KR20090118055A - Ｐｐａｒ 활성 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, PPARα, PPARδ 및 PPARγ 중 적어도 하나에 대해 활성이 있는, 하기 도시한 바와 같은 화합물을 기재하고 있으며, 이는 PPARα, PPARδ 및 PPARγ 중 적어도 하나의 조절을 포함하는 치료 및/또는 예방 방법에 유용하다.
Figure 112009054977544-PCT00055
PPAR 조절인자, 효능제 선택성, PPAR-매개성 질환

Description

ＰＰＡＲ 활성 화합물{PPAR ACTIVE COMPOUNDS}
본 출원은 그 전문이 참고로 및 모든 목적을 위해 본원에 포함되는, 미국 가출원 번호 60/893,871 (2007년 3월 8일자로 출원됨; 표제 "PPAR 활성 화합물")의 우선권을 주장한다.
본 발명은 페록시좀 증식인자-활성화 수용체로서 확인된 핵 수용체 군의 구성원에 대한 조절인자의 분야에 관한 것이다.
하기 설명은 단지 독자의 이해를 돕기 위해 제공된다. 인용된 참고 문헌 또는 제공된 정보 그 어느 것도 본 발명에 대한 선행 기술이 될 수는 없다. 본원에 인용된 각각의 참고 문헌은, 각각의 참고 문헌이 개별적으로 그 전문이 본원에 참고로 포함되도록 지시된 것과 동일한 정도로, 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
페록시좀 증식인자-활성화 수용체 (PPAR)는 핵 수용체 상위군 내의 한 하위군을 형성한다. 지금까지 개개의 유전자에 의해 코딩된 세 가지 이소형태, PPARγ, PPARα 및 PPARδ가 확인되었다.
마우스 및 인간에서 단백질 수준에서 발현되는 두 가지 PPARγ 이소형태인 γ1 및 γ2가 존재한다. 이들은 γ2가 동일한 유전자 내에서의 특이한 프로모터의 사용, 및 별도의 후속 RNA 프로세싱으로 인해 N 말단에 30개의 부가적인 아미노산을 갖는다는 점에서만 차이가 있다. PPARγ2는 주로 지방 조직에서 발현되는 반면, PPARγ1은 다양한 조직에서 발현된다.
뮤린 PPARα는 클로닝될 이러한 핵 수용체 하위부류의 최초 구성원으로, 그 후로 인간으로부터 클로닝되어 왔다. PPARα는 다수의 대사적으로 활성인 조직, 예컨대 간, 신장, 심장, 골격근 및 갈색 지방에서 발현된다. 이는 또한 단핵구, 혈관내피 및 혈관 평활근 세포 내에 존재한다. 설치류에서 PPARα의 활성화는 간의 페록시좀 증식, 간비대 및 간암발생을 유도한다. 비록 동일한 화합물들이 여러 종에 걸쳐 PPARα를 활성화하더라도, 이러한 독성 효과는 인간에게서는 관찰되지 않았다.
인간 PPARδ는 1990년대 초에 클로닝되었고, 후속하여 설치류로부터 클로닝되었다. PPARδ는 다양한 조직 및 세포에서 발현되고, 소화관, 심장, 신장, 간, 지방층 및 뇌에서 최고 수준의 발현이 발견되었다.
PPAR은 조절된 유전자의 인핸서 부위에서 특정 페록시좀 증식인자 반응 요소 (PPRE)에 결합함으로써 표적 유전자 발현을 조절하는 리간드-의존성 전사 인자이다. PPAR은 DNA 결합 도메인 (DBD) 및 리간드 결합 도메인 (LBD)을 포함하는 기능성 도메인으로 구성된 기본단위 구조를 갖는다. DBD는 PPAR-반응성 유전자의 조절 영역에서 PPRE에 특이적으로 결합한다. 수용체의 C-말단 절반부 내에 위치한 DBD는 리간드-의존성 활성화 도메인인 AF-2를 함유한다. 각각의 수용체는 레티노이드 X 수용체 (RXR)와의 헤테로다이머로서 그의 PPRE에 결합한다. 효능제와 결합하면, PPAR의 입체적 형태는 변경되고 안정화되어 일부가 AF-2 도메인으로 구성된 결합 틈새(cleft)가 생성되고 전사 보조활성인자가 동원된다. 보조활성인자는 전사 과정을 개시하는 핵 수용체의 능력을 증대시킨다. PPRE에서의 효능제-유도된 PPAR-보조활성인자 상호작용의 결과는 유전자 전사에 있어서의 증가이다. PPAR에 의한 유전자 발현의 하향조절은 간접적인 메카니즘을 통해 발생한다고 밝혀졌다 (문헌 [Bergen, et al., Diabetes Tech. ＆ Ther., 2002, 4:163-174]).
PPAR (PPARα)의 최초 클로닝은 설치류의 간의 페록시좀 증식제의 분자 표적에 대한 조사 도중에 발생하였다. 그 이후로, 여러 에이코사노이드 및 프로스타글란딘을 비롯한 수많은 지방산 및 그들의 유도체가 PPAR의 리간드로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들 수용체는 영양소 수준의 감지 및 그들의 대사의 조절에 있어서 중요한 역할을 할 수 있다. 또한, PPAR은 당뇨병 및 이상지질혈증의 성공적인 치료에 사용된 합성 화합물의 선택된 부류의 주요 표적이다. 이와 같이, 이들 수용체의 분자적 및 생리학적 특징을 이해하는 것은 대사 장애를 치료하는데 사용되는 약물의 개발 및 이용에 매우 중요해졌다.
문헌 [Kota, et al., Pharmacological Research, 2005, 51:85-94]에는 만성 염증성 장애, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 관절염 및 염증성 장 증후군, 혈관신생과 관련된 망막 장애, 증가된 가임성, 및 신경퇴행성 질환을 비롯한 여러 증상의 치료에 PPAR 조절인자를 사용할 가능성에 대한 논의를 포함하는 PPAR을 포함하는 생물학적 메카니즘에 관한 개요가 제시되어 있다.
문헌 [Yousef, et al., Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2004(3): 156-166]에는 PPAR 효능제가 뉴론 질환, 예컨대 알츠하이머병, 및 자가면역 질환, 예컨대 염증성 장 질환 및 다발성 경화증을 치료하는데 있어서 소정의 역할을 할 수 있음을 시사하는, PPARα, PPARγ 및 PPARδ 효능제의 소염 효과에 대해 논의되어 있다. 알츠하이머병의 치료에서의 PPAR 효능제의 잠재적인 역할이 문헌 [Combs, et al., Journal of Neuroscience 2000, 20(2):558]에 기재되어 있고, 파킨슨병에서의 PPAR 효능제의 이러한 역할이 문헌 [Breidert, et al., Journal of Neurochemistry, 2002, 82:615]에 논의되어 있다. 알츠하이머병의 치료에서의 PPAR 효능제의 잠재된 관련 기능인 APP-프로세싱 효소 BACE의 조절 기능이 문헌 [Sastre, et al., Journal of Neuroscience, 2003, 23(30):9796]에 논의되어 있다. 이러한 연구는 종합적으로 PPAR 효능제가 보완적인 메카니즘을 통해 작용함으로써 여러 신경퇴행성 질환의 치료에서 이점을 제공할 수 있음을 나타낸다.
PPAR 효능제의 소염 효과에 대한 논의는 또한, 다발성 경화증 및 알츠하이머병과 관련하여서는 문헌 [Feinstein, Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, 2004, 1(1):29-34]에서; 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 및 천식과 관련하여서는 문헌 [Patel, et al., Journal of Immunology, 2003, 170:2663-2669]에서; 자가면역 질환과 관련하여서는 문헌 [Lovett-Racke, et al., Journal of Immunology, 2004, 172:5790-5798]에서; 건선과 관련하여서는 문헌 [Malhotra, et al., Expert Opinions in Pharmacotherapy, 2005, 6(9):1455-1461]에서; 또한 다발성 경화증과 관련하여서는 문헌 [Storer, et al., Journal of Neuroimmunology, 2005, 161:113-122]에서 찾아볼 수 있다.
밝혀진 PPAR의 이러한 광범위한 역할은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ가 아테롬성 동맥경화반 형성 및 안정도, 혈전증, 혈관긴장도, 혈관신생, 암, 임신, 폐 질환, 자가면역 질환 및 신경학적 장애를 비롯한, 혈관구조와 관련된 다양한 사건에서 소정의 역할을 할 수 있음을 시사한다.
합성 리간드들 중에서 PPAR에 대해 확인된 것은 티아졸리딘디온 (TZD)이다. 이 화합물은 원래 동물 약리학 연구에서 그들의 인슐린-감작화 효과에 기초하여 개발되었다. 후속하여, TZD가 지방세포 분화를 유도하고 지방세포 지방산-결합 단백질 aP2를 비롯한 지방세포 유전자의 발현을 증가시킨다는 것이 밝혀졌다. 독립적으로, PPARγ가 그의 지방세포-특이적 발현을 제어하는 aP2 유전자의 조절 요소와 상호작용한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 독창적인 관찰에 기초하여, TZD가 PPARγ 리간드 및 효능제임을 결정하여 그들의 시험관 내 PPARγ 활성과 생체 내 인슐린-감작화 작용 사이의 명확한 상관성을 입증하는 실험들이 수행되었다 (상기 Bergen, et al. 문헌).
트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존을 비롯한 몇몇 TZD는 제2형 당뇨병 및 내당능 장애를 가진 인간에서 인슐린-감작화 및 항-당뇨병 활성을 갖는다. 파글리타자르는 최근에 인간에서 항당뇨병 및 지질-변경 효능을 갖는다고 밝혀진 매우 효능 있는 비-TZD PPARγ-선택적 효능제이다. 이러한 효능 있는 PPARγ 리간드 외에, 비스테로이드성 소염 약물 (NSAID)의 하위세트, 예컨대 인도메타신, 페노프로펜 및 이부프로펜이 약한 PPARγ 및 PPARα 활성을 나타내었다 (상기 Bergen, et al. 문헌).
고중성지방혈증의 치료에 유용하다고 입증된 양친매성 카르복실산인 피브레이트는 PPARα 리간드이다. 이 화합물 부류의 원형적 구성원인 클로피브레이트는 지질-저하 효능을 평가하기 위한 설치류의 생체 내 분석법을 사용하여 PPAR의 확인에 앞서 개발되었다 (상기 Bergen, et al. 문헌).
문헌 [Fu et al., Nature, 2003, 425:9093]은 PPARα 결합 화합물인 올레일에탄올아미드가 마우스에서 포만감을 생성하고 증체량을 감소시킨다는 것을 입증하였다.
클로피브레이트 및 페노피브레이트는 PPARα를 PPARγ에 비해 10배의 선택성으로 활성화시킨다고 밝혀졌다. 베자피브레이트는 세 가지 PPAR 이소형태 모두에 대하여 유사한 효능을 나타내는 판(pan)-효능제로서 작용한다. 클로피브레이트의 2-아릴티오아세트산 유사체인 Wy-14643은 효능 있는 뮤린 PPARα 효능제 및 약한 PPARγ 효능제이다. 인간에서, 효능있는 지질-저하 활성을 달성하기 위해서는 모든 피브레이트는 높은 용량 (200 내지 1,200 mg/일)으로 사용되어야 한다.
TZD 및 비-TZD는 또한 이중 PPARγ/α 효능제인 것으로 확인되었다. 부가적인 PPARα 효능제 활성에 의해, 이러한 부류의 화합물은 당뇨병 및 지질 장애를 가진 동물 모델에서 항고혈당 활성 이외에도 효능있는 지질-변경 효능을 갖는다. KRP-297은 TZD 이중 PPARγ/α 효능제의 예이고 (문헌 [Fajas, J. Biol. Chem., 1997, 272:18779-18789]); 또한 DRF-2725 및 AZ-242는 비-TZD 이중 PPARγ/α 효능제이다 (문헌 [Lohray, et al., J. Med. Chem., 2001, 44:2675-2678]; 문헌 [Cronet, et al., Structure(Camb.), 2001, 9:699-706]).
PPARδ의 생리학적 역할을 규정하기 위해, 선택적인 방식으로 이러한 수용체를 활성화하는 신규한 화합물을 개발하려는 노력이 계속되어 왔다. 앞서 기재된 α-치환된 카르복실산들 중에서, 효능 있는 PPARδ 리간드 L-165041은 PPARγ에 비해 이 수용체에 대하여 대략 30배 높은 효능제 선택성을 나타내었고; 이는 뮤린 PPARα 상에서 불활성이었다 (문헌 [Liebowitz, et al., 2000, FEBS Lett., 473:333-336]). 이 화합물은 설치류에서 고밀도 지단백질 수준을 증가시킨다고 밝혀졌다. GW501516이 비만인 인슐린-내성을 가진 붉은 털 원숭이의 혈청 지질 파라미터에 있어서의 이로운 변화를 생성하는 효능 있는, 고도로 선택적인 PPARδ 효능제라는 것 또한 보고되었다 (문헌 [Oliver et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98:5306-5311]).
상기 논의된 화합물들 이외에도, PPAR에 대해 활성인 특정 티아졸 유도체가 기재되어 있다 (그 전문이 본원에 참고로 포함되는 국제 출원 PCT/US01/149320, 국제 공개공보 WO 02/062774 (Cadilla, et al.)).
몇몇 트리시클릭-α-알킬옥시페닐프로피온산이 문헌 [Sauerberg, et al., J. Med. Chem. 2002, 45:789-804]에서 이중 PPARα/γ 효능제로서 기재되어 있다.
PPARα/γ/δ에 대해 동일한 활성을 갖는다고 언급된 화합물들의 군이 문헌 [Morgensen, et al., Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett., 2002, 13:257-260]에 기재되어 있다.
올리버(Oliver) 등은 콜레스테롤 역 수송을 촉진하는 선택적 PPARδ 효능제를 기재하고 있다 (상기 Oliver, et al. 문헌).
야마모토(Yamamoto) 등의 미국 특허 제3,489,767호에는 "소염제, 진통제 및 해열제 작용"을 갖는다고 언급된 "1-(페닐술포닐)-인돌릴 지방족 산 유도체"가 기재되어 있다 (컬럼 1, 제16 내지 19행).
카토(Kato) 등의 유럽 특허 출원 제94101551.3호 (공개공보 제0 610 793 A1호)에는 진통제로서 유용한 특정 테트라시클릭 모르폴린 유도체의 합성에서 중간체로서의 3-(5-메톡시-1-p-톨루엔술포닐인돌-3-일)프로피온산 (제6면) 및 1-(2,3,6-트리이소프로필페닐술포닐)-인돌-3-프로피온산 (제9면)의 용도가 기재되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 다양한 적용에서, 예를 들면 PPARα, PPARδ 및 PPARγ 중 하나 이상의 조절을 포함하는 치료적 및/또는 예방학적 방법에서 유용한 PPAR에 대해 활성인 화합물에 관한 것이다. PPAR 군 (즉, PPARα, PPARδ 및 PPARγ)에 대하여 전반적으로 판(pan)-활성을 갖는 화합물, 및 단일 PPAR, 또는 세 가지 PPAR 중 두 가지에 대하여 유의한 특이성 (적어도 5배, 10배, 20배, 50배 또는 100배 더 높은 활성)을 갖는 화합물이 포함된다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체를 제공한다.
Figure 112009054977544-PCT00001
상기 식에서,
X2 및 X3은 독립적으로 CH 또는 N이고;
X1 및 X4 중 하나는 N 또는 CR4이고, X1 및 X4 중 다른 하나는 N 또는 CH이고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 및 카르복실산 등배전자체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 수소이거나, 또는 R2 및 R3은 함께 임의로 치환된 3-원 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬을 형성하고;
R4는 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시 또는 플루오로 치환된 메톡시이고;
R5는 수소, 플루오로, 클로로, C1 -3 알킬 또는 플루오로 치환된 C1 -3 알킬이고;
R6은 수소, 플루오로, 클로로, C1 -3 알킬 또는 플루오로 치환된 C1 -3 알킬이 고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알케닐, 임의로 치환된 저급 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -NO2, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(Z)NR11R12, -C(Z)R13, -S(O)2NR11R12, -S(O)nR13, -OC(Z)R13, -C(Z)OR11, -C(NH)NR14R15, -NR11C(Z)R13, -NR11S(O)2R13, -NR11C(Z)NR11R12 및 -NR11S(O)2NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-원 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되나, 단 R8이 저급 알킬인 경우, OR8의 O에 결합된 저급 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-원 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되나, 단 R9 및/또는 R10이 저급 알킬인 경우, NR9R10의 N에 결합된 저급 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이거나; 또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 5-원 또는 7-원 질소 함유 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R11, R12, R14 및 R15는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 C3 -6 알케닐 (그러나, 단 R11, R12, R14 또는 R15가 임의로 치환된 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 임의의 OR11의 O 또는 임의의 NR11, NR12, NR14 또는 NR15의 N에 결합되지 않음); 임의로 치환된 C3 -6 알키닐 (그러나, 단 R11, R12, R14 또는 R15가 임의로 치환된 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 임의의 OR11의 O 또는 임의의 NR11, NR12, NR14 또는 NR15의 N에 결합되지 않음); 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5-원 내지 7-원 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 5-원 또는 7-원 임의로 치환된 질소 함유 헤테로아릴을 형성하고;
R13은 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 C3-6 알케닐 (그러나, 단 R13이 임의로 치환된 C3 -6 알케닐인 경우에, 그의 알켄 탄소 는 임의의 S(O)nR13의 S 또는 임의의 C(Z)R13의 C에 결합되지 않음); 임의로 치환된 C3 -6 알키닐 (그러나, 단 R13이 임의로 치환된 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 임의의 S(O)nR13의 S 또는 임의의 C(Z)R13의 C에 결합되지 않음); 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 O 또는 S이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이나, 단 화합물은
Figure 112009054977544-PCT00002
또는
Figure 112009054977544-PCT00003
가 아니고,
여기서 R은 H, 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R2 및 R3은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, R2 및 R3은 수소이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, R2 및 R3은 수소이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R4는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R4는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R4는 수소이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, R4는 수소이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R4는 수소이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R4는 수소이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R4는 수소이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R5는 수소이고, X1은 N 또는 CR4이 다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소이고, X1은 N 또는 CR4이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 수소이고, X1은 N 또는 CR4이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 수소이고, X1은 N 또는 CR4이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소이고, X1은 N 또는 CR4이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소이고, X1은 N 또는 CR4이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소이고, X1은 N 또는 CR4이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R5는 수소이고, X4는 N 또는 CR4이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소이고, X4는 N 또는 CR4이다. 몇몇 실 시양태에서, R5는 수소이고, X4는 N 또는 CR4이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 수소이고, X4는 N 또는 CR4이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소이고, X4는 N 또는 CR4이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소이고, X4는 N 또는 CR4이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소이고, X4는 N 또는 CR4이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R5는 수소이고, X4는 CH이고, X1은 CR4이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소이고, X4는 CH이고, X1은 CR4이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 수소이고, X4는 CH이고, X1은 CR4이고, R1은 -COOR8, 바람직 하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 수소이고, X4는 CH이고, X1은 CR4이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소이고, X4는 CH이고, X1은 CR4이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소이고, X4는 CH이고, X1은 CR4이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소이고, X4는 CH이고, X1은 CR4이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R5는 수소이고, X1은 CH이고, X4는 CR4이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소이고, X1은 CH이고, X4는 CR4이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 수소이고, X1은 CH이고, X4는 CR4이고, R1은 -COOR8, 바람직 하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 수소이고, X1은 CH이고, X4는 CR4이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 또는 이속사졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소이고, X1은 CH이고, X4는 CR4이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소이고, X1은 CH이고, X4는 CR4이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소이고, X1은 CH이고, X4는 CR4이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, X2 및 X3 중 하나는 N이고, X2 및 X3 중 다른 하나는 CH이다. 몇몇 실시양태에서, X2는 N이고, X3은 CH이다. 몇몇 실시양태에서, X2는 N이고, X3은 CH이고, R6은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, X2는 CH이고, X3은 N이다. 몇몇 실시양태에서, X2는 CH이고, X3은 N이고, R6은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, X2 및 X3은 둘 모두 CH이다. 몇몇 실시양태에서, X2 및 X3은 둘 모두 CH이고, R6은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 CH이고, X4는 CR4이고, R6은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 CH이고, X4는 CR4이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 CH이고, X4는 CR4이고, R6은 수소이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4는 CH이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4는 CH이고, R2, R3 및 R6은 수소이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4는 CH이고, R2, R3 및 R6은 수소이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다. 몇몇 실시양태 에서, X1, X2 및 X3은 CH이고, R5는 수소이고, X4는 CR4이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 CH이고, X4는 CR4이고, R2, R3, R5 및 R6은 수소이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 CH이고, X4는 CR4이고, R2, R3, R5 및 R6은 수소이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이고, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Ar은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, Ar은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 본원에 고려된 화학식 I의 임의의 실시양태에 부언하면, R7은 R16이고, 여기서
R16은 각각의 경우에 독립적으로 -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR17, -SR17, -NR18R17, -NR18C(O)R17, -NR18S(O)2R17, -S(O)2R17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R17, -S(O)2NR18R17, 할로겐 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클 로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R16으로서 또는 저급 알킬의 치환기로서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR19, -SR19, -NR18R19, -NR18C(O)R19, -NR18S(O)2R19, -S(O)2R19, -C(O)R19, -C(O)OR19, -C(O)NR18R19, -S(O)2NR18R19, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R17은 각각의 경우에 독립적으로 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되나, 단 임의의 OR17, SR17 또는 NR17의 O, S 또는 N에 결합된 알킬 탄소의 임의의 치환은 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R17로서 또는 저급 알킬의 치환기로서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 아릴 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR19, -SR19, -NR18R19, -NR18C(O)R19, -NR18S(O)2R19, -S(O)2R19, -C(O)R19, -C(O)OR19, -C(O)NR18R19, -S(O)2NR18R19, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R18은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R19는 각각의 경우에 독립적으로 저급 알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되나, 단 임의의 OR19, SR19 또는 NR19의 O, S 또는 N에 결합된 알킬 탄소의 임의의 치환은 플루오로이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R16은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및-NR20R21로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬, 및 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노 또는 디-알킬아미노의 알킬쇄(들)은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, R20 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위-일반 구조 (화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig 및 화학식 Ih), 이들의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 구조를 갖는다.
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상기 식에서,
X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
U1은 N 또는 CR23이고;
U2는 N 또는 CR25이고;
V1은 N 또는 CR39이고;
V2는 N 또는 CR40이고;
W는 O, S 또는 NR43이고;
R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 및 R42는 독립적으로 수소 또는 화학식 I에서 정의된 바와 같은 R7이고;
R43은 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알케닐, 임의로 치환된 저급 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(Z)NR11R12, -C(Z)R13, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R13, -C(Z)OR11 및 -C(NH)NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12, R13, R14 및 R15는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 Ia-Ih의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 및 R42는 독립적으로 수소 또는 R16이고, 여기서 R16은 상기 처음에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 및 R42는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 -NR20R21로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬, 및 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노 또는 디-알킬아미노의 알킬쇄(들)은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, R20 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, R43은 수소, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2R17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R17, -S(O)2NR18R17, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R43으로서 또는 저급 알킬의 치환기로서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR19, -SR19, -NR18R19, -NR18C(O)R19, -NR18S(O)2R19, -S(O)2R19, -C(O)R19, -C(O)OR19, -C(O)NR18R19, -S(O)2NR18R19, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부 터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, R17, R18 및 R19는 상기 제21-22면에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R43은 수소이거나, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다.
화학식 Ia의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R25 및 R26은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R26은 수소이고, U1 및 U2는 N이다. 몇몇 실시양태에서, R26은 수소이고, U2는 CH이고, U1은 N이다. 몇몇 실시양태에서, R26은 수소이고, U2는 CH이고, U1은 CR23이다. 몇몇 실시양태에서, R26은 수소이고, U2는 N 또는 CH이고, U1은 N 또는 CR23이고, R22, R23 및 R24는 수소 또는 R7, 바람직하게는 수소 또는 R16이고, 보다 바람직하게는 R22, R23 및 R24는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 -NR20R21로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬, 및 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노 또는 디-알킬아미노의 알킬쇄(들)은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환 된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, R20 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 Ia의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R22 및 R26은 H이고, U2는 CH이고, U1은 CH이고, R24는 독립적으로 수소 또는 R7, 바람직하게는 수소 또는 R16, 바람직하게는 R16이고, 보다 바람직하게는 R24는 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 -NR20R21로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬, 및 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노 또는 디-알킬아미노의 알킬쇄(들)은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, R20 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 Ia의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R22, R24 및 R26은 H이고, U2는 CH이고, U1은 CR23이고, R23은 독립적으로 수소 또는 R7, 바람직하게는 수소 또는 R16, 바람직하게는 R16이고, 보다 바람직하게는 R23은 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 -NR20R21로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬, 및 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노 또는 디-알킬아미노의 알킬쇄(들)은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, R20 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5-원 내지 7-원 헤테로시클 로알킬, 또는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 Ia의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R24 및 R26은 H이고, U2는 CH이고, U1은 CH이고, R22는 독립적으로 수소 또는 R7, 바람직하게는 수소 또는 R16, 바람직하게는 R16이고, 보다 바람직하게는 R22는 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 -NR20R21로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬, 및 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노 또는 디-알킬아미노의 알킬쇄(들)은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, R20 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 Ia의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R26은 H이고, U2는 CH이고, U1은 CH이고, R22 및 R24는 독립적으로 수소 또는 R7, 바람직하게는 수소 또는 R16, 바람직하게는 R16이고, 보다 바람직하게는 R22 및 R24는 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 -NR20R21로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬, 및 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노 또는 디-알킬아미노의 알킬쇄(들)은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, R20 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하 나 이상의 치환기로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 Ia의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R26 및 R22는 H이고, U2는 CH이고, U1은 CR23이고, R23 및 R24는 독립적으로 수소 또는 R7, 바람직하게는 수소 또는 R16, 바람직하게는 R16이고, 보다 바람직하게는 R23 및 R24는 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 -NR20R21로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬, 및 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노 또는 디-알킬아미노의 알킬쇄(들)은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, R20 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 Ia의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R26 및 R24는 H이고, U2는 CH이고, U1은 CR23이고, R22 및 R23은 독립적으로 수소 또는 R7, 바람직하게는 수소 또는 R16, 바람직하게는 R16이고, 보다 바람직하게는 R22 및 R23은 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 -NR20R21로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬, 및 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노 또는 디-알킬아미노의 알킬 쇄(들)은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, R20 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 Ib의 화합물의 몇몇 실시양태에서, W는 NR43이다. 몇몇 실시양태에서, W는 NR43이고, R43은 수소이거나, 또는 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바 람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고, R27 및 R28은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 -NR20R21로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬, 및 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노 또는 디-알킬아미노의 알킬 쇄(들)은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, R20 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 바람직하게는 R27 및 R28은 둘 모두 수소이다.
화학식 Ia-Ih의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 본원에 고려된 화학식 Ia-Ih의 화합물의 임의의 실시양태에 부언하면, X1은 CH이다. 몇몇 실시양태에서, R2 및 R3은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실 시양태에서, X1은 CH이고, R2 및 R3은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, X1은 CH이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, R2 및 R3은 수소이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, X1은 CH이고, R2 및 R3은 수소이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다.
화학식 Ia-Ih의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 본원에 고려된 화학식 Ia-Ih의 화합물의 임의의 실시양태에 부언하면, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R4는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R4는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R4는 수소이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R4는 수소이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 수소이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다.
화학식 Ia-Ih의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 본원에 고려된 화학식 Ia-Ih의 화합물의 임의의 실시양태에 부언하면, X2 및 X3 중 하나는 N이고, X2 및 X3 중 다른 하나는 CH이다. 몇몇 실시양태에서, X2는 N이고, X3은 CH이다. 몇몇 실시양태에 서, X2는 N이고, X3은 CH이고, R6은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, X2는 CH이고, X3은 N이다. 몇몇 실시양태에서, X2는 CH이고, X3은 N이고, R6은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, X2 및 X3은 둘 모두 CH이다. 몇몇 실시양태에서, X2 및 X3은 둘 모두 CH이고, R6은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 CH이고, R6은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 CH이고, R4는 수소이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 CH이고, R2, R3, R4 및 R6은 수소이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 CH이고, R5는 수소이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다. 몇몇 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 CH이고, R2, R3, R5 및 R6은 수소이고, R1은 -COOR8, 바람직하게는 -COOH이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위 구조 (화학식 Ii), 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체 구조를 갖는다.
Figure 112009054977544-PCT00012
상기 식에서,
X5는 CH 또는 N이고;
R44는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메톡시이고;
R45는 수소, 클로로 또는 메틸이고;
R46은 수소 또는 메틸이고;
R47은 -C(O)OR48, -C(O)NR49R50 및 카르복실산 등배전자체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R48은 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-원 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이 상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되나, 단 R48이 저급 알킬인 경우, OR48의 O에 결합된 저급 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이고;
R49 및 R50은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-원 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되나, 단 R49 및/또는 R50이 저급 알킬인 경우, NR49R50의 N에 결합된 저급 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이거나; 또는
R49 및 R50은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 5-원 또는 7-원 질소 함유 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하 고, 여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Ar1은
Figure 112009054977544-PCT00013
로 이루어진 군으로부터 선택되고:
여기서
Figure 112009054977544-PCT00014
는 Ar1이 화학식 Ii의 고리에 부착된 지점을 나타내고;
R51, R52, R53, R54, R55, R58 및 R59는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, C1 -3 알킬, 플루오로 치환된 C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 플루오로 치환된 C1 -3 알콕시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R56, R57, R63 및 R65는 독립적으로 수소, 플루오로, C1 -3 알킬, 플루오로 치환된 C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 플루오로 치환된 C1 -3 알콕시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R60, R61 및 R62는 독립적으로 수소, C1 -3 알킬, 플루오로 치환된 C1 -3 알킬, C1 - 3 알콕시, 플루오로 치환된 C1 -3 알콕시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R64는 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이다.
화학식 Ii의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Ar1은
Figure 112009054977544-PCT00015
이고, R51, R52, R53, R54 및 R55는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, R51, R52, R53, R54 및 R55 중 3개는 수소이고, R51, R52, R53, R54 및 R55 중 나머지는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Ii의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Ar1은
Figure 112009054977544-PCT00016
이고, R56 및 R57은 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R58 및 R59는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡 시, 에톡시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, R56, R57, R58 및 R59는 독립적으로 수소 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Ii의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Ar1은
Figure 112009054977544-PCT00017
이고, R60, R61 및 R62는 독립적으로 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서 R60, R61 및 R62는 독립적으로 수소 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Ii의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Ar1은
Figure 112009054977544-PCT00018
이고, R63 및 R65는 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R64는 저급 알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R63 및 R65는 수소이고, R64는 저급 알킬이다.
화학식 Ii의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 Ii의 실시양태에 부언하면, R44 및 R45 중 적어도 하나는 수소이다. 한 실시양태에서, R44는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메톡시이고, R45는 수소이다. 한 실시양태에서, R44는 수소이고, R45는 수소, 클로로 또는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은
3-[5-클로로-1-(4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (P-0001),
3-[5-클로로-1-(4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0002),
3-[5-클로로-1-(3'-클로로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0003),
3-[5-클로로-1-(4'-클로로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0004),
3-[5-클로로-1-(4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0005),
3-[5-클로로-1-(4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0006),
3-[5-클로로-1-(2',4'-디플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0007),
3-[5-클로로-1-(3'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0008),
3-[5-클로로-1-(4'-에톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0009),
3-[5-클로로-1-(3'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0010),
3-[5-클로로-1-(2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0011),
3-[5-클로로-1-(3'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0012),
3-[5-클로로-1-(4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0013),
3-[5-클로로-1-(3'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0014),
3-[1-(4'-벤질옥시-2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0015),
3-[5-클로로-1-(3'-플루오로-4'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0017),
3-[5-클로로-1-(3'-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0018),
3-[5-클로로-1-(2'-플루오로-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0021),
3-[5-클로로-1-(2'-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]- 프로피온산 (P-0024),
3-[5-클로로-1-(4'-클로로-2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0025),
3-[1-(바이페닐-3-술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0124),
3-[5-클로로-1-(2',4'-디클로로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0125),
3-[5-클로로-1-(4'-플루오로-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0126),
3-[5-클로로-1-(2',3'-디클로로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0127),
3-[5-클로로-1-(2',3'-디플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0128),
3-[5-클로로-1-(2'-클로로-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0129),
3-[5-클로로-1-(4'-클로로-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0130),
3-[5-클로로-1-(2'-클로로-4'-에톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0131),
3-[5-클로로-1-(2'-클로로-3'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0132),
3-[5-클로로-1-(2'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0133),
3-[5-클로로-1-(4'-에톡시-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0134), 및
이들의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은
3-[1-(3'-클로로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0026),
3-[1-(4'-클로로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0027),
3-[5-플루오로-1-(4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0028),
3-[5-플루오로-1-(4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0029),
3-[1-(3'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0030),
3-[5-플루오로-1-(3'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0031),
3-[5-플루오로-1-(2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온 산 (P-0032),
3-[5-플루오로-1-(3'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0033),
3-[5-플루오로-1-(4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0034),
3-[5-플루오로-1-(4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0035),
3-[1-(4'-벤질옥시-2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0036),
3-[5-플루오로-1-(3'-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0038),
3-[5-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0043),
3-[1-(4'-클로로-2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0044),
3-[1-(2',4'-디플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0068),
3-[5-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0069),
3-[1-(바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0102),
3-[1-(2',4'-디클로로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0103),
3-[5-플루오로-1-(4'-플루오로-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0104),
3-[1-(2',3'-디클로로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0105),
3-[1-(2',3'-디플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0106),
3-[1-(2'-클로로-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0107),
3-[1-(4'-클로로-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0108),
3-[1-(2'-클로로-4'-에톡시-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0109),
3-[1-(2'-클로로-3'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0110),
3-[1-(2'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0111),
3-[1-(4'-에톡시-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0112), 및
이들의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은
3-[1-(3'-클로로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0045),
3-[1-(4'-클로로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0046),
3-[5-메톡시-1-(4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0047),
3-[1-(4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0048),
3-[1-(2',4'-디플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0049),
3-[1-(3'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0050),
3-[1-(4'-에톡시-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0051),
3-[1-(3'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0052),
3-[1-(2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0053),
3-[5-메톡시-1-(3'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0054),
3-[5-메톡시-1-(4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0055),
3-[5-메톡시-1-(3'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0056),
3-[1-(4'-벤질옥시-2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0057),
3-[1-(3'-플루오로-4'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0059),
3-[1-(3'-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0060),
3-[1-(2'-플루오로-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0063),
3-[1-(2'-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0066),
3-[1-(4'-클로로-2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0067),
3-[1-(바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0113),
3-[1-(2',4'-디클로로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0114),
3-[1-(4'-플루오로-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0115),
3-[1-(2',3'-디클로로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0116),
3-[1-(2',3'-디플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0117),
3-[1-(2'-클로로-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0118),
3-[1-(4'-클로로-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0119),
3-[1-(2'-클로로-4'-에톡시-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0120),
3-[1-(2'-클로로-3'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0121),
3-[1-(2'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0122),
3-[1-(4'-에톡시-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0123), 및
이들의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은
3-[1-(3'-클로로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0070),
3-[1-(4'-클로로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0071),
3-[1-(4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0072),
3-[1-(4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0073),
3-[1-(2',4'-디플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0074),
3-[1-(3'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0075),
3-[1-(4'-에톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0076),
3-[1-(3'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0077),
3-[1-(2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0078),
3-[1-(3'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0079),
3-[1-(4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0080),
3-[1-(3'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0081),
3-[1-(4'-벤질옥시-2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0082),
3-[1-(3'-플루오로-4'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0084),
3-[1-(3'-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0085),
3-[1-(2'-플루오로-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0087),
3-[1-(2'-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0088),
3-[1-(4'-클로로-2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0089),
3-[1-(바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0092),
3-[1-(2',4'-디클로로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0093),
3-[1-(4'-플루오로-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0094),
3-[1-(2',3'-디클로로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0095),
3-[1-(2',3'-디플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P- 0096),
3-[1-(4'-클로로-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0097),
3-[1-(2'-클로로-4'-에톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0098),
3-[1-(2'-클로로-3'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0099),
3-[1-(2'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0100),
3-[1-(4'-에톡시-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0101), 및
이들의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은
3-{5-클로로-1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0016),
3-{5-클로로-1-[3-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0019),
3-{5-클로로-1-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0020),
3-{5-플루오로-1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0037),
3-{5-플루오로-1-[3-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0039),
3-{1-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-벤젠술포닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0040),
3-{5-메톡시-1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0058),
3-{5-메톡시-1-[3-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0061),
3-{1-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0062),
3-{1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0083),
3-{1-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0086), 및
이들의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은
3-[5-플루오로-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인 돌-3-일]-프로피온산 (P-0135),
3-[5-플루오로-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (P-0136),
3-[5-플루오로-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0137),
3-[1-(4'-클로로-2-메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0138),
3-[1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0142),
3-[1-(2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0143),
3-[5-클로로-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0146),
3-[5-클로로-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0147), 및
이들의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은
3-{5-클로로-1-[5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0148),
3-{5-클로로-1-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0149),
3-{5-플루오로-1-[5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 메틸 에스테르 (P-0150),
3-{5-플루오로-1-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 메틸 에스테르 (P-0151),
3-{1-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-술포닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}-프로피온산 메틸 에스테르 (P-0152),
3-{5-플루오로-1-[5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 메틸 에스테르 (P-0153),
3-{5-플루오로-1-[5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0154),
3-{5-플루오로-1-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0155),
3-{5-클로로-1-[5-(4-에톡시-2-메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0156),
3-{5-클로로-1-[5-(2-클로로-4-에톡시-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0157),
3-{5-클로로-1-[5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0158),
3-{5-클로로-1-[5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0159),
3-{5-클로로-1-[5-(2-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0160),
3-{1-[5-(4-에톡시-2-메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0161),
3-{1-[5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0162),
3-{5-플루오로-1-[5-(2-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0163),
3-{5-플루오로-1-[5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0164),
3-{1-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-3-술포닐]-5-메톡시-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0165), 및
이들의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은
3-[7-메틸-1-(4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0139),
3-[7-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로 피온산 (P-0140),
3-[7-클로로-1-(2'-플루오로-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0141),
3-[7-클로로-1-(4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0144),
3-[7-클로로-1-(4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0145), 및
이들의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은
3-(5-클로로-1-{3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-피라졸-4-일]-벤젠술포닐}-1H-인돌-3-일)-프로피온산 (P-0022),
3-{5-클로로-1-[3-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0023),
3-(5-플루오로-1-{3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-피라졸-4-일]-벤젠술포닐}-1H-인돌-3-일)-프로피온산 (P-0041),
3-{5-플루오로-1-[3-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0042),
3-(5-메톡시-1-{3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-피라졸-4-일]-벤젠술포닐}-1H-인돌-3-일)-프로피온산 (P-0064),
3-{1-[3-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0065),
3-(1-{3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-피라졸-4-일]-벤젠술포닐}-1H-인돌-3-일)-프로피온산 (P-0090),
3-{1-[3-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0091), 및
이들의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 모든 실시양태에서, 선택된 치환은 이들의 임의의 조합을 포함하여 화학적으로 기능할 수 있고, 안정한 화합물을 제공한다. 상기 화합물의 몇몇 실시양태에서, N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함), O 또는 S가, 또한 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함), O 또는 S에 결합된 탄소에 결합된 화합물 (탄소가 아미드, 카르복실산 등에서와 같이 헤테로원자 중 하나와 이중 결합을 형성하는 경우는 제외함); 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함), O, C(S), C(O) 또는 S(O)n (n은 0-2임)이 알케닐기의 알켄 탄소에 또는 알키닐기의 알킨 탄소에 결합된 화합물은 제외하고; 따라서 몇몇 실시양태에서, 다음과 같은 연결을 포함하는 화합물은 본 발명에서 제외한다: -NR-CH2-NR-, -O-CH2-NR-, -S-CH2-NR-,-NR-CH2-O-, -O-CH2-O-, -S-CH2-O-,-NR-CH2-S-, -O-CH2-S-, -S-CH2-S-, -NR-CH=CH-, -CH=CH-NR-, -NR-C≡C-,　-C≡C-NR-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-C≡C-, -C ≡C-O-, -S(O)0-2-CH=CH-, -CH=CH-S(O)0-2-, -S(O)0-2-C≡C-, -C≡C-S(O)0-2-, -C(O)-CH=CH-, -CH=CH-C(O)-, -C≡C-C(O)-, -C(O)-C≡C-, -C(S)-CH=CH-, -CH=CH-C(S)-, -C≡C-C(S)- 또는 -C(S)-C≡C-.
본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 언급은, 달리 지시되지 않는 한, 본원 기재된 화학식 I의 화합물의 하위-군 및 종 (예를 들면, 화학식 Ia-Ii, 및 상기 기재된 모든 실시양태)에 대한 구체적인 언급을 포함한다. 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 지정할 때, 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 이러한 화합물(들)의 지정은 화합물(들)의 제약상 허용되는 염, 화합물(들)의 제약상 허용되는 제제, 전구약물(들), 및 이들의 모든 입체이성질체를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 복수의 상이한 약리학적 활성 화합물을 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR-매개성 질환 또는 상태, 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다. 추가의 측면에서, 상기 질환 또는 상태는 체중 장애 (예를 들면, 비만, 과체중증, 폭식증 및 신경성 식욕부진증 등 포함), 지질 장애 (예를 들면, 고지혈증, 이상지질혈증 (수반 당뇨병성 이상지질혈증 및 복합성 이상지질혈증 포함), 저알파 지단백혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 저 HDL (고밀도 지 단백질) 등 포함), 대사 장애 (예를 들면, 대사증후군, 제II형 진성 당뇨병, 제I형 당뇨병, 고인슐린혈증, 내당능장애, 인슐린 내성, 당뇨병성 합병증 (예를 들면, 신경병, 신장병, 망막증, 당뇨병성 족부 궤양, 방광 기능부전, 장 기능부전, 횡경막 기능부전 및 백내장 등 포함) 등 포함), 심혈관 질환 (예를 들면, 고혈압, 관상 심장 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 졸중, 뇌혈관 질환, 심근 경색 및 말초 혈관 질환 등 포함), 염증성 질환 (예를 들면, 자가면역 질환 (예를 들면, 백반증, 포도막염, 시신경염, 낙엽상 천포창, 유천포창, 봉입체 근염, 다발성근염, 피부근염, 경피증, 그레이브스병, 하시모토병, 만성 이식편대숙주 질환, 강직성 척추염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환 (예를 들면, 궤양성 대장염, 크론병), 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군 및 다발성 경화증 등 포함), 기도 염증 관련 질환 (예를 들면, 천식 및 만성 폐색성 폐 질환 등 포함), 다른 기관에서의 염증 (예를 들면, 다낭성 신장 질환 (PKD), 다낭성 난소 증후군, 췌장염, 신염 및 간염 등 포함), 이염, 구내염, 부비강염, 동맥염, 측두 동맥염, 거대세포 동맥염 및 다발성근육통 등 포함), 피부 장애 (예를 들면, 상피성 과다증식 질환 (예를 들면, 습진 및 건선 등 포함), 피부염 (예를 들면, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염 및 만성 피부염 등 포함) 및 창상 치유 손상 등 포함), 신경퇴행성 장애 (예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 척수 손상 및 탈수초성 질환 (예를 들면, 급성 산재성 뇌척수염 및 길랑-바레 증후군 등 포함) 등 포함), 응고 장애 (예를 들면, 혈전증 등 포함), 위장 장애 (예를 들면, 위식도 역류, 충수염, 게실염, 위장 궤양, 장폐색, 운동 장애 및 대장 또는 소장의 경색 등 포함), 비뇨생식기 장애 (예를 들면, 신부전, 발기 부전, 요실금 및 신경인성 방광 등 포함), 눈 장애 (예를 들면, 안염, 결막염, 각결막염, 각막 염증, 안구 건조증, 황반 변성 및 병리학적 신혈관형성 등 포함), 감염 (예를 들면, 라임병, HCV, HIV 및 헬리코박터 파일로리 등 포함) 및 감염 관련 염증 (예를 들면, 뇌염, 뇌수막염 등 포함), 신경병증 또는 염증성 통증, 통증 증후군 (예를 들면, 만성 통증 증후군, 근섬유통 등 포함), 불임, 및 암 (예를 들면, 유방암 및 갑상선암 등 포함)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR-매개성 질환 또는 상태 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 여기서 상기 질환 또는 상태는 체중 장애, 지질 장애, 대사 장애 및 심혈관 질환이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 비만, 이상지질혈증, 대사증후군, 제II형 진성 당뇨병 및 아테롬성 동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR-매개성 질환 또는 상태 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 여기서 상기 질환 또는 상태는 염증성 질환, 신경퇴행성 장애, 응고 장애, 위장 장애, 비뇨생식기 장애, 눈 장애, 감염, 감염 관련 염증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 통증 증후군, 불임 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 염증성 질환, 신경퇴행성 장애 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태 는 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 유방암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR-매개성 질환 또는 상태 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 여기서 상기 질환 또는 상태는 체중 장애, 지질 장애 및 심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR-매개성 질환 또는 상태 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 여기서 상기 질환 또는 상태는 대사 장애, 염증성 질환 및 신경퇴행성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR-매개성 질환 또는 상태 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 여기서 상기 질환 또는 상태는 눈 장애, 감염 및 감염 관련 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR-매개성 질환 또는 상태 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 여기서 상기 질환 또는 상태는 신경병증성 통증, 염증성 통증 및 통증 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR-매개성 질환 또는 상태 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 사 용될 수 있으며, 여기서 상기 질환 또는 상태는 불임 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR-매개성 질환 또는 상태 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 여기서 상기 질환 또는 상태는 대사증후군, 제II형 진성 당뇨병, 제I형 당뇨병, 고인슐린혈증, 내당능장애, 인슐린 내성 및 당뇨병성 합병증 (신경병, 신장병, 망막증, 당뇨병성 족부 궤양, 방광 기능부전, 장 기능부전, 횡경막 기능부전 및 백내장으로 이루어진 군으로부터 선택됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 질환 또는 상태는 대사증후군 또는 제II형 진성 당뇨병이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR-매개성 질환 또는 상태 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 여기서 상기 질환 또는 상태는 비만, 과체중증, 폭식증, 신경성 식욕부진증, 고지혈증, 이상지질혈증, 저알파 지단백혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 저 HDL로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 질환 또는 상태는 비만 또는 이상지질혈증이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR-매개성 질환 또는 상태 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 여기서 상기 질환 또는 상태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 척수 손상 및 탈수초성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람 직하게는 상기 질환 또는 상태는 알츠하이머병이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR-매개성 질환 또는 상태 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 여기서 상기 질환 또는 상태는 백반증, 포도막염, 시신경염, 낙엽상 천포창, 유천포창, 봉입체 근염, 다발성근염, 피부근염, 경피증, 그레이브스병, 하시모토병, 만성 이식편대숙주 질환, 강직성 척추염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 및 다발성 경화증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 다낭성 신장 질환, 다낭성 난소 증후군, 췌장염, 신염, 간염, 이염, 구내염, 부비강염, 동맥염, 측두 동맥염, 거대세포 동맥염, 다발성근육통, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염, 만성 피부염 및 창상 치유 손상로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 질환 또는 상태는 염증성 장 질환 또는 다발성 경화증이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR-매개성 질환 또는 상태 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 여기서 상기 질환 또는 상태는 불임 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 질환 또는 상태는 유방암 또는 갑상선암이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR-매개성 질환 또는 상태 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 여기서 상기 질환 또는 상태는 고혈압, 관상 심장 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 졸중, 뇌혈관 질환, 심근 경색 및 말초 혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 질환 또는 상태는 아테롬성 동맥경화증이다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 예를 들어 바이알, 병, 플라스크에 팩키징되며, 이들은 예를 들어 상자, 봉투 또는 백(bag) 내에 추가로 팩키징될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 포유동물, 예를 들면 인간에게 투여하는 것에 대하여 미국 식품의약청 또는 유사 감독 기관의 승인을 받았다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 PPAR-매개성 질환 또는 상태 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태를 위해 포유동물, 예를 들면 인간에게 투여하는 것에 대하여 승인을 받았다. 몇몇 실시양태에서, 키트는 화합물 또는 조성물이 PPAR-매개성 질환 또는 상태 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태를 위해 포유동물, 예를 들면 인간에게 투여하기에 적합하거나 또는 투여하는 것에 대하여 승인을 받았다는 안내서 또는 기타 지침서를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 단위 용량 또는 단일 용량 형태로, 예를 들면 단일 용량 환제, 캡슐제 등으로 팩키징된다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물, 이러한 화합물의 전구약물, 이러한 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 제제를 동물 대상체에게 투여함으로써, 동물 대상체의 질환 또는 상태, 예를 들면 PPAR-매개성 질환 또는 상태, 또는 PPAR 의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 화합물은 단독으로 또는 제약 조성물의 일부로서 투여할 수 있다. 한 측면에서, 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물을, 질환 또는 상태를 위한 한 가지 이상의 다른 요법과 조합하여 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는, 치료상 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, PPAR-매개성 질환 또는 상태, 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
PPAR-매개성 질환 또는 상태, 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 포함하는 측면 및 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 체중 장애 (예를 들면, 비만, 과체중증, 폭식증 및 신경성 식욕부진증 등 포함), 지질 장애 (예를 들면, 고지혈증, 이상지질혈증 (수반 당뇨병성 이상지질혈증 및 복합성 이상지질혈증 포함), 저알파 지단백혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 저 HDL (고밀도 지단백질) 등 포함), 대사 장애 (예를 들면, 대사징후군, 제II형 진성 당뇨병, 제I형 당뇨병, 고인슐린혈증, 내당능장애, 인슐린 내성, 당뇨병성 합병증 (예를 들면, 신경병, 신장병, 망막증, 당뇨병성 족부 궤양, 방광 기능부전, 장 기능부전, 횡경막 기능부전 및 백내장 등 포함) 등 포함), 심혈관 질환 (예를 들면, 고혈압, 관상 심장 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 졸중, 뇌혈관 질환, 심근 경색 및 말초 혈관 질환 등 포함), 염증성 질환 (예를 들면, 자가면역 질환 (예를 들면, 백반증, 포도막염, 시신 경염, 낙엽상 천포창, 유천포창, 봉입체 근염, 다발성근염, 피부근염, 경피증, 그레이브스병, 하시모토병, 만성 이식편대숙주 질환, 강직성 척추염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환 (예를 들면, 궤양성 대장염, 크론병), 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군 및 다발성 경화증 등 포함), 기도 염증 관련 질환 (예를 들면, 천식 및 만성 폐색성 폐 질환 등 포함), 다른 기관에서의 염증 (예를 들면, 다낭성 신장 질환 (PKD), 다낭성 난소 증후군, 췌장염, 신염 및 간염 등 포함), 이염, 구내염, 부비강염, 동맥염, 측두 동맥염, 거대세포 동맥염 및 다발성근육통 등 포함), 피부 장애 (예를 들면, 상피성 과다증식 질환 (예를 들면, 습진 및 건선 등 포함), 피부염 (예를 들면, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염 및 만성 피부염 등 포함) 및 창상 치유 손상 등 포함), 신경퇴행성 장애 (예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 척수 손상 및 탈수초성 질환 (예를 들면, 급성 산재성 뇌척수염 및 길랑-바레 증후군 등 포함) 등 포함), 응고 장애 (예를 들면, 혈전증 등 포함), 위장 장애 (예를 들면, 위식도 역류, 충수염, 게실염, 위장 궤양, 장폐색, 운동 장애 및 대장 또는 소장의 경색 등 포함), 비뇨생식기 장애 (예를 들면, 신부전, 발기 부전, 요실금 및 신경인성 방광 등 포함), 눈 장애 (예를 들면, 안염, 결막염, 각결막염, 각막 염증, 안구 건조증, 황반 변성 및 병리학적 신혈관형성 등 포함), 감염 (예를 들면, 라임병, HCV, HIV 및 헬리코박터 파일로리 등 포함) 및 감염 관련 염증 (예를 들면, 뇌염, 뇌수막염 등 포함), 신경병증 또는 염증성 통증, 통증 증후군 (예를 들면, 만성 통증 증후군, 근섬유통 등 포함), 불임, 및 암 (예를 들면, 유방암 및 갑상선암 등 포함)으로 이루어진 군으로부 터 선택된다.
PPAR-매개성 질환 또는 상태, 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 포함하는 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 체중 장애, 지질 장애, 대사 장애 및 심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 비만, 이상지질혈증, 대사증후군, 제II형 진성 당뇨병 및 아테롬성 동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
PPAR-매개성 질환 또는 상태, 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 포함하는 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 염증성 질환, 신경퇴행성 장애, 응고 장애, 위장 장애, 비뇨생식기 장애, 눈 장애, 감염, 감염 관련 염증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 통증 증후군, 불임 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 염증성 질환, 신경퇴행성 장애 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 유방암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
PPAR-매개성 질환 또는 상태, 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 포함하는 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 체중 장애, 지질 장애 및 심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
PPAR-매개성 질환 또는 상태, 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 포함하는 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 대사 장애, 염증성 질환 및 신경퇴행성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
PPAR-매개성 질환 또는 상태, 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 포함하는 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 눈 장애, 감염 및 감염 관련 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
PPAR-매개성 질환 또는 상태, 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 포함하는 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 신경병증성 통증, 염증성 통증 및 통증 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
PPAR-매개성 질환 또는 상태, 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 포함하는 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 불임 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
PPAR-매개성 질환 또는 상태, 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 포함하는 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 대사증후군, 제II형 진성 당뇨병, 제I형 당뇨병, 고인슐린혈증, 내당능장애, 인슐린 내성 및 당뇨병성 합병증 (신경병, 신장병, 망막증, 당뇨병성 족부 궤양, 방광 기능부전, 장 기능부전, 횡경막 기능부전 및 백내장으로로 이루어진 군으로부터 선택됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 질환 또는 상태는 대사증후군 또는 제II형 진성 당뇨병이다.
PPAR-매개성 질환 또는 상태, 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 포함하는 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 비만, 과체중증, 폭식증, 신경성 식욕부진증, 고지혈증, 이상지질혈증, 저알파 지단백혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 저 HDL로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 질환 또는 상태는 비만 또는 이상지질혈증이다.
PPAR-매개성 질환 또는 상태, 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 포함하는 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 척수 손상 및 탈수초성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 질환 또는 상태는 알츠하이머병이다.
PPAR-매개성 질환 또는 상태, 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 포함하는 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 백반증, 포도막염, 시신경염, 낙엽상 천포창, 유천포창, 봉입체 근염, 다발성근염, 피부근염, 경피증, 그레이브스병, 하시모토병, 만성 이식편대숙주 질환, 강직성 척추염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 징후군, 및 다발성 경화증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 다낭성 신장 질환, 다낭성 난소 증후군, 췌장염, 신염, 간염, 이염, 구내염, 부비강염, 동맥염, 측두 동맥염, 거대세포 동맥염, 다발성근육통, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염, 만성 피부염 및 창상 치유 손상로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 질환 또는 상태는 염증성 장 질환 또는 다발성 경화증이다.
PPAR-매개성 질환 또는 상태, 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 포함하는 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 불임 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 질환 또는 상태는 유방암 또는 갑상선암이다.
PPAR-매개성 질환 또는 상태, 또는 PPAR의 조절이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 포함하는 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 고혈압, 관상 심장 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 졸중, 뇌혈관 질환, 심근 경색 및 말초 혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 질환 또는 상태는 아테롬성 동맥경화증이다.
화학식 I의 화합물과 관련한 측면의 몇몇 실시양태에서, 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 어느 한 가지 또는 어느 두 가지에 대해 특이적이며, 예를 들면 PPARα에 대해 특이적이거나; PPARδ에 대해 특이적이거나; PPARγ에 대해 특이적이거나; PPARα 및 PPARδ에 대해 특이적이거나; PPARα 및 PPARγ에 대해 특이적이거나; 또는 PPARδ 및 PPARγ에 대해 특이적이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 바람직하게는 PPARδ에 대해 특이적이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 바람직하게는 PPARγ 및 PPARδ에 대해 특이적이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 바람직하게는 PPARα 및 PPARδ에 대해 특이적이다. 이러한 특이성은 화합물이 다른 PPAR(들)에 대해서보다 특이적인 PPAR(들)에 대해서 적어도 5배 더 높은 활성 (바람직하게는 적어도 10배, 20배, 50배 또는 100배 또는 그 이상 더 높은 활성)을 가짐을 의미하며, 여기서 활성은 PPAR 활성 측정에 적합한 생화학적 분석법, 예를 들면 당업자에게 공지된 임의의 분석법 또는 본원에 기재된 분석법을 이용하여 측정 한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 PPARα, PPARδ 및 PPARγ 세 가지 모두에 대해 유의한 활성을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 일반적으로 허용되는 PPAR 활성 분석법으로 측정하였을 때 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 한 가지 이상에 대하여 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 EC50을 가질 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 어느 두 가지 이상에 대하여 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 EC50을 가질 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 세 가지 모두에 대하여 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 EC50을 가질 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 어느 한 가지, 또는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 어느 두 가지의 특이적 효능제일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 일반적으로 허용되는 PPAR 활성 분석법으로 측정하였을 때 PPARα에 대하여 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 EC50을 가질 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 일반적으로 허용되는 PPAR 활성 분석법으로 측정하였을 때 PPARδ 및 PPARγ에 대하여 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 EC50을 가질 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 일반적으로 허용되는 PPAR 활성 분석법으로 측정하였을 때 PPARδ 및 PPARα에 대하여 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 EC50을 가질 것이다. PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 한 가지의 특이적 효능제는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 한 가지에 대한 EC50이 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 그 나머지 두 가지에 대한 EC50보다 적어도 약 5배, 또한 10배, 또한 20배, 또한 50배, 또는 적어도 약 100배 더 작을 것이다. PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 두 가지의 특이적 효능제는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 두 가지 각각에 대한 EC50이 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 중 그 나머지에 대한 EC50보다 적어도 약 5배, 또한 10배, 또한 20배, 또한 50배, 또는 적어도 약 100배 더 작을 것이다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, PPAR에 대해 활성인 화학식 I의 화합물은 또한 바람직한 약리학적 성질을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 목적하는 약리학적 성질은 PPAR 판-활성, 어느 개별 PPAR (PPARα, PPARδ 또는 PPARγ)에 대한 PPAR 선택성, 어느 두 가지의 PPAR (PPARα 및 PPARδ, PPARα 및 PPARγ, 또는 PPARδ 및 PPARγ)에 대한 선택성, 또는 2시간 초과, 또한 4시간 초과, 또한 8시간 초과의 혈청 반감기, 수 용해도 및 10％ 초과, 또한 20％ 초과의 경구 생체이용률 중 어느 하나 이상이다.
다른 실시양태는 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.
상기 발명의 요약에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 인간 및 다른 포유동물에서 확인된, 페록시좀 증식인자-활성화 수용체 (PPAR)에 관한 것이다. PPAR 중 한 가지 이상에 대해 활성인 화학식 I에 상응하는 화합물, 특히 한 가지 이상의 인간 PPAR에 대해 활성인 화합물의 군이 확인되었다. 이러한 화합물은 PPARα, PPARδ 및 PPARγ 중 한 가지 이상의 효능제 뿐만 아니라, 이중 PPAR 효능제 및 판-효능제, 예컨대 PPARα와 PPARγ 둘 모두, PPARα와 PPARδ 둘 모두, PPARγ와 PPARδ 둘 모두의 효능제, 또는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ의 효능제를 포함하는 PPAR에 대한 효능제로서 사용될 수 있다.
본원에서 사용될 때 달리 지시되지 않는 한 하기 정의가 적용된다.
"할로겐"은, 단독으로 또는 조합하여, 모든 할로겐, 즉 클로로 (Cl), 플루오로 (F), 브로모 (Br) 또는 요오도 (I)를 나타낸다.
"히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
"티올"은 -SH 기를 나타낸다.
"저급 알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, (구체적으로 한정되지 않는 한) 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알칸-유래의 라디칼을 의미하며, 이는 직쇄 알킬 또는 분지형 알킬을 포함한다. 직쇄 또는 분지형 알킬기는 임의의 사용가능한 지점에 부착되어 안정한 화합물을 생성한다. 다수의 실시양태에서, 저급 알킬은 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등이다. "치환된 저급 알킬"은 달리 지시되지 않는 한, 임의의 사용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 형성하는, 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 저급 알킬을 나타내며, 여기서 치환기는 -F, -NO2, -CN, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -OC(S)Ra, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)2NRaRa, -C(NH)NRbRc, -NRaC(O)Ra, -NRaC(S)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NRaRa, -Re 및 -Rf로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 가능한 치환은 임의의 사용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 생성하는 이들 치환의 하위조합을 포함하며, 예컨대 이들은 본원에, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 설명에 지시되어 있다. 예를 들면, "플루오로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 저급 알킬기, 예컨대 퍼플루오로알킬을 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 이러한 치환은 임의의 사용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 생성하는 것으로 이해되며, 임의로 치환된 저급 알킬이 -OR (예를 들면, 저급 알콕시), -SR (예를 들면, 저급 알킬티오), -NHR (예를 들면, 모노-알킬아미노), -C(O)NHR 등과 같은 잔기의 R 기인 경우, 저급 알킬 R 기의 치환은 바람직하게는 잔기의 임의의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)에 결합된 저급 알킬 탄소의 치환이 치환기의 임의의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)이 잔기의 임의의 O, S 또는 N에 결합된 저급 알킬 탄소에 결합되도록 하는 치환기는 제외되도록 하는 것이다.
"저급 알케닐"은, 단독으로 또는 조합하여, (구체적으로 한정되지 않는 한) 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개, 가장 바람직하게는 1개의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 탄소 대 탄소 이중 결합은 직쇄 또는 분지형 부분에 함유될 수 있다. 저급 알케닐기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐 등이 있다. "치환된 저급 알케닐"은 달리 지시되지 않는 한, 임의의 사용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 생성하는, 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 저급 알케닐을 나타내며, 치환기는 -F, -NO2, -CN, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -OC(S)Ra, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)2NRaRa, -C(NH)NRbRc, -NRaC(O)Ra, -NRaC(S)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NRaRa, -Rd 및 -Rf로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 가능한 치환은 임의의 사용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 생성하는 이들 치환의 하위조합을 포함하며, 예컨대 이들은 본원에, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 설명에 지시되어 있다. 이러한 치환은 임의의 사용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 생성하는 것으로 이해되며, 저급 알케닐기의 치환은 바람직하게는 F, C(O), C(S), C(NH), S(O), S(O)2, O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)이 그의 알켄 탄소에 결합되지 않도록 하는 것이다. 또한, 저급 알케닐이 다른 잔기의 치환기 또는 -OR, -NHR, -C(O)R 등과 같은 잔기의 R 기인 경우, 잔기의 치환은 바람직하게는 그의 임의의 C(O), C(S), S(O), S(O)2, O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)이 저급 알케닐 치환기 또는 R 기의 알켄 탄소에 결합되지 않도록 하는 것이다. 또한, 저급 알케닐이 다른 잔기의 치환기 또는 -OR, -NHR, -C(O)NHR 등과 같은 잔기의 R 기인 경우, 저급 알케닐 R 기의 치환은 바람직하게는 잔기의 임의의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)에 결합된 저급 알케닐 탄소의 치환이 치환기의 임의의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)이 잔기의 임의의 O, S 또는 N에 결합된 저급 알케닐 탄소에 결합되도록 하는 치환기는 제외되도록 하는 것이다. "알케닐 탄소"는 포화되었거나 탄소 대 탄소 이중 결합의 일부이거나 여부에 관계없이 저급 알케닐기 내의 임의의 탄소를 나타낸다. "알켄 탄소"는 탄소 대 탄소 이중 결합의 일부인 저급 알케닐기 내의 탄소를 나타낸다. "C3 -6 알케닐"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 저급 알케닐을 나타낸다. "치환된 C3 -6 알케닐"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 임의로 치환된 저급 알케닐을 나타낸다.
"저급 알키닐"은, 단독으로 또는 조합하여, (구체적으로 한정되지 않는 한) 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나, 바람직하게는 하나의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 저급 알키닐기의 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등이 있다. "치환된 저급 알키닐"은 달리 지시되지 않는 한, 임의의 사용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 생성하는, 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 저급 알키닐을 나타내며, 여기서 치환기는 -F, -NO2, -CN, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -OC(S)Ra, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)2NRaRa, -C(NH)NRbRc, -NRaC(O)Ra, -NRaC(S)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NRaRa, -Rd 및 -Rf로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 가능한 치환은 임의의 사용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 생성하는 이들 치환의 하위조합을 포함하며, 예컨대 이들은 본원에, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 설명에 지시되어 있다. 이러한 치환은 임의의 사용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 생성하는 것으로 이해되며, 저급 알키닐기의 치환은 바람직하게는 F, C(O), C(S), C(NH), S(O), S(O)2, O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)이 그의 알킨 탄소에 결합되지 않도록 하는 것이다. 또한, 저급 알키닐이 다른 잔기의 치환기 또는 -OR, -NHR, -C(O)R 등과 같은 잔기의 R 기인 경우, 잔기의 치환은 바람직하게는 그의 임의의 C(O), C(S), S(O), S(O)2, O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)이 저급 알키닐 치환기 또는 R 기의 알킨 탄소에 결합되지 않도록 하는 것이다. 또한, 저급 알키닐이 다른 잔기의 치환기 또는 -OR, -NHR, -C(O)NHR 등과 같은 잔기의 R 기인 경우, 저급 알키닐 R 기의 치환은 바람직하게는 잔기의 임의의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)에 결합된 저급 알키닐 탄소의 치환이 치환기의 임의의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)이 잔기의 임의의 O, S 또는 N에 결합된 저급 알키닐 탄소에 결합되도록 하는 치환기는 제외되도록 하는 것이다. "알키닐 탄소"는 포화되었거나 탄소 대 탄소 삼중 결합의 일부이거나 여부에 관계없이 저급 알키닐기 내의 임의의 탄소를 나타낸다. "알킨 탄소"는 탄소 대 탄소 삼중 결합의 일부인 저급 알키닐기 내의 탄소를 나타낸다. "C3 -6 알키닐"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 저급 알키닐을 나타낸다. "치환된 C3 -6 알키닐"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 임의로 치환된 저급 알키닐을 나타낸다.
"카르복실산 등배전자체"는 분자 크기, 전하 분포 또는 분자 모양 등을 비롯한 유사한 물리적 성질에 의해 카르복실산을 모방하는 잔기를 나타낸다. 카르복실산 등배전자체의 예는 티아졸리딘 디온 (즉,
Figure 112009054977544-PCT00019
), 히드록삼산 (즉, -C(O)NHOH), 아실-시아나미드 (즉, -C(O)NHCN), 테트라졸 (즉,
Figure 112009054977544-PCT00020
), 3- 또는 5- 히드록시 이속사졸 (즉,
Figure 112009054977544-PCT00021
또는
Figure 112009054977544-PCT00022
), 3- 또는 5- 히드록시 이소티아졸 (즉,
Figure 112009054977544-PCT00023
또는
Figure 112009054977544-PCT00024
), 술포네이트 (즉, -S(O)2OH) 및 술폰아미드 (즉, -S(O)2NH2)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 3- 또는 5- 히드록시 이속사졸, 또는 3- 또는 5- 히드록시 이소티아졸은, 고리 CH 또는 OH 기 중 하나 또는 둘 모두에서, 저급 알킬, 또는 플루오로, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 저급 알킬로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 추가로 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 술폰아미드의 질소는 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 아세틸 (즉, -C(O)CH3), 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 추가로 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 바람직하게는 5 내지 7개, 보다 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원을 가지는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬과 임의로 융합될 수 있는, 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 탄화수소를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계를 나타낸다. "아릴렌"은 2가 아릴을 나타낸다.
"헤테로아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는, 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리 구조 또는 8 내지 10개의 원자를 가지는 바이시클릭 방향족기를 나타낸다. 헤테로아릴은 또한 산화된 S 또는 N, 예컨대 술피닐, 술포닐, 및 3급 고리 질소의 N-옥시드를 포함하고자 한다. 탄소 또는 질소 원자는 안정한 화합물이 생성되도록 하는 헤테로아릴 고리 구조의 부착 지점이다. 헤테로아릴기의 예로는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 인돌리지닐, 벤조[b]티에닐, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 벤조푸릴 및 인돌릴이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. "질소 함유 헤테로아릴"은 임의의 헤테로원자가 N인 헤테로아릴을 나타낸다. "헤테로아릴렌"은 2가 헤테로아릴을 나타낸다.
"시클로알킬"은 고리 하나 당 3 내지 10개, 또한 3 내지 8개, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 고리원을 가지는 포화된 또는 불포화된, 비-방향족 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리계, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등을 나타낸다.
"헤테로시클로알킬"은 고리 내의 1 내지 3개의 탄소 원자가 O, S 또는 N의 헤테로원자로 대체되고, 5 또는 6개의 고리원을 가지는 벤조 또는 헤테로아릴과 임의로 융합된, 5 내지 10개의 원자를 가지는 포화된 또는 불포화된 비-방향족 시클로알킬기를 나타낸다. 헤테로시클로알킬은 또한 산화된 S 또는 N, 예컨대 술피닐, 술포닐, 및 3급 고리 질소의 N-옥시드를 포함하고자 한다. 헤테로시클로알킬은 또한 고리 탄소 중 1개가 옥소 치환된, 즉 고리 탄소가 카르보닐기인 화합물, 예컨대 락톤 및 락탐을 포함하고자 한다. 헤테로시클로알킬 고리의 부착 지점은 안정한 고리가 유지되도록 하는 탄소 또는 질소 원자이다. 헤테로시클로알킬기의 예로는 모르폴리노, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페라지닐, 디히드로벤조푸릴 및 디히드로인돌릴이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
"임의로 치환된 아릴", "임의로 치환된 헤테로아릴", "임의로 치환된 시클로알킬" 및 "임의로 치환된 헤테로시클로알킬"은 각각, 달리 지시되지 않는 한, 임의의 사용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 생성하는, 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기를 나타내며, 여기서 치환기는 할로겐, -NO2, -CN, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -OC(S)Ra, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)2NRaRa, -C(NH)NRbRc, -NRaC(O)Ra, -NRaC(S)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NRaRa, -Rd, -Re 및 -Rf로 이루어진 군으로부터 선택된다. 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬의 임의의 치환 (예를 들면, 화학식 I에서의 R7의 선택, 선택된 치환기, 이들의 임의의 조합 포함)은 화학적으로 기능할 수 있고, 안정한 화합물을 제공한다.
저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴에 대한 임의의 치환의 설명에 사용된 용어는 다음과 같이 정의된다.
-Ra, -Rb 및 -Rc는 각각의 경우에 독립적으로 수소, -Rd, -Re 및 -Rf로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단 임의의 SRa, S(O)Ra 또는 S(O)2Ra의 S 또는 임의의 C(S)Ra 또는 C(O)Ra의 C에 결합된 Ra는 수소가 아니거나, 또는
-Rb 및 -Rc는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 또는 7-원 질소 함유 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 5-원 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 또는 7-원 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, 시클로알킬아미노, -NO2, -CN, -ORk, -SRk, -NRkRk, -Rm 및 -Ro로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
-Rd는 각각의 경우에 독립적으로 플루오로, -ORg, -SRg, -NRgRg, -C(O)Rg, -C(S)Rg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -OC(O)Rg, -OC(S)Rg, -C(O)ORg, -C(S)ORg, -C(O)NRgRg, -C(S)NRgRg, -S(O)2NRgRg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NRgS(O)2Rg, -NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NRgS(O)2NRgRg 및 -Rf로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
-Re는 각각의 경우에 독립적으로 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알케닐 또는 저급 알키닐은 플루오로, -ORg, -SRg, -NRgRg, -C(O)Rg, -C(S)Rg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -OC(O)Rg, -OC(S)Rg, -C(O)ORg, -C(S)ORg, -C(O)NRgRg, -C(S)NRgRg, -S(O)2NRgRg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NRgS(O)2Rg, -NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NRgS(O)2NRgRg, -Rd 및 -Rf로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
-Rf는 각각의 경우에 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -ORg, -SRg, -NRgRg, -C(O)Rg, -C(S)Rg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -OC(O)Rg, -OC(S)Rg, -C(O)ORg, -C(S)ORg, -C(O)NRgRg, -C(S)NRgRg, -S(O)2NRgRg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NRgS(O)2Rg, -NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NRgS(O)2NRgRg, -Rm 및 -Ro로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
-Rg는 각각의 경우에 독립적으로 수소, -Rh, -Ri 및 -Rj로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단 임의의 SRg, S(O)Rg 또는 S(O)2Rg의 S 또는 임의의 C(S)Rg 또는 C(O)Rg의 C에 결합된 Rg는 수소가 아니고;
-Rh는 각각의 경우에 독립적으로 플루오로, -ORk, -SRk, -NRkRk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NRkRk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NRkS(O)2Rk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk 및 -Ro로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이나, 단 임의의 ORh, SRh 또는 NRh의 임의의 O, S 또는 N에 결합된 저급 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로 및 -Ro로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-Ri는 각각의 경우에 독립적으로 C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐은 플루오로, -ORk, -SRk, -NRkRk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NRkRk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NRkS(O)2Rk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -Rm 및 -Ro로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되나, 단 임의의 ORi, SRi 또는 NRi의 임의의 O, S 또는 N에 결합된 알케닐 또는 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, -Rm 및 -Ro로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rj는 각각의 경우에 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -ORk, -SRk, -NRkRk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NRkRk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NRkS(O)2Rk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -Rm 및 -Ro로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
-Rm은 각각의 경우에 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 -Ro, 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐은 -Ro, 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
-Rk는 각각의 경우에 독립적으로 수소, -Rn 및 -Ro로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단 임의의 SRk, S(O)Rk 또는 S(O)2Rk의 S 또는 임의의 C(S)Rk 또는 C(O)Rk의 C에 결합된 Rk는 수소가 아니고;
-Rn은 각각의 경우에 독립적으로 저급 알킬, C3 -6 알케닐 및 C3 -6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 -Ro, 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되나, 단 ORn의 O, SRn의 S 또는 임의의 NRn의 N에 결합된 저급 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로 또는 -Ro이고, 여기서 C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐은 -Ro, 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되나, 단 ORn의 O, SRn의 S 또는 임의의 NRn의 N에 결합된 C3 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬 또는 -Ro이고;
-Ro는 각각의 경우에 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
"저급 알콕시"는 Rp가 저급 알킬인 -ORp 기를 나타낸다. "임의로 치환된 저급 알콕시"는 Rp가 임의로 치환된 저급 알킬인 저급 알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, 저급 알콕시의 치환은 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 이루어진다. 예를 들어, "플루오로 치환된 저급 알콕시"는 저급 알킬이 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 저급 알콕시를 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알콕시는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 저급 알콕시 상의 치환은 임의의 사용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 생성하는 것으로 이해되며, 저급 알콕시의 치환은 바람직하게는 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)이 저급 알콕시 O에 결합된 저급 알킬 탄소에는 결합되지 않도록 하는 것이다. 추가로, 저급 알콕시가 다른 잔기의 치환기로서 기재되는 경우에는, 저급 알콕시 산소는 바람직하게는 다른 잔기의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)에 결합된 탄소 원자에, 또는 다른 잔기의 알켄 또는 알킨 탄소에 결합되지 않는다.
"아릴옥시"는 Rq가 아릴인 -ORq 기를 나타낸다. "임의로 치환된 아릴옥시"는 Rq가 임의로 치환된 아릴인 아릴옥시를 나타낸다. "헤테로아릴옥시"는 Rr이 헤테로아릴인 -ORr 기를 나타낸다. "임의로 치환된 헤테로아릴옥시"는 Rr이 임의로 치환된 헤테로아릴인 헤테로아릴옥시를 나타낸다.
"저급 알킬티오"는 Rs가 저급 알킬인 -SRs 기를 나타낸다. "치환된 저급 알킬티오"는 Rs가 임의로 치환된 저급 알킬인 저급 알킬티오를 나타낸다. 바람직하게는, 저급 알킬티오의 치환은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 이루어진다. 예를 들어 "플루오로 치환된 저급 알킬티오"는 저급 알킬이 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 저급 알킬티오를 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알킬티오는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 저급 알킬티오 상의 치환은 임의의 사용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 생성하는 것으로 이해되며, 저급 알킬티오의 치환은 바람직하게는 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)이 저급 알킬티오 S에 결합된 저급 알킬 탄소에는 결합되지 않도록 하는 것이다. 추가로, 저급 알킬티오가 다른 잔기의 치환기로서 기재된 경우에는, 저급 알킬티오 황은 바람직하게는 다른 잔기의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)에 결합된 탄소 원자에, 또는 다른 잔기의 알켄 또는 알킨 탄소에 결합되지 않는다.
"아미노" 또는 "아민"은 -NH2 기를 나타낸다. "모노-알킬아미노"는 Rt가 저급 알킬인 -NHRt 기를 나타낸다. "디-알킬아미노"는 Rt 및 Ru가 독립적으로 저급 알킬인 -NRtRu 기를 나타낸다. "시클로알킬아미노"는 Rv 및 Rw가 질소와 함께 5-원 내지 7원 헤테로시클로알킬을 형성하는 -NRvRw 기를 나타내며, 여기서 헤테로시클로알킬은 고리 내에 O, N 또는 S와 같은 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 또한 저급 알킬로 추가로 치환될 수 있다. 시클로알킬아미노의 예로는 피페리딘, 피페라진, 4-메틸피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노가 임의의 사용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 생성하는 다른 잔기 상의 치환기인 경우, 치환기로서의 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노의 질소는 바람직하게는 다른 잔기의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)에 결합된 탄소 원자에, 또는 다른 잔기의 알켄 또는 알킨 탄소에 결합되지 않는다고 이해된다.
PPAR 조절 화합물, 결합 화합물 또는 리간드와 관련하여 본원에서 사용된 어구 "PPAR에 대해 특이적"이라는 것과 유사한 취지의 어구는, 특정 화합물이 특정 생물체 내에 존재할 수 있거나 또는 그로부터 기원하여 단리될 수 있는 다른 생체분자에 대해서보다 통계학적으로 더 큰 정도로, 예를 들면 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배 또는 1000배 더 큰 정도로 PPAR에 결합하는 것을 의미한다. 또한, 결합 이외의 생물학적 활성을 언급하는 경우, 어구 "PPAR에 대해 특이적"이라는 것은 특정 화합물이 다른 생체분자에 대해서보다 PPAR에 대해서 더 큰 결합과 관련된 생물학적 활성 (예를 들면, 결합 특이성에 대해 언급한 수준으로)을 가지는 것을 나타낸다. 유사하게, 특이성은 특정한 생물체 내에 존재할 수 있거나 또는 그로부터 기원하여 단리될 수 있는 다른 PPAR과 관련하여 특정한 PPAR에 대한 것일 수 있다.
또한 생체분자 표적에 결합하는 화합물의 문맥에서, 어구 "보다 큰 특이성"은 화합물이 적절한 결합 조건하에서 존재할 수 있는 다른 생체분자 또는 생체분자들에 대해서보다 더 큰 정도로 특정한 표적에 결합하는 것을 나타내며, 여기서 이러한 다른 생체분자와의 결합은 특정한 표적과의 결합과는 상이한 생물학적 활성을 유도한다. 몇몇 경우에, 특이성은 다른 생체분자의 한정된 세트와 관련한 것으로, 예를 들어 PPAR의 경우에는 몇몇 경우에 다른 수용체와 관련한 것일 수 있거나, 또는 특정한 PPAR의 경우에는 다른 PPAR과 관련한 것일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 보다 큰 특이성은 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 8배, 10배, 50배, 100배, 200배, 400배, 500배 또는 1000배 더 큰 특이성이다. PPAR과 상호작용하는 리간드의 문맥에서, 어구 "에 대한 활성", "을 향한 활성", 및 유사 어구는 이러한 리간드가 일반적으로 허용되는 PPAR 활성 분석법으로 측정하였을 때 한 가지 이상의 PPAR과 관련하여 10 μM 미만, 1 μM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 EC50을 가지는 것을 의미한다.
어구 "조성물" 또는 "제약 조성물"은 치료적 목적으로 계획했던 동물 대상체에게 투여하기에 적합한 제제를 나타낸다. 제제는 치료상 유의한 양 (즉, 치료상 유효량)의 1종 이상의 활성 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하며, 이는 대상체에게 투여하도록 적합화된 형태로 제조된다. 따라서, 제제는 "제약상 허용되고", 이는 분별력 있는 신중한 의료 종사자가 치료할 질환 또는 상태 및 각각의 투여 경로를 고려하여 환자에게 물질을 투여하는 것을 피하게 할 성질을 가지지 않음을 나타낸다. 다수의 경우에, 이러한 제약 조성물은 멸균 제제 (예를 들면, 주사용)이다.
어구 "PPAR-매개성" 질환 또는 상태 및 유사 어구는 PPAR의 생물학적 기능이 질환 또는 상태의 발병 및/또는 경과에 영향을 미치고/미치거나 PPAR의 조절이 질환 또는 상태의 발병, 경과 및/또는 증후를 변경시키는 질환 또는 상태를 나타낸다. 유사하게, 어구 "PPAR 조절이 치료적 이점을 제공한다"는 것은 대상체에서 PPAR의 활성 수준의 조절이 질환의 중증도 및/또는 유병기간을 줄이고/줄이거나, 질환 또는 상태의 가능성을 감소시키거나 질환 또는 상태의 발병을 지연시키고/거나, 질환 또는 상태의 하나 이상의 증후에 있어서의 개선을 유도하는 것을 나타내는 것임을 의미한다. 몇몇 경우에, 상기 질환 또는 상태는 PPAR 이소형태 중 어느 하나 이상, 예를 들면 PPARγ, PPARα, PPARδ, PPARγ 및 PPARα, PPARγ 및 PPARδ, PPARα 및 PPARδ, 또는 PPARγ, PPARα 및 PPARδ에 의해 매개될 수 있다. 몇몇 경우에, PPAR 이소형태 중 어느 하나 이상, 예를 들면 PPARγ, PPARα, PPARδ, PPARγ 및 PPARα, PPARγ 및 PPARδ, PPARα 및 PPARδ, 또는 PPARγ, PPARα 및 PPARδ의 조절은 치료적 이점을 제공한다.
어구 "치료상 효과적인" 또는 "유효량"은 물질 또는 물질의 양이 질환 또는 의학적 증상의 하나 이상의 증후를 방지하거나, 완화하거나 또는 개선하고/하거나, 치료 대상체의 생존을 연장하는데 있어서 효과적이라는 것을 나타낸다.
용어 "PPAR"은 당업계에서 인식되는 바와 같이 페록시좀 증식인자-활성화 수용체를 나타낸다. 상기 언급한 바와 같이, PPAR 군은 PPARα (또한 PPARa 또는 PPAR알파라고도 함), PPARδ (또한 PPARd 또는 PPAR델타라고도 함), 및 PPARγ (또한 PPARg 또는 PPAR감마라고도 함)를 포함한다. 개개의 PPAR들을 그들의 서열에 의해 확인하는 것에 대한 상세한 내용은 또한, 예를 들면 미국 특허 출원 공개공보 제US 2007/0072904호 (이 개시문은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
리간드의 설계 또는 개발과 관련하여 본원에 사용된 용어 "결합하는" 및 "결합" 및 유사 용어들은 특정한 분자들 사이의 에너지적으로 유리한 비-공유 결합 (즉, 결합된 상태는 별개의 상태보다 낮은 자유 에너지를 가지며, 이는 열량 측정법에 의해 측정될 수 있음)을 나타낸다. 표적과의 결합의 경우, 결합은 유사한 결합 부위를 갖지 않는 관련 없는 단백질과의 비-특이적 결합에 비해 적어도 선택적이며, 즉 화합물은 결합 부위에서 특정 표적 또는 표적 군의 구성원들에 우선적으로 결합한다. 예를 들면, BSA가 종종 비-특이적 결합에 대한 평가 또는 제어에 사용된다. 또한, 회합이 결합으로 간주되기 위해서는, 별개의 상태에서 결합된 상태로 진행할 때의 자유 에너지의 감소가, 관련 분자에 적합한 생화학적 분석법에서 회합이 검출가능하도록 충분해야만 한다.
"분석"은 실험 조건의 형성 및 실험 조건의 특정 결과에 관한 데이터의 수집을 의미한다. 예를 들어, 효소는 검출가능한 기질에 대해 작용하는 그의 능력에 기초하여 분석될 수 있다. 마찬가지로, 예를 들어, 화합물 또는 리간드는 특정 표적 분자 또는 분자들에 결합하는 그의 능력 및/또는 표적 분자의 활성을 조절하는 그의 능력에 기초하여 분석될 수 있다.
결합 분석법과 관련하여 "배경 신호"는 표적 분자에 결합하는 시험 화합물, 분자 스캐폴드, 또는 리간드의 부재하에 특정 분석법을 위한 표준 조건 하에서 기록되는 신호를 의미한다. 당업자라면 허용되는 방법이 존재하며 배경 신호를 측정하는데 폭넓게 이용될 수 있다는 것을 알 것이다.
"clog P"는 화합물의 로그(log) P 계산치를 의미하며, "P"는 친유성상과 수성상 사이, 통상적으로는 옥탄올과 물 사이의 화합물의 분배 계수를 의미한다.
표적에 결합하는 화합물의 문맥에서, 어구 "보다 큰 친화도"는 화합물이 대조 화합물보다, 또는 대조 조건하의 동일한 화합물보다 더 강하게, 즉 보다 낮은 해리 상수로 결합하는 것을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 보다 큰 친화도는 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 8배, 10배, 50배, 100배, 200배, 400배, 500배, 1000배 또는 10,000배 더 큰 친화도이다.
"보통의 친화도"로 결합한다는 것은 표준 조건하에서 약 200 nM 내지 약 1 μM의 KD로 결합하는 것을 의미한다. "보통으로 높은 친화도"는 약 1 nM 내지 약 200 nM의 KD로 결합하는 것을 의미한다. "높은 친화도"로 결합한다는 것은 표준 조건하에서 약 1 nM 미만의 KD로 결합하는 것을 의미한다. 결합 표준 조건은 pH 7.2, 37℃, 1시간이다. 예를 들어, 100 ㎕/웰의 부피에서 전형적인 결합 조건은 PPAR, 시험 화합물, HEPES 50 mM 완충액 (pH 7.2), NaCl 15 mM, ATP 2 μM, 및 소 혈청 알부민 (1 ㎍/웰), 37℃, 1시간을 포함할 것이다.
결합 화합물은 또한 표적 분자의 활성에 대한 그의 효과에 의해 특성화될 수 있다. 따라서, "낮은 활성" 화합물은 표준 조건하에서 1 μM보다 큰 억제 농도 (IC50) (억제제 또는 길항제의 경우) 또는 유효 농도 (EC50) (효능제에 적용가능)를 갖는다. "보통의 활성"은 표준 조건하에서 200 nM 내지 1 μM의 IC50 또는 EC50을 의미한다. "보통으로 높은 활성"은 1 nM 내지 200 nM의 IC50 또는 EC50을 의미한다. "높은 활성"은 표준 조건하에서 1 nM 미만의 IC50 또는 EC50을 의미한다. IC50 (또는 EC50)은, 화합물이 존재하지 않는 경우의 활성과 비교하여 측정된 표적 분자 (예를 들면, 효소 또는 다른 단백질) 활성의 50％가 손실된 (또는 얻어진) 화합물의 농도로서 정의된다. 활성은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면 효소 반응이 일어남으로써 발생된 임의의 검출가능한 산물 또는 신호, 또는 측정된 단백질에 의한 다른 활성을 측정함으로써 측정할 수 있다. PPAR 효능제의 경우, 활성은 실시예에 기재된 바와 같이 측정할 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 다른 분석 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
"단백질"은 아미노산의 중합체를 의미한다. 아미노산은 자연적으로 또는 비-자연적으로 발생할 수 있다. 단백질은 또한 글리코실화, 인산화와 같은 변형, 또는 다른 통상적인 변형을 함유할 수 있다.
"단백질 군"은 구조적 및/또는 기능적 유사점에 기초한 단백질의 분류를 의미한다. 예를 들면, 키나제, 포스파타제, 프로테아제, 및 단백질의 유사 집단이 단백질 군이다. 단백질은 공통적인 한번 이상의 단백질 접힘, 단백질의 접힘들 사이의 형상의 실질적 유사성, 상동성을 가지는 것에 기초하여, 또는 공통의 기능을 가지는 것에 기초하여 단백질 군으로 분류될 수 있다. 몇몇 경우에 있어서, 더 작은 군, 예를 들면, PPAR 군이 특정될 것이다.
"특정 생화학적 효과"는 검출가능한 결과를 도출하는 생물계의 치료상 유의한 생화학적 변화를 의미한다. 이러한 특정 생화학적 효과는, 예를 들면 효소의 억제 또는 활성화, 목적하는 표적에 결합하는 단백질의 억제 또는 활성화, 또는 체내의 생화학의 유사한 유형의 변화일 수 있다. 특정 생화학적 효과는 질환 또는 상태의 증후의 완화 또는 다른 바람직한 효과를 도출할 수 있다. 검출가능한 결과는 또한 중간 단계를 통해 검출될 수 있다.
"표준 조건"은 과학적으로 의미가 있는 데이터를 얻기 위해 분석법이 수행되는 조건을 의미한다. 표준 조건은 특정 분석법에 따라 다르며, 일반적으로 주관적일 수 있다. 통상적으로 분석법의 표준 조건은 특정 분석법으로부터 유용한 데이터를 얻기 위해 최적인 조건일 것이다. 표준 조건은 일반적으로 배경 신호를 최소화하고 검출하려고 시도하는 신호를 최대화할 것이다.
"표준 편차"는 분산의 제곱근을 의미한다. 분산은 분포가 어떻게 퍼져 있는가의 척도이다. 분산은 평균으로부터의 각각의 수의 평균 제곱 편차로서 계산된다. 예를 들어 1, 2 및 3의 경우, 평균은 2이고 분산은 하기와 같다.
Figure 112009054977544-PCT00025
본 발명의 문맥에서, "표적 분자"는 화합물, 분자 스캐폴드 또는 리간드가 이에 대한 결합에 대해 분석되는 분자를 의미한다. 표적 분자는, 분자 스캐폴드 또는 리간드와 표적 분자의 결합이 변경 또는 변화되는 활성을 갖는다. 화합물, 스캐폴드 또는 리간드와 표적 분자의 결합은 바람직하게는 그것이 생물계 내에서 발생하는 경우 특정한 생화학적 효과를 도출할 수 있다. "생물계"는 생명계, 예컨대 인간, 동물, 식물 또는 곤충을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 모든 경우는 아니지만 대부분의 경우에 있어서, 표적 분자는 단백질 또는 핵산 분자일 것이다.
"약리작용단"은 목적하는 활성, 예컨대 수용체와의 상호작용 또는 결합을 담당하는 것으로 간주되는 분자 형상의 표현이다. 약리작용단은 3차원 (소수성 기, 하전된/이온화될 수 있는 기, 수소 결합 공여체/수용체), 2차원 (하위구조), 및 1차원 (물리적 또는 생물학적) 성질을 포함할 수 있다.
수치와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "대략" 및 "약"은 언급한 값의 ±10％를 의미한다.
PPAR 효능제의 적용
PPAR은 여러 상이한 질환 및 상태에 대한 적합한 표적으로서 인식되어 왔다. 그러한 적용 중 몇몇은, 예를 들면 미국 특허 출원 공개공보 제US 2007/0072904호 (이 개시문은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 부가적인 적용이 공지되어 있고 본 발명의 화합물은 또한 그러한 질환 및 상태에도 사용될 수 있다.
따라서, PPAR 효능제, 예컨대 본원에서 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii로 기재된 화합물은, 다양한 다수의 질환 및 상태, 예컨대 체중 장애 (예를 들면, 비만, 과체중증, 폭식증 및 신경성 식욕부진증 등 포함), 지질 장애 (예를 들면, 고지혈증, 이상지질혈증 (수반 당뇨병성 이상지질혈증 및 복합성 이상지질혈증 포함), 저알파 지단백혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 저 HDL (고밀도 지단백질)), 대사 장애 (예를 들면, 대사증후군, 제II형 진성 당뇨병, 제I형 당뇨병, 고인슐린혈증, 내당능장애, 인슐린 내성, 당뇨병성 합병증 (예를 들면, 신경병, 신장병, 망막증, 당뇨병성 족부 궤양, 방광 기능부전, 장 기능부전, 횡경막 기능부전 및 백내장 등 포함) 등 포함), 심혈관 질환 (예를 들면, 고혈압, 관상 심장 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 졸중, 뇌혈관 질환, 심근 경색, 및 말초 혈관 질환 등 포함), 염증성 질환 (예를 들면, 자가면역 질환 (예를 들면, 백반증, 포도막염, 시신경염, 낙엽상 천포창, 유천포창, 봉입체 근염, 다발성근염, 피부근염, 경피증, 그레이브스병, 하시모토병, 만성 이식편대숙주 질환, 강직성 척추염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환 (예를 들면, 궤양성 대장염, 크론병), 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 및 다발성 경화증 등 포함), 기도 염증 관련 질환 (예를 들면, 천식 및 만성 폐색성 폐 질환 등 포함), 다른 기관에서의 염증 (예를 들면, 다낭성 신장 질환 (PKD), 다낭성 난소 증후군, 췌장염, 신염 및 간염 등 포함), 이염, 구내염, 부비강염, 동맥염, 측두 동맥염, 거대세포 동맥염 및 다발성근육통 등 포함), 피부 장애 (예를 들면, 상피성 과다증식 질환 (예를 들면, 습진 및 건선 등 포함), 피부염 (예를 들면, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염 및 만성 피부염 등 포함), 및 창상 치유 손상 등 포함), 신경퇴행성 장애 (예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 척수 손상 및 탈수초성 질환 (예를 들면, 급성 산재성 뇌척수염 및 길랑-바레 증후군 등 포함) 등 포함), 응고 장애 (예를 들면, 혈전증 등 포함), 위장 장애 (예를 들면, 위식도 역류, 충수염, 게실염, 위장 궤양, 장폐색, 운동 장애 및 대장 또는 소장의 경색 등 포함), 비뇨생식기 장애 (예를 들면, 신부전, 발기 부전, 요실금 및 신경인성 방광 등 포함), 눈 장애 (예를 들면, 안염, 결막염, 각결막염, 각막 염증, 안구 건조증, 황반 변성 및 병리학적 신혈관형성 등 포함), 감염 (예를 들면, 라임병, HCV, HIV 및 헬리코박터 파일로리 등 포함) 및 감염과 관련된 염증 (예를 들면, 뇌염, 뇌수막염 등 포함), 신경병증 또는 염증성 통증, 통증 증후군 (예를 들면, 만성 통증 증후군, 근섬유통 등 포함), 불임, 및 암 (예를 들면, 유방암 및 갑상선암 등 포함)의 예방 및/또는 치료 처치에 사용될 수 있다.
PPAR 활성 화합물
발명의 요약에서, 또한 적용가능한 질환 및 상태와 관련하여 언급한 바와 같이, 다수의 상이한 PPAR 효능제가 확인되었다. 또한, 본 발명은 발명의 요약에서 제공된 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ii에 의해 기재된 PPAR 효능제 화합물을 제공한다.
화합물의 활성은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면 미국 특허 출원 공개공보 제US 2007/0072904호 (이 개시문은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 방법을 이용하여 평가할 수 있다.
(c) 이성질체, 전구약물 및 활성 대사물
본원에서 고려된 화합물은 일반 화학식 및 특정한 화합물 모두의 측면에서 기재되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 수많은 상이한 형태 또는 유도체로 존재할 수 있으며, 이들 모두 본 발명의 범주 내에 포함된다. 별도의 형태 또는 유도체, 예컨대 (a) 이성질체, 전구약물 및 활성 대사물, (b)　호변이성질체, 입체이성질체, 위치이성질체 및 용매화된 형태, (c) 전구약물 및 대사물, (d)　제약상 허용되는 염, (e) 제약상 허용되는 제제, (f) 다형체가, 예를 들면 미국 특허 출원 공개공보 제US 2007/0072904호 (이 개시문은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
투여
본 발명의 방법 및 화합물은 전형적으로 인간 대상체를 위한 치료법에 사용될 것이다. 그러나, 이들은 또한 다른 동물 대상체의 유사하거나 동일한 징후를 치료하는데도 사용될 수 있다. 이러한 문맥에서, 용어 "대상체", "동물 대상체" 등은 인간 및 비-인간 척추동물, 예를 들면 포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 스포츠 및 상업용 동물, 예를 들면 소, 말, 돼지, 양, 설치류, 및 애완동물, 예를 들면 개 및 고양이를 나타낸다. 가능한 투여 방법 및 경로에 관한 설명은, 예를 들면 미국 특허 출원 공개공보 제US 2007/0072904호 (이 개시문은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
본 발명과 관련된 실시예를 아래 기재하였다. 대부분의 경우에, 별법의 기술이 사용될 수 있다. 이들 실시예는 설명을 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정 또는 제한하지 않는다.
실시예 1
인돌 3-프로피온산 유도체의 일반적 합성.
3-프로피온산 측쇄 (VII)로 인돌 전구물질을 제조하는 한 가지 방법은 반응식 I에 도시된 바와 같이 인돌을 멜드룸(Meldrum) 산과 함께 사용하여 하나의 포트에서 2 단계 공정을 통해 프로피온산 에스테르를 수득하는 것을 포함한다.
Figure 112009054977544-PCT00026
단계 1 - 인돌-3-프로피온산 (VI)의 의 제조:
마이크로파 용기에서, 화학식 V의 인돌 유도체 (1 당량, X1 및 X4 중 하나는 N 또는 CH이고, 다른 하나는 N 또는 CR4이고, R4는 수소, 플루오로, 클로로 또는 임의로 플루오로 치환된 메톡시이고, R5는 수소, 플루오로, 클로로 또는 임의로 플루오로 치환된 C1 -3 알킬임), 파라포름알데히드 (1.1 당량), 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (1.1 당량) 및 트리에틸아민 (1.1 당량)을 아세토니트릴 (2 ml/mmol)에 용해시켰다. 반응물을 150 ℃에서 3 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 산성화된 물 (아세트산 사용, pH 약 5)로 희석하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기층을 물, 염수로 세척한 후에, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 고체를 수득하였다. 이어서, 조질의 화합물을 클로로포름 중 2, 4 및 6％ 메탄올의 단계적 구배를 이용하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 화합물 (VI)를 오일로 수득하였다.
단계 2 - 인돌-3-프로피온산메틸 에스테르 (VII)의 제조:
화합물 (VI)를 상온에서 수성 HCl (4M), 메탄올 및 디옥산 (1:1 당량)과 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 크실렌으로 추출하였다. 유기층을 증발시키고, 화합물 (VII)를 클로로포름으로 용출하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 고체를 수득하였다.
생성된 프로피온산 에스테르를 사용하여 반응식 II에 도시된 바와 같이 3 단 계로 1-술폰 치환된 인돌-3-프로피온산 유도체 (XII)를 제조할 수 있다.
Figure 112009054977544-PCT00027
단계 1 - 화합물 (IX) 의 제조
화합물 (IX)는 염기, 예를 들어 수소화나트륨을 사용하여 화합물 (VII)의 인돌 질소를 탈보호시키고, 비활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 할로겐 (예를 들면, 요오도 또는 브로모) 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 술포닐 클로라이드 (VIII) (X2, X3은 CH 또는 N일 수 있고, R6은 수소, 플루오로, 클로로, 또는 임의로 플루오로 치환된 C1 -3 알킬임)와 커플링시켜 제조할 수 있다.
단계 2 - 화합물 (XI)의 제조
화합물 (XI)는 염기성 조건하에 보론산 (X) (Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R7은 화학식 I에 정의된 바와 같고, m은 0 내지 5임)의 화합물 IX의 할로겐 (예를 들면, 요오도 또는 브로모) 치환된 방향족 고리와의 금속 촉매 (예컨대, 팔라 듐) 바이아릴 커플링 (즉, 스즈끼(Suzuki) 교차 커플링, [Muyaura and Suzuki, Chem Rev. 1995, 95 2457])을 통해 제조할 수 있다.
단계 3 - 화합물 (XII)의 제조
화합물 (XII)의 합성의 최종 단계는 비누화 조건하에 히드록시드 수용액 및 비활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란을 사용하여 에스테르를 탈보호시키는 것을 포함한다.
별법으로, 단편/치환기는 반응식 III에 개략된 바와 같이 인돌 프로피온산 메틸 에스테르 코어로 커플링시키기 전에 집합될 수 있다.
Figure 112009054977544-PCT00028
단계 1 - 화합물 (XIII)의 제조:
화합물 (XIII)는 술포닐 클로라이드 (VIII) (X2, X3은 CH 또는 N일 수 있고, R6은 수소, 플루오로, 클로로, 또는 임의로 플루오로 치환된 C1 -3 알킬임)를 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디메틸아미노피리딘을 사용하여 헤테로사이클, 예컨대 이미다졸 또는 피롤 (A 또는 B 중 하나가 N이면 다른 하나는 CH임)과 커플링시켜 제조할 수 있다.
단계 2 - 화합물 (XIV)의 제조:
화합물 (XIV)는 염기성 조건하에 보론산 (X) (Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R7은 화학식 I에 정의된 바와 같고, m은 0 내지 5임)의 화합물 (XIII)의 할로겐 (요오도 또는 브로모) 치환된 방향족 고리와의 금속 촉매 (예컨대, 팔라듐) 바이아릴 커플링 (즉 스즈끼 교차 커플링)을 통해 제조할 수 있다.
단계 3 - 화합물 (XV)의 제조:
화합물 (XV)는 비활성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 염기, 예컨대 수산화칼륨을 사용하여 가열하면서 화합물 (XIV)의 술폰아미드를 염기성 가수분해시켜 제조할 수 있다.
단계 4 - 화합물 (XVI)의 제조:
화합물 (XVI)는 화합물 (XV)의 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 시약, 예컨대 염화티오닐 또는 5염화인으로 산 관능기를 전환시켜 제조할 수 있다.
단계 5 - 화합물 (XVII)의 제조:
화합물 (XVII)는 염기, 예를 들어 수소화나트륨을 사용하여 화합물 (VII)의 인돌 질소를 탈보호시키고 (반응식 I 참조), 비활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름 아미드 중에서 할로겐 치환된 아릴 술포닐 클로라이드와 커플링시켜 제조할 수 있다.
단계 6 - 화합물 (XVIII)의 제조:
화합물 (XVIII)는 주변 조건에서 1:1 비율의 비활성 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 및 히드록시드 수용액 (예를 들면, LiOH, NaOH 또는 KOH, 1M)을 사용하는 표준 비누화 조건을 통해 화합물 (XVII)의 알킬 에스테르를 탈보호시켜 제조할 수 있다.
실시예 2: 3-[5-플루오로-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0135)의 합성
3-[5-플루오로-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0135)를 반응식 1에 도시된 바와 같이 5-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데히드 (1)로부터 5 단계로 합성하였다.
Figure 112009054977544-PCT00029
단계 1 - (E)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (2)의 제조:
플라스크에서, 테트라히드로푸란 5 mL 중 메틸 디에틸포스포노아세테이트 (2.745 mL, 0.01496 mol)를 0 ℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (394.83 mg, 0.016451 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 용액을 테트라히드로푸란 26.69 mL 중 5-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데히드 (1, 1.22 g, 0.00748 mol)의 교반 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온하였다. TLC 분석은 출발 물질 및 생성물의 혼합물을 나타내었다. 추가 당량의 메틸 디에틸포스포노아세테이트를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. TLC 분석은 여전히 반응하지 않은 출발 물질이 있음을 나타내었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 포화된 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 4:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 플러그 상에서 여과하여 반응하지 않은 포스포네이트를 제거하였다. 0-25％ 헥산:에틸 아세테이트 (35 분)의 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피로 원하는 화합물을 단리하였다 (0.530 g 단리됨, 32％). 1H NMR은 구조와 일치하였다.
단계 2 - 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (3)의 제조:
플라스크에서, (E)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (2, 530.00 mg, 0.0024178 mol)를 메탄올 14.69 mL에 용해시켰다. 팔라듐 (활성화된 탄소상 10％, 25.73 mg, 0.0002418 mol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 수소 분위 기하에 교반하였다. TLC 분석은 새로운 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 원하는 화합물 (3, 500 mg, 93.4％)을 수득하였다. 1H NMR은 원하는 화합물과 일치하였다. MS(ESI) [M + H+]+ = 222.0.
단계 3 - 3-[1-(3-브로모-2-메틸-벤젠술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (5)의 제조:
플라스크에서, 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (3, 530.000 mg, 2.39572E-3 mol), 3-브로모-2-메틸-벤젠 술포닐 클로라이드 (4, 710.33 mg, 0.0026353 mol), 염화메틸렌 62.35 mL, 50％ KOH 17 mL 및 촉매량의 테트라-n-부틸 암모늄 수소 술페이트를 합하고, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 유기층을 포화된 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기층을 감압하에 농축하여 황갈색빛 고체를 수득하였다. 헥산 중 0-25％ 에틸 아세테이트 (35 분)의 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물 (5, 650 mg, 59.72％)을 수득하였다. 1H NMR은 원하는 화합물과 일치하였다. MS(ESI) [M + H+]+ = = 454.0, 456.0.
단계 4 - 3-[5-플루오로-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (P-0136)의 제조:
50 mL 오븐 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 3-[1-(3-브로모-2-메틸-벤젠술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (5, 52.062 mg, 1.1459E- 4 mol), 4-트리플루오로메톡시-페닐 보론산 (6, 35.397 mg, 1.7189E-4 mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (13.24 mg, 1.146E-5 mol)을 합하였다. 0.3 mL 부피의 1N K2CO3을 첨가하고, 반응물을 110 ℃로 90 분 동안 가열하였다. TLC 분석은 생성물과 출발 물질이 함께 용출되었음을 나타내었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화된 중탄산나트륨으로 세척하였다 (5X). 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 프렙 플레이트 크로마토그래피 (7:3 헥산:에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 원하는 화합물 (40 mg 단리됨, 65％ 수율)을 수득하였다. 1H NMR은 화합물 구조와 일치하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 536.1 (계산치 535.51).
단계 5 - 3-[5-플루오로-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0135)의 합성:
3-[5-플루오로-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (P-0136, 20.000 mg, 3.7348E-5 mol)의 용액에 수산화리튬 (1M, 0.25 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.000 mL, 0.01233 mol)을 바이알에서 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. TLC는 반응하지 않은 출발 물질이 남아 있지 않고 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1M HCl로 산성화시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 백색 고체 (17 mg 단리됨, 87％)를 수득하였다. 1H NMR은 구조 와 일치하였다. MS(ESI) [M-H+]- = 520.0 (계산치 521.49).
하기 화합물은 반응식 1의 프로토콜에 따라, 임의로는 단계 1에서 5-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데히드 (1)을 적절한 1H-인돌-3-카르브알데히드 화합물로 교체하고/거나 단계 3에서 임의로는 3-브로모-2-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (4)를 적절한 3-브로모-벤젠술포닐 클로라이드로 대체하고/거나 임의로는 단계 4에서 4-트리플루오로메톡시-페닐 보론산 (6)을 적절한 보론산으로 대체하여 제조하였다. 각각의 화합물 뒤에 실험적 질량을 제공하였다:
3-[5-클로로-1-(4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (P-0001, MS(ESI) [M+H+]+ = 522.6),
3-[5-클로로-1-(4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0002, MS(ESI) [M+H+]+= 507.5),
3-[5-클로로-1-(3'-클로로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0003, MS(ESI) [M+H+]+ = 522.3 (+DMSO)),
3-[5-클로로-1-(4'-클로로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0004, MS(ESI) [M+H+]+ = 551.9 (+DMSO)),
3-[5-클로로-1-(4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0005, MS(ESI) [M+H+]+ = 486.3),
3-[5-클로로-1-(4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0006, MS(ESI) [M+H+]+ = 458.3),
3-[5-클로로-1-(2',4'-디플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0007, MS(ESI) [M+H+]+ = 476.3),
3-[5-클로로-1-(3'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0008, MS(ESI) [M+H+]+ = 570.0 (+DMSO)),
3-[5-클로로-1-(4'-에톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0009, MS(ESI) [M+H+]+ = 484.3),
3-[5-클로로-1-(3'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0010, MS(ESI) [M+H+]+ = 457.9),
3-[5-클로로-1-(2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0011, MS(ESI) [M+H+]+ = 457.9),
3-[5-클로로-1-(3'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0012, MS(ESI) [M+H+]+ = 524.3),
3-[5-클로로-1-(4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0013, MS(ESI) [M+H+]+ = 523.1),
3-[5-클로로-1-(3'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프 로피온산 (P-0014, MS(ESI) [M+H+]+ = 500.3),
3-[1-(4'-벤질옥시-2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0015, MS(ESI) [M+H+]+ = 564.0),
3-{5-클로로-1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0016, MS(ESI) [M+H+]+ = 503.9),
3-[5-클로로-1-[3'-플루오로-4'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0017, MS(ESI) [M+H+]+ = 471.5),
3-[5-클로로-1-(3'-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0018, MS(ESI) [M+H+]+ = 488.3),
3-{5-클로로-1-[3-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0019, MS(ESI) [M+H+]+ = 472.3),
3-{5-클로로-1-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0020, MS(ESI) [M+H+]+ = 501.9),
3-[5-클로로-1-(2'-플루오로-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0021, MS(ESI) [M+H+]+ = 604.4 (+DMSO)),
3-(5-클로로-1-{3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-피라졸-4-일]-벤젠술포닐}-1H-인돌- 3-일)-프로피온산 (P-0022, MS(ESI) [M+H+]+ = 470.3),
3-{5-클로로-1-[3-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0023, MS(ESI) [M+H+]+ = 486.3),
3-[5-클로로-1-(2'-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0024, MS(ESI) [M+H+]+ = 488.3),
3-[5-클로로-1-(4'-클로로-2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0025, MS(ESI) [M+H+]+ = 492.3),
3-[1-(3'-클로로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0026, MS(ESI) [M+H+]+ = 458.3),
3-[1-(4'-클로로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0027, MS(ESI) [M+H+]+ = 457.9),
3-[5-플루오로-1-(4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0028, MS(ESI) [M+H+]+ = 453.9),
3-[5-플루오로-1-(4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0029, MS(ESI) [M+H+]+ = 442.3),
3-[1-(3'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일] -프로피온산 (P-0030, MS(ESI) [M+H+]+ = 475.9),
3-[5-플루오로-1-(3'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0031, MS(ESI) [M+H+]+ = 441.9),
3-[5-플루오로-1-(2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0032, MS(ESI) [M+H+]+ = 442.3),
3-[5-플루오로-1-(3'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0033, MS(ESI) [M+H+]+ = 508.3),
3-[5-플루오로-1-(4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0034, MS(ESI) [M+H+]+ = 507.9),
3-[5-플루오로-1-(4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0035, MS(ESI) [M+H+]+ = 487.9),
3-[1-(4'-벤질옥시-2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0036, MS(ESI) [M+H+]+ = 547.9),
3-{5-플루오로-1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0037, MS(ESI) [M+H+]+ = 455.1),
3-[5-플루오로-1-(3'-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일] -프로피온산 (P-0038, MS(ESI) [M+H+]+ = 472.3),
3-{5-플루오로-1-[3-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0039, MS(ESI) [M+H+]+ = 456.3),
3-{1-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-벤젠술포닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0040, MS(ESI) [M+H+]+ = 471.1),
3-(5-플루오로-1-{3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-피라졸-4-일]-벤젠술포닐}-1H-인돌-3-일)-프로피온산 (P-0041, MS(ESI) [M+H+]+ = 484.3),
3-{5-플루오로-1-[3-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0042, MS(ESI) [M+H+]+ = 469.9),
3-[5-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0043, MS(ESI) [M+H+]+ = 472.3),
3-[1-(4'-클로로-2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0044, MS(ESI) [M+H+]+ = 475.5),
3-[1-(3'-클로로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0045, MS(ESI) [M+H+]+ = 470.3),
3-[1-(4'-클로로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0046, MS(ESI) [M+H+]+ = 470.3),
3-[5-메톡시-1-(4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0047, MS(ESI) [M+H+]+ = 466.3),
3-[1-(4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0048, MS(ESI) [M+H+]+ = 453.9),
3-[1-(2',4'-디플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0049, MS(ESI) [M+H+]+ = 472.3),
3-[1-(3'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0050, MS(ESI) [M+H+]+ = 479.9),
3-[1-(4'-에톡시-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0051, MS(ESI) [M+H+]+ = 507.9),
3-[1-(3'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0052, MS(ESI) [M+H+]+ = 453.9),
3-[1-(2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0053, MS(ESI) [M+H+]+ = 453.9),
3-[5-메톡시-1-(3'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]- 프로피온산 (P-0054, MS(ESI) [M+H+]+ = 520.3),
3-[5-메톡시-1-(4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0055, MS(ESI) [M+H+]+ = 520.3),
3-[5-메톡시-1-(3'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0056, MS(ESI) [M+H+]+ = 503.9),
3-[1-(4'-벤질옥시-2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0057, MS(ESI) [M+H+]+ = 560.0),
3-{5-메톡시-1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0058, MS(ESI) [M+H+]+ = 467.1),
3-[1-(3'-플루오로-4'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0059, MS(ESI) [M+H+]+ = 467.9),
3-[1-(3'-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0060, MS(ESI) [M+H+]+ = 483.9),
3-{5-메톡시-1-[3-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0061, MS(ESI) [M+H+]+ = 468.3),
3-{1-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌-3-일} -프로피온산 (P-0062, MS(ESI) [M+H+]+ = 498.3),
3-[1-(2'-플루오로-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0063, MS(ESI) [M+H+]+ = 522.3),
3-(5-메톡시-1-{3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-피라졸-4-일]-벤젠술포닐}-1H-인돌-3-일)-프로피온산 (P-0064, MS(ESI) [M+H+]+ = 496.3),
3-{1-[3-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠술포닐]-5-메톡시-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0065, MS(ESI) [M+H+]+ = 482.3),
3-[1-(2'-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0066, MS(ESI) [M+H+]+ = 483.9),
3-[1-(4'-클로로-2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0067, MS(ESI) [M+H+]+ = 488.3),
3-[1-(2',4'-디플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0068, MS(ESI) [M+H+]+ = 460.3),
3-[5-플루오로-1-(2'-플루오로-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0069, MS(ESI) [M+H+]+ = 510.3),
3-[1-(3'-클로로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0070, MS(ESI) [M+H+]+ = 440.3),
3-[1-(4'-클로로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0071, MS(ESI) [M+H+]+ = 439.9),
3-[1-(4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0072, MS(ESI) [M+H+]+ = 436.3),
3-[1-(4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0073, MS(ESI) [M+H+]+ = 424.3),
3-[1-(2',4'-디플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0074, MS(ESI) [M+H+]+ = 442.3),
3-[1-(3'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0075, MS(ESI) [M+H+]+ = 458.3),
3-[1-(4'-에톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0076, MS(ESI) [M+H+]+ = 450.3),
3-[1-(3'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0077, MS(ESI) [M+H+]+ = 424.3),
3-[1-(2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0078, MS(ESI) [M+H+]+ = 423.9),
3-[1-(3'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0079, MS(ESI) [M+H+]+ = 490.3),
3-[1-(4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0080, MS(ESI) [M+H+]+ = 489.9),
3-[1-(3'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0081, MS(ESI) [M+H+]+ = 474.3),
3-[1-(4'-벤질옥시-2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0082, MS(ESI) [M+H+]+ = 529.9),
3-{1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0083, MS(ESI) [M+H+]+ = 473.9),
3-[1-(3'-플루오로-4'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0084, MS(ESI) [M+H+]+ = 437.9),
3-[1-(3'-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0085, MS(ESI) [M+H+]+ = 453.9),
3-{1-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온 산 (P-0086, MS(ESI) [M+H+]+ = 468.3),
3-[1-(2'-플루오로-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0087, MS(ESI) [M+H+]+ = 492.3),
3-[1-(2'-플루오로-4'-메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0088, MS(ESI) [M+H+]+ = 453.9),
3-[1-(4'-클로로-2'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0089, MS(ESI) [M+H+]+ = 458.3),
3-(1-{3-[1-(3-메틸-부틸)-1H-피라졸-4-일]-벤젠술포닐}-1H-인돌-3-일)-프로피온산 (P-0090, MS(ESI) [M+H+]+ = 466.3),
3-{1-[3-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0091, MS(ESI) [M+H+]+ = 451.9),
3-[1-(바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0092, MS(ESI) [M+H+]+ = 406.3),
3-[1-(2',4'-디클로로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0093, MS(ESI) [M+H+]+ = 551.9 (+DMSO)),
3-[1-(4'-플루오로-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0094, MS(ESI) [M+H+]+ = 437.9),
3-[1-(2',3'-디클로로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0095, MS(ESI) [M+H+]+ = 473.9),
3-[1-(2',3'-디플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0096, MS(ESI) [M+H+]+ = 441.9),
3-[1-(4'-클로로-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0097, MS(ESI) [M+H+]+ = 453.9),
3-[1-(2'-클로로-4'-에톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0098, MS(ESI) [M+H+]+ = 483.9),
3-[1-(2'-클로로-3'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0099, MS(ESI) [M+H+]+ = 457.9),
3-[1-(2'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0100, MS(ESI) [M+H+]+ = 458.3),
3-[1-(4'-에톡시-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0101, MS(ESI) [M+H+]+ = 463.9),
3-[1-(바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0102, MS(ESI) [M+H+]+ = 423.9),
3-[1-(2',4'-디클로로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0103, MS(ESI) [M+H+]+ = 570.0 (+DMSO)),
3-[5-플루오로-1-(4'-플루오로-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0104, MS(ESI) [M+H+]+ = 455.9),
3-[1-(2',3'-디클로로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0105, MS(ESI) [M+H+]+ = 492.3),
3-[1-(2',3'-디플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0106, MS(ESI) [M+H+]+ = 459.9),
3-[1-(2'-클로로-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0107, MS(ESI) [M+H+]+ = 603.6 (+DMSO)),
3-[1-(4'-클로로-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0108, MS(ESI) [M+H+]+ = 472.3),
3-[1-(2'-클로로-4'-에톡시-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0109, MS(ESI) [M+H+]+ = 501.9),
3-[1-(2'-클로로-3'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일] -프로피온산 (P-0110, MS(ESI) [M+H+]+ = 476.3),
3-[1-(2'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0111, MS(ESI) [M+H+]+ = 476.7),
3-[1-(4'-에톡시-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0112, MS(ESI) [M+H+]+ = 482.3),
3-[1-(바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0113, MS(ESI) [M+H+]+ = 436.6),
3-[1-(2',4'-디클로로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0114, MS(ESI) [M+H+]+ = 503.9),
3-[1-(4'-플루오로-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0115, MS(ESI) [M+H+]+ = 468.3),
3-[1-(2',3'-디클로로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0116, MS(ESI) [M+H+]+ = 503.9),
3-[1-(2',3'-디플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0117, MS(ESI) [M+H+]+ = 472.3),
3-[1-(2'-클로로-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌 -3-일]-프로피온산 (P-0118, MS(ESI) [M+H+]+ = 537.9),
3-[1-(4'-클로로-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0119, MS(ESI) [M+H+]+ = 483.9),
3-[1-(2'-클로로-4'-에톡시-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0120, MS(ESI) [M+H+]+ = 514.3),
3-[1-(2'-클로로-3'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0121, MS(ESI) [M+H+]+ = 487.9),
3-[1-(2'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0122, MS(ESI) [M+H+]+ = 487.9),
3-[1-(4'-에톡시-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0123, MS(ESI) [M+H+]+ = 494.3),
3-[1-(바이페닐-3-술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0124, MS(ESI) [M+H+]+ = 517.9 (+DMSO)),
3-[5-클로로-1-(2',4'-디클로로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0125, MS(ESI) [M+H+]+ = 586.0 (+DMSO)),
3-[5-클로로-1-(4'-플루오로-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프 로피온산 (P-0126, MS(ESI) [M+H+]+ = 550.3 (+DMSO)),
3-[5-클로로-1-(2',3'-디클로로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0127, MS(ESI) [M+H+]+ = 586.0 (+DMSO)),
3-[5-클로로-1-(2',3'-디플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0128, MS(ESI) [M+H+]+ = 554.0 (+DMSO)),
3-[5-클로로-1-(2'-클로로-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0129, MS(ESI) [M+H+]+ = 620.4 (+DMSO)),
3-[5-클로로-1-(4'-클로로-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0130, MS(ESI) [M+H+]+ = 566.0 (+DMSO)),
3-[5-클로로-1-(2'-클로로-4'-에톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0131, MS(ESI) [M+H+]+ = 596.0 (+DMSO)),
3-[5-클로로-1-(2'-클로로-3'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0132, MS(ESI) [M+H+]+ = 570.0 (+DMSO)),
3-[5-클로로-1-(2'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0133, MS(ESI) [M+H+]+ = 570.4 (+DMSO)),
3-[5-클로로-1-(4'-에톡시-2'-메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로 피온산 (P-0134, MS(ESI) [M+H+]+ = 576.4 (+DMSO)),
3-[5-플루오로-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0137, MS(ESI) [M-H+]- = 504),
3-[1-(4'-클로로-2-메틸-바이페닐-3-술포닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0138, MS(ESI) [M-H+]- = 470.0, 472.0),
3-[7-메틸-1-(4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0139, MS(ESI) [M-H+]- = 502),
3-[7-메틸-1-(4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0140, MS(ESI) [M-H+]- = 486),
3-[7-클로로-1-(2'-플루오로-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0141, MS(ESI) [M-H+]- = 524.0),
3-[1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0142, MS(ESI) [M+H+]+ = 488.1),
3-[1-(2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0143, MS(ESI) [M-H+]- = 502.1),
3-[7-클로로-1-(4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프 로피온산 (P-0144, MS(ESI) [M-H+]- = 506.0),
3-[7-클로로-1-(4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0145, MS(ESI) [M-H+]- = 522.0),
3-[5-클로로-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0146, MS(ESI) [M-H+]- = 520.0),
3-[5-클로로-1-(2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-술포닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 (P-0147, MS(ESI) [M-H+]- = 536.0), 및
이들의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체.
하기 표 1은 컬럼 1에 화합물 번호, 컬럼 2에 단계 1에서 사용된 인돌, 컬럼 3에 단계 3에서 사용된 술포닐 클로라이드, 및 컬럼 4에 단계 4에서 사용된 보론산을 나타내고, 이어서 표 2는 컬럼 1에 화합물 번호, 컬럼 2에 생성된 화합물 구조, 컬럼 3에 화합물 명칭, 및 컬럼 4 및 5에 계산된 질량 및 실험적 질량을 제공한다.
Figure 112009054977544-PCT00030
Figure 112009054977544-PCT00031
Figure 112009054977544-PCT00032
Figure 112009054977544-PCT00033
Figure 112009054977544-PCT00034
Figure 112009054977544-PCT00035
Figure 112009054977544-PCT00036
Figure 112009054977544-PCT00037
Figure 112009054977544-PCT00038
Figure 112009054977544-PCT00039
Figure 112009054977544-PCT00040
Figure 112009054977544-PCT00041
Figure 112009054977544-PCT00042
Figure 112009054977544-PCT00043
* 메틸 에스테르는 단계 4 이후에 단리하였다.
실시예 3: 3-{5-클로로-1-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0149)의 합성
3-{5-클로로-1-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0149)를 반응식 2에 도시된 바와 같이 5-클로로-1H-인돌-3-카르브알데히드 (7)로부터 5 단계로 합성하였다.
Figure 112009054977544-PCT00044
단계 1 - (E)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (8)의 제조:
플라스크에서, 테트라히드로푸란 60 mL 중 메틸 디에틸포스포노아세테이트 (14 g, 0.067 mol)를 빙조에서 냉각시키고, 수소화나트륨 (702 mg, 0.0292 mol)을 20 분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 수소화나트륨을 최종 첨가한 후에, 혼합물을 빙조에서 20 분 동안 교반하고, 이어서 20 분 동안 교반하면서 빙조에서 제거하였다. 아르곤하에 오븐 건조된 3-목 둥근 바닥 플라스크에서, 5-클로로-1H-인돌-3-카르브알데히드 (7, 5.0 g, 0.028 mol)를 테트라히드로푸란 160 mL에 용해시키고, 여기에 포스포네이트 용액을 40 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. TLC (20％ 에틸 아세테이트/헥산)는 출발 물질 보다 주요 생성물을 나타내었다. 메탄올 (4 mL)을 반응물에 첨가하고, 반응물을 4 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 오일을 생성하였으며, 이를 에틸 아세테이트 270 mL에 용해시키고, 물 2 x 100 mL 및 염수 200 mL로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건 조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하고, 이어서 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 플러그 상에서 여과하여 원하는 화합물을 단리하였다. 1H NMR은 구조와 일치하였다.
단계 2 - 3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (9)의 제조:
플라스크에서, (E)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (8, 3.4 g, 0.014 mol) 및 탄소상 10％ 팔라듐을 합하고, 에틸 아세테이트 140 mL를 첨가하였다. 진공을 적용하고, 플라스크를 다시 수소로 채우고, 총 3회 진공 적용 및 수소 재충전을 반복하였다. 반응물을 수소 충전된 풍선으로 캡핑하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. TLC (20％ 에틸 아세테이트/헥산)는 출발 물질의 부재 및 주요 새로운 스팟을 나타내었다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터를 총 250 mL의 에틸 아세테이트로 충분히 세정하였다. 황색 여과물 용액을 회전 증발시켜 거의 건조시키고, 실리카를 첨가하고, 용매를 완전하게 제거하였다. 2 → 30％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출한 후에, 40％ 에틸 아세테이트/헥산으로 플러슁하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 원하는 화합물을 수득하였다. 1H NMR은 구조와 일치하였다.
단계 3 - 3-[1-(5-브로모피리딘-3-술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일] 프로피온산 메틸 에스테르 (11)의 제조:
플라스크에서, 3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (11, 150 mg, 0.00063 mol) 및 테트라부틸 암모늄 수소 술페이트를 디클로로메탄 20 mL 에 용해시키고, 50％ KOH 용액 20 mL를 첨가하였다. 용액을 격렬하게 혼합하고, 5-브로모-피리딜-3-술포닐 클로라이드 (10, 240 mg, 0.00095 mol)를 반응물에 서서히 첨가하였다. 5 내지 6 분 격렬하게 교반한 후에, 침전물이 형성되기 시작하였다. 추가로 3 내지 4 mL의 50％ KOH를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. TLC (30％ 에틸 아세테이트/헥산)는 출발 물질이 사라졌음을 보여주었다. 반응 혼합물을 3 x 50 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 여과하고, 회전 증발시켜 그의 부피를 절반으로 감소시켰다. 실리카를 첨가하고, 용매를 완전하게 제거하였다. 0 → 20％ 에틸 아세테이트/헥산 (15 분)에 이어 20 → 45％ (15 분)의 구배 용매 조건을 이용하여 크로마토그래피를 수행하였다. 원하는 화합물을 단리하였다. 1H NMR은 구조와 일치하였다.
단계 4 - 3-{5-클로로-1-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (13)의 제조:
마이크로파 시험 튜브에서, 3-[1-(5-브로모피리딘-3-술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로피온산 메틸 에스테르 (11, 40 mg, 0.00009 mol), 4-(트리플루오로메틸)-페닐보론산 (12, 52 mg, 0.00027 mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4 mg, 0.000003 mol)을 1,4-디옥산 4 mL에서 합하였다. 용기를 2 내지 3 분 동안 아르곤으로 퍼징한 후에, 1N K2CO3 0.1 mL를 첨가하였다. 용기를 108 ℃에서 40 분 동안 마이크로파 조사하였다. TLC (20％ 에틸 아세테이트/헥산)는 새로 운 스팟 및 출발 물질의 완전한 제거를 나타내었다. 조질의 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트 3 x 40 mL로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여액을 회전 증발시켜 거의 건조시켰다. 실리카 및 에틸 아세테이트 5 mL를 첨가하고, 용매를 제거하였다. 0 → 20％ 에틸 아세테이트/헥산 (18 분)에 이은 20 → 30％ (10 분)의 구배 용매 조건을 이용하여 크로마토그래피를 수행하여 원하는 화합물을 단리하였다. 1H NMR은 구조와 일치하였다.
단계 5 - 3-{5-클로로-1-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3'-일}-프로피온산 (P-0149)의 합성:
3-{5-클로로-1-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 메틸 에스테르 (13) (20 mg, 0.00038 mol)을 테트라히드로푸란:1N LiOH (4:1)의 혼합물 4 mL에 용해시키고, 밤새 격렬하게 교반하였다. TLC (20％ 에틸 아세테이트/헥산)는 출발 물질의 부재 및 새로운 스팟을 나타내었다. 1N HCl (pH 시험지에 의해 pH 0-1)을 첨가하여 반응물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트 12 mL로 추출하고, 이를 MgSO4 상에서 건조시켰다. 실리카 플레이트를 2％ 메탄올/클로로포름을 사용하여 수행하여 원하는 화합물을 단리하였다. 1H NMR은 구조와 일치하였다. MS(ESI) [M-H+]- = 507.02 (계산치 508.90).
하기 화합물은 반응식 2의 프로토콜에 따라, 임의로는 단계 1에서 5-클로로- 1H-인돌-3-카르브알데히드 (7)을 적절한 1H-인돌-3-카르브알데히드 화합물로 대체하고/거나 단계 4에서 4-트리플루오로메틸-페닐 보론산 (12)를 적절한 보론산으로 대체하여 제조하였다:
3-{5-클로로-1-[5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0148),
3-{5-플루오로-1-[5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 메틸 에스테르 (P-0150),
3-{5-플루오로-1-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 메틸 에스테르 (P-0151),
3-{1-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-술포닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}-프로피온산 메틸 에스테르 (P-0152),
3-{5-플루오로-1-[5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 메틸 에스테르 (P-0153),
3-{5-플루오로-1-[5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0154),
3-{5-플루오로-1-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0155),
3-{5-클로로-1-[5-(4-에톡시-2-메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0156),
3-{5-클로로-1-[5-(2-클로로-4-에톡시-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3- 일}-프로피온산 (P-0157),
3-{5-클로로-1-[5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0158),
3-{5-클로로-1-[5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0159),
3-{5-클로로-1-[5-(2-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0160),
3-{1-[5-(4-에톡시-2-메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0161),
3-{1-[5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0162),
3-{5-플루오로-1-[5-(2-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0163),
3-{5-플루오로-1-[5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-술포닐]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0164),
3-{1-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-3-술포닐]-5-메톡시-1H-인돌-3-일}-프로피온산 (P-0165), 및
이들의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체.
하기 표 2는 컬럼 1에 화합물 번호, 컬럼 2에 단계 1에서 사용된 인돌의 구조 및 컬럼 3에 단계 4에서 사용된 보론산의 구조를 나타낸다. 생성된 화합물 구 조를 컬럼 4에, 실험적 질량을 컬럼 5에 제공하였다.
Figure 112009054977544-PCT00045
Figure 112009054977544-PCT00046
Figure 112009054977544-PCT00047
*메틸 에스테르를 단계 4 이후에 단리하였다.
실시예 4: PPAR 활성 분석
PPARa, PPARγ 및 PPARδ의 활성에 대한 분석법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면 특허 출원 공개공보 US 2007/0072904 (이 개시문은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 생화학적 분석법 및 세포 기재의 분석법이 있다. PPARa, PPARγ 및 PPARδ 중 적어도 하나에 대해, 이들 분석 또는 유사한 분석 중 적어도 하나에서 1 μM 이하의 EC50을 갖는 화합물을 표 3에 나타내었다.
PPARa, PPARγ 또는 PPARδ 활성 분석법 중 적어도 하나에서 1 μM 이하의 EC50을 갖는 본 발명의 화합물
Figure 112009054977544-PCT00048
본 발명에서 고려되는 특정 방법의 추가의 예는 아래 출원에서 찾아볼 수 있다: 미국 가출원 제60/715,327호 (2005년 9월 7일 출원) 및 미국 출원 제11/517,573호 (2006년 9월 6일 출원) (이 둘은 모두 모든 명세서, 도면 및 표를 포함하는 전문이 참고로 및 모든 목적을 위해 본원에 포함됨).
명세서에 인용된 모든 특허들 및 다른 참고 문헌들은 본 발명에 관련된 당업자의 기술 수준을 나타내는 것이며, 임의의 표 및 도면들을 포함하는 그 전문이, 각각의 참고 문헌이 개별적으로 그 전체가 참고로 포함되는 것과 같은 정도로, 본원에 참고로 포함된다.
당업자라면 본 발명이, 여기에서 언급되고, 또한 내재된 목적 및 이점을 달성하기에 적합하다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 현재 바람직한 실시양태의 대표적인 것으로서 본원에 기재된 방법, 변수 및 조성물은 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 그것의 변화 및 다른 사용이 당업자에게 발생할 것이고, 이는 본 발명의 취지에 포함되며, 특허청구범위에 의해 한정된다.
다양한 치환 및 변형이 본 발명의 범위 및 취지에서 벗어나지 않으면서 본원에 개시된 본 발명에 있을 수 있다는 점은 당업자에게 쉽게 명백해질 것이다. 예를 들면, 변경이 이루어져 화학식 I의 추가 화합물을 제공할 수 있고/있거나 다양한 투여 방법이 사용될 수 있다. 따라서, 이러한 추가의 실시양태들은 본 발명 및 하기 특허청구범위 내에 포함된다.
본원에 예시적으로 기재된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소(들), 제한(들)의 부재하에서 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본원에서 각각의 경우에 있어서, 어구 "포함하는", "필수적으로 이루어진" 및 "이루어진" 중 어느 하나는 다른 두 어구들로 대체될 수 있다. 따라서, 이들 어구 중 하나를 사용하는 본 발명의 실시양태에 있어서, 본 발명은 또한 이들 어구 중 하나가 이들 어구 중 다른 것으로 대체된 다른 실시양태를 포함한다. 각각의 실시양태에서, 용어는 자신의 확립된 의미를 갖는다. 따라서, 예를 들면 한 실시양태는 일련의 단계를 "포함하는" 방법을 포함할 수 있고, 다른 실시양태는 동일한 단계로 "필수적으로 이루어진" 방법을 포함하고, 제3 실시양태는 동일한 단계로 "이루어진" 방법을 포함한다. 사용된 어구 및 표현들은 설명의 어구로서 사용되는 것이지 제한의 어구로서 사용되는 것은 아니며, 이러한 어구 및 표현의 사용이 도시되거나 기재된 특징 또는 그 일부의 임의의 등가물을 배제하려는 것은 아니고, 청구된 발명의 범주 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인식된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 실시양태 및 임의의 특징에 의해 구체적으로 기재되었지만, 본원에 개시된 개념의 변형 및 변화가 당업자에게 의지할 수 있다는 것과, 이러한 변형 및 변화가 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다고 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 특징 또는 측면이 마쿠쉬 군 또는 다른 대체의 분류에 의해 기재되는 경우, 당업자라면 본 발명이 또한 마쿠쉬 군 또는 다른 군의 임의의 개개의 구성원 또는 구성원들로 된 하위군에 의해 기재된다는 것을 알 것이다.
또한, 달리 지시되지 않는 한, 다양한 수치가 실시양태에 제공되는 경우, 추가의 실시양태가 임의의 두 상이한 값을 범위의 종점으로서 취하여 기재된다. 이러한 범위는 또한 기재된 본 발명의 범위 내에 포함된다.
따라서, 추가의 실시양태는 본 발명의 범위 및 하기 특허청구범위 내에 포함된다.

Claims (23)

  1. 하기 화학 구조를 갖는 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체.
    Figure 112009054977544-PCT00049
    상기 식에서,
    X2 및 X3은 독립적으로 CH 또는 N이고;
    X1 및 X4 중 하나는 N 또는 CR4이고, X1 및 X4 중 다른 하나는 N 또는 CH이고;
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1은 -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 및 카르복실산 등배전자체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 수소이거나, 또는 R2 및 R3은 함께 임의로 치환된 3-원 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬을 형성하고;
    R4는 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시 또는 플루오로 치환된 메톡시이고;
    R5는 수소, 플루오로, 클로로, C1 -3 알킬 또는 플루오로 치환된 C1 -3 알킬이고;
    R6은 수소, 플루오로, 클로로, C1 -3 알킬 또는 플루오로 치환된 C1 -3 알킬이고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알케닐, 임의로 치환된 저급 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -NO2, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(Z)NR11R12, -C(Z)R13, -S(O)2NR11R12, -S(O)nR13, -OC(Z)R13, -C(Z)OR11, -C(NH)NR14R15, -NR11C(Z)R13, -NR11S(O)2R13, -NR11C(Z)NR11R12 및 -NR11S(O)2NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-원 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알 킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되나, 단 R8이 저급 알킬인 경우, OR8의 O에 결합된 저급 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이고;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-원 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되나, 단 R9 및/또는 R10이 저급 알킬인 경우, NR9R10의 N에 결합된 저급 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이거나; 또는
    R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 5-원 또는 7-원 질소 함유 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R11, R12, R14 및 R15는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 C3 -6 알케닐 (그러나, 단 R11, R12, R14 또는 R15가 임의로 치환된 C3 -6 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 임의의 OR11의 O 또는 임의의 NR11, NR12, NR14 또는 NR15의 N에 결합되지 않음); 임의로 치환된 C3 -6 알키닐 (그러나, 단 R11, R12, R14 또는 R15가 임의로 치환된 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 임의의 OR11의 O 또는 임의의 NR11, NR12, NR14 또는 NR15의 N에 결합되지 않음); 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5-원 내지 7-원 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 5-원 또는 7-원 임의로 치환된 질소 함유 헤테로아릴을 형성하고;
    R13은 각각의 경우에 독립적으로 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 C3-6 알케닐 (그러나, 단 R13이 임의로 치환된 C3 -6 알케닐인 경우에, 그의 알켄 탄소는 임의의 S(O)nR13의 S 또는 임의의 C(Z)R13의 C에 결합되지 않음); 임의로 치환된 C3 -6 알키닐 (그러나, 단 R13이 임의로 치환된 C3 -6 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 임의의 S(O)nR13의 S 또는 임의의 C(Z)R13의 C에 결합되지 않음); 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 O 또는 S이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이나, 단 화합물은
    Figure 112009054977544-PCT00050
    또는
    Figure 112009054977544-PCT00051
    가 아니고,
    여기서 R은 H, 메틸 또는 에틸이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ar이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Ar이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라졸릴인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X1이 CH이고, X4가 CR4이고, R5가 수소인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Ar이 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Ar이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Ar이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라졸릴인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X1이 CH이고, X4가 CH인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Ar이 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Ar이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, Ar이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라졸릴인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학 구조를 갖는 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체.
    Figure 112009054977544-PCT00052
    상기 식에서,
    X5는 CH 또는 N이고;
    R44는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메톡시이고;
    R45는 수소, 클로로 또는 메틸이고;
    R46은 수소 또는 메틸이고;
    R47은 -C(O)OR48, -C(O)NR49R50 및 카르복실산 등배전자체로 이루어진 군으로부 터 선택되고;
    R48은 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-원 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되나, 단 R48이 저급 알킬인 경우, OR48의 O에 결합된 저급 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이고;
    R49 및 R50은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴, 3-원 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬 및 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되나, 단 R49 및/또는 R50이 저급 알킬인 경우, NR49R50의 N에 결합된 저급 알킬 탄소 상의 임의의 치환은 플루오로이거나; 또는
    R49 및 R50은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5-원 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 5-원 또는 7-원 질소 함유 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ar1은
    Figure 112009054977544-PCT00053
    로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    여기서
    Figure 112009054977544-PCT00054
    는 Ar1이 화학식 Ii의 고리에 부착된 지점을 나타내고;
    R51, R52, R53, R54, R55, R58 및 R59는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, C1 -3 알킬, 플루오로 치환된 C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 플루오로 치환된 C1 -3 알콕시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R56, R57, R63 및 R65는 독립적으로 수소, 플루오로, C1 -3 알킬, 플루오로 치환된 C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 플루오로 치환된 C1 -3 알콕시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R60, R61 및 R62는 독립적으로 수소, C1 -3 알킬, 플루오로 치환된 C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 플루오로 치환된 C1 -3 알콕시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R64는 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이다.
  14. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  15. PPAR 조정이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태를 앓고 있거나 또는 이러한 질환 또는 상태에 걸릴 위험이 있는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
  16. PPAR 조정이 치료적 이점을 제공하는 질환 또는 상태를 앓고 있거나 또는 이러한 질환 또는 상태에 걸릴 위험이 있는 대상체에게 유효량의 제14항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 화합물이 인간에게 투여되도록 승인된 것인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 PPAR-매개성 질환 또는 상태인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 비만, 과체중증, 폭식증, 신경성 식욕부진증, 고지혈증, 이상지질혈증, 저알파 지단백혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 대사증후군, 제II형 진성 당뇨병, 제I형 당뇨병, 고인슐린혈증, 내당능장애, 인슐린 내성, 신경병, 신장병, 망막증, 당뇨병성 족부 궤양, 방광 기능부전, 장 기능부전, 횡경막 기능부전, 백내장, 고혈압, 관상 심장 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 졸중, 뇌혈관 질환, 심근 경색, 말초 혈관 질환, 백반증, 포도막염, 시신경염, 낙엽상 천포창, 유천포창, 봉입체 근염, 다발성근염, 피부근염, 경피증, 그레이브스병, 하시모토병, 만성 이식편대숙주 질환, 강직성 척추염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 다낭성 신장 질환, 다낭성 난소 증후군, 췌장염, 신염, 간염, 이염, 구내염, 부비강염, 동맥염, 측두 동맥염, 거대세포 동맥염, 다발성근육통, 습진, 건선, 피부염, 창상 치유 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 척수 손상, 탈수초성 질환, 혈전증, 위식도 역류, 충수염, 게실염, 위장 궤양, 장폐색, 운동 장애, 대장 또는 소장의 경색, 신부전, 발기 부전, 요실금, 신경인성 방광, 안염, 결막염, 각결막염, 각막 염증, 안구 건조증, 황반 변성, 병리학적 신혈관형성, 라임병, HCV 감염, HIV 감염, 헬리코박터 파일로리 감염, 뇌염, 뇌수막염, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 만성 통증 증후군, 근섬유통, 불임, 유방암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 키트.
  21. 제14항에 따른 조성물을 포함하는 키트.
  22. 제21항에 있어서, 상기 조성물이 인간에게 투여되도록 승인된 것임을 기재한 설명서를 더 포함하는 키트.
  23. 제22항에 있어서, 상기 조성물이 비만, 과체중증, 폭식증, 신경성 식욕부진증, 고지혈증, 이상지질혈증, 저알파 지단백혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 대사증후군, 제II형 진성 당뇨병, 제I형 당뇨병, 고인슐린혈증, 내당 능장애, 인슐린 내성, 신경병, 신장병, 망막증, 당뇨병성 족부 궤양, 방광 기능부전, 장 기능부전, 횡경막 기능부전, 백내장, 고혈압, 관상 심장 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 졸중, 뇌혈관 질환, 심근 경색, 말초 혈관 질환, 백반증, 포도막염, 시신경염, 낙엽상 천포창, 유천포창, 봉입체 근염, 다발성근염, 피부근염, 경피증, 그레이브스병, 하시모토병, 만성 이식편대숙주 질환, 강직성 척추염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 다낭성 신장 질환, 다낭성 난소 증후군, 췌장염, 신염, 간염, 이염, 구내염, 부비강염, 동맥염, 측두 동맥염, 거대세포 동맥염, 다발성근육통, 습진, 건선, 피부염, 창상 치유 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 척수 손상, 탈수초성 질환, 혈전증, 위식도 역류, 충수염, 게실염, 위장 궤양, 장폐색, 운동 장애, 대장 또는 소장의 경색, 신부전, 발기 부전, 요실금, 신경인성 방광, 안염, 결막염, 각결막염, 각막 염증, 안구 건조증, 황반 변성, 병리학적 신혈관형성, 라임병, HCV 감염, HIV 감염, 헬리코박터 파일로리 감염, 뇌염, 뇌수막염, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 만성 통증 증후군, 근섬유통, 불임, 유방암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 의학적 징후의 치료를 위해 승인된 것인 키트.
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