衍生物的一般合成
【0152】制备带有3-丙酸侧链的吲哚前体(VII)的一种方法涉及在一个罐中通过两步用吲哚和丙二酸环异丙酯(Meldrum’s acid)以提供丙酸酯，如方案I所示。
方案I：
Figure A20088001379400511
步骤1-吲哚-3-丙酸(VI)的制备：
【0153】在微波容器中，将式V的吲哚衍生物(1当量，X1和X4之一是N或CH，另一个是N或CR4，R4是氢、氟、氯或任选氟取代的甲氧基，R5是氢、氟、氯或任选氟取代的C1-3烷基)、低聚甲醛(1.1当量)、2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(1.1当量)和三乙胺(1.1当量)溶解在乙腈(2ml/mmol)中。反应在微波反应器中于150℃下加热3分钟。反应然后用酸化水(pH～5，使用乙酸)进行稀释，并且水层用乙酸乙酯进行萃取。有机层然后用水、盐水进行洗涤，然后在硫酸镁上进行干燥。蒸发溶剂产生固体。粗制化合物然后通过急骤层析法提纯，阶跃梯度在二氧化硅上为氯仿中2％、4％和6％的甲醇，以获得作为油的期望化合物VI。
步骤2-吲哚-3-丙酸甲酯(VII)的制备：
【0154】化合物VI与含水HCl(4M)以及甲醇和二噁烷(1∶1当量)一起在室温下搅拌1小时。反应混合物然后用二甲苯进行萃取。有机层被蒸发，并且化合物VII经由急骤层析法在二氧化硅上用氯仿进行洗脱而提纯，以获得固体。
【0155】所得丙酸酯可被用于以三步制备1-砜取代的吲哚-3-丙酸衍生物XII，如方案II所示。
方案II
Figure A20088001379400521
步骤1-化合物(IX)的制备：
【0156】化合物IX可如下制备：在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中通过使用碱如氢化钠将化合物VII的吲哚氮脱质子化，并且与卤素(如碘或溴)取代的芳基或杂芳基磺酰氯VIII(X2、X3可以是CH或N，R6是氢、氟、氯或任选氟取代的C1-3烷基)偶联。
步骤2-化合物(XI)的制备：
【0157】化合物XI可如下制备：在碱性条件下硼酸X(Ar是芳基或杂芳基，R7如第【0028】段中所定义，m是0-5)与IX的卤素(如碘或溴)取代的芳环的金属催化(如钯)的联芳基偶联(即，Suzuki Cross Coupling(Suzuki交叉偶联)，Muyauraand Suzuki，Chem.Rev.1995，95：2457)。
步骤3-化合物(XII)的制备：
【0158】化合物XII合成的最后步骤涉及在含有氢氧化物水溶液和惰性溶剂如四氢呋喃的皂化条件下酯的脱保护。
【0159】可选地，片段/取代基可在偶联到吲哚丙酸甲酯中心上之前进行组合，如方案III所示。
方案III
步骤1-化合物(XIII)的制备：
【0160】化合物XIII可如下制备：在含有碱如三乙胺或N，N-二甲氨基吡啶的惰性溶剂如二氯甲烷中，磺酰氯VIII(X2、X3可以是CH或N，R6是氢、氟、氯或任选氟取代的C1-3烷基)与杂环如咪唑或吡咯(其中A或B之一是N并且另一个是CH)偶联。
步骤2-化合物(XIV)的制备：
【0161】化合物XIV可如下制备：在碱性条件下硼酸X(Ar是芳基或杂芳基，R7如第【0028】段中所定义，m是0-5)与XIII的卤素(碘或溴)取代的芳环的金属催化(如钯)的联芳基偶联(即，Suzuki交叉偶联)。
步骤3-化合物(XV)的制备：
【0162】化合物XV可如下制备：通过加热下在惰性溶剂如甲醇中用碱如氢氧化钾进行XIV的磺酰胺的碱性水解。
步骤4-化合物(XVI)的制备：
【0163】化合物XVI可如下制备：通过在催化量的N，N-二甲基甲酰胺下用试剂如亚硫酰氯或五氯化磷进行XV酸官能的转化。
步骤5-化合物(XVII)的制备：
【0164】化合物XVII可如下制备：在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中通过使用碱如氢化钠将化合物VII的吲哚氮(参见方案I)脱质子化，并且与卤素取代的芳基磺酰氯偶联。
步骤6-化合物(XVIII)的制备：
【0165】化合物XVIII可如下制备：在环境条件下通过含有1∶1比例的惰性有机溶剂如四氢呋喃和氢氧化物水溶液(如LiOH、NaOH或KOH，1M)的标准皂化条件下XVII烷基酯的脱保护。
实施例2：3-[5-氟-1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸P-0135的合成
【0166】3-[5-氟-1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸P-0135从5-氟-1H-吲哚-3-甲醛1以五步合成，如方案1所示。
方案1
Figure A20088001379400541
步骤1-(E)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙烯酸甲酯(2)的制备：
【0167】在烧瓶中，在5mL四氢呋喃中的二乙基膦酰基乙酸甲酯(2.745mL，0.01496mol)被冷却至0℃，并且加入氢化钠(394.83mg，0.016451mol)。该混合物在0℃下搅拌15分钟，并且将该溶液0℃下滴加入在26.69mL四氢呋喃中的5-氟-1H-吲哚-3-甲醛(1，1.22g，0.00748mol)的搅拌溶液中。让反应温至室温过夜。TLC分析显示了初始物质和产物的混合物。在0℃下加入另外当量的二乙基膦酰基乙酸甲酯，并且混合物被温至室温过夜。TLC分析仍显示未反应的初始物质。加入乙酸乙酯并且有机层用饱和碳酸氢钠进行洗涤。有机层在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩以提供棕色油，其利用4∶1己烷∶乙酸乙酯在二氧化硅塞上过滤以除去未反应的膦酸盐。利用梯度0-25％己烷∶乙酸乙酯的急骤层析法35分钟导致分离出期望的化合物(分离出0.530g，32％)。1H NMR与结构一致。
步骤2-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(3)的制备：
【0168】在烧瓶中，将(E)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙烯酸甲酯(2，530.00mg，0.0024178mol)溶解在14.69mL甲醇中。加入钯(活性炭上10％，25.73mg，0.0002418mol)并且反应在氢气氛下搅拌过夜。TLC分析显示完全转化成新产物。将混合物在减压下过滤并浓缩以提供期望的化合物(3，500mg，93.4％)。1H NMR与期望的化合物一致。MS(ESI)[M+H+]+＝222.0。
步骤3-3-[1-(3-溴-2-甲基-苯磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯(5)的制备：
【0169】在烧瓶中，将3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(3，530.000mg，2.39572E-3mol)、3-溴-2-甲基-苯磺酰氯(4，710.33mg，0.0026353mol)、62.35mL二氯甲烷、17mL 50％KOH和催化量的四正丁基硫酸氢铵结合，并且在室温下搅拌48小时。有机层用饱和碳酸氢钠进行洗涤，在MgSO4上干燥并且过滤。有机层在减压下浓缩以提供浅棕色固体。通过利用己烷中0-25％乙酸乙酯的梯度的急骤层析法提纯35分钟得到期望化合物(5，650mg，59.72％)。1H NMR与期望化合物一致。MS(ESI)[M+H+]+＝＝454.0、456.0。
步骤4-3-[5-氟-1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯(P-0136)的制备：
【0170】在50mL烘箱干燥的圆底烧瓶中，将3-[1-(3-溴-2-甲基-苯磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯(5，52.062mg，1.1459E-4mol)、4-三氟甲氧基-苯基硼酸(6，35.397mg，1.7189E-4mol)和四(三苯膦)钯(0)(13.24mg，1.146E-5mol)结合。加入0.3mL体积的1N K2CO3并且反应被加热至110℃持续90分钟。TLC分析显示共同洗脱产物和初始物质。加入乙酸乙酯并且用饱和碳酸氢钠洗涤5次。有机层在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。粗制物质采用制备型板层析法(7∶3己烷∶乙酸乙酯)进行提纯以提供期望的化合物(分离出40mg，产率65％)。1H NMR与化合物结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝536.1(计算值535.51)。
步骤5-3-[5-氟-1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0135)的合成：
【0171】在小瓶中向3-[5-氟-1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯(P-0136，20.000mg，3.7348E-5mol)的溶液中加入氢氧化锂(1M，0.25mL)和四氢呋喃(1.000mL，0.01233mol)并且反应搅拌过夜。TLC显示形成产物而没有未反应的初始物质。加入乙酸乙酯并且混合物用1M HCl酸化。有机层在MgSO4上干燥，并且过滤并在减压下浓缩以提供白色固体(分离出17mg，87％)。1H NMR与结构一致。MS(ESI)[M-H+]-＝520.0(计算值521.49)。
【0172】下列化合物按照方案1的方案进行制备，任选地在步骤1中用合适的1H-吲哚-3-甲醛化合物替换5-氟-1H-吲哚-3-甲醛1，和/或任选地在步骤3中用合适的3-溴-苯磺酰氯替换3-溴-2-甲基-苯磺酰氯4，和/或任选地在步骤4中用合适的硼酸替换4-三氟甲氧基-苯基硼酸6。实验的质量提供在各个化合物后面：
3-[5-氯-1-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯(P-0001，MS(ESI)[M+H+]+＝522.6)、
3-[5-氯-1-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0002，MS(ESI)[M+H+]+＝507.5)、
3-[5-氯-1-(3′-氯-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0003，MS(ESI)[M+H+]+＝522.3(+DMSO))、
3-[5-氯-1-(4′-氯-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0004，MS(ESI)[M+H+]+＝551.9(+DMSO))、
3-[5-氯-1-(4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0005，MS(ESI)[M+H+]+＝486.3)、
3-[5-氯-1-(4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0006，MS(ESI)[M+H+]+＝458.3)、
3-[5-氯-1-(2’，4′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0007，MS(ESI)[M+H+]+＝476.3)、
3-[5-氯-1-(3′-氯-4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0008，MS(ESI)[M+H+]+＝570.0(+DMSO))、
3-[5-氯-1-(4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0009，MS(ESI)[M+H+]+＝484.3)、
3-[5-氯-1-(3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0010，MS(ESI)[M+H+]+＝457.9)、
3-[5-氯-1-(2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0011，MS(ESI)[M+H+]+＝457.9)、
3-[5-氯-1-(3′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0012，MS(ESI)[M+H+]+＝524.3)、
3-[5-氯-1-(4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0013，MS(ESI)[M+H+]+＝523.1)、
3-[5-氯-1-(3′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0014，MS(ESI)[M+H+]+＝500.3)、
3-[1-(4′-苄氧基-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0015，MS(ESI)[M+H+]+＝564.0)、
3-{5-氯-1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0016，MS(ESI)[M+H+]+＝503.9)、
3-[5-氯-1-(3′-氟-4′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0017，MS(ESI)[M+H+]+＝471.5)、
3-[5-氯-1-(3′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0018，MS(ESI)[M+H+]+＝488.3)、
3-{5-氯-1-[3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0019，MS(ESI)[M+H+]+＝472.3)、
3-{5-氯-1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0020，MS(ESI)[M+H+]+＝501.9)、
3-[5-氯-1-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0021，MS(ESI)[M+H+]+＝604.4(+DMSO))、
3-(5-氯-1-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺酰基}-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0022，MS(ESI)[M+H+]+＝470.3)、
3-{5-氯-1-[3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0023，MS(ESI)[M+H+]+＝486.3)、
3-[5-氯-1-(2′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0024，MS(ESI)[M+H+]+＝488.3)、
3-[5-氯-1-(4′-氯-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0025，MS(ESI)[M+H+]+＝492.3)、
3-[1-(3′-氯-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0026，MS(ESI)[M+H+]+＝458.3)、
3-[1-(4′-氯-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0027，MS(ESI)[M+H+]+＝457.9)、
3-[5-氟-1-(4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0028，MS(ESI)[M+H+]+＝453.9)、
3-[5-氟-1-(4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0029，MS(ESI)[M+H+]+＝442.3)、
3-[1-(3′-氯-4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0030，MS(ESI)[M+H+]+＝475.9)、
3-[5-氟-1-(3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0031，MS(ESI)[M+H+]+＝441.9)、
3-[5-氟-1-(2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0032，MS(ESI)[M+H+]+＝442.3)、
3-[5-氟-1-(3′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0033，MS(ESI)[M+H+]+＝508.3)、
3-[5-氟-1-(4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0034，MS(ESI)[M+H+]+＝507.9)、
3-[5-氟-1-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0035，MS(ESI)[M+H+]+＝487.9)、
3-[1-(4′-苄氧基-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0036，MS(ESI)[M+H+]+＝547.9)、
3-{5-氟-1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0037，MS(ESI)[M+H+]+＝455.1)，
3-[5-氟-1-(3′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0038，MS(ESI)[M+H+]+＝472.3)、
3-{5-氟-1-[3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0039，MS(ESI)[M+H+]+＝456.3)、
3-{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0040，MS(ESI)[M+H+]+＝471.1)、
3-(5-氟-1-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺酰基}-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0041，MS(ESI)[M+H+]+＝484.3)、
3-{5-氟-1-[3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0042，MS(ESI)[M+H+]+＝469.9)、
3-[5-氟-1-(2′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0043，MS(ESI)[M+H+]+＝472.3)、
3-[1-(4′-氯-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0044，MS(ESI)[M+H+]+＝475.5)、
3-[1-(3′-氯-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0045，MS(ESI)[M+H+]+＝470.3)、
3-[1-(4′-氯-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0046，MS(ESI)[M+H+]+＝470.3)、
3-[5-甲氧基-1-(4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0047，MS(ESI)[M+H+]+＝466.3)、
3-[1-(4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0048，MS(ESI)[M+H+]+＝453.9)、
3-[1-(2′，4′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0049，MS(ESI)[M+H+]+＝472.3)，
3-[1-(3′-氯-4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0050，MS(ESI)[M+H+]+＝479.9)、
3-[1-(4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0051，MS(ESI)[M+H+]+＝507.9)、
3-[1-(3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0052，MS(ESI)[M+H+]+＝453.9)，
3-[1-(2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0053，MS(ESI)[M+H+]+＝453.9)、
3-[5-甲氧基-1-(3′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0054，MS(ESI)[M+H+]+＝520.3)、
3-[5-甲氧基-1-(4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0055，MS(ESI)[M+H+]+＝520.3)、
3-[5-甲氧基-1-(3′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0056，MS(ESI)[M+H+]+＝503.9)、
3-[1-(4′-苄氧基-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0057，MS(ESI)[M+H+]+＝560.0)、
3-{5-甲氧基-1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0058，MS(ESI)[M+H+]+＝467.1)、
3-[1-(3′-氟-4′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0059，MS(ESI)[M+H+]+＝467.9)、
3-[1-(3′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0060，MS(ESI)[M+H+]+＝483.9)、
3-{5-甲氧基-1-[3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0061，MS(ESI)[M+H+]+＝468.3)、
3-{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0062，MS(ESI)[M+H+]+＝498.3)、
3-[1-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0063，MS(ESI)[M+H+]+＝522.3)、
3-(5-甲氧基-1-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺酰基}-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0064，MS(ESI)[M+H+]+＝496.3)、
3-{1-[3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0065，MS(ESI)[M+H+]+＝482.3)、
3-[1-(2′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0066，MS(ESI)[M+H+]+＝483.9)、
3-[1-(4′-氯-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0067，MS(ESI)[M+H+]+＝488.3)、
3-[1-(2′，4′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0068，MS(ESI)[M+H+]+＝460.3)、
3-[5-氟-1-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0069，MS(ESI)[M+H+]+＝510.3)、
3-[1-(3′-氯-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0070，MS(ESI)[M+H+]+＝440.3)、
3-[1-(4′-氯-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0071，MS(ESI)[M+H+]+＝439.9)、
3-[1-(4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0072，MS(ESI)[M+H+]+＝436.3)、
3-[1-(4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0073，MS(ESI)[M+H+]+＝424.3)、
3-[1-(2′，4′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0074，MS(ESI)[M+H+]+＝442.3)、
3-[1-(3′-氯-4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0075，MS(ESI)[M+H+]+＝458.3)、
3-[1-(4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0076，MS(ESI)[M+H+]+＝450.3)、
3-[1-(3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0077，MS(ESI)[M+H+]+＝424.3)、
3-[1-(2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0078，MS(ESI)[M+H+]+＝423.9)、
3-[1-(3′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0079，MS(ESI)[M+H+]+＝490.3)、
3-[1-(4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0080，MS(ESI)[M+H+]+＝489.9)、
3-[1-(3′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0081，MS(ESI)[M+H+]+＝474.3)、
3-[1-(4′-苄氧基-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0082，MS(ESI)[M+H+]+＝529.9)、
3-{1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0083，MS(ESI)[M+H+]+＝473.9)、
3-[1-(3′-氟-4′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0084，MS(ESI)[M+H+]+＝437.9)、
3-[1-(3′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0085，MS(ESI)[M+H+]+＝453.9)、
3-{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0086，MS(ESI)[M+H+]+＝468.3)、
3-[1-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0087，MS(ESI)[M+H+]+＝492.3)、
3-[1-(2′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0088，MS(ESI)[M+H+]+＝453.9)、
3-[1-(4′-氯-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0089，MS(ESI)[M+H+]+＝458.3)、
3-(1-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺酰基}-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0090，MS(ESI)[M+H+]+＝466.3)、
3-{1-[3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0091，MS(ESI)[M+H+]+＝451.9)、
3-[1-(联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0092，MS(ESI)[M+H+]+＝406.3)、
3-[1-(2′，4′-二氯-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0093，MS(ESI)[M+H+]+＝551.9(+DMSO))、
3-[1-(4′-氟-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0094，MS(ESI)[M+H+]+＝437.9)、
3-[1-(2′，3′-二氯-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0095，MS(ESI)[M+H+]+＝473.9)、
3-[1-(2′，3′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0096，MS(ESI)[M+H+]+＝441.9)、
3-[1-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0097，MS(ESI)[M+H+]+＝453.9)、
3-[1-(2′-氯-4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0098，MS(ESI)[M+H+]+＝483.9)、
3-[1-(2′-氯-3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0099，MS(ESI)[M+H+]+＝457.9)、
3-[1-(2′-氯-4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0100，MS(ESI)[M+H+]+＝458.3)、
3-[1-(4′-乙氧基-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0101，MS(ESI)[M+H+]+＝463.9)、
3-[1-(联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0102，MS(ESI)[M+H+]+＝423.9)、
3-[1-(2′，4′-二氯-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0103，MS(ESI)[M+H+]+＝570.0(+DMSO))、
3-[5-氟-1-(4′-氟-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0104，MS(ESI)[M+H+]+＝455.9)、
3-[1-(2′，3′-二氯-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0105，MS(ESI)[M+H+]+＝492.3)、
3-[1-(2′，3′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0106，MS(ESI)[M+H+]+＝459.9)、
3-[1-(2′-氯-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0107，MS(ESI)[M+H+]+＝603.6(+DMSO))、
3-[1-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0108，MS(ESI)[M+H+]+＝472.3)、
3-[1-(2′-氯-4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0109，MS(ESI)[M+H+]+＝501.9)、
3-[1-(2′-氯-3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0110，MS(ESI)[M+H+]+＝476.3)、
3-[1-(2′-氯-4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0111，MS(ESI)[M+H+]+＝476.7)、
3-[1-(4′-乙氧基-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0112，MS(ESI)[M+H+]+＝482.3)、
3-[1-(联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0113，MS(ESI)[M+H+]+＝436.6)、
3-[1-(2′，4′-二氯-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0114，MS(ESI)[M+H+]+＝503.9)、
3-[1-(4′-氟-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0115，MS(ESI)[M+H+]+＝468.3)、
3-[1-(2′，3′-二氯-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0116，MS(ESI)[M+H+]+＝503.9)、
3-[1-(2′，3′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0117，MS(ESI)[M+H+]+＝472.3)、
3-[1-(2′-氯-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0118，MS(ESI)[M+H+]+＝537.9)、
3-[1-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0119，MS(ESI)[M+H+]+＝483.9)、
3-[1-(2′-氯-4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0120，MS(ESI)[M+H+]+＝514.3)、
3-[1-(2′-氯-3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0121，MS(ESI)[M+H+]+＝487.9)、
3-[1-(2′-氯-4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0122，MS(ESI)[M+H+]+＝487.9)、
3-[1-(4′-乙氧基-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0123，MS(ESI)[M+H+]+＝494.3)、
3-[1-(联苯基-3-磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0124，MS(ESI)[M+H+]+＝517.9(+DMSO))、
3-[5-氯-1-(2′，4′-二氯-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0125，MS(ESI)[M+H+]+＝586.0(+DMSO))、
3-[5-氯-1-(4′-氟-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0126，MS(ESI)[M+H+]+＝550.3(+DMSO))、
3-[5-氯-1-(2′，3′-二氯-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0127，MS(ESI)[M+H+]+＝586.0(+DMSO))、
3-[5-氯-1-(2′，3′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0128，MS(ESI)[M+H+]+＝554.0(+DMSO))、
3-[5-氯-1-(2′-氯-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0129，MS(ESI)[M+H+]+＝620.4(+DMSO))、
3-[5-氯-1-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0130，MS(ESI)[M+H+]+＝566.0(+DMSO))、
3-[5-氯-1-(2′-氯-4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0131，MS(ESI)[M+H+]+＝596.0(+DMSO))、
3-[5-氯-1-(2′-氯-3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0132，MS(ESI)[M+H+]+＝570.0(+DMSO))、
3-[5-氯-1-(2′-氯-4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0133，MS(ESI)[M+H+]+＝570.4(+DMSO))、
3-[5-氯-1-(4′-乙氧基-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0134，MS(ESI)[M+H+]+＝576.4(+DMSO))、
3-[5-氟-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0137，MS(ESI)[M-H+]-＝504)、
3-[1-(4′-氯-2-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0138，MS(ESI)[M-H+]-＝470.0，472.0)、
3-[7-甲基-1-(4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0139，MS(ESI)[M-H+]-＝502)、
3-[7-甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0140，MS(ESI)[M-H+]-＝486)、
3-[7-氯-1-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0141，MS(ESI)[M-H+]-＝524.0)、
3-[1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0142，MS(ESI)[M+H+]+＝488.1)、
3-[1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0143，MS(ESI)[M-H+]-＝502.1)、
3-[7-氯-1-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0144，MS(ESI)[M-H+]-＝506.0)，
3-[7-氯-1-(4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0145，MS(ESI)[M-H+]-＝522.0)、
3-[5-氯-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0146，MS(ESI)[M-H+]-＝520.0)、
3-[5-氯-1-(2-甲基-4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0147，MS(ESI)[M-H+]-＝536.0)和
其所有盐、前体药物、互变异构体和同分异构体。
下面的表1在第1栏中表示化合物编号、在第2栏中表示步骤1中使用的吲哚、在第3栏中表示步骤3中使用的磺酰氯以及在第4栏中表示步骤4中使用的硼酸，下面的表2在第1栏中提供化合物编号、在第2栏中提供所得化合物结构、在第3栏中提供化合物名称以及在第4栏和第5栏中提供计算的和实验的质量。
表1
Figure A20088001379400641
Figure A20088001379400651
Figure A20088001379400661
Figure A20088001379400671
Figure A20088001379400681
Figure A20088001379400691
Figure A20088001379400701
Figure A20088001379400721
Figure A20088001379400731
Figure A20088001379400741
Figure A20088001379400751
Figure A20088001379400761
Figure A20088001379400781
*甲酯在步骤4后被分离
实施例3：3-{5-氯-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸P-0149的合成
【0173】3-{5-氯-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸P-0149从5-氯-1H-吲哚-3-甲醛7以五步合成，如方案2所示。
方案2
Figure A20088001379400782
步骤1-(E)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-丙烯酸甲酯(8)的制备：
【0174】在烧瓶中，60mL四氢呋喃中的二乙基膦酰基乙酸甲酯(14g，0.067mol)在冰浴中冷却并且在20分钟内以多份加入氢化钠(702mg，0.0292mol)。在加完氢化钠后，混合物在冰浴中搅拌20分钟，然后从冰浴中取出，搅拌20分钟。在氩下烘箱干燥的三颈圆底烧瓶中，将5-氯-1H-吲哚-3-甲醛(7，5.0g，0.028mol)溶解在160mL四氢呋喃中，并且在40分钟内向其滴加入膦酸酯溶液。反应在60℃下加热过夜。TLC(20％乙酸乙酯/己烷)显示比初始物质多的主要产物。向反应中加入甲醇(4mL)并且反应搅拌4分钟。在真空中去除溶剂以提供油，其被溶解在270mL乙酸乙酯中，用100mL水洗涤2次并且用200mL盐水洗涤。有机层在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，然后在二氧化硅塞上用己烷中20％乙酸乙酯进行过滤以分离出期望的化合物。1H NMR与结构一致。
步骤2-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(9)的制备：
【0175】在烧瓶中，将(E)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-丙烯酸甲酯(8，3.4g，0.014mol)和碳负载的10％钯结合，并且加入140mL乙酸乙酯。应用真空并且烧瓶用氢回填，重复应用真空和氢回填总共3次。反应被盖上充满氢的气球并且反应在室温下搅拌过夜。TLC(20％乙酸乙酯/己烷)显示初始物质不存在和较多的新斑点。反应通过硅藻土垫(celite)过滤并且过滤器用总计250mL的乙酸乙酯充分淋洗。黄色滤液被旋转蒸发至接近干燥，加入二氧化硅，并且将溶剂完全除去。进行柱层析，其用2％至30％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用40％乙酸乙酯/己烷冲洗以提供期望的化合物。1HNMR与结构一致。
步骤3-3-[1-(5-溴吡啶-3-磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯(11)的制备：
【0176】在烧瓶中，将3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(11，150mg，0.00063mol)和四丁基硫酸氢铵溶解在20mL二氯甲烷中并且加入20mL 50％KOH溶液。将溶液剧烈混合并且向反应中慢慢加入5-溴-吡啶基-3-磺酰氯(10，240mg，0.00095mol)。5-6分钟剧烈搅拌后，开始形成沉淀。加入另外的3-4mL 50％KOH并且反应搅拌过夜。TLC(30％乙酸乙酯/己烷)显示初始物质已经消失。反应混合物用50mL二氯甲烷萃取3次，并且将有机层结合并且用水、盐水洗涤以及在MgSO4上干燥。有机层被过滤并且被旋转蒸发至其体积的一半。加入二氧化硅并将溶剂完全去除。采用0至20％乙酸乙酯/己烷的梯度溶剂条件，运行层析法15分钟，然后是20％至45％乙酸乙酯/己烷的梯度溶剂条件15分钟。分离出期望的化合物。1H NMR与结构一致。
步骤4-3-{5-氯-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(13)的制备：
【0177】在微波测试管中，将3-[1-(5-溴吡啶-3-磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯(11，40mg，0.00009mol)、4-(三氟甲基)-苯基硼酸(12，52mg，0.00027mol)和四(三苯膦)钯(0)(4mg，0.000003mol)结合在4mL 1，4-二噁烷中。容器用氩吹扫2-3分钟，然后加入0.1mL 1N K2CO3。容器在108℃下微波40分钟。TLC(20％乙酸乙酯/己烷)显示新斑点以及初始物质完全消失。将粗制混合物转移到分液漏斗中并且用40mL乙酸乙酯萃取3次以及用水、盐水洗涤，并且在MgSO4上干燥。将溶液过滤并且滤液被旋转蒸发至接近干燥。加入二氧化硅和5mL乙酸乙酯并且去除溶剂。采用0至20％乙酸乙酯/己烷的梯度溶剂条件，运行层析法18分钟，然后是20％至30％乙酸乙酯/己烷的梯度溶剂条件10分钟，以分离出期望的化合物。1HNMR与结构一致。
步骤5-3-{5-氯-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0149)的合成：
【0178】将3-{5-氯-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯13(20mg，0.00038mol)溶解在4mL的四氢呋喃∶1N LiOH(4∶1)的混合物中并且剧烈搅拌过夜。TLC(20％乙酸乙酯/己烷)显示初始物质不存在和新斑点。反应通过加入1N HCl进行酸化(通过pH试纸测试为pH 0-1)并且用12mL乙酸乙酯萃取，其在MgSO4上干燥。二氧化硅板层析采用2％甲醇/氯仿进行以分离出期望的化合物。1H NMR与结构一致。MS(ESI)[M-H+]-＝507.02(计算值508.90)。
【0179】下列化合物按照方案2的方案进行制备，任选地在步骤1中用合适的1H-吲哚-3-甲醛化合物替换5-氟-1H-吲哚-3-甲醛7，和/或任选地在步骤4中用合适的硼酸替换4-三氟甲基-苯基硼酸12：
3-{5-氯-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0148)、
3-{5-氟-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(P-0150)、
3-{5-氟-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(P-0151)、
3-{1-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(P-0152)、
3-{5-氟-1-[5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(P-0153)、
3-{5-氟-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0154)、
3-{5-氟-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0155)、
3-{5-氯-1-[5-(4-乙氧基-2-甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0156)、
3-{5-氯-1-[5-(2-氯-4-乙氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0157)、
3-{5-氯-1-[5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0158)、
3-{5-氯-1-[5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0159)、
3-{5-氯-1-[5-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0160)、
3-{1-[5-(4-乙氧基-2-甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0161)、
3-{1-[5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0162)、
3-{5-氟-1-[5-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0163)、
3-{5-氟-1-[5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0164)、
3-{1-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0165)和
其所有盐、前体药物、互变异构体和同分异构体。
【0180】下面的表2在第1栏表示化合物编号、在第2栏表示步骤1中使用的吲哚和在第3栏表示步骤4中使用的硼酸的结构。第4栏中提供了所得化合物结构以及第5栏中提供了实验的质量。
表2
Figure A20088001379400811
Figure A20088001379400821
Figure A20088001379400831
*甲酯在步骤4后分离出。
实施例4：PPAR活性试验
【0181】PPARα、PPARγ和PPARδ的活性试验在本领域中是熟知的，例如在美国专利申请公布号US2007/0072904中所述的基于生物化学和细胞的试验，其公开内容通过引用以其全部内容并入本文。对于PPARα、PPARγ和PPARδ中至少一个，在这些试验中至少一个试验或类似试验中EC50小于或等于1μM的化合物显示在表3中。
表3.在PPARα、PPARγ或PPARδ活性试验的至少一个中EC50小于或等于1μM的本发明化合物
  P-0002，P-0003，P-0004，P-0005，P-0006，P-0007，P-0008，P-0009，P-0010，P-0011，P-0012，P-0013，P-0014，P-0015，P-0016，P-0017，P-0018，P-0019，P-0020，P-0021，P-0022，P-0023，P-0024，P-0025，P-0026，P-0027，P-0029，P-0030，P-0031，P-0032，P-0034，P-0035，P-0036，P-0037，P-0039，P-0040，P-0041，P-0042，P-0044，P-0045，P-0046，P-0047，P-0048，P-0049，P-0050，P-0051，P-0052，P-0053，P-0054，P-0055，P-0056，P-0057，P-0058，P-0059，P-0060，P-0061，P-0062，P-0063，P-0064，P-0065，P-0066，P-0067，P-0068，P-0069，P-0070，P-0071，P-0072，P-0073，P-0074，P-0075，P-0076，P-0077，P-0078，P-0079，P-0080，P-0081，P-0082，P-0083，P-0084，P-0085，P-0086，P-0087，P-0088，P-0089，P-0098，P-0101，P-0102，P-0103，P-0104，P-0105，P-0106，P-0107，P-0108，P-0109，P-0110，P-0111，P-0112，P-0113，P-0114，P-0115，P-0116，P-0117，P-0118，P-0119，P-0120，P-0121，P-0122，P-0123，P-0124，P-0125，P-0126，P-0127，P-0128，P-0129，P-0130，P-0131，P-0132，P-0133，P-0134，P-0146，P-0147，P-0148，P-0149，P-0153，P-0154，P-0155，P-0156，P-0157，P-0158，P-0159，P-0160，P-0161，P-0162，P-0163，P-0164，P-0165.
【0182】本发明所考虑的某些方法的另外实施例可见于下列申请：在2005年9月7日提交的美国临时申请号60/715,327以及在2006年9月6日提交的美国申请号11/517,573，两者都通过引用以其全部内容并入本文，包括所有的说明书、图和表格，并且用于所有目的。
【0183】说明书中所引用的所有专利和其它参考文献，表示本发明所属的技术领域的普通技术人员的技术水平，它们被完整地通过引用并入，包括任何表格和图，达到相当于每一参考文献已经通过引用被完整地单独引入的相同程度。
【0184】本技术领域的普通技术人员将容易地意识到，本发明非常适合于获得所提及的结果和优点，以及那些其中所固有的结果和优点。此处描述的目前作为代表性的优选实施方式的方法、变化和组合物是例证性的，目的不在于限制本发明的范围。其中的改变和其它用途将被本技术领域的普通技术人员想到，它们包括在本发明的精神范围内，并通过权利要求的范围限定。
【0185】对本技术领域的普通技术人员非常显而易见的是，可以对此处公开的本发明进行不同的取代和修饰，而不背离本发明的范围和精神。例如，可以进行变化，以提供其它的式I化合物和/或可以使用不同的给药方法。因此，这样的其它实施方式在本发明和下述权利要求的范围内。
【0186】此处示意性地描述的本发明可以适宜地在不存在此处特定公开的任意一个因素或多个因素、任意一个限制或多个限制的情况下实践。因此，例如，在此处的每一种情况下，任意一个术语“包括”、“基本上由---组成”和“由---组成”可以用其它两个术语中的任意一个取代。因此，对于使用这些术语之一的本发明实施方式，本发明也包括其中这些术语中一个被这些术语中另一个取代的另一实施方式。在每个实施方式中，这些术语具有其确定的意思。因此，例如，一种实施方式可能包括“包括”一系列步骤的方法，另一实施方式将包括“基本上由相同步骤组成”的方法，并且第三实施方式将包括“由相同步骤组成”的方法。已经被使用的术语和表达被用作描述性术语，不是限制性术语，并且在这样的术语和表达的使用中，没有将所示的和所描述的特征的任意等价物或其部分排除在外的目的，但应该认识到，在所要求保护的发明范围内，多种修饰是可能的。因此，应该理解到，尽管本发明已经由优选实施方式和任选的特征特定公开，此处公开的概念的修饰和变化可以被本技术领域的普通技术人员采取，并且这样的修饰和变化被认为在本发明的范围内，正如所附权利要求所定义的。
【0187】此外，当本发明的特征或方面按照马库什(Markush)组或替代的其他分组来描述时，本技术领域的普通技术人员将认识到，本发明从而也根据Markush组或其它组的成员的任意单一成员或子组来描述。
【0188】而且，除非相反表明，当对实施方式提供了多个数字值时，其它实施方式通过采用任意2个不同的值作为范围的终点来描述。这样的范围也在所描述的发明的范围内。
【0189】因此，其它实施方案在本发明的范围内，以及在下述权利要求内。

Claims (23)

1.化合物，其具有化学结构
Figure A2008800137940002C1
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X2和X3独立地是CH或N；
X1和X4之一是N或CR4并且X1和X4中另一个是N或CH；
Ar是芳基或杂芳基；
R1选自-C(O)OR8、-C(O)NR9R10和羧酸等排物；
R2和R3每个都是氢，或R2和R3结合以形成任选取代的3-7元单环环烷基；
R4是氢、氟、氯、甲氧基或氟取代的甲氧基；
R5是氢、氟、氯、C1-3烷基或氟取代的C1-3烷基；
R6是氢、氟、氯、C1-3烷基或氟取代的C1-3烷基；
R7在各个情况下独立地选自卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-NO2、-CN、-OR11、-NR11R12、-C(Z)NR11R12、-C(Z)R13、-S(O)2NR11R12、-S(O)nR13、-OC(Z)R13、-C(Z)OR11、-C(NH)NR14R15、-NR11C(Z)R13、-NR11S(O)2R13、-NR11C(Z)NR11R12和-NR11S(O)2NR11R12；
R8选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R8是低碳烷基时，与OR8的O结合的低碳烷基碳上的任何取代是氟；
R9和R10独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R9和/或R10是低碳烷基时，与NR9R10的N结合的低碳烷基碳上的任何取代是氟；或
R9和R10与连接它们的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5或7元含氮单环杂芳基，其中单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；R11、R12、R14和R15在各个情况下独立地选自氢；任选取代的低碳烷基；任选取代的C3-6链烯基，然而条件是，当R11、R12、R14或R15是任选取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳与任何OR11的O或任何NR11、NR12、NR14或NR15的N结合；任选取代的C3-6炔基，然而条件是，当R11、R12、R14或R15是任选取代的C3-6炔基时，其没有炔碳与任何OR11的O或任何NR11、NR12、NR14或NR15的N结合；任选取代的环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或
R14和R15与连接它们的氮结合以形成5-7元任选取代的杂环烷基或5或7元任选取代的含氮杂芳基；
R13在各个情况下独立地选自任选取代的低碳烷基；任选取代的C3-6链烯基，然而条件是，当R13是任选取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳与任何S(O)nR13的S或任何C(Z)R13的C结合；任选取代的C3-6炔基，然而条件是，当R13是任选取代的C3-6炔基时，其没有炔碳与任何S(O)nR13的S或任何C(Z)R13的C结合；任选取代的环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Z是O或S；
n是0、1或2；和
m是0、1、2、3、4或5，然而条件是，所述化合物不是
Figure A2008800137940003C1
Figure A2008800137940004C1
其中R是H、甲基或乙基。
2.权利要求1所述的化合物，其中Ar是苯基或单环杂芳基。
3.权利要求2所述的化合物，其中Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
4.权利要求3所述的化合物，其中Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基。
5.权利要求1所述的化合物，其中X1是CH，X4是CR4并且R5是氢。
6.权利要求5所述的化合物，其中Ar是苯基或单环杂芳基。
7.权利要求6所述的化合物，其中Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
8.权利要求7所述的化合物，其中Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基。
9.权利要求1所述的化合物，其中X1是CH并且X4是CH。
10.权利要求9所述的化合物，其中Ar是苯基或单环杂芳基。
11.权利要求10所述的化合物，其中Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
12.权利要求11所述的化合物，其中Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基。
13.权利要求1所述的化合物，其具有化学结构
Figure A2008800137940005C1
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X5是CH或N；
R44是氢、氟、氯或甲氧基；
R45是氢、氯或甲基；
R46是氢或甲基；
R47选自-C(O)OR48、-C(O)NR49R50和羧酸等排物；
R48选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R48是低碳烷基时，与OR48的O结合的低碳烷基碳上的任何取代是氟；
R49和R50独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R49和/或R50是低碳烷基时，与NR49R50的N结合的低碳烷基碳上的任何取代是氟；或
R49和R50与连接它们的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5或7元含氮单环杂芳基，其中单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
Ar1选自：
Figure A2008800137940006C1
其中表示Ar1与式Ii的环的连接点；
R51、R52、R53、R54、R55、R58和R59独立地选自氢、氟、氯、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和苄氧基；
R56、R57、R63和R65独立地选自氢、氟、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和苄氧基；
R60、R61和R62独立地选自氢、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和苄氧基；和
R64是低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
14.组合物，其包括：
药学上可接受的载体；和
根据权利要求1-13任一项所述的化合物。
15.治疗患有或有风险患PPAR调节提供治疗益处的疾病或病症的对象的方法，包括给所述对象施用有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的化合物。
16.治疗患有或有风险患PPAR调节提供治疗益处的疾病或病症的对象的方法，包括给所述对象施用有效量的根据权利要求14所述的组合物。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述化合物被批准施用给人类。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述疾病或病症是PPAR介导的疾病或病症。
19.根据权利要求15所述的方法，其中所述疾病或病症选自肥胖症、超重状态、食欲过盛、神经性厌食症、高血脂、异常脂血症、轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、神经病、肾病、视网膜病、糖尿病型足溃疡、膀胱功能障碍、肠功能障碍、隔膜功能障碍、白内障、高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、中风、脑血管疾病、心肌梗塞、外周血管疾病、白癫风、眼色素层炎、眼神经炎、落叶性天疱疮、类天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮症、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、炎症性肠道疾病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊肾病、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、耳炎、口腔炎、鼻窦炎、动脉炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、风湿性多肌痛、湿疹、牛皮癣、皮炎、受损伤口愈合、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤、脱髓鞘病、血栓病、胃食管反流、阑尾炎、憩室炎、胃肠溃疡、肠梗阻、动力障碍、大或小肠梗塞、肾功能不全、勃起功能障碍、尿失禁、神经原性膀胱障碍、眼部炎症、结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎症、干眼综合征、黄斑变性、病理性新血管生成、莱姆病、HCV感染、HIV感染、幽门螺旋杆菌感染、脑炎、脑膜炎、神经性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、不育、乳腺癌和甲状腺癌。
20.试剂盒，其包括根据权利要求1-13任一项所述的化合物。
21.试剂盒，其包括根据权利要求14所述的组合物。
22.根据权利要求21所述的试剂盒，其进一步包括所述化合物被批准用于施用给人类的书面指示。
23.根据权利要求22所述的试剂盒，其中所述组合物被批准用于治疗选自下述的医学适应症：肥胖症、超重状态、食欲过盛、神经性厌食症、高血脂、异常脂血症、轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、神经病、肾病、视网膜病、糖尿病型足溃疡、膀胱功能障碍、肠功能障碍、隔膜功能障碍、白内障、高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、中风、脑血管疾病、心肌梗塞、外周血管疾病、白癫风、眼色素层炎、眼神经炎、落叶性天疱疮、类天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮症、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、炎症性肠道疾病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊肾病、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、耳炎、口腔炎、鼻窦炎、动脉炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、风湿性多肌痛、湿疹、牛皮癣、皮炎、受损伤口愈合、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤、脱髓鞘病、血栓病、胃食管反流、阑尾炎、憩室炎、胃肠溃疡、肠梗阻、动力障碍、大或小肠梗塞、肾功能不全、勃起功能障碍、尿失禁、神经原性膀胱障碍、眼部炎症、结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎症、干眼综合征、黄斑变性、病理性新血管生成、莱姆病、HCV感染、HIV感染、幽门螺旋杆菌感染、脑炎、脑膜炎、神经性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、不育、乳腺癌和甲状腺癌。
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