ES2292132T3 - Derivados del acido pentenoico, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contiene y sus aplicaciones terapeuticas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (1): donde: R1 representa un radical arilo (C6-C18) substituido por y/o fusionado a un núcleo monocíclico o policíclico de 5 a 8 miembros que, opcionalmente, contiene uno o más heteroátomos escogidos entre O, N y S, dicho núcleo opcionalmente puede estar substituido; R2 y R3, que pueden ser idénticos o diferentes, se escogen, independientemente el uno del otro, entre un átomo de hidrógeno y un radical arilo (C6-C8); y R se escoge entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo C1-C10; sus isómeros geométricos y ópticos, y también las sales de adición, farmacéuticamente aceptables, con ácidos y bases, se entiende que el compuesto en el cual R2=H, R3=H, R=H o etilo y R1=(2-cloro-4-trifluorometilfenoxi)fenilo se excluye de la protección.
Description
Derivados del ácido pentenoico, procesos para su
preparación, composiciones farmacéuticas que los contiene y sus
aplicaciones terapéuticas.
La presente invención tiene que ver con
derivados insaturados de ácido carboxílico que pueden ser empleados
en el tratamiento de dislipidemia, arterosclerosis y diabetes, con
las composiciones farmacéuticas que los contiene y con los procesos
de preparación de estos compuestos.
La invención también tiene que ver con el uso de
éstos compuestos en la preparación de medicamentos para el
tratamiento de dislipidemia, arterosclerosis y diabetes.
En la mayoría de los países los problemas
cardiovasculares se mantienen como una de las principales
enfermedades y la principal causa de muerte. Cerca de una tercera
parte de los hombres desarrolla problemas cardiovasculares graves
antes de los 60 años, mientras que las mujeres muestran un riesgo
inferior (rata 1 a 10). Con la llegada de los años (luego de los 65
la mujer se hace tan vulnerable a las enfermedades cardiovasculares
como el hombre) la enfermedad aumenta aún más en escala. Las
enfermedades vasculares, tales como enfermedades coronarias,
ataques, restenosis y enfermedades vasculares periféricas se
mantienen en primer lugar como causa de muerte y minusvalía a nivel
mundial.
Mientras que la dieta y el estilo de vida pueden
acelerar el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, una
predisposición genética que conduce a dislipidemia es un factor
significativo en accidentes cardiovasculares y muerte.
El desarrollo de arterosclerosis parece estar
ligado principalmente a la dislipidemia, lo que significa niveles
anormales de lipoproteínas en el plasma sanguíneo. Esta disfunción
es particularmente evidente en enfermedades coronarias, diabetes y
obesidad.
El concepto que pretende explicar el desarrollo
de la arterosclerosis se enfocó principalmente en el metabolismo
del colesterol y en el metabolismo de los triglicéridos.
Sin embargo, desde los estudios de Randle et
al (Lancet, 1963, 785-789) se ha propuesto un
concepto novedoso: un ciclo glucosa:ácido graso o ciclo de Randle,
que describe la regulación del equilibrio entre el metabolismo de
los lípidos en términos de triglicéridos y colesterol y la
oxigenación de la glucosa. Siguiendo éste concepto los inventores
han desarrollado un programa novedoso cuyo objetivo es el de hallar
nuevos compuestos que actúen simultáneamente sobre el metabolismo
de los lípidos y la glucosa.
Los fibrosados son agentes terapéuticos bien
conocidos con un mecanismo de acción vía los "Receptores Activados
por Proliferador Peroxisoma". Estos receptores son los
principales reguladores del metabolismo de los lípidos en el hígado
(PPAR\alpha isoformo). En los últimos 10 años se ha descrito a las
tiazolidindionas como poderosos agentes hipoglicémicos en el hombre
y animales. Se ha reportado que las tiazolidindionas son poderosos
activadores selectivos de otro isoformo del PPARs:PPAR\gamma
(Lehmann et al., J. Biol. Chem., (1995), 270,
12953-12956).
Los inventores han descubierto una novedosa
clase de compuestos que son activadores poderosos de los isoformos
PPAR\alpha y PPAR\gamma. Como resultado de ésta actividad éstos
compuestos tienen un substancial efecto hipolipidemiante e
hipoglicémico.
Más específicamente, la invención se relaciona
con compuestos derivados del ácido pentenoico, de fórmula (I):
en la
cual:
R^{1} representa un radical arilo
(C_{6}-C_{18}) substituido por y/o fusionado a
un núcleo monocíclico o policíclico de 5 a 8 miembros que
opcionalmente contiene uno o más heteroátomos escogidos entre O, N y
S, con dichos núcleos opcionalmente substituidos;
R^{2} y R^{3}, que pueden ser idénticos o
diferentes, son escogidos, independientemente el uno del otro,
entre un átomo de hidrógeno y un radical arilo
(C_{6}-C_{18}); y
R es escogido entre un átomo de hidrógeno y un
radical alquilo C_{1}-C_{10};
los isómeros geométricos y ópticos de éstos, y
también sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos
y bases,
se entiende que el compuesto en el cual
R^{2}=H, R^{3}=H, R=H o etilo y
R^{1}=(2-cloro-4-trifluorometil)
fenoxifenilo se excluye de la protección.
El compuesto indicado anteriormente y excluido
del objetivo de la presente invención es revelado como un
insecticida en la aplicación de patente JP 52072819. Otros
derivados del ácido pentenóico también han sido revelados,
especialmente por A. Mittra et al. (J. Org. Chem., (1993),
58(27), 7913-15). Dicho documento describe
un proceso para la síntesis de
benzodioxabiciclo[3.3.0]-octanos.
Los ácidos que pueden ser utilizados para formar
las sales de los compuestos de la fórmula (I) son ácidos minerales
u orgánicos. Las sales resultantes son, por ejemplo, los
clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, sulfatos ácidos,
dihidrogenofosfatos, citratos, maleatos, fumaratos,
2-naftalensulfonatos y
para-toluensulfatos.
Las bases que pueden ser utilizadas para formar
las sales de los compuestos de la fórmula (I) son bases minerales u
orgánicas. Las sales resultantes son, por ejemplo, las sales
formadas con metales y especialmente metales alcalinos, metales de
tierras alcalinas y metales de transición (tales como sodio,
potasio, calcio, magnesio o aluminio), o con bases, por ejemplo
amoníaco o aminas secundarias o terciarias (tales como dietilamina,
trietilamina, piperidina, piperazina o morfolina) o con aminoácidos
básicos o con osaminas (tales como meglumina) o con amino alcoholes
(tales como 3-aminobutanol y
2-aminoetanol).
La invención cubre especialmente las sales
farmacéuticamente aceptables, pero también las sales que permiten
una separación adecuada o cristalización de los compuestos de la
fórmula (I), tales como las sales obtenidas con aminas quirales.
La invención también cubre los estereoisómeros
de los compuestos de la fórmula (I) y también mezclas de
estereoisómeros en todas las proporciones.
Los anteriores compuestos de fórmula (I) también
incluyen las pro-drogas de éstos compuestos.
El término "pro-drogas"
significa compuestos que, una vez administrados al paciente, son
convertidos química y/o biológicamente por el organismo en
compuestos de la fórmula (I).
De acuerdo a la invención, el término "radical
arilo" significa un grupo aromático carboxílico monocíclico o
policíclico que contiene preferiblemente entre 6 y 18 átomos de
carbono. Los radicales arilos que pueden ser mencionados incluyen
grupos fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo.
El término "alquilo" significa una cadena
lineal o ramificada de base hidrocarbonada que contiene entre 1 y
10 átomos de carbono y, mejor aún, entre 1 y 6 átomos de carbono,
por ejemplo entre 1 y 4 átomos de carbono.
Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo,
pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo,
1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo,
1-metilpentilo, 3-metilpentilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
1-metil-1-etilpropilo,
heptilo, 1-metilhexilo,
1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo,
octilo, 1-metilheptilo,
2-metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo,
nonilo, decilo, 1-metilnonilo,
3,7-dimetiloctilo y
7,7-dimetiloctilo.
Los radicales heterocíclicos son radicales
monocíclicos o policíclicos que incluyen uno o más heteroátomos
generalmente escogidos entre O, S y N, opcionalmente en forma
oxidada (en al caso del S y el N).
Preferiblemente, al menos uno de los monocíclos
que constituyen al heterociclo incluye entre 1 y 14 heteroátomos
endocíclicos y, mejor aún, entre 1 y 3 heteroátomos.
De acuerdo a la invención el núcleo heterociclo
policíclo consiste de uno o más monociclos, cada de los cuales
tiene entre 5 y 8 miembros.
Ejemplos de radicales aromáticos monociclos con
5 a 8 miembros son los radicales heteroarilos derivados de
compuestos heteroaromáticos tales como piridina, furano, tiofeno,
pirrol, imidazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, furazano,
piridazina, pirimidina, pirazina, tiazinas, oxazol, pirazol,
oxadiazol, triazol y tiadiazol.
Radicales heteroarilos preferidos que pueden ser
mencionados incluyen piridilo, pirimidinilo, triazolilo,
tiadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo y radicales tienilos.
Los grupos heterocíclicos saturados o
insaturados son grupos heterocíclicos definidos anteriormente, los
cuales no llevan ninguna insaturación, o que incluyen una o más
insaturaciones derivadas de los grupos heterocíclicos definidos
anteriormente, respectivamente.
A menos de que se mencione, los radicales arilos
y heterocíclicos pueden ser opcionalmente substituidos por uno o
más de los siguientes radicales G, los cuales pueden ser idénticos o
diferentes:
- un radical trifluorometilo; halógeno; monocíclico, bicíclico o tricíclico que incluya uno o más heteroátomos escogidos entre O, N y S; y opcionalmente substituidos por uno o más radicales T tal como se define a continuación: un grupo het-CO-, en el cual het representa un radical aromático heterocíclico tal como se definió anteriormente, opcionalmente substituido por uno o más radicales T; una cadena alquilendiilo C_{1}-C_{6}; una cadena alquilendioxi C_{1}-C_{6}; nitro; ciano; (C_{1}-C_{6})alquilo; (C_{1}-C_{10})alquilcarbonilo; (C_{1}-C_{10})alcoxicarbonilo-A- en la cual A representa un (C_{1}-C_{6})alquileno, (C_{2}-C_{6}) alquenileno o un enlace; (C_{3}-C_{10})cicloalquilo; trifluorometoxi; di(C_{1}-C_{10})alquilamino; (C_{1}-C_{10})alcoxi(alquilo); (C_{1}-C_{10})alcoxi; (C_{6}-C_{18})arilo opcionalmente substituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})arilo(C_{1}-C_{10})alcoxi-(CO)n-, en el cual n es 0 ó 1 y el arilo está opcionalmente substituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})ariloxi(CO)n- en el cual n es 0 ó 1 y en el cual el arilo está opcionalmente substituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})ariltio, en el cual el arilo está opcionalmente substituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})ariloxi(C_{1}-C_{10})alquilo(CO)n-, en el cual n es 0 ó 1 y en el cual el arilo está opcionalmente substituido por uno o más radicales T; un heterociclo de 5 a 8 miembros, saturado o insaturado, que contenga uno o más heteroátomos escogidos entre O, N y S, opcionalmente substituidos por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})arilcarbonilo opcionalmente substituidos por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})arilcarbonilo-B-(CO)n-, en el cual n es 0 ó 1; B representa (C_{1}-C_{6})alquileno o (C_{2}-C_{6})alquenileno y el arilo es opcionalmente substituidos por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})arilo-C-(CO)n- en el cual n es 0 ó 1, C representa (C_{1}-C_{6})alquileno o (C_{2}-C_{6})alquenileno y el arilo está opcionalmente substituidos por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})arilo fusionado a un heterociclo saturado o insaturado tal como fue definido anteriormente, opcionalmente substituidos por uno o más radicales T; (C_{2}-C_{10})alquinilo; T es escogido entre un halógeno; (C_{6}-C_{18})arilo; (C_{1}-C_{6})alquilo; (C_{1}-C_{6})alcoxicarboxilo; y T puede representar oxo en el caso donde substituye un heterociclo saturado o insaturado; o T representa (C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6})alquilo; o (C_{1}-C_{6})alquilcarbonilo((C_{1}-C_{6})-alquilo)n-, donde n es 0 ó 1.
T preferiblemente representa un halógeno o un
radical (C_{1}-C_{6}) alquilo.
El término "halógeno" significa un átomo de
cloro, bromo, yodo o fluor.
Los radicales aromáticos monocíclicos,
heterocíclicos bicíclicos o tricíclicos preferiblemente incluyen uno
o más heteroátomos generalmente escogidos entre O, S y N,
opcionalmente en forma oxidada (en los casos del S y N).
Preferiblemente, al menos uno de los monociclos que constituyen el
heterociclo incluye entre 1 y 14 heteroátomos endocíclicos y, mejor
aún, entre 1 y 3 heteroátomos.
Preferiblemente, el heterociclo consiste de uno
o más monociclos, cada uno de los cuales tiene entre 5 y 8
miembros.
Ejemplos de heteroarilos monocíclicos de 5 a 8
miembros son, en especial, la piridina, furano, tiofeno, pirrol,
imidazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, furazano, piridazina,
pirimidina, pirazina, tiazinas, oxazol, pirazol, oxadiazol, triazol
y tiadiazol.
Ejemplos de heteroarilos bicíclicos en los
cuales cada monociclo tiene entre 5 y 8 miembros, se escogen entre
indolizina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol,
benzimidazol, benzotiazol, benzofurazano, benzotiofurazano, purina,
quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina,
quinoxalina, naftiridina, pirazolotriazina (tal como
pirazolo-1,3,4-triazina),
pirazolopirimidina y pteridina.
Los radicales heteroarilos preferidos que pueden
ser mencionados incluyen radicales quinolina, piridilo,
benzotiazolilo y triazolilo.
Los heteroarilos tricíclicos en los cuales cada
monociclo tiene entre 5 y 8 miembros se escogen, por ejemplo, entre
acridina, fenazina y carbazol.
El término "cadena alquilendiil" significa
un radical divalente de tipo basado en hidrocarburos lineales o
ramificados derivados de grupos alquilo definidos anteriormente,
obtenidos por el retiro de un átomo de hidrógeno. Ejemplos
preferidos de cadenas alquilendiil son cadenas
-(CH_{2})_{k}-, en donde k representa un número entero
escogido entre 2, 3, 4, 5 y 6 y C(CH_{3})_{2} y
-CH_{2}-C(CH_{3})-CH_{2}-
cadenas. Las cadenas alquilendioxi denotan cadenas
-O-Alk-O-, en las cuales Alk
representa alquileno lineal o ramificado, entendiéndose que el
alquileno es como se definió anteriormente el alquilendiilo.
Significados preferidos de -O-Alk-O-
son, por ejemplo,
-O-C(CH_{3})_{2}-O
ó
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-.
El término "alquenileno" define una cadena
alquileno insaturada que contiene una o más insaturaciones
etilénicas, preferiblemente una con tres insaturaciones. Ejemplos
de cadenas alquenileno son -CH=CH- o
-CH=CH-CH=CH-.
Ejemplos de grupos cicloalquilo
C_{3}-C_{10} son especialmente ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o
grupos ciclodecilo.
Heterociclos monocíclicos de 5 a 8 miembros son
derivados de heterociclos aromáticos saturados o insaturados.
Se puede hacer mención más particular de la
morfolina, piperidina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotienilo,
tetrahidrofurilo, pirrolidina, isoxazolina, imidazolina o
pirazolidina.
El término "alquinilo" significa un grupo
basado en hidrocarburos alifáticos que contiene una o más
insaturaciones de tipo acetilénico. Un ejemplo preferido es
-C\equivC-.
Un grupo preferido de compuestos de la invención
consiste de compuestos para los cuales R^{1} representa
(C_{6}-C_{10})arilo;
R^{2} y R^{3}, los cuales pueden ser
idénticos o diferentes, se escogen, independientemente entre sí,
entre un átomo de hidrógeno y un radical
(C_{6}-C_{10})arilo; y
R se escoge entre un átomo de hidrógeno y un
radical alquilo C_{1}-C_{10}.
Otro grupo preferido de compuestos de la
invención consiste de compuestos para los cuales R^{3} representa
un átomo de hidrógeno o un radical
(C_{6}-C_{10})arilo opcionalmente
substituido y R^{2} es un átomo de hidrógeno, los otros
substituyentes son como quedó definido en la fórmula general (I) o
en el grupo preferido precedente.
Otro grupo de compuestos de la invención más
preferido aún consiste de compuestos para los cuales R^{3}
representa un fenilo opcionalmente substituido, preferiblemente
fenilo no substituido. Los otros substituyentes son como quedó
definido en la fórmula general (I) o en los grupos preferidos
definidos anteriormente.
Otro grupo preferido de compuestos de la
invención consiste de compuestos para los cuales R^{1} representa
radicales (C_{6}-C_{18})arilo
substituidos por uno o más radicales alquilo opcionalmente
halogenados. Los otros substituyentes son como quedó definido en la
fórmula general (I) o en los grupos preferidos definidos
anteriormente.
Otro grupo preferido de compuestos de la
invención consiste de compuestos para los cuales R representa un
átomo de hidrógeno o un radical
(C_{1}-C_{10})alquilo. Los otros
substituyentes son como quedó definido en la fórmula general (I) o
en los grupos preferidos definidos anteriormente.
Otro grupo de compuestos de la invención aún más
preferidos consiste de compuestos para los cuales R^{1}
representa un radical arilo C_{6}-C_{10}, siendo
R^{2} H, siendo R^{3} un arilo no substituido y siendo R H.
Otro grupo de compuestos de la invención aún más
preferidos consiste de compuestos para los cuales R^{1}
representa un radical arilo C_{6}-C_{10}
substituido, siendo R^{2} H, siendo R^{3} un arilo no
substituido y siendo R un alquilo.
Donde R^{1} representa un radical
(C_{6}-C_{18})arilo, el núcleo del arilo
es preferiblemente substituido por uno o más de los siguientes
radicales:
trifluorometilo, un átomo de halógeno, un
radical aromático heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico
que incluya uno o más heteroátomos escogidos entre O, N y S; y
opcionalmente substituido por uno o más radicales T como se define
más adelante; un radical Het-CO-, en el cual Het
representa un radical heterocíclico aromático como se describió
anteriormente, opcionalmente substituido por uno o más radicales T;
una cadena C_{1}-C_{6} alquilendiilo; una
cadena C_{1}-C_{6} alquilendioxi; nitro; ciano;
(C_{1}-C_{10})alquilo;
(C_{1}-C_{10})alquilcarbonilo;
(C_{1}-C_{10})alcoxicarbonilo-A-
en el cual A representa
(C_{1}-C_{6})alquileno,
(C_{2}-C_{6})alquenileno o un enlace;
(C_{3}-C_{10})cicloalquilo;
trifluorometoxilo;
di(C_{1}-C_{10})alquilamino;
(C_{1}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{10})alquilo;
(C_{1}-C_{10})alcoxilo;
(C_{6}-C_{18})arilo, opcionalmente
substituido por uno o más radicales T;
(C_{6}-C_{18})arilo(C_{1}-C_{10})alcoxi-(CO)n-,
en el cual n es 0 ó 1 y el arilo está opcionalmente substituido por
uno o más radicales T;
(C_{6}-C_{18})ariloxo(CO)n-,
en el cual n es 0 ó 1 y en el cual el arilo está opcionalmente
substituido por uno o más radicales T;
(C_{6}-C_{18})ariloxi(C_{1}-C_{10})alquilo(CO)n-,
en el cual n es 0 ó 1 y en el cual el arilo está opcionalmente
substituido por uno o más radicales; un heterociclo de 5 a 8
miembros, monocíclico saturado o insaturado que incluya uno o más
heteroátomos escogidos entre O, N y S, opcionalmente substituido
por uno o más radicales T;
(C_{6}-C_{18})arilcarbonilo,
opcionalmente substituido por uno o más radicales T;
(C_{6}-C_{18})arilcarbonilo-B-(CO)_{n}-
en los cuales n es 0 ó 1; B representa
(C_{1}-C_{6})alquileno o
(C_{2}-C_{6})alquenileno y el arilo está
opcionalmente substituido por uno o más radicales T;
(C_{6}-C_{18})aril-C-(CO)_{n}-,
en el cual n es 0 ó 1, C representa
(C_{1}-C_{6})alquileno o
(C_{2}-C_{6})alquenileno y el arilo está
opcionalmente substituido por uno más radicales T;
(C_{6}-C_{18})arilo fusionado a un
heterociclo saturado o insaturado como fue definido anteriormente,
opcionalmente substituido por uno o más radicales T;
(C_{2}-C_{10})alquinilo; T se escoge
entre un átomo de halógeno;
(C_{6}-C_{18})arilo;
(C_{1}-C_{6})alquilo;
(C_{1}-C_{6})alcoxi; nitro; carbonilo;
(C_{1}-C_{6})alcoxicarboxilo; y T puede
representar oxo en el caso donde substituya a un heterociclo
saturado o insaturado; o alternativamente T representa
(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6})alquilo
o
(C_{1}-C_{6})alquilcarbonilo((C_{1}-C_{6})-alquilo)_{n}-,
donde n es 0 ó 1.
Los compuestos de fórmula general (I) en los
cuales R^{2} representa un átomo de hidrógeno, siendo los otros
sustituyentes como quedó definido anteriormente, también son
preferidos.
También se prefieren los compuestos de la
fórmula (I) en los cuales R^{3} es escogido entre un átomo de
hidrógeno y un grupo (C_{6}-C_{10})arilo
no substituido, especialmente fenilo no substituido, con los otros
sustituyentes tal como quedó definido anteriormente.
Más particularmente, los compuestos preferidos
escogidos se escogen entre:
- \bullet
- Etil (R,S)-2-(4-trifluorometilfenil)oxipenten-4-oato;
- \bullet
- ácido (R,S)-2-(4-trifluorometilfenil)oxopente-4-oico;
- \bullet
- ácido (R,S)-2-{[4-(5-clorotien-2-il)fenil]oxi}-5-fenilpenten-4-oico;
- \bullet
- ácido (R,S)-2-((4-bromofenil)oxi)-5-fenilpenten-4-oico;
- \bullet
- ácido (R,S)-2-{[(4-benzo[b]tiofen-2-il)fenil]oxi}-5-fenilpenten-4-oico; y
- \bullet
- ácido (R,S)-2-{[(4-metil-1,3-tiazol-4-il)fenil]oxi}-5-fenilpenten-4-oico.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también tiene que ver con
composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad
farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto escogido entre
un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente, en
combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables.
Estas composiciones pueden ser administradas
oralmente en forma de tabletas, cápsulas de gel o gránulos con
liberación inmediata o liberación controlada. Intravenosamente en
forma de una solución inyectable. Transdérmicamente en forma de un
medio adhesivo transdérmico. Localmente en forma de solución, crema
o gel.
Una composición sólida para administración oral
se prepara adicionando al principio activo un relleno y, si es
apropiado, un vehículo, un agente desintegrante, un lubricante, un
colorante o un potenciador del sabor y, formando la mezcla en una
tableta, un gránulo, un polvo o una cápsula.
Ejemplos de rellenos incluyen, lactosa, almidón
de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina, y
dióxido de silicio, y ejemplos de vehículos incluyen
poli(vinil alcohol), poli(vinil éter), etilcelulosa,
metilcelulosa, acacia, goma tragacanto, gelatina, shellac,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, citrato de
calcio, dextrina y pectina. Ejemplos de lubricantes incluyen
estearato de magnesio, talco, polietilen glicol, sílica y aceites
vegetales endurecidos. Los colorantes pueden ser cualquiera de los
permitidos para uso en medicamentos. Ejemplos de potenciadores del
sabor incluyen cocoa en polvo, menta en forma herbal, polvos
aromáticos, menta en forma de aceite, borneol y canela en polvo.
Obviamente la tableta o gránulo puede ser adecuadamente recubierto
con azúcar, gelatina o algo afín.
Una forma inyectable que incluye como principio
activo el compuesto de la presente invención se prepara, donde sea
apropiado, mezclando dicho compuesto con un regulador del pH, un
agente amortiguador, un agente de suspensión, un solubilizante, un
estabilizante, un agente isotónico y/o un agente preservante, y
convirtiendo la mezcla en una forma para inyección intravenosa,
subcutánea o intramuscular de acuerdo a un proceso estándar.
Siempre que sea apropiado, la forma inyectable obtenida se puede
secar por congelamiento mediante un proceso estándar.
Ejemplos de agentes de suspensión incluyen
metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, acacia, goma de
tragacanto en polvo sodio carboximetilcelulosa y sorbitan
monolaurato polietoxilado.
Ejemplos de solubilizantes incluyen aceite de
ricino solidificado con polioxietileno, polisorbato 80,
nicotinamida, sorbitan monolaurato etoxilado y el etil éster de
ácido graso del aceite de ricino.
Adicionalmente, el estabilizante incluye sulfito
de sodio, metasulfito de sodio y éter, mientras que el agente
preservante incluye metil p-hidroxibenzoato, etil
p-hidroxibenzoato, ácido sórbico, fenol, cresol y
clorocresol.
La presente invención también se relaciona con
el uso de un compuesto de fórmula (I) de la invención para la
preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la
dislipidemia, arteroscleosis y diabetes.
Las dosis efectivas de administración y
posologías de los compuestos de la invención, con miras a la
prevención o tratamiento de una enfermedad, anomalía o condición
causada por, o asociada con, la modulación de la actividad del
PPAR, depende de un gran número de factores, por ejemplo, de la
naturaleza del inhibidor, el tamaño del paciente, el objetivo del
tratamiento deseado, la naturaleza de la patología que va a
tratarse, la composición farmacéutica específica utilizada y las
observaciones y conclusiones del médico tratante.
Por ejemplo, en el caso de una administración
oral, por ejemplo una tableta o una cápsula gel, una posible dosis
adecuada de los compuestos de la fórmula (I) es entre alrededor de
0,1 mg/kg y cerca de 100 mg/kg de peso corporal por día,
preferiblemente entre alrededor de 0,5 mg/kg y cerca de 50 mg/kg de
peso corporal por día, más preferiblemente entre alrededor de 1
mg/kg y cerca de 10 mg/kg de peso corporal por día y más
preferiblemente entre alrededor de 2 mg/kg y cerca de 5 mg/kg de
peso corporal por día de material activo.
Si se consideran representantes de peso corporal
de 10 y 100 kg para ilustrar el rango de la dosis oral diaria que
puede ser utilizada y, como se describió anteriormente, las dosis
adecuadas de los compuestos de fórmula (I) estarán entre alrededor
de 1-10 mg y 1000-10000 mg por día,
preferiblemente entre alrededor de 5-50 mg y
500-5000 mg por día, más preferiblemente entre
alrededor de 10,0-100,0 mg y
100,0-1000,0 mg por día y más preferiblemente aún
entre alrededor de 20,0-200,0 mg y cerca de
50,0-500,0 mg por día de material activo que incluya
un compuesto
preferido.
preferido.
Estos rangos de dosis representan cantidades
totales de material activo por día para un paciente dado. El número
de administraciones por día a la cual se administra una dosis puede
variar dentro de proporciones amplias dependiendo de factores
farmacocinéticos y farmacológicos tales como la vida media del
material activo que refleja su rata de catabolismo y limpieza, y
también de los niveles mínimo y óptimo de dicho material activo, en
el plasma sanguíneo o en otros fluidos corporales, los cuales se
alcanzan en el paciente y que se requieren para eficacia
terapéutica.
Muchos otros factores deben ser tenidos en
cuenta cuando se determina el número de administraciones diarias y
la cantidad del material activo que debe ser administrado en una
sola dosis. Entre estos otros factores, y no el menos importante,
es la respuesta individual del paciente que va a ser tratado.
Los compuestos de la presente invención que
pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula
(III) de acuerdo a la siguiente reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual el esquema de reacción
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R es como se definió en la fórmula
(I).
Esta reacción es llevada a cabo preferiblemente
en un solvente aromático o en un solvente polar aprótico, tal como
un éter lineal o cíclico, por ejemplo dietil éter, ditertbutil éter,
diisopropil éter o dimetoxietano, o alternativamente se prefieren
tales como dioxano o tetrahidrofurano, tolueno y dimetoxietano.
De acuerdo a una modalidad preferida de la
invención, la rata molar del compuesto de la fórmula (II) al alcohol
R^{1}-OH está entre 1 y 1,5. Es deseable una rata
estequiométrica de entre aproximadamente 1 y 1,3 y preferiblemente
entre 1 y 1,15.
Con el fin de facilitar la reacción es deseable
adicionar al medio un agente acoplante tal como un azodicarboxilato
de alquilo inferior (e.j., C_{1}-C_{6} alquilo),
por ejemplo diisopropil azodicarboxilato.
Cuando está presente en el medio de reacción, el
agente acoplante es incorporado al medio en una proporción de 0,9 a
5 equivalentes y, mejor aún, en una proporción de 0,9 a 3
equivalentes, por ejemplo en una proporción de 0,9 a 2 equivalentes
molares con relación a la cantidad inicial de compuesto de fórmula
(II).
Preferiblemente, se recomienda también
introducir una fosfina al medio de reacción, tal como
trifenilfosfina. En éste caso la rata molar de trifenilfosfina al
compuesto de fórmula (II) es preferiblemente mantenida entre 0,9 y
5, por ejemplo entre 0,9 y 3 y especialmente entre 0,9 y 2.
La temperatura de reacción generalmente se sitúa
en un rango entre -15ºC y +60ºC.
De acuerdo a una modalidad preferida, los
compuestos de fórmula (I) en los cuales R representa hidrógeno
pueden ser obtenidos mediante saponificación de los
correspondientes compuestos de fórmula (I) en los cuales R
representa un radical alquilo C_{1}-C_{10}.
La saponificación puede ser realizada vía la
acción de una base tal como una base mineral, escogida entre
hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio,
bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio y
carbonato de potasio. La cantidad molar de base que se va a emplear
generalmente está en el rango de 1 a 20 equivalentes y
preferiblemente entre 1 y 12 equivalentes dependiendo de la fuerza
de la base seleccionada.
La reacción es preferiblemente realizada en un
solvente polar de tipo prótico y, más preferiblemente, en una
mezcla de un alcanol inferior (C_{1}-C_{4}) y
agua, tal como una mezcla de etanol o metanol y agua.
Ventajosamente la temperatura de reacción se
ubica en un rango entre 35ºC y 120ºC y, mejor aún, entre 40ºC y
100ºC.
\newpage
Una modalidad preferida del proceso general de
preparación acorde a la invención sigue el esquema de reacción
siguiente:
en dicho esquema de reacción
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definió anteriormente para la
fórmula (I), R' representa a R como quedó definido anteriormente, a
excepción del hidrógeno, el compuesto (I_{R'}) es el compuesto de
fórmula (I) en el cual R representa un radical alquilo
C_{1}-C_{10} como quedó definido anteriormente,
y el compuesto (I_{H}) es el compuesto de fórmula (I) en el cual R
representa -H. PPh3 significa trifenilfosfina, DIAD significa
diisopropil azodicarboxilato, "temp. amb." Significa
temperatura ambiente, EtOH es etanol y KOH es hidróxido de
potasio.
En el esquema de reacción anterior, el paso de
reacción de saponificación (Ac) es opcional, esto es, es realizado
solamente en el caso en el que el compuesto deseado de fórmula (I)
sea un ácido carboxílico (R=H).
Adicionalmente, de acuerdo a otra modalidad del
proceso acorde a la invención, los compuestos de fórmula (I_{G}),
que es un caso especial de los compuestos de fórmula (I) en el cual
R^{1} representa un radical arilo substituido por un radical G
como quedó definido anteriormente, pueden ser preparados de acuerdo
al siguiente esquema de reacción:
en éste esquema de
reacción:
- R^{2} y R^{3} son como quedó definido para
la fórmula (I);
- R' representa R, como quedó definido
anteriormente, a excepción del hidrógeno;
- R^{11} representa R^{1}, como quedó
definido anteriormente, con un grupo que es reactivo con el
derivado de fórmula (IV) y escogido especialmente entre un átomo de
bromo o yodo y un radical CF_{3}SO_{3}-, siendo el bromo y el
yodo los grupos reactivos preferidos; y
- R^{12} representa R^{11}, en el cual el
grupo que es reactivo con el derivado de fórmula (IV) a sido
sustituido por un radical G.
Como se indicó en los esquemas de reacción
anteriores, el paso de saponificación (B_{b}) es opcional. Los
compuestos de fórmula (I_{G,} _{R'}) y (I_{G,} _{H}) forman
el conjunto de los compuestos de fórmula (I_{G}), que es un caso
especial de los compuestos de fórmula (I) en el cual R^{1}
representa un radical arilo substituido por un radical G.
De ésta manera, los compuestos de fórmula (I) en
los cuales R^{1} representa un arilo substituido por un grupo G
aromático heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico que
incluya uno o más heteroátomos escogidos entre O, N y S, y
opcionalmente substituido por uno o más radicales T como quedó
definido anteriormente, o alternativamente en los cuales R^{1}
represente un grupo arilo opcionalmente substituido por uno o más
radicales T, pueden ser preparados por reacción del compuesto
correspondiente de fórmula (I) en donde R^{1} represente un
arilo substituido por un átomo de un halógeno tal como cloro, bromo
o yodo, con un compuesto de fórmula (IV) definida por el esquema de
reacción anterior, en donde G representa un grupo aromático
heterocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico que incluya uno
o más heteroátomos escogidos entre O, N, S y opcionalmente
substituido por uno o más radicales T como quedó definido
anteriormente cuando R^{1}, en el compuesto final, representa un
arilo substituido por tal grupo heterocíclico, o alternativamente G
representa un arilo opcionalmente substituido por uno o más
radicales T cuando, en el compuesto final, R^{1} representa un
arilo substituido por un grupo arilo, el cual a su vez es
opcionalmente substituido por uno o más radicales T.
Ventajosamente, entre 1,5 y 5 equivalentes y
preferiblemente entre 1,5 y 3 equivalentes del compuesto de fórmula
(V), son incorporados en relación a la cantidad de material inicial
presente en el medio de reacción.
Esta reacción es llevada a cabo preferiblemente
en un solvente polar aprótico en presencia de un complejo de paladio
0 y una base.
Un éter lineal o cíclico, tal como los definidos
anteriormente, es más particularmente adecuado como solvente. Se
prefiere el dimetoxietano.
La base que va a ser empleada es cualquiera de
las bases minerales mencionadas anteriormente y en forma ventajosa
el carbonato de sodio. Por ejemplo, se pueden introducir al medio de
reacción entre 1,5 y 5 equivalentes y preferiblemente entre 1,5 y 3
equivalentes de base, con relación a la cantidad inicial de
compuesto.
La cantidad de complejo de paladio 0 utilizada
es catalítica. Usualmente se usa entre 0,001 a 1 equivalente y
preferiblemente entre 0,01 y 0,1 equivalente de dicho complejo. Un
ejemplo de un complejo de paladio 0 que puede ser utilizado es el
tetrakis (trifenilfosfina) paladio 0.
El rango de temperatura de reacción está
ventajosamente entre 50ºC y 120ºC y preferiblemente entre 70ºC y
90ºC
Esta modalidad y los compuestos que resultan de
ella se ilustran en la sección de Ejemplos siguiente.
En los procesos descritos anteriormente se debe
entender que las condiciones de operación pueden variar
substancialmente dependiendo de los diferentes sustituyentes
presentes en los compuestos de fórmula (I) que se desean preparar.
Tales variaciones y adaptaciones son fácilmente disponibles para una
persona experimentada en el arte, por ejemplo a partir de
revisiones científicas, la literatura de patentes, Chemical
Abstracts y bases de datos electrónicas incluyendo internet.
Similarmente, los materiales de inicio se encuentran comercialmente
disponibles o son viables a través de síntesis que una persona con
experiencia puede fácilmente encontrar, por ejemplo en las
diferentes publicaciones y bases de datos mencionadas
anteriormente.
Los isómeros ópticos de los compuestos de
fórmula (I) pueden ser obtenidos, de un lado, vía técnicas
estándares para la preparación y/o purificación de isómeros,
conocidas por los conocedores del arte, a partir de mezclas
racémicas de los compuestos de fórmula (I). Los isómeros ópticos
también pueden ser obtenidos directamente vía síntesis
estereoselectiva de un compuesto de partida ópticamente activo.
Los ejemplos que siguen a continuación ilustran
la presente invención sin limitarla de manera alguna. En éstos
ejemplos y en los datos de resonancia magnética nuclear protónica
(300 MHz NMR), se han empleado las siguientes abreviaturas: s para
singlete, d para duplete, t para triplete, q para cuartete, o para
octete y m para multiplete complejo. Los corrimientos químicos
\delta se expresan en ppm. "P.f." significa "punto de
fusión".
Paso
a)
1,1 g (28 mmol) de borohidruro de sodio son
adicionados durante 15 minutos a una suspensión de 20,1 g (92 mmol)
de
etil-2-oxo-5-fenilpenten-4-oato
(C.R. Hebd. Séances Acad. Sci., (1957), 235, 1548) en 400 ml de
etanol grado farmacéutico. Se observa una disolución gradual
acompañada de una suave exotermicidad. La mezcla es entonces
agitada durante 45 minutos a temperatura ambiente después de los
cuales el solvente es evaporado al vacío. El residuo se recoge en
300 ml de agua, se extrae con diclorometano y se seca sobre sulfato
de sodio y el solvente se evapora al vacío. Se obtienen 17,1 g
(84%) de un aceite de color ámbar.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 1,55 (3H, t,
J=7 Hz); 2,78-3,12 (3H, m);
4,40-4,57 (3H, m); 6,38-6,46 (1H,
m); 6,72 (1H, d, J=16 Hz); 7,42-7,59 (5H,m).
Paso
b)
2,6 g (13,5 mmol) de
4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenol
y 3,3 g (15 mmol) de etil
(R,S)-2-hidroxi-5-fenilpenten-4-oato
obtenido en el paso (a) se adicionan a una solución agitada, bajo
nitrógeno, de 3,85 g (14,7 mmol) de trifenilfosfina en 70 ml de
tolueno. La solución obtenida se calienta a 55ºC y se adicionan,
gota a gota, 2,9 g (14,3 mmol) de diisopropil azodicarboxilato
(DIAD) disueltos en 10 ml en un período de 45 minutos. Se agita
entonces el medio de reacción a ésta misma temperatura durante una
hora, se enfría a temperatura ambiente y se continua la agitación
durante toda la noche.
La mezcla resultante se enfría a 0ºC durante una
hora y el precipitado formado es entonces filtrado por succión y
desechado. El filtrado se evapora a sequedad al vacío.
El aceite residual de color ámbar se purifica
mediante dos cromatografías flash sobre sílica, e.j.,:
- -
- elución con heptano:etil acetato 85:15, y luego
- -
- heptano: etil acetato:triclorometano 63:7:30.
se obtienen 1,83 g de un aceite amarillo que
cristaliza.
Producido = 34,5%
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 Mz): 1,15 (3H, t, J
= 7Hz); 2,68 (3H, s); 2,81 (2H, t, J = 7 Hz); 4,14 (2H, q, J = 7
Hz); 4,70 (1H, t, J = 6 Hz); 6,17-6,25 (1H, m); 6,47
(1H, d, J = 16 Hz); 6,87 (2H, d, J = 7 Hz);
7,14-7,30 (6H, m); 7,71 (2H, d,
J = 6 Hz).
J = 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
1,8 g (28 mmol) de pastillas de hidróxido de
potasio al 85% se adicionan a una solución agitada de 2,2 g
(5,6 mmol) del éster obtenido en el ejemplo 1, en 100 ml de etanol grado farmacéutico La mezcla se somete a reflujo durante 30 minutos, se adicionan 10 ml de agua a la solución obtenida y se continua el reflujo durante 4 horas y 30 minutos. La mezcla resultante se enfría a temperatura ambiente y se evapora a sequedad al vacío. La goma residual se disuelve en 40 ml de agua. La fase acuosa se lava con diclorometano y luego se acidifica con ácido clorhídrico 6N. El precipitado formado se filtra por succión y se lava con agua. Luego de secar al vacío a 80ºC se obtienen 1,45 g de un sólido de color beige. P.f = 187-188ºC.
(5,6 mmol) del éster obtenido en el ejemplo 1, en 100 ml de etanol grado farmacéutico La mezcla se somete a reflujo durante 30 minutos, se adicionan 10 ml de agua a la solución obtenida y se continua el reflujo durante 4 horas y 30 minutos. La mezcla resultante se enfría a temperatura ambiente y se evapora a sequedad al vacío. La goma residual se disuelve en 40 ml de agua. La fase acuosa se lava con diclorometano y luego se acidifica con ácido clorhídrico 6N. El precipitado formado se filtra por succión y se lava con agua. Luego de secar al vacío a 80ºC se obtienen 1,45 g de un sólido de color beige. P.f = 187-188ºC.
Producido = 72%
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 2,68 (3H, s);
2,73-2,98 (2H, m); 4,82-5,00 (1H,
m); 6,21-6,24 (2H, m); 6,87-7,01
(2H, m); 7,12-7,46 (5H, m);
7,66-7,95 (3H, m); 13,15 (1 H, ancha s).
\vskip1.000000\baselineskip
1,5 g (9 mmol) de 4-bromofenol y
2,2 g (10 mmol) de etil
(R,S)-2-hidroxi-fenilpenten-4-oato
se adicionan a una solución agitada, bajo nitrógeno, de 2,5 g (9,8
mmol) de trifenilfosfina (Ph_{3}P) en 50 ml de tolueno. La
solución obtenida se calienta a 55ºC y 1,9 g (9,5 mmol) de
diisopropil azodicarboxilato (DIAD), disueltos en 10 ml de tolueno,
se adicionan gota a gota durante un periodo de 45 minutos. El medio
de reacción es entonces agitado a esta temperatura durante 1 hora,
se deja enfriar a temperatura ambiente y la agitación continua toda
la noche.
La mezcla resultante se enfría a 0ºC durante una
hora y el precipitado formado se filtra por succión y se descarta.
El filtrado se evapora a sequedad bajo vacío. El residuo es
purificado por cromatografía flash sobre sílica eluyendo con heptano
: etil acetato 95:5.
Se obtienen 2 g de un aceite amarillo.
Producido = 59%
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 1,15 (3H, t,
J = 7 Hz); 2,78 (2H, t, J = 6 Hz); 4,14 (2H, q, J = 7 Hz); 4,61
(1H, t,
J = 6 Hz); 6,13-6,21 (1H, m); 6,46 (1H, d, J = 16 Hz); 6,73 (2H, m); 7,14-7,31 (7H, m).
J = 6 Hz); 6,13-6,21 (1H, m); 6,46 (1H, d, J = 16 Hz); 6,73 (2H, m); 7,14-7,31 (7H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El éster del Ejemplo 3 se utiliza para la
reacción de saponificación de acuerdo al procedimiento dado en el
ejemplo 2, para producir el esperado ácido carboxílico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz):
2,77-3,01 (2H, m); 4,65-4,80 (1H,
m); 6,12-6,35 (1H, m); 6,45-6,60
(1H, m); 6,68-6,87 (2H, m);
7,13-7,53 (7H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
245 mg (0,21 mmol) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio y 1,9 g (10,6 mmol)
de ácido tianaften-2-boronico se
adicionan a una solución agitada, bajo nitrógeno, de 2 g (5,3 mmol)
del derivado de bromo obtenido en el ejemplo 3 en 70 ml de
dimetoxietano.
Entonces se adicionan, gota a gota, 6,5 ml (13
mmol) de una solución de carbonato de sodio 2N.
El medio de reacción es sometido entonces a
reflujo durante dos horas y luego es agitado a temperatura ambiente
durante toda la noche.
La mezcla resultante se vierte en 300 ml de agua
y se extrae dos veces con 100 ml de etil éter. La fase orgánica es
secada sobre sulfato de sodio y luego evaporada al vacío.
El residuo es purificado mediante cromatografía
flash sobre sílica, eluyéndose con heptano:etil acetato 95:5. Se
obtiene 0,9 g de un sólido color beige.
Producido = 40%
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 1,18 (3H, t,
J = 7 Hz); 2,83 (2H, t, J = 6 Hz); 4,17 (2H, q, J = 7 Hz); 4,71
(1H, t,
J = 6 HZ); 6,17-6,27 (1H, m); 6,49 (1H, d, J = 16 Hz); 6,89 (2H, d, J = 9 Hz); 7,13-7,36 (8 H, m); 7,56 (2H, d, J = 9 Hz); 7,67 (1H, d, J = 8 Hz); 7,73 (1H, d, J = 8 Hz).
J = 6 HZ); 6,17-6,27 (1H, m); 6,49 (1H, d, J = 16 Hz); 6,89 (2H, d, J = 9 Hz); 7,13-7,36 (8 H, m); 7,56 (2H, d, J = 9 Hz); 7,67 (1H, d, J = 8 Hz); 7,73 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
640 mg (10,5 mmol) de pastillas de hidróxido de
potasio se adicionan a una solución agitada de 0,9 g (2,1 mmol) del
éster obtenido anteriormente en 50 ml de etanol grado farmacéutico.
La mezcla se somete a reflujo durante
30 minutos.
30 minutos.
3,5 ml de agua se adicionan a la solución
obtenida y se continúa el reflujo durante 3 horas 30 minutos.
La mezcla resultante se enfría a temperatura
ambiente y se evapora a sequedad mediante vacío. Se adicionan
50 ml de agua al sólido obtenido y la suspensión se acidifica con ácido clorhídrico 6 N con agitación. La mezcla se agita durante 30 minutos y la materia insoluble se extrae luego con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad mediante vacío.
50 ml de agua al sólido obtenido y la suspensión se acidifica con ácido clorhídrico 6 N con agitación. La mezcla se agita durante 30 minutos y la materia insoluble se extrae luego con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad mediante vacío.
Se obtienen 0.74 g de un sólido. P.f. =
170ºC.
Producido = 88%
^{1}H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):
2,66-2,96 (2H, m); 4,84-5,08 (1H,
m); 6,18-6,69 (2H, m); 6,89-7,52
(9H, m); 7,56-8,08 (5H, m); 13,21 (1H, ancha s).
Los compuestos de los ejemplos 7 a 9 a
continuación son preparados de acuerdo a procedimientos similares a
los descritos anteriormente.
La actividad de los compuestos de la invención
que conduce a efectos hipolipidamiantes e hipoglicemiantes fue
demostrada in vivo llevando a cabo las siguientes
pruebas:
La medición de la actividad PPAR se llevó a cabo
de acuerdo a la técnica descrita por Lehmann et al. (1995,
J. Biol. Chem., 270, 12953-12956).
Células CV-1 (células de riñón
de mico) son co-transfectados con un vector de
expresión para las proteínas quiméricas
PPAR\alpha-Gal4 o
PPAR\gamma-Gal4 y con un plásmido "reportero"
que permite la expresión del gen luciferasa puesto bajo el control
de un promotor que contiene elementos de respuesta Gal4.
Las células son colocadas en microplacas de 96
pozos y co-transfectados utilizando un reactivo
comercial con el plasmid reportero
(pG5-tk-pGL3) y el vector de
expresión de la proteína quimérica
(PPAR\alpha-Gal4 o
PPAR\gamma-Gal4). Luego de incubar durante 4 horas
se adiciona a los pozos medio de cultivo completo (que incluye 10%
de suero fetal de ternero). Luego de 24 horas se retira el medio y
se coloca con medio completo que contenga los productos de prueba
(50 \muM final). Los productos se dejan en contacto con las
células durante 18 horas. Las células son entonces sometidas a lisis
y se mide la actividad de la luciferasa empleando un luminometro. Se
puede calcular entonces un factor de activación PPAR activando la
expresión del gen reportero inducido por las células producto (con
relación a las células control que no han recibido ningún
producto).
A manera de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 6
a una concentración de 50 \muM activa la proteína quimérica
PPAR\alpha-Gal-4 por un factor de
7 y a la proteína quimérica PPAR\gamma-Gal4 por un
factor de 21. En ausencia de un dominio enlazante para el ligando
\alpha o \gamma PPAR (vector que expresa al Gal4 sólo), la
actividad de la luciferasa medida en presencia de éste producto es
cero.
Las actividades antidiabética e
hipolipidimidante de los compuestos fueron determinadas oralmente en
ratones db/db.
Ratones db/db de nueve semanas de nacidos se
tratan oralmente durante 15 días con el compuesto del ejemplo 6 (100
mg/kg/día). Cada grupo estudiado consta de siete animales. Luego de
tratamiento durante 15 días se toman muestras
retro-orbitales con anestesia suave y luego de
ayunar durante cuatro horas.
Se midieron los siguientes parámetros:
Ensayo de glicemia (glucosa oxidasa) y de los
parámetros lípidicos en el suero a D15 (COBAS): triglicéridos,
colesterol total (CHOL), colesterol HDL (HDL-C) y
ácidos grasos libres (FFA) (kit de ensayo de Bio Mérieux y Waco
Chemicals).
Los resultados obtenidos se dan en la siguiente
tabla. Las mediciones reportadas representan valores medios \pm
error estándar.
% var: porcentaje de variación versus
control
prueba de Mann-Whitney:
\hskip0,5cm (*): p<0,05 versus control
\hskip0,5cm (**): p<0,01 versus control
\hskip0,5cm (ns): so significativo.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula (1):
donde:
R^{1} representa un radical arilo
(C_{6}-C_{18}) substituido por y/o fusionado a
un núcleo monocíclico o policíclico de 5 a 8 miembros que,
opcionalmente, contiene uno o más heteroátomos escogidos entre O, N
y S, dicho núcleo opcionalmente puede estar substituido;
R^{2} y R^{3}, que pueden ser idénticos o
diferentes, se escogen, independientemente el uno del otro, entre un
átomo de hidrógeno y un radical arilo
(C_{6}-C_{8}); y
R se escoge entre un átomo de hidrógeno y un
radical alquilo C_{1}-C_{10};
sus isómeros geométricos y ópticos, y también
las sales de adición, farmacéuticamente aceptables, con ácidos y
bases,
se entiende que el compuesto en el cual R^{2}
= H, R^{3} = H, R = H o etilo y R^{1} =
(2-cloro-4-trifluorometilfenoxi)fenilo
se excluye de la protección.
2. Un compuesto acorde a la reivindicación 1,
donde R^{1} representa un arilo
(C_{6}-C_{10}) substituido;
R^{2} y R^{3}, que pueden ser idénticos o
diferentes, se escogen, independientemente el uno del otro, entre un
átomo de hidrógeno y un radical arilo
(C_{6}-C_{10}); y
R se escoge entre un átomo de hidrógeno y un
radical C_{1}-C_{10}.
3. Un compuesto acorde a cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado en que cuando R1
representa un radical arilo (C_{6}-C_{10})
substituido, el radical arilo es substituido por uno o más de los
siguientes radicales:
- trifluorometilo, un átomo de halógeno, un radical heterocíclico aromático bicíclico o tricílico que incluya uno o más heteroatómos escogidos entre O, N y S; y opcionalmente substituido por uno o más radicales T como se define a continuación; un grupo Het-CO- en el cual Het representa un radical heterocíclico aromático opcionalmente substituido por uno o más radicales T; una cadena alquilendiilo C_{1}-C_{6}; una cadena alquilendioxi; nitro; ciano; (C_{1}-C_{10})alquilo; (C_{1}-C_{10})alquilcarbonilo; (C_{1}-C_{10})alcoxicarbonilo-A- en la cual A representa (C_{1}-C_{6})alquileno, (C_{2}-C_{6})alquenileno o un enlace; (C_{3}-C_{10})cicloalquilo; trifluorometoxi; di(C_{1}-C_{10})alquilamino; (C_{1}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{10})alquilo; (C_{1}-C_{10})alcoxi; (C_{6}-C_{18})arilo opcionalmente substituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})aril-(C_{1}-C_{10})alcoxi-(CO)_{n}- en el cual n es 0 ó 1 y el arilo está opcionalmente substituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})ariloxi(CO)_{n}- en el cual n es 0 ó 1 y en el cual el arilo está opcionalmente substituido por uno o más radicales T: (C_{6}-C_{10})ariltio en el cual el arilo está opcionalmente substituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})ariloxi(C_{1}-C_{10})alquil-(CO)_{n}-, en el cual n es 0 ó 1 y en el cual el arilo está opcionalmente substituido por uno o más radicales T; Un heterociclo con monocíclicos saturados o insaturados de 5 a 8 miembros que incluyan uno o más heteroátomos escogidos entre O, N y S, opcionalmente substituidos por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})arilcarbonilo opcionalmente substituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})arilcarbonil-B-(CO)_{n}- donde n es 0 ó 1; B representa (C_{1}-C_{6})alquileno o (C_{2}-C_{6})alquenileno y el arilo está opcionalmente substituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})aril-C-(CO)_{n}-, en el cual n es 0 ó 1, C representa (C_{1}-C_{6})alquileno o (C_{2}-C_{6})alquenileno y el arilo está opcionalmente substituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})arilo fusionado a un heterociclo saturado o insaturado opcionalmente substituido por uno o más radicales T; (C_{2}-C_{10})alquinilo; T se escoge entre un átomo de halógeno; (C_{6}-C_{18})arilo, (C_{1}-C_{6})alcoxi; nitro; carboxilo; (C_{1}-C_{6})alcoxicarboxilo y T puede representar oxo en el caso donde substituya un heterociclo saturado o insaturado o T representa (C_{1}-C_{6})alcoxicarbonil-(C_{1}-C_{6})alquilo o (C_{1}-C_{6})alcoxicarbonil((C_{1}-C_{6})alquil)n- en la cual n es 0 ó 1.
4. Un compuesto acorde a cualquiera de las
anteriores reivindicaciones donde R^{2} representa un átomo de
hidrógeno.
5. Un compuesto acorde a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en donde R^{3} se escoge entre un átomo de
hidrógeno y un grupo arilo (C_{6}-C_{10}) no
substituido.
6. Un compuesto acorde a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado en que R^{3}
representa un fenilo no substituido.
7. Un compuesto acorde a la reivindicación 1, de
fórmula (I), escogido entre:
- \bullet
- Etil (R,S)-2-(4-trifluorometilfenil)oxipenten-4-oato;
- \bullet
- ácido (R,S)-2-(4-trifluorometilfenil)oxopente-4-oico;
- \bullet
- ácido (R,S)-2-{[4-(5-clorotien-2-il)fenil]oxi}-5-fenilpenten-4-oico;
- \bullet
- ácido (R,S)-2-[(4-bromofenil)oxi]-5-fenilpenten-4-oico;
- \bullet
- ácido (R,S)-2-{[(4-benzo[b]tiofen-2-il)fenil]oxi}-5-fenilpenten-4-oico; y
- \bullet
- ácido (R,S)-2-{[(4-metil-1,3-tiazol-4-il)fenil]oxi}-5-fenilpenten-4-oico.
8. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) acorde a cualquiera de las anteriores
reivindicaciones, por reacción de un compuesto de fórmula (III) con
un alcohol de fórmula R1-OH de acuerdo al siguiente
esquema de reacción:
en donde en dicho esquema de
reacción R1, R2, R3 y R es como quedó definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a
7.
9. Un proceso acorde a la reivindicación 8 para
la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo al
siguiente esquema de reacción:
donde en dicho esquema de reacción
R1, R2 y R3 son como quedó definido anteriormente para la fórmula
(I), R' representa a R como quedó definido anteriormente a
excepción del hidrógeno, el compuesto (IR') siendo el compuesto de
fórmula (I) en el cual R representa un radical alquilo
C1-C10 como quedó definido
anteriormente,
\newpage
incluyendo un paso (Ab) realizado en un solvente
aromático o en un solvente aprótico polar en presencia de un agente
acoplante y una fosfina a una temperatura generalmente entre -15ºC y
+60ºC; siendo el paso (Ac) una reacción de saponificación.
10. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (Ig) el cual es un caso especial de los
compuestos de fórmula (I) acordes a la reivindicación 1, en el cual
R1 representa un radical arilo substituido por un radical G de
acuerdo al siguiente esquema de reacción, siendo el primer paso
efectuado en un solvente polar aprótico en presencia de un complejo
de paladio 0 y una base; siendo el segundo paso una reacción
opcional de saponificación:
donde en dicho esquema de
reacción:
- R^{2} y R^{3} son como quedó definido
anteriormente para la fórmula (I):
- R' representa R, como quedó definido
anteriormente, con excepción del hidrógeno;
- R^{11} representa R^{1}, como quedó
definido anteriormente, con un grupo que es reactivo con el
derivado de la fórmula (IV) y escogido especialmente entre un átomo
de bromo o yodo y un radical CF_{3}SO_{3}-, siendo el bromo y
el yodo los grupos reactivos preferidos; y
- R^{12} representa R^{11} en donde el grupo
que es reactivo con el derivado de la fórmula (IV) ha sido
substituido por el radical G.
11. Una composición farmacéutica que incluye una
cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto
escogido entre un compuesto de fórmula (I) acorde a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 u obtenida vía un proceso acorde a
cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en combinación con al
menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de un compuesto de fórmula (I) acorde
a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 u obtenido vía un
proceso acorde a cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 para la
preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de
la dislipidemia, arterosclerosis y diabetes.
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