EA011010B1 - Соединения, модулирующие рецептор gpr40, фармацевтическая композиция, способ лечения заболеваний, чувствительных к модулированию рецептора gpr40 (варианты), способ модулирования функции gpr40 (варианты) и способ модулирования циркулирующей концентрации инсулина - Google Patents

Abstract

В настоящем изобретении представлены соединения, используемые, например, для модулирования уровней инсулина у субъекта и охватываемые общей формулой I, в которой значения групп Q, L, P, R, R, Lи А раскрыты в описании. В настоящем изобретении представлены также фармацевтическая композиция и способы применения соединений, например, для лечения диабета типа II.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, способным модулировать С-белоксвязанный рецептор СРК40, композициям, содержащим эти соединения, и способам их применения для контроля уровней инсулина ίη νίνο и для лечения таких состояний, как диабет типа II, гипертензия, кетоацидоз, ожирение, непереносимость глюкозы и гиперхолестеринемии и подобных нарушений, ассоциированных с патологически высокими или низкими уровнями липопротеинов, триглицеридов или глюкозы в плазме.

Предшествующий уровень техники

Продукция инсулина занимает центральное место в регуляции углеводного и липидного обмена. Дисбаланс инсулина приводит к таким состояниям, как сахарный диабет типа II, серьезному заболеванию обмена веществ, которое поражает около 5% населения западного мира и более 150 млн человек во всем мире. Инсулин секретируется из β-клеток поджелудочной железы в ответ на повышенный уровень глюкозы в плазме, который увеличивается в присутствии жирных кислот. Современные представления о функции С-белоксвязанного рецептора СРК40 в модуляции секреции инсулина дает понимание регуляции углеводного и липидного обмена у позвоночных животных и, кроме того, представляет мишени для создания терапевтических агентов для лечения таких нарушений, как ожирение, диабет, сердечнососудистое заболевание и дислипидемия.

СРК40 является членом суперсемейства генов рецепторов, связанных с С-белком (СРСКк). СРСКк представляют собой мембранные белки, характеризующиеся тем, что имеют семь предполагаемых трансмембранных доменов, которые отвечают на ряд молекул активацией внутриклеточных путей передачи сигнала, важных в отношении разнообразных физиологических функций. СРК40 первым идентифицирован как рецептор-сирота (т.е. рецептор без известного лиганда) из фрагмента геномной ДНКчеловека. См. статью 8а\\'/багдо с1 а1. (1997), Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип., 239: 543-547. СРК40 экспрессируется на высоком уровне в β-клетках поджелудочной железы и в секретирующих инсулин клеточных линиях. Активация СРК.40 связана с модулированией семейства Сс.| внутриклеточных сигнальных белков и сопутствующей индукцией повышенных уровней кальция. Показано, что жирные кислоты служат лигандами для СРК40 и что жирные кислоты регулируют секрецию инсулина посредством СРК40. См. статьи Пой е! а1. (2003), Иа1иге, 422: 173-176; Впксое е! а1. (2003), I. Вю1. Сйет., 278: 1130311311; Ко!агкку е! а1. (2003), Вюсйет. Вюрйук. Кек. Соттип., 301: 406-410.

Распространенность диабета типа II, ожирения, гипертензии, сердечно-сосудистого заболевания и дислипидемии особенно повышает потребность в новых терапевтических препаратах для эффективного лечения или предупреждения данных состояний.

Сущность изобретения

В настоящем описании представлены соединения, фармацевтические композиции и способы, которые могут быть использованы для лечения или предупреждения состояния или нарушения, такого как диабет типа II, ожирение, гипергликемия, непереносимость глюкозы, устойчивость к инсулину, гиперинсулинемия, гиперхолестеринемия, гипертензия, гиперлипопротеинемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, дислипидемия, метаболический синдром, синдром X, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, заболевание почек, кетоацидоз, тромботические нарушения, нефропатия, диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, половая дисфункция, дерматопатия, диспепсия, гипогликемия, рак или отек.

Соединения, соответствующие изобретению,имеют общую формулу I

в которой О представляет собой водород, (С₆-С1₂)арил, гетероарил, содержащий 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, (С₁С6)алкил или (С2-С6)гетероалкил;

Ь¹ означает связь, (С1-С4)алкилен, (С2-С4)гетероалкилен, О, 8(О)т, Ν(Κ'). С(О)-(С5-С7)гетероциклоалкилен, (С1-С4)алкилен-8О^(К²), (С1-С4)алкилен-^К²)8О₂ или ί.’(Ο)Ν(Κ²);

Р представляет собой (С₆-С_!2)ароматическую группу, гетероароматическую группу, содержащую 510 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, (С₃-С₈)гетероциклоалкилен или (С₃-С₈)циклоалкилен;

Ь³ означает метилен;

А представляет собой -СО₂Н, тетразол-5-ил, -8О₃Н, -РО₃Н₂, -8Ο₂ΝΗ₂, -^Ο)ΝΗ8Ο^Η₃, -СНО, -С(О)К⁶, ^^ΝΗΚ⁶, -С(О^НОК⁷, тиазолидиндионил, гидроксифенил или пиридил;

К¹ представляет собой (С1-С₆)алкил или (С₆-С1₂)арил(С1-С₃)алкил(С₂-С₆)гетероалкил;

К² представляет собой водород, (С1-С₆)алкил или (С₂-С₆)гетероалкил;

К³ представляет собой цианогруппу, (С₆-С1₂)арил, гетероарил, содержащий 5-10 членов в кольце, из

- 1 011010 которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, (С1С₈)алкил, (С₂-С₈)алкенил, (С₂-С₈)алкинил, или -ΝΚ^δΚ⁹;

К⁴ представляет собой водород, цианогруппу, (С₆-С₁₂)арил, гетероарил, содержащий 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, (С1-С₈)алкил, (С₂-С₈)алкенил или (С₂-С₈)алкинил;

К⁶ представляет собой гетероарил, содержащий 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8;

К⁷ представляет собой водород или (С1-С₅)алкил;

К⁸ и К⁹ независимо представляют собой водород, (С1-С₅)алкил, окси(С1-С₅)алкил или карбокси(С1С5)алкил, необязательно К⁸ и К⁹ объединены с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного цикла, включающего атом азота, к которому они присоединены, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; и индекс т равен 0, 1 или 2, в которой соединение отлично от 3-(4-(4-метоксибензилокси)фенил)пент-4-иновой кислоты, β-этенил-4-фенилметоксибензолпропионовой кислоты, 4-(2-хинолинилметокси)-в-[4-(2-хинолинилметокси) фенил] бензолпропионовой кислоты, 3-(4-(4-метоксибензилокси)фенил)-5-(триметилсилил)пент-4-иновой кислоты, в-амино-4-[(4-бром-2,5-дигидро-2-метил-5-оксо-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метокси]-3-метоксибензолпропионовой кислоты или их солей.

Соединения, соответствующие изобретению, включают их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарственные формы.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение представляет соединение, имеющее формулу 1а

1а в которой О. Ь¹, Р, Ь³, А, К³ и К⁴ определены для формулы I выше.

В другом варианте изобретение представляет фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель или наполнитель и соединение формулы I или 1а.

В другом варианте изобретение представляет способы лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранных из группы, состоящей из диабета типа II, ожирения, гипергликемии, непереносимости глюкозы, устойчивости к инсулину, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперлипопротеинемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, метаболического синдрома, синдрома X, сердечно-сосудистого заболевания, атеросклероза, заболевания почек, кетоацидоза, нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, половой дисфункции, тромботических нарушений, дерматопатии, диспепсии, гипогликемии, гипертензии, рака и отека, заключающиеся во введении нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или Ы.

В другом варианте изобретение представляет способы лечения или предупреждения заболевания или состояния, чувствительного к модулированию 6РК40, заключающиеся во введении нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или I;.

В другом варианте изобретение представляет способы лечения или предупреждения заболевания или состояния, опосредованного, регулируемого или находящегося под воздействием β-клетки поджелудочной железы, заключающиеся во введении нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или I;.

В другом варианте изобретение представляет способы модулирования функции 6РК40 в клетке, заключающиеся в контактировании клетки с соединением формулы I или I;.

В другом варианте изобретение представляет способы модулирования функции 6РК40, заключающиеся в контактировании 6РК40 с соединением формулы I или I;.

В другом варианте изобретение представляет способы модулирования концентрации циркулирующего инсулина в организме субъекта, заключающиеся во введении субъекту соединения формулы I или I;.

Другие объекты, признаки и преимущества изобретения будут очевидны для специалистов, компетентных в данной области, из последующего описания и пунктов формулы.

Перечень фигур чертежей и иных материалов

На пригалаемой фигуре представлена схема синтеза некоторых соединений, соответствующих изобретению.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Сокращения и определения

Термины лечить, лечащий и лечение, использованные в данном контексте, включают ослабле

- 2 011010 ние или устранение состояния либо заболевания и/или сопровождающих его симптомов и облегчение. Термины предупреждать, предупреждающий и предупреждение, использованные в данном контексте, относятся к способу задержки или предотвращения появления состояния или заболевания и/или сопровождающих его симптомов, ограждая субъекта от состояния или заболевания либо уменьшая риск субъекта заболеть.

Термин терапевтически эффективное количество относится к такому количеству соединения, которое будет вызывать тот биологический или медицинский ответ ткани, системы или субъекта, которого добиваются. Термин терапевтически эффективное количество включает такое количество соединения, которое при введении является достаточным для предупреждения развития или облегчения до некоторой степени одного или более симптомов состояния или нарушения, которые лечат у субъекта. Терапевтически эффективное количество для каждого субъекта будет варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также возраста, массы тела и. т. п. субъекта, подвергаемого лечению.

Термин субъект определяют в данном контексте как включающий животные организмы, такие как млекопитающие, в том числе, но без ограничения перечисленным, приматы (например, человек), коровы, овцы, козы, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши и т.п. В предпочтительных вариантах осуществления субъектом является человек.

Термины модулировать, модулирование и т.п. относятся к способности соединения повышать или снижать функцию или активность СРК40 либо прямо, либо косвенно. Ингибиторы представляют собой соединения, которые, например, связывают, частично или полностью блокируют стимуляцию, снижают, препятствуют, задерживают активацию, инактивируют, десенсибилизируют или регулируют понижающим образом сигнальную трансдукцию, такие как, например, антагонисты. Активаторы представляют собой соединения, которые, например, связывают, стимулируют, повышают, активируют, способствуют, усиливают активацию, сенсибилизируют или регулируют повышающим образом сигнальную трансдукцию, такие как, например, агонисты. Модуляция может присходить ίη νίίτο или ίη νίνο.

Как используют в данном контексте, термин СРК40-опосредованное состояние или нарушение и т.п. относится к состоянию или нарушению, характеризующемуся несоответствующей, например меньшей или большей, чем нормальная, активностью СРК40. СРК40-опосредованное состояние или нарушение может быть полностью или частично опосредовано несоответствующей активностью СРК.40. Однако СРК40-опосредованное состояние или нарушение представляет собой такое нарушение, при котором модулирование СРК40 приводит в результате к некоторому воздействию на основное состояние или заболевание (например, модулятор СРК40 приводит к некоторому улучшению здоровья пациента среди, по меньшей мере, нескольких пациентов). В качестве примера СРК40-опосредованные состояния и нарушения включают рак и нарушения обмена веществ, например диабет, диабет типа II, ожирение, гипергликемию, непереносимость глюкозы, устойчивость к инсулину, гиперинсулинемию, гиперхолестеринемию, гипертензию, гиперлипопротеинемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, дислипидемию, кетоацидоз, гипогликемию, тромботические нарушения, метаболический синдром, синдром X и родственные нарушения, например сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, заболевание почек, нефропатию, диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию, половую дисфункцию, дерматопатию, диспепсию и отек.

Термин алкил, как таковой или как часть другого заместителя, означает, если не указано иначе, неразветвленную или разветвленную цепь или циклический углеводородный радикал либо их комбинацию, который является полностью насыщенным, имеющим указанное число атомов углерода (например, С1-Сю означает от 1 до 10 атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропил, циклопропилметил, их гомологи и изомеры, например н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п.

Термин алкенил, как таковой или как часть другого заместителя, означает неразветвленную или разветвленную цепь или циклический углеводородный радикал либо их комбинацию, который может быть моно- или полиненасыщенным, имея указанное число атомов углерода (т.е. С₂-С₈ означает от 2 до 8 атомов углерода) и одну или более двойных связей. Примеры алкенильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил) и их высшие гомологи и изомеры.

Термин алкинил, как таковой или как часть другого заместителя, означает углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью либо их комбинацию, который может быть моно- или полиненасыщенным, имея обозначенное число атомов углерода (т. е. С2-С8 означает от 2 до 8 атомов углерода) и одну или более тройных связей. Примеры алкинильных групп включают этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и их высшие гомологи и изомеры.

Термин алкилен, как таковой или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, полученный из алкила, например -СН₂СН₂СН₂СН₂-. Как правило, алкильная (или алкиленовая) группа имеет от 1 до 24 атома углерода, причем группы, имеющие 12 или меньше атомов углерода, являются предпочтительными в настоящем изобретении. Низший алкил или низший алкилен представляет собой более короткую алкильную или алкиленовую группу, как правило, имеющую 8 или меньше атомов углерода.

- 3 011010

Термины алкоксигруппа, алкиламиногруппа и алкилтиогруппа (или тиоалкоксигруппа) используются в их принятом значении и относятся к тем алкильным группам, которые присоединены к остатку молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. Аналогично термин диалкиламиногруппа относится к аминогруппе, имеющей две присоединенные алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными.

Термин гетероалкил, как таковой или в сочетании с другим термином, означает, если не указано иначе, стабильную неразветвленную или разветвленную цепь или циклический углеводородный радикал либо их комбинации, состоящие из атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и 8, и где атомы азота и серы могут необязательно быть окисленными и гетероатом азота может быть необязательно переведен в четвертичный. Гетероатом(ы) О, N и 8 могут быть размещены на любом месте гетероалкильной группы. Примеры включают -СН₂-СН₂-О-СН₃, -ΟΗ₂-ΟΗ₂-ΝΗ-ΟΗ₃, -СН₂-СН₂-^СНз)-СНз, -С11-8-С11-С10 -С11-С11-8(0)-С10 -0^0^8(0)2-0¾ и -ΟΗ2-ΟΗ=Ν-ΟΟΗ3. До 2 гетероатомов могут быть следовать друг за другом, как, например, в радикале -СΗ₂-NΗ-ΟСΗ₃. Когда используют такое указание, как (С₂-С₈) в отношении гетероалкильной группы, число атомов углерода (2-8 в данном примере) означает, что гетероатомы также учитываются. Например, термин С₂-гетероалкильная группа также означает, например, и -СН2ОН (1 атом углерода и 1 гетероатом, замещающий атом углерода), и ^Η₂8Η.

Дополнительной иллюстрацией определения гетероалкильной группы, в которой гетероатом является кислород, является гетероалкильная группа, представленная оксиалкильной группой. Например, (С2С₅)оксиалкил означает -СН₂-О-СН₃ (С₃-оксиалкильная группа с 2 атомами углерода и 1 атомом кислорода, замещающим атом углерода), -СН₂СН₂СН₂СН₂ОН и т.п.

Термин гетероалкилен, как таковой или в качестве части другого заместителя, означает двухвалентный радикал, полученный из гетероалкила, например -СΗ₂-СΗ₂-8-ΟΗ₂СΗ₂- и -СΗ₂-8-ΟΗ₂-СΗ₂-NΗΟΗ₂-. В гетероалкиленовых группах гетероатомы могут также располагаться на одном или на обоих концах цепи (например, алкиленокси-, алкилендиокси-, алкиленамино-, алкилендиаминогруппа и т.п.). Кроме того, для алкиленовых и гетероалкиленовых соединительных групп не предусмотрена ориентация.

Термины циклоалкил и гетероциклоалкил, как таковые или в сочетании с другими терминами, означают, если не указано иначе, циклические варианты алкила и гетероалкила, соответственно. Так, термины циклоалкил и гетероциклоалкил означают, что они входят в термины алкил и гетероалкил, соответственно. Кроме того, в гетероциклоалкиле гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединяется к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.п. Примеры гетероциклоалкила включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и т. п.

Термины циклоалкилен и гетероциклоалкилен, как таковые или в сочетании с другими терминами, представляют, если не указано иначе, циклические варианты алкилена и гетероалкилена, соответственно. Так, термины циклоалкилен и гетероциклоалкилен означают включение в термины алкилен и гетероалкилен, соответственно. Кроме того, в гетероциклоалкилене 1 или более гетероатомов могут занимать положения, в которых гетероцикл присоединяется к остальной части молекулы. Как правило, циклоалкилен или гетероциклоалкилен будут иметь от 3 до 9 атомов, образующих цикл, более типично от 4 до 7 атомов, образующих цикл, и еще более типично, когда 5 или 6 атомов будут образовывать циклоалкиленовый или гетероциклоалкиленовый цикл.

Термины гало или галоген, как таковые или в качестве части другого заместителя, означают, если не указано иначе, атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, такие термины, как галогеналкил, означают, что они включают алкил, замещенный атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, число которых составляет от 1 до (2т'+1), где т' означает общее число атомов углерода в алкильной группе. Например, термин галоген(С1-С₄)алкил означает, что он включает трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п. Так, термин галогеналкил включает моногалогеналкил (алкил, замещенный 1 атомом галогена) и полигалогеналкил (алкил, замещенный атомами галогена, число которых составляет от 2 до (2т'+1) атомов галогена). Термин пергалогеналкил означает, если не указано иначе, алкил, замещенный (2т'+1) атомами галогена, где т' представляет собой число атомов углерода в алкильной группе. Например, термин пергалоген(С1-С₄)алкил означает, что он включает трифторметил, пентахлорэтил, 1,1,1-трифтор-2-бром-2-хлорэтил и т.п.

Термин арил означает, если не указано иначе, полиненасыщенный, как правило, ароматический углеводородный заместитель, который может представлять собой одно или несколько колец (до трех колец), которые конденсированы или ковалентно связаны. Термин гетероарил относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, где атомы азота и серы необязательно окислены, а атом(ы) азота необязательно переведен(ы) в четвертичные. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 5-пиразолил, 2-ими

- 4 011010 дазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, дибензофурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-бензотиазолил, 2-бензоксазолил, 5-бензоксазолил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1Н-индазолил, карбазолил, α-карболинил, β-карболинил, γ-карболинил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-зинокалинил, 5хиноксалинил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил и 8-хинолил.

В предпочтительном варианте термин арил относится к фенильной или нафтильной группе, которая является незамещенной или замещенной. Предпочтительно гетероарил относится к пирролиловой, пиразолиловой, имидазолиловой, пиразиниловой, оксазолиловой, изоксазолиловой, тиазолиловой, фуриловой, тиениловой, пиридиловой, пиримидиловой, бензотиазолиловой, пуриниловой, бензимидазолиловой, индолиловой, изохинолиловой, хиноксалиниловой или хинолиловой группе, которая является незамещенной или замещенной.

Суммируя вышесказанное, термин арил при использовании в сочетании с другими терминами (например, арилоксигруппа, арилтиооксируппа, арилалкил) включает оба, арильный и гетероарильный, циклы, как определено выше. Так, термин арилалкил включает те радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенетил, пиридилметил и т.п.), в том числе те алкильные группы, в которых атом углерода (например, метиленовая группа) замещен, например, атомом кислорода (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и т.п.).

Каждый их вышеуказанных терминов (например, алкил, гетероалкил, арил и гетероарил) включает как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала, если на указано иначе. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала представлены ниже.

Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (а также тех групп, которые относятся к алкилену, алкенилу, гетероалкилену, гетероалкенилу, алкинилу, циклоалкилу, гетероциклоалкилу, циклоалкенилу и гетероциклоалкенилу) могут быть представлены множеством групп, выбранных из -ОН', =О, =ΝΚ', =Ν-ΟΗ', -ΝΚΉ, -8Н', галогена, -ОС(О)Н', -С(О)Н', -СО₂Н', -СОХН'Н. -00(0)ΝΚ'Κ, -ИКС(О)В', -ΝΒ'-0(0)ΝΚ''Β', -Ν^^ΝΗ'^', -\НСО_;Н'. -ΝΗ-^ΝΗ₂)=ΝΗ, -ΝΚΌ(ΝΗ₂)=ΝΗ, -ΝΗ<(ΝΗ₂)=ΝΚ', -81Н'НН', -8(О)Н', -8О₂Н', -§О₂ПН'К, -МК8О₂В, -СИ и -ЛО₂, число которых лежит в интервале от 0 до 3, причем те группы, которые имеют 0, 1 или 2 заместителя, особенно предпочтительны. Н', Н и Н''', каждый независимо друг от друга, означают водород, незамещенный (С1-С8)алкил и гетероалкил, незамещенный арил, арил, замещенный от 1 до 3 атомов галогена, незамещенный алкил, алкокси- или тиоалкоксигрупы, галоген(С1-С₄)алкильную или арил(С1-С₄)алкильную группы. Когда Н' и Н присоединены к одному и тому же атому азота, они могут объединяться с атомом азота с образованием 5-, 6- или 4членного цикла. Например, -ΝΚΗ включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил.

Как правило, алкильная или гетероалкильная группа несет от 0 до 3 заместителей, причем те группы, которые имеют 2 или меньше заместителей, предпочтительны в настоящем изобретении. Более предпочтительно, когда алкильный или гетероалкильный радикал будет незамещенным или монозамещенным. Наиболее предпочтительно, когда алкильный или гетероалкильный радикал будет незамещенным. Из вышеприведенного описания заместителей компетентный специалист в данной области техники поймет, что алкил включает такие группы, как тригалогеналкил (например, -СБ₃ и -СИ₂СР₃).

Предпочтительные заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов выбирают из -ОН¹, =О, -ΝΚΉ, -8Н', галогена, -ОС(О)Н', -С(О)Н', -СО2Н', -СОИН'Н'', -ОС(О)Ик'Н, -ИкС(О)Н', -\НСОЕ'. -НН'-8О2МНН', -8(О)Н', -8О2Н', -8О2ИН'Н, -ХН'ЕО.Е. -СЫ и -ХО;. где Н' и Н'' определены выше. Более предпочтительно заместители выбраны из -ОН', =О, -ΝΚΉ, галогена, -ОС(О)Н', -СО2Н', -СОИН'Н, -О^О^'Н, -ΝΒ^)^, -ΝΒ^^, -NΚ¹-8Ο2NΚΗ', -8О₂Н', -8ОЖН, -ХВ8О₂Н, -ΟΝ и -ΝΟ-.

Аналогично заместители для арильных и гетероарильных групп варьируют и выбирают из галогенила, -ОН', -ОС(О)Н', -ΝΒ'Β, -8Н', -Н', -€Ν, -ΝΟ-. -СО₂Н', -СОИ^'Н, -С(О)Н', -ОЦОЖ'Н, -ΝΚ^)^, -ΝΒ·^)^', -NΚ'-С(Ο)NΚΗ', -ΝΗ^^^ΝΗ, -NΚ'С(NΗ₂)=NΗ, -NΗ-С(NΗ₂)=NΚ', -8(О)Н', -8(О)₂Н', ^(ОДИНН, -Ν₃, -СИ(Рй)₂, перфтор(С1-С₄)алкокси и перфтор(С1-С₄)алкила, число которых составляет от 0 до общего числа открытых валентностей на системе ароматического цикла и где Н', Н и Н' независимо друг от друга выбраны из водорода, (С1-С₈)алкила и гетероалкила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-(С1-С₄)алкила и (незамещенный арил)окси-(С1-С₄)алкила.

заместителя на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены на заместитель формулы -Т-С(О)-(СИ₂)_ч-и-, в которой Т и и независимо друг от друга представляют собой -ΝΗ-, -О-, -СН₂- или одинарную связь, а с.| равно целому числу от 0 до 2. Альтернативно 2 заместителя на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены на заместитель формулы -А-(СН₂)_Г-В-, в которой А и В независимо друг от друга представляют собой -СН₂-, -О-, -ΝΗ-, -8-, -8(О)-, -8(О)₂-, -8(О)₂ХН'- или одинарную связь, а г равно целому числу от 1 до 3. Одна из одинарных связей образованного таким образом нового цикла может быть необязательно заменена двойной связью. Альтернативно 2 заместителя на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно замещены на заместитель формулы -(СЩЦ-ХДСЩХ, в которой 5 и 1 независимо друг от друга равны целым числам от 0 до 3, а X означает -О-, -ΝΒ-, -8-, -8(О)-, -8(О)₂

- 5 011010 или -8(Ο)₂ΝΚ'-. Заместитель К' в -ΝΚ'- и -8(Ο)₂ΝΚ'- выбран из водорода или незамещенного (С₁-С₆)алкила. В других случаях К' имеет определенные выше значения.

В настоящем описании термин гетероатом включает кислород (О), азот (Ν) и серу (8).

В настоящем описании выражение биоизостерическая форма -СО₂Н означает, что заместитель -СО₂Н может быть необязательно заменен биоизостерическими группами, такими как

и т.п. См., например, монографию Тйе Ргасйсе οί Меб1С1иа1 Сйешщйу (Методы медицинской химии) под ред. \Уегти111. С.С., Асабетю Рге§8, Νονν Уогк, 1996, с. 203.

Термин фармацевтически приемлемая соль означает, что он включает соль активного соединения, которая получена с использованием относительно нетоксичных кислот и оснований в зависимости от конкретных заместителей, находящихся на соединении, описанном в данном контексте. Когда соединение, соответствующее изобретению, содержит относительно кислотные группы, щелочно-аддитивную соль можно получить путем контактирования нейтральной формы данного соединения с достаточным количеством желательного основания либо в неразбавленном виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых щелочно-аддитивных солей включают соль натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния либо им подобную соль. Когда соединение, соответствующее изобретению, содержит относительно основные группы, кислотно-аддитивная соль может быть получена путем контактирования нейтральной формы данного соединения с достаточным количеством желательной кислоты либо в неразбавленном виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают те, которые получены из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодисто-водородная или фосфористая кислоты и т.п., а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, например уксусной, пропионовой, изомасляной, малеиновой, малоновой, бензойной, янтарной, субериновой, фумаровой, миндальной, фталевой, бензолсульфокислоты, птолуолсульфокислоты, лимонной, винной, метансульфокислоты и т. п. Включены также соли аминокислот, таких как аргинин и т.п., и соли органических кислот, например глюкуроновой и галактуроновой кислот и т.п. (см., например, статью Вегде е1 а1. (1977), 1. Рйагш. 8с1., 66: 1-19). Некоторые специфические соединения, соответствующие изобретению, содержат как основные, так и кислотные функционально сти, которые позволяют соединениям превращаться как в щелочно-, так и кислотно-аддитивные соли.

Нейтральные формы соединений можно восстановить путем контактирования соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным образом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм по ряду физических свойств, таких как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях соли эквивалентны исходной форме соединения для целей изобретения.

Кроме солевых форм, изобретение представляет соединения, которые находятся в пролекарственной форме. Пролекарственные формы соединений, описанные в данном контексте, представляют собой те соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях с превращением в соединения, соответствующие изобретению. Кроме того, пролекарственные формы можно превратить в соединения, соответствующие изобретению, химическими или биохимическими методами в среде ех νίνο. Например, пролекарственные формы можно медленно превратить в соединения, соответ

- 6 011010 ствующие изобретению, если поместить в резервуар чрескожного пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом. Пролекарственные формы часто используют, поскольку в ряде случаев их легче вводить, чем исходный лекарственный препарат. Например, они могут быть биодоступными при пероральном применении, тогда как исходный лекарственный препарат небиодоступен. Пролекарственная форма может также обладать улучшенной растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным препаратом. В области техники известно большое разнообразие пролекарственных производных, например таких, которые основаны на гидролитическом расщеплении или окислительной активации пролекарственной формы. Примером, не предусматривающим ограничения пролекарственной формы, могло бы служить соединение, соответствующее изобретению, которое вводят в виде сложного эфира (пролекарственной формы), но затем оно метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, активного начала. В качестве дополнительных примеров также можно указать пептидильные производные соединений.

В данном описании термин сольват относится к соединению, соответствующему настоящему изобретению, или его соли, которые дополнительно связаны со стехиометрическим или нестехиометрическим количеством растворителя нековалентными межмолекулярными силами. Когда растворитель представляет собой воду, сольвент является гидратом.

Некоторые соединения, соответствующие изобретению, могут находиться в множестве кристаллических или аморфных форм. В целом, все физические формы равнозначны для применения, предполагаемого изобретением, и предусмотрено их включение в объем изобретения.

Некоторые соединения, соответствующие изобретению, имеют асимметричные атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; предусмотрено, что все рацематы, энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры и отдельные изомеры охватываются объемом изобретения.

В данном описании (если не указано иначе), термины стереоизомер или стереомерно чистый означают один стереоизомер соединения, который, практически, не содержит других стереоизомеров данного соединения. Например, стереомерно чистое соединение, имеющее один хиральный центр, будет, практически, чистым от противоположного энантиомера соединения. Стереомерно чистое соединение, имеющее два хиральных центра, будет, практически, чистым от других диастереомеров соединения. Типичное стереомерно чистое соединения содержит больше чем приблизительно 80 мас.% одного стереоизомера соединения и меньше чем приблизительно 20 мас.% других стереоизомеров соединения, более предпочтительно больше чем приблизительно 90 мас.% одного стереоизомера соединения и меньше чем приблизительно 10 мас.% других стереоизомеров соединения, еще более предпочтительно больше чем приблизительно 95 мас.% одного стереоизомера соединения и меньше чем приблизительно 5 мас.% других стереоизомеров соединения и наиболее предпочтительно больше чем приблизительно 97 мас.% одного стереоизомера соединения и меньше чем приблизительно 3 мас.% других стереоизомеров соединения. Следует отметить, что если стереохимия структуры или части структуры не отмечена, например, жирными или пунктирными линиями, то структуру или часть структуры следует интерпретировать как охватывающую все ее стереоизомеры.

Некоторые соединения, соответствующие изобретению, имеют один или более хиральных центров и могут находиться в виде рацемических смесей энантиомеров, смесей диастереомеров или энантиомерно или оптически чистых соединений. Данное изобретение охватывает применение стереомерно чистых форм данных соединений, а также применение смесей данных форм. Например, смеси, включающие равные или неравные количества энантиомеров определенного соединения, соответствующего изобретению, могут быть использованы в способах и композициях, соответствующих изобретению. Данные изомеры могут быть асимметрично синтезированы или разделены с помощью стандартных методик, таких как хиральные колонки или агенты для хирального разделения. См., например, монографию 1асс.|ис5 1. с1 а1., ЕпапДотсга, Касста1с5 апб КсхокЮощ (Энантиомеры, рацематы и способы разделения) (ХУНсу1п1сг5сюпсс. Ысте Уогк, 1981); статью ХУПсп 8.Н. (1997), Тс1гайсбгоп, 33: 2725; монографию Е11с1 Е.Ь., 81сгеосйетщ1гу о! СагЬопс Сотроипбк (Стереохимия углеродных соединений) (МсСга^-НШ, ΝΥ, 1962) и справочник ХУПсп 8.Н., ТаЬ1с§ о! КскоМпд АдспЦ и Ор0са1 КсюкЮощ (Таблицы агентов для разделения и оптических разделений), с. 268 (под ред. Е.Ь. Ейс1, Ишу. о! №1гс Оатс Ргскк, №1гс Оатс, ΙΝ, 1972).

Соединения, соответствующие изобретению, могут также характеризоваться неестественным соотношением изотопов одного или более атомов, которые составляют данные соединения. Например, соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (³Н), йод-125 (¹²⁵Ι) или углерод-14 (¹⁴С). Соединения с радиоактивной меткой используют как терапевтические или профилактические агенты, реагенты для исследований, например реагенты для анализа СРК40, и диагностические агенты, например агенты для визуализации ш у1уо. Предусмотрено, что все изотопные варианты соединений, соответствующих изобретению, радиоактивные они или нет, охватываются объемом изобретения.

Варианты осуществления изобретения

В одном аспекте класс соединений, которые модулируют СРК.40, описан в данном контексте. В зависимости от биологической окружающей среды (например, типа клеток, патологического состояния субъекта и т.п.), данные соединения могут модулировать, например активировать или ингибировать дей

- 7 011010 ствия СРВ40. В связи с модулированией СРВ40 соединения находят применение в качестве терапевтических агентов, способных регулировать уровни инсулина у субъекта. Соединения находят применение в качестве терапевтических агентов для модулировании заболеваний и состояний, чувствительных к модулированию СРК40, и/или опосредованных СРВ40. и/или опосредованных β-клетками поджелудочной железы. Как отмечено выше. примеры данных заболеваний и состояний включают диабет. ожирение. гипергликемию, непереносимость глюкозы, устойчивость к инсулину, рак, гиперинсулинемию, гиперхолестеринемию. гипертензию. гиперлипопротеинемию. гиперлипидемию. гипертриглицеридемию. дислипидемию. кетоацидоз. гипогликемию. метаболический синдром. синдром X. сердечно-сосудистое заболевание. атеросклероз. заболевание почек. нефропатию. тромботические нарушения. диабетическую невропатию. диабетическую ретинопатию. дерматопатию. диспепсию и отек. Кроме того. соединения используют для лечения и/или предупреждения осложнений данных заболеваний и нарушений (например. диабета типа II. половой дисфункций. диспепсии и т.д.).

Хотя полагают. что соединения. соответствующие изобретению. реализуют свои эффекты посредством взаимодействия с СРК40. механизм действия соединений не является ограничивающим вариантом осуществления изобретения.

Соединения. рассматриваемые в изобретении. включают. но без ограничения перечисленным. иллюстративные соединения. представленные в данном контексте.

Соединения

Настоящее изобретение представляет соединения. имеющие формулу I я⁴ в которой ф. Ь¹. Р. Ь³. А. В³ и В⁴ определены ниже.

О представляет собой водород. (С₆-С₁₂)арил. гетероарил. содержащий 5-10 членов в кольце. из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы. выбранные из группы. включающей N. О или 8. (С₁-С₆) алкил или (С₂-С₆)гетероалкил.

В предпочтительных вариантах осуществления φ представляет собой (С₆-С₁₂)арил.

В дополнительных предпочтительных вариантах осуществления ф представляет собой 4-(трифторметил)фенил или п-толил.

Ь¹ означает связь. (С1-С4)алкилен. (С2-С4)гетероалкилен. О. 8(О)т. Ν(Β¹). С(О)-(С5-С₇)гетероциклоалкилен. (С|-С₄)алкилен-8О₂МВ₂). (С₁-С₄)алкилен-^В²)8О₂ или ί’(Ο)Ν(Β₂).

В некоторых вариантах осуществления Ь¹ означает связь. (С₁-С₄)алкилен. (С₂-С₄)гетероалкилен. О. 8(О)т. Ν(Β¹) или С(О)^В²).

В некоторых вариантах осуществления Ь¹ означает связь. О или Ν(Β¹).

В предпочтительных вариантах осуществления Ь¹ означает связь.

Р представляет собой (С₆-С₁₂)ароматическую группу. гетероароматическую группу. содержащую 510 членов в кольце. из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы. выбранные из группы. включающей Ν. О или 8. (С₃-С₈)гетероциклоалкилен или (С₃-С₈)циклоалкилен;

В некоторых вариантах осуществления. когда Р представляет собой (С₆-С₁₂)ароматическую группу. термин ароматический включает (С₆-С₁₂)арил. В других вариантах осуществления. когда Р представляет собой гетероароматический цикл. термин гетероароматический включает гетероарил. содержащий 5-10 членов в кольце. из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы. выбранные из группы. включающей Ν. О или 8.

В некоторых вариантах осуществления Р представляет собой (С6-С12)ароматическую группу или гетероароматическую группу. содержащую 5-10 членов в кольце. из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы. выбранные из группы. включающей Ν. О или 8.

В некоторых вариантах осуществления Р представляет собой моноциклическую ароматическую группу или моноциклическую гетероароматическую группу. содержащую 5-10 членов в кольце. из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы. выбранные из группы. включающей Ν. О или 8.

В некоторых вариантах осуществления Р выбрано из группы. состоящей из бензола. нафталина. пиррола. пиразола. имидазола. пиразина. оксазола. изоксазола. тиазола. фурана. тиофена. пиридина. пиримидина. пиридазина. бензотиазола. пурина. бензимидазола. бензоксазола. триазола. оксадиазола. тиадиазола. бензоксадиазола. дибензофурана. индола. индазола. карбазола. карболина. изохинолина. хиноксалина и хинолина. Например. Р может представлять собой бензол. нафталин. пиррол. пиразин. пиридин. пиримидин. пиридазин. пурин. индол. карболин. изохинолин. хиноксалин или хинолин. В некоторых вариантах осуществления Р представляет собой бензольную. тиазоловую или оксазоловую группу.

В предпочтительных вариантах осуществления Ь¹ означает связь. О или Ν(Β¹). а Р представляет собой (С₆-С₁₂)ароматическую группу или гетероароматическую группу. содержащую 5-10 членов в кольце.

- 8 011010 из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8.

А представляет собой -СО₂Н, тетразол-5-ил, -8О₃Н, -РО₃Н₂, -8Ο₂ΝΗ₂, -Ο(Θ)ΝΗ8Θ₂ΟΗ₃, -СНО, -С(О)К⁶, -Ο(Θ)ΝΗΚ⁶, -С(О)ХНОК⁷, тиазолидиндионил, гидроксифенил или пиридил.

В ряде вариантов осуществления А представляет собой биоизостерическую форму -СО₂Н.

В ряде вариантов осуществления А представляет собой -СО₂Н или тетразол-5-ил, -С(О^Н8О₂СН₃ или -С(О)ИНК₆.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой -СО₂Н или тетразол-5-ил.

В предпочтительных вариантах осуществления А представляет собой -СО₂Н или его соль.

В некоторых вариантах осуществления Р представляет собой (С₆-С₁₂)ароматическую группу или гетероароматическую группу, содержащую 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, а А представляет собой -СО₂Н. К¹ представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₂)арил(С₁-С₃)алкил или (С₂-С₆)гетероалкил.

В ряде вариантов осуществления К¹ представляет собой (С₁-С₆)алкил или (С₂-С₆)гетероалкил.

К² представляет собой водород, (С1-С₆)алкил или (С₂-С₆)гетероалкил.

К³ представляет собой цианогруппу, (С₆-С_!2)арил, гетероарил, содержащий 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, (С1С₈)алкил, (С₂-С₈)алкенил, (С₂-С₈)алкинил или -ΝΚ⁸Κ⁹.

В ряде вариантов осуществления К³ представляет собой цианогруппу, гетероарил, содержащий 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, (С2-С6)алкенил или (С2-С6)алкинил.

В ряде вариантов осуществления К³ представляет собой (С₂-С₈)алкил, (С₃-С₈)алкенил или (С₃-С₈)алкинил.

В некоторых вариантах осуществления К³ представляет собой (С₆-С1₂)арил или гетероарил, содержащий 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8.

В ряде предпочтительных вариантов осуществления К³ представляет собой тетразолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, тиенил или проп-1-инил.

В ряде вариантов осуществления К³ представляет собой тетразолил, тиазолил или проп-1-инил.

К⁴ представляет собой водород, цианогруппу, (С₆-С1₂)арил, гетероарил, содержащий 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, (С1-С₈)алкил, (С₂-С₈)алкенил или (С₂-С₈)алкинил.

В некоторых вариантах осуществления К⁴ представляет собой водород или метил.

В предпочтительных вариантах осуществления К⁴ представляет собой водород.

В дальнейших предпочтительных вариантах осуществления К³ представляет собой цианогруппу, (С₆-С1₂)арил, гетероарил, содержащий 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, (С1-С₈)алкил, (С₂-С₈)алкенил, (С₂-С₈)алкинил или -ΝΒ⁸^, и К⁴ представляет собой водород.

К⁶ представляет собой гетероарил, содержащий 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8.

К⁷ представляет собой водород или (С1-С₅)алкил.

К⁸ и К⁹ независимо друг от друга представляют собой водород, (С1-С₅)алкил, окси(С1-С₅)алкил или карбокси(С1 -С₅)алкил.

Необязательно К⁸ и К⁹ могут быть объединены с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного цикла, содержащего атом азота, к которому они присоединены, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8. Цикл, сформированный путем объединения К⁸ и К⁹, может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.

Индекс т равен 0, 1 или 2.

В ряде вариантов осуществления соединения формулы I не включают 3-(4-(4-метоксибензилокси) фенил)пент-4-иновую кислоту, в-этенил-4-фенилметокси-бензолпропионовую кислоту, 4-(2-хинолинилметокси)-в-[4-(2-хинолинилметокси)фенил]бензолпропионовую кислоту и 3-(4-(4-метоксибензилокси) фенил)-5-(триметилсилил)пент-4-иновую кислоту или в-амино-4-[(4-бром-2,5-дигидро-2-метил-5-оксо-1фенил-13-пиразол-3-ил)метокси]-3-метоксибензолпропионовуюкислоту, ее соли и ее сложные эфиры.

В ряде вариантов осуществления следует иметь в виду, что соединения формулы I не включают соединения, в которых Р представляет собой 1,2-азольный цикл, когда О представляет собой (С₆-С₂₂)арил, гетероарил, содержащий 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, Ь¹ означает связь, и А содержит карбонильную группу.

В ряде вариантов осуществления следует иметь в виду, что соединения формулы не включают соединения, в которых Р представляет собой фуран или тиофен, когда О представляет собой (С₆-С1₂)арил, Ь¹ означает связь и А содержит карбонильную группу.

Соединения, соответствующие изобретению, включают их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарственные формы.

В ряде вариантов осуществления предпочтительны сложноэфирные пролекарственные формы. В

- 9 011010 ряде вариантов осуществления настоящее изобретение представляет соединения, имеющие формулу 1а

в которой О. Ь¹, Р, Ь³, А, К³ и К⁴ определены для формулы I выше.

В некоторых вариантах осуществления формулы 1а О представляет собой замещенный или незамещенный бензол, а Ь¹ означает связь, (С₁-С₄)алкилен, О или 8(О)_т.

В некоторых вариантах осуществления Р выбрано из группы, состоящей из бензола, нафталина, пиррола, имидазола, пиразина, оксазола, тиазола, пиридина, пиримидина, пиридазина, бензотиазола, пурина, бензимидазола, индола, индазола, карбазола, карболина, изохинолина, хиноксалина и хинолина.

В ряде вариантов осуществления, когда Р представляет собой бензол, О представляет собой водород, (С₆-С₁₂)арил, гетероарил, содержащий 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, (С₁-С₆)алкил, а Ь¹ означает связь, (С₁С₄)алкилен, О или 8(О)_т.

В некоторых вариантах осуществления Ь³ представляет собой (С₁-С₅)алкилен. В ряде вариантов осуществления Ь³ представляет собой метилен.

В ряде вариантов осуществления К³ представляет собой цианогруппу, (С6-С12)арил, гетероарил, содержащий 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, (С2-С8)алкил, (С3-С8)алкенил, (С3-С8)алкинил, -ΝΚ⁸Κ⁹, а К⁴ представляет собой водород, цианогруппу, (С6-С₁₂)арил, гетероарил, содержащий 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, (С₁-С₈)алкил, (С2-С8)алкенил или (С2-С8)алкинил.

В ряде вариантов осуществления К³ представляет собой цианогруппу, незамещенную (С₆-С₁₂)арильную или гетероарильную моноциклическую группу, содержащую 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, (С2-С8)алкил, (С3-С8)алкенил, (С3-С8)алкинил, К⁴ представляет собой водород, а Р выбрано из группы, состоящей из бензола, нафталина, пиррола, имидазола, пиразина, оксазола, тиазола, пиридина, пиримидина, пиридазина, бензотиазола, пурина, бензимидазола, индола, индазола, карбазола, карболина, изхинолина, хиноксалина и хинолина.

В некоторых вариантах осуществления К³ представляет собой цианогруппу, незамещенную (С₆-С₁₂) арильную или гетероарильную моноциклическую группу, содержащую 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, (С₃-С₈)алкенил, (С₃-С₈)алкинил, К⁴ представляет собой водород, а Ь³ представляет собой метилен.

В ряде вариантов осуществления О представляет собой (С₆-С₁₂)арил, гетероарил, содержащий 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, (С₁-С₆)алкил или (С₂-С₆)гетероалкил, Ь¹ означает связь, (С1-С4)алкилен, (С2-С4)гетероалкилен, 8(О)т, Ν(^), (С1-С4)алкилен-8О2И(К²), (С1-С₄)алкилен-Ы(К²)8О2 или С(О)^К²), Р выбрано из группы, состоящей из бензола, нафталина, пиррола, имидазола, пиразина, оксазола, тиазола, пиридина, пиримидина, пиридазина, бензотиазола, пурина, бензимидазола, индола, индазола, карбазола, карболина, изохинолина, хиноксалина и хинолина, К³ представляет собой цианогруппу, незамещенную (С6-С₁₂)ароматическую или гетероароматическую моноциклическую группу, содержащую 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, (С2-С8) алкил, (С₃-С₈)алкенил, (С₃-С₈)алкинил, К⁴ представляет собой водород, а Ь³ представляет собой метилен.

Получение соединений

Соединения, соответствующие изобретению, можно получить с помощью ряда методик синтеза или полусинтеза. На фиг. 1 и в примерах в разделе 6 ниже предложен ряд способов синтеза соединений, представленных в данном описании. Соответствующие исходные материалы можно получить с помощью методик, известных или очевидных для компетентных специалистов в данной области, или исходные материалы могут быть коммерчески доступными. Компетентный специалист в данной области будет иметь в виду, что способы синтеза можно модифицировать в плане использования различных исходных материалов и альтернативных реагентов и что можно провести соответствующие корректировки условий (например, температур, растворителей и т.д.) для осуществления требующихся превращений. Кроме того, компетентный специалист в области техники будет принимать во внимание, что для получения ряда соединений могут быть необходимы защитные группы, и будет осведомлен о тех условиях, которые совместимы с выбранной защитной группой. Соответственно, иллюстративные способы и примеры, описанные в данном контексте, служат для объяснения настоящего изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие его объем.

Композиции

В другом варианте изобретение представляет фармацевтические композиции, пригодные для фар

- 10 011010 мацевтического применения, содержащие одно или более соединений, соответствующих изобретению, и фармацевтически приемлемые носитель, наполнитель или разбавитель.

Термин композиция, используемый в данном описании, предназначен для того, чтобы охватывать продукт, содержащий определенные ингредиенты (если указано, то в определенных количествах), а также любой продукт, который является результатом, прямым или косвенным, полученным из комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах. Под выражением фармацевтически приемлемый понимают, что носитель или наполнитель совместим с другими ингредиентами состава и не вреден для того, кто его принимает.

В ряде вариантов осуществления настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы II, в которой В²² означает алкинил, содержащий δί, и где В²¹, Ь, Υ и определены выше в формуле II.

В некоторых вариантах осуществления атом δί несет до трех замещающих алкильных групп.

В некоторых вариантах осуществления В²² представляет собой -0Ξ0-δί(0Η₃)₃.

Состав композиции может улучшать один или более фармакокинетических признаков (например, пероральную биодоступность, мембранную проницаемость) соединения, соответствующего изобретению (в данном описании его называют активным ингредиентом).

Фармацевтические композиции для введения соединений, соответствующих изобретению, могут быть удобно представлены в унифицированных дозированных формах и могут быть получены любым из методов, известных в области техники. Все методы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который содержит один или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, фармацевтические композиции получают путем однородного и тесного контактирования активного ингредиента с жидким носителем, или тонкоизмельченного твердого носителя, или их обоих с последующим, если это необходимо, формованием продукта с получением требующегося препарата. В фармацевтическую композицию активное соединение-объект включают в количестве, достаточном для получения требующегося эффекта в отношении процесса или состояния болезней.

Фармацевтические композиции, включающие активный ингредиент, могут быть в форме, пригодной для перорального применения, например в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергирующихся порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул либо сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получить согласно любому известному в области техники методу изготовления фармацевтических композиций. Данные композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из подсластителей, вкусовых добавок, красителей и консервантов с целью получения фармацевтически высококачественных и приятных на вкус препаратов. Таблетки включают активный ингредиент в смеси с другими нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые пригодны для изготовления таблеток. Данные наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза фосфат кальция и фосфат натрия; агенты для гранулирования и разрыхлители, например кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие агенты, например крахмал, желатин и гуммиарабик; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или они могут быть покрыты с помощью известных методов с целью задержки распада и всасывания в желудочно-кишечный тракт, и, таким образом, обеспечения замедленного действия в течение более длительного периода. Например, для задержки во времени можно использовать такой материал, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они могут быть также покрыты с помощью методик, описанных в патентах США №№ 4256108, 4166452 и 4265874, чтобы получить осмотические терапевтические таблетки с контролируемым высвобождением.

Препараты для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, либо в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с наполнителями, пригодными для изготовления водных суспензий. Данные наполнители представляют собой суспендирующие агенты, например карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта и камедь акации; разрыхлители и смачивающие агенты могут быть представлены природным фосфатидом, например лецитином или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеаратом, или продуктами конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью, например гептадекаэтиленоксицетанлолом, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такими как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот, и гекситоловыми ангидридами, например полиэтиленсорбитмоноолеатом. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более вкусовых агентов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

- 11 011010

Масляные суспензии можно приготовить путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, либо в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать сгуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как приведены выше, и вкусовые агенты могут быть добавлены для получения приятного на вкус перорального препарата. Данные композиции можно законсервировать добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Разрыхляющиеся порошки и гранулы, пригодные для получения водной суспензии путем добавления воды, представляют собой активный ингредиент в смеси с разрыхляющим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Примерами подходящих разрыхляющих или смачивающих агентов является агенты, уже упомянутые выше. Могут также присутствовать дополнительные наполнители, например подсластители, вкусовые добавки и красители.

Фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, могут быть также в виде эмульсий типа масло в воде. Масляная фаза может быть представлена растительным маслом, например оливковым маслом или арахисовым маслом, либо минеральным маслом, например жидким парафином, или их смесями. Подходящие эмульгаторы могут быть представлены природными камедями, например камедью акации или камедью трагаканта, природными фосфатидами, например соей, лецитином, и сложными эфирами или частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситоловых ангидридов, например сорбитмоноолеатом, и продуктами конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитмоноолеатом. Эмульсии могут также включать подсластители и вкусовые добавки.

Сиропы и эликсиры могут быть получены с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом и сахарозой. Данные препараты могут включать также успокоительное средство, консервант, а также вкусовые добавки и красители.

Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Данную суспензию можно получить известным методам при использовании тех подходящих разрыхляющих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального применения разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют как растворитель или среду для суспендирования. С этой целью можно использовать любое успокаивающее нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение при получении инъекционных препаратов.

Фармацевтические композиции можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного препарата. Данные композиции можно получить путем смешивания лекарственного препарата с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, вследствие этого, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственный препарат. Данными материалами являются масло какао и полиэтиленгликоли.

Для наружного применения используют кремы, мази, желе, растворы или суспензии и т.п., включающие соединения, соответствующие изобретению. Как используют в данном контексте, наружное применение означает также, что оно включает применение полосканий для рта и полосканий для горла.

Фармацевтические композиции и способы, соответствующие изобретению, могут, кроме того, включать другие терапевтически активные соединения, как указано в данном контексте, используемые для лечения диабета типа II, ожирения, гипергликемии, непереносимости глюкозы, устойчивости к инсулину, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперлипопротеинемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, метаболического синдрома, синдрома X, сердечно-сосудистого заболевания, атеросклероза, заболевания почек, кетоацидоза, тромботических нарушений, нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, половой дисфункции, дерматопатии, диспепсии, гипогликемии, рака и отека.

Способы применения

В другом аспекте изобретение представляет способы лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из диабета типа II, ожирения, гипергликемии, непереносимости глюкозы, устойчивости к инсулину, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперлипопротеинемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, метаболического синдрома, синдрома X, сердечно-сосудистого заболевания, атеросклероза, заболевания почек, кетоацидоза, тромботических нарушений, нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, половой дисфункции, дерматопатии, диспепсии, гипогликемии, рака и отека, заключающиеся во введении нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, соответствующих изобретению.

В одном варианте осуществления заболевание или состояние представляет собой диабет типа II.

В другом аспекте настоящее изобретение представляет способ лечения заболевания или состояния,

- 12 011010 чувствительного к модулированию СРК.40, заключающийся во введении нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, соответствующих изобретению.

В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из диабета типа II, ожирения, гипергликемии, непереносимости глюкозы, устойчивости к инсулину, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперлипопротеинемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, метаболического синдрома, синдрома X, сердечно-сосудистого заболевания, атеросклероза, заболевания почек, кетоацидоза, тромботических нарушений, нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, половой дисфункции, дерматопатии, диспепсии, гипогликемии, рака и отека.

В ряде вариантов осуществления заболевание или состояние представляет собой диабет типа II.

В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние представляет собой ожирение. В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние представляет собой гипертензию.

В некоторых вариантах осуществления введения соединений или композиций, соответствующих изобретению, соединение или композицию вводят перорально.

В других вариантах осуществления соединение или композицию вводят парентерально.

В других вариантах осуществления соединение или композицию вводят в комбинации со вторым терапевтическим агентом.

В других вариантах осуществления второй терапевтический агент представляет собой агент, повышающий чувствительность к инсулину, такой как, например, метформин или тиазолидиндион.

В другом аспекте изобретение представляет способы лечения или предупреждения заболевания или нарушения, чувствительного к модулированию СРР40. заключающиеся во введении субъекту с данным заболеванием или нарушением терапевтически эффективного количества одного или более данных соединений или композиций.

Еще в одном аспекте изобретение представляет способы лечения или предупреждения СРИ40-опосредованного состояния, заболевания или нарушения, заключающиеся во введении субъекту с данным состоянием, заболеванием или нарушением терапевтически эффективного количества одного или более данных соединений или композиций.

Еще в одном аспекте изобретение представляет способы модулирования СРК.40, заключающиеся в контактировании клетки с одним или более данных соединений или композиций.

Например, в некоторых вариантах осуществления клетка, которая конститутивно экспрессирует СРК40, контактирует с одним или более данных соединений или композиций.

В ряде вариантов осуществления можно сделать, чтобы клетка, которая будет контактировать, экспрессировала или сверхэкспрессировала СРК40, например, посредством экспрессии СРК40 с гетерологичной нуклеиновой кислоты, интродуцированной в клетку, или, в качестве другого примера, посредством повышающей регуляции экспрессии СРК40 с эндогенной для клетки нуклеиновой кислоты.

В зависимости от заболевания, которое лечат, и состояния субъекта, соединения, соответствующие изобретению, можно вводить пероральным, парентеральным (например, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной, ЮУ, интрацистернальной инъекцией или инфузией, подкожной инъекцией или с помощью имплантата), ингаляционным, назальным, вагинальным, ректальным, сублингвальным (подъязычным) или наружным (например, чрескожным, местным) путями введения, и они могут быть приготовлены в виде монокомпонента или в комбинации в подходящих дозированных унифицированных препаратах, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные компоненты и основы, соответствующие каждому из путей введения. Изобретение предусматривает также введение соединений, соответствующих изобретению, в депо-препарате, в котором активный ингредиент высвобождается в течение определенного периода времени.

При лечении или предупреждении диабета типа II, ожирения, гипергликемии, непереносимости глюкозы, устойчивости к инсулину, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперлипопротеинемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, метаболического синдрома, синдрома X, сердечно-сосудистого заболевания, атеросклероза, заболевания почек, кетоацидоза, тромботических нарушений, нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, половой дисфункции, дерматопатии, диспепсии, гипогликемии, рака и отека или других состояний или нарушений, ассоциированных с СРК40, соответствующий уровень дозировки будет, как правило, составлять приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела пациента в день, которые можно вводить в однократной или во множестве доз. Предпочтительно, когда уровень дозировки будет составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 25 мг/кг/день; более предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг/день. Подходящим уровнем дозировки может быть приблизительно от 0,01 до 25, приблизительно от 0,05 до 10 или приблизительно от 0,1 до 5 мг/кг/день. Внутри данного интервала дозировка может составлять от 0,005 до 0,05, от 0,05 до 0,5 или от 0,5 до 5,0 мг/кг/день. Для перорального применения композиции предпочтительно представлены в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента, в частности 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 и 1000,0 мг активного ингредиента для симптоматической регуляции дозы для пациента, подвергаемого лечению. Соединения можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в

- 13 011010 день, предпочтительно 1 или 2 раза в день.

Однако следует иметь в виду, что конкретный уровень дозировки и частота дозирования для какого-либо определенного пациента могут варьировать и будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и длительность действия данного соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных препаратов, тяжесть определенного состояния и хозяина, проходящего терапевтическое лечение.

Соединения, соответствующие изобретению, можно комбинировать и использовать в комбинации с другими агентами, используемыми для лечения, предупреждения, подавления или облегчения заболеваний или состояний, при которых эффективны соединения, соответствующие изобретению, включая диабет типа II, ожирение, гипергликемию, непереносимость глюкозы, устойчивость к инсулину, гиперинсулинемию, гиперхолестеринемию, гипертензию, гиперлипопротеинемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, дислипидемию, метаболический синдром, синдром X, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, заболевание почек, кетоацидоз, тромботические нарушения, нефропатию, диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию, половую дисфункцию, дерматопатию, диспепсию, гипогликемию, рак и отек. Данные другие агенты или лекарственные препараты можно вводить способом и в количестве, обычно используемом для них, одновременно или последовательно относительно соединения, соответствующего изобретению. Когда соединение, соответствующее изобретению, используют в одно и то же время с одним или более лекарственных препаратов, предпочтительна фармацевтическая композиция, включающая данные другие лекарственные препараты в дополнение к соединению, соответствующему изобретению. Согласно этому фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, включают те, которые содержат также один или более других активных ингредиентов или терапевтических агентов кроме соединения, соответствующего изобретению.

Примеры других терапевтических агентов, которые можно комбинировать с соединением, соответствующим изобретению, вводимых либо отдельно, либо в одних и тех же фармацевтических композициях, включают, но без ограничения перечисленным: (а) агенты, снижающие уровень холестерина, такие как ингибиторы НМС (гидроксиметилглутарил)-СоА-редуктазы (например, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и другие статины), агенты, усиливающие экскрецию желчных кислот (например, холестирамин и колестипол), витамин В3 (известный также как никотиновая кислота или ниацин), витамин В6 (пиридоксин), витамин В12 (цианокобаламин), производные фибровой кислоты (например, гемфиброцил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат), пробукол, нитрогицерин и ингибиторы всасывания холестерина (например, β-ситостерол и ингибиторы ацилСоА-холестеролацилтрансферазы (АСАТ), такие как мелинамид), ингибиторы НМС-СоА-синтазы, ингибиторы скваленэпоксидазы и ингибиторы скаваленсинтетазы; (Ь) антитромботические агенты, такие как тромболитические агенты, (например, стрептокиназа, альтеплаза, анистеплаза и ретеплаза), гепарин, гирудин и производные варфарина, β-блокаторы (например, атенолол), β-адренергические агонисты (например, изопротеренол), ингибиторы АСЕ (ангиотензин-конвертирующего фермента) и вазодалататоры (например, нитропруссид натрия, никардипин гидрохлорид, нитроглицерин и эналоприлат); и (с) антидиабетические агенты, такие как инсулин и миметики инсулина, сульфонилмочевины (например, глибурид, мелинатид), бигуаниды, например метформин (С1исорйадеВВ), ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза), вещества, повышающие чувствительность к инсулину, например тиазолидиноновые соединения, росиглитазон (АуапФаВВ), троглитазон (ВегиНпВВ), циглитазон, пиоглитазон (Ас!озВВ) и энглитазон.

Соотношение масс соединения, соответствующего изобретению, и второго активного ингредиента могут варьировать и будут зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Как правило, будут использовать эффективную дозу каждого ингредиента. Комбинации соединения, соответствующего изобретению, и других активных ингредиентов будут, как правило, также лежать в вышеуказанном интервале, но в каждом случае следует использовать эффективную дозу каждого активного ингредиента.

В другом аспекте настоящее изобретение представляет способ модулирования циркулирующей концентрации инсулина у субъекта, заключающийся во введении соединения или композиции, соответствующих изобретению.

В некоторых вариантах осуществления концентрация инсулина повышена.

В других вариантах осуществления концентрация инсулина понижена.

В ряде вариантов осуществления могут быть использованы соединение или композиция, содержащие соединение, соответствующее формуле II, в которой В²² означает алкинил, содержащий δί, и где В²¹, Ь, Υ и определены выше для формулы II.

В некоторых вариантах осуществления атом δί имеет до трех замещающих алкильных групп.

В некоторых вариантах осуществления В²² представляет собой -С^С-81(СН₃)₃.

Следующие примеры предложены в виде иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения. Компетентные специалисты в данной области легко увидят множество не имеющих решающего значения параметров, которые можно было бы модифицировать для получения в высокой степени близких результатов.

- 14 011010

Примеры

Пример 1.

Данный пример иллюстрирует получение метилового эфира (38)-3-(4-гидроксифенил)гекс-4иновой кислоты.

5-(4-Гидроксибензилиден)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4,6-дион (1.1).

Конденсацию с кислотой Мелдрама проводят согласно методу Βί§ί с1 а1., см. (2001) Тс1г. Ьей. 42: 5203-5205. В грушевидную колбу объемом 2 л вносят 4-гидроксибензальдегид (50 г, 409 ммоль) и воду (400 мл). Колбу помещают в водяную баню при температуре 75°С и добавляют кислоту Мелдрама (62 г, 430 ммоль) в виде суспензии в 400 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем охлаждают в ледяной бане в течение 2 ч. Продукт собирают фильтрацией и промывают холодной водой. После тщательного высушивания получают 95 г (94%) аддукта соединения 1.1 в виде тонкодисперсного порошка желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-й₆) δ 9,75 (Ьг 8, 1Н); 8,27 (8, 1Н); 8,24 (й, 2Н, 1=10 Гц); 6,98 (ά, 2Н, 1=10 Гц); 1,76 (8, 6Н). Данные МС Ε8Ι (положит.) т/е: 519,0 (2М+Ыа).

Схема 1.2

1.1 1Л (+/-)-5-[1-(4-Гидроксифенил)бут-2-инил]-2,2-диметил[1,3]диоксан-4,6-дион (1.2).

Высушенную в сушильном шкафу трехгорлую колбу объемом 3 л оборудуют механической мешалкой, входом для азота, выходом для азота и помещают в водяную баню с комнатной температурой. После барботажа азотом в течение 20 мин с помощью канюли добавляют раствор бромида 1-пропинилмагния в ТГФ (тетрагидрофуране) (0,5Н, 600 мл). В отдельной высушенной в сушильном шкафу и промытой азотом круглодонной колбе объемом 500 мл соединение 1.1 (35 г, 142 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (350 мл) при осторожном нагревании. Раствор соединения 1.1 добавляют в течение 15 мин. В процессе добавления реакционная смесь изменяется, становясь густой суспензией желтого цвета. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и затем гасят водным ΝΗ₄Ο1 (0,6Н, 750 мл) и разводят гексанами (800 мл). Слои разделяют и органический слой отбрасывают. Водный слой подкисляют до рН »2 насыщенным водным раствором КН80₄ и экстрагируют этилацетатом (2x400 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Мд80₄, фильтруют и концентрируют до получения твердого вещества светло-желтого цвета (37 г, 91%). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ацетон-й₆) δ 8,26 (8, 1Н); 7,39 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц); 6,76 (ά, 2Н, 1=8,4 Гц); 4,73 (Ьг 8, 1Н); 4,46 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц); 1,82 (8, 3Н); 1,81 (8, 3Н); 1,64 (8, 3Н). Данные МС Ε8Ι (положит,) т/е: 599,0 (2М+№).

Схема 1.3

1.2 13 (+/-)-3-(4-Гидроксифенил)гекс-4-иновая кислота (1.3).

В круглодонную колбу объемом 1 л вносят соединение 1.2 (37 г), диэтилкетон (160 мл) и воду (80 мл). Суспензию нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждения водный слой насыщают №С1 (насыщ.) и отделяют. Органический слой сушат над Мд80₄, фильтруют и концентрируют до получения масла светло-коричневого цвета, которое кристаллизуют из смеси горячего этилацетата и гексанов (1:2). После сбора и сушки получают продукт в виде не совсем белого порошка (20,3 г, 77%). Данные¹Н ЯМРспектроскопии (500 МГц) (ДМСО-дб) δ 12,2 (8, 1Н); 9,27 (8, 1Н); 7,12 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц); 6,67 (ά, 2Н, 1=8,6 Гц);

- 15 011010

3,87 (ш, 1Н); 2,54 (ш, 2Н); 1,82 (б, 3Н, 1=2,4 Гц). Данные МС Ε8Ι (положит.) ш/е: 205,1 (М+Н); 227,1 (М+№). Схема 1.4

(38)-3-(4-Гидроксифенил)гекс-4-иновая кислота (1.4).

В круглодонную колбу объемом 5 л вносят соединение 1.3 (66,4 г, 325 ммоль) и 2-пропанол (1 л) и затем нагревают до 70°С. (18,2К)-1-Амино-2-инданол (46,1 г, 309 ммоль) растворяют в 2-пропаноле (1 л) при осторожном нагревании. Раствор амина добавляют к растворенной карбоновой кислоте и полученному в результате раствору дают охладиться до комнатной температуры. Через 16 ч кристаллы собирают и сушат. Соль ресуспендируют в 2 л 2-пропанола и растворяют путем нагревания до кипения с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры соль собирают через 16 ч. Маленький образец соли подвергают разложению водной кислотой, и анализируют свободную карбоновую кислоту с помощью хиральной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматорафии) (колонка Эа1се1 СЫга1РАК ΑΌ-Н, элюент: 0,1% ТФУ (трифторуксусная кислота) в 90:10 гексаны:2-пропанол), и обнаруживают, что получают 75% с учетом допустимых ошибок. Соль ресуспендируют в 1,5 л 2-пропанола и растворяют путем нагревания до кипения с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры соль собирают через 16 ч. С помощью хиральной ВЭЖХ показывают, что материал имеет 96% с учетом допустимых ошибок. Данный материал суспендируют в этилацетате (300 мл) и воде (100 мл). Насыщенный водный раствор КН8О₄ (100 мл) добавляют при сильном перемешивании. После получения двух прозрачных слоев данные слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют до получения масла светло-желтого цвета, которое кристаллизуют высушиванием в вакууме. Соединение 1.4 получают в виде твердого вещества не совсем белого цвета (23,5 г, 35%).

Схема 1.5

А _ Д

Метиловый эфир (38)-3-(4-гидроксифенил)гекс-4-иновой кислоты (1).

Фенол 1.4 (23,5 г, 115 ммоль) растворяют в ацетоне (230 мл) и обрабатывают КНС0₃ (11,5 г, 115 ммоль). Через 15 мин добавляют метилйодид (5 мл, 80 ммоль) и перемешивают реакцию при 40°С в течение 14 ч. Добавляют дополнительную порцию метилйодида (3 мл, 48 ммоль) и продолжают нагревание в течение 24 ч. Соли калия удаляют фильтрацией и осторожно промывают ацетоном. Фильтрат концентрируют до получения масла, которое очищают фильтрацией через силикагелевую пробку толщиной 1 см. Элюция с использованием 2,5% МеОН в дихлорметане с последующим концентрированием дает фенол 1 (21,5 г, 85%) в виде масла светло-желтого цвета. Данные 'Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ацетон-б₆) δ 8,2 (Ьг 8, 1Н); 7,20 (б, 2Н, 1=9,5 Гц); 6,77 (б, 2Н, 1=9,0 Гц); 3,98 (ш, 1Н); 3,60 (8, 3Н); 2,65 (т, 2Н); 1,78 (б, 3Н, 1=2,5 Гц). Данные МС Ε8Ι (положит.) ш/е: 219,1 (М+Н); 241,1 (М+№).

Пример 2.

Данный пример иллюстрирует получение натриевой соли (38)-3-[4-(4'-трифторметилбифенил-3илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты.

Схема 2.1

3-(4-Трифторметилфенил)бензойная кислота (2.1).

Присоединение по Сузуки осуществляют согласно методу Эуег е! а1. См. Те1гаНебгоп Ьейег8 (2001),

- 16 011010

42: 1765- 1767. Коммерчески доступную 4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (15 г, 78,7 ммоль) и 3-бромбензойную кислоту (15 г, 75 ммоль) суспендируют в 2-смеси пропанол:вода (1:4, 72 мл). Добавляют 10% Рб/С (1,5 г), а затем водный Ыа₂СО₃ (39 мл, 20 мас.%). Полученную в результате смесь нагревают при 70°С в течение 4 ч. Осадок отфильтровывают и промывают 20% водным раствором Ыа₂СО₃. Фильтрат разводят водой и подкисляют до рН 2. Твердое вещество белого цвета отфильтровывают и сушат в вакууме. Неочищенный материал (2.1) (19,69 г) используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

3-(4-Трифторметилфенил)бензиловый спирт (2.2).

Карбоновую кислоту 2.1 (13,3 г, 50 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) добавляют по каплям к Ь1Л1Н₄ (2,9 г, 75 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) при 0°С в течение 30 мин. Полученную в результате смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Реакцию медленно гасят водой (2,9 мл) при 0°С, 15% водным раствором ΝαΟΗ (2,9 мл) и еще одной порцией воды (8,7 мл). Смесь сушат над Ν;·ι₂δΟ₄ и концентрируют, получая твердое вещество белого цвета (11,9 г). Неочищенный продукт (соединение 2.2) используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Схема 2.3

3-(4-Трифторметилфенил)бензилхлорид (2.3).

Спирт 2.2 (15 г, 59,5 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (100 мл). Тионилхлорид (10 мл) медленно добавляют по каплям к вышеуказанному раствору. Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Органический растворитель удаляют под вакуумом. Затем остаток очищают экспресс-хроматографией (§Ю₂ гель 60, элюируют 20% ДХМ (дихлорметаном) в гексанах). Фракции, включающие желательный продукт 2.3, объединяют и концентрируют до получения твердого вещества белого цвета (14,0 г). Данные 'Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (СПСЬ) δ 7,73 (4Н, 8); 7,65 (1Н, 8); 7,58 (1Н, 8); 7,52-7,28 (2Н, т); 4,69 (2Н, 8).

Схема 2.4

Метиловый эфир (3Б)-3-[4-(4'-трифторметилбифенил-3-илметокси)фенил]гекс -4-иновой кислоты (2.4).

Бензилхлорид 2.3 (28,0 г, 103 ммоль) и фенол 1 (21,5 г, 98 ммоль) растворяют в ацетоне (150 мл) и обрабатывают С8₂СО₃ (39,9 г, 122 ммоль). Реакцию перемешивают при 50°С в течение 16 ч, затем фильтруют и концентрируют до получения масла бледно-желтого цвета, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель, 33-66% дихлорметана в гексанах). Элюант, содержащий соединение 2.4, концен

- 17 011010 трируют до получения бесцветного масла (40,0 г, 92%).

Схема 2.5

Натриевая соль (38)-3-[4-(4'-трифторметилбифенил-3-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты (2).

Метиловый эфир 2.4 растворяют в диэтиловом эфире (50 мл). Триметилсиланолат натрия (0,78 г, 7 ммоль) добавляют в одной порции и перемешивают реакционную смесь в течение 48 ч. Осадок собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из этилацетата:гексанов. После высушивания в вакууме получают желаемую натриевую соль в виде порошка белого цвета (1,3 г). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (СО₃ОЭ) δ 7,82 (4, 2Н, 1=8,5 Гц); 7,75-7,73 (т, 3Н); 7,62 (т, 1Н); 7,32 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц); 6,94 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц); 5,15 (к, 2Н); 4,03 (т, 1Н); 2,52 (άά, 1Н, 1=8,2, 14,5 Гц); 2,45 (άά, 1Н, 1=7,0, 14,0 Гц); 1,79 (ά, 3Н, 1=2,5 Гц).

Пример 3.

Схема 3.1

3.1 3.2

Метиловый эфир (38)-3-[4-(4-метил-2-п-толилтиазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты (3.2).

Соединение 3.1 получают согласно способу, описанному в примере 2, начиная от коммерчески доступной 4-метил-2-(4-метилфенил)-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты. Хлорид 3.1 (250 мг, 1,1 ммоль) и фенол 1 (230 мг, 1,1 ммоль) растворяют в безводном ДМФ (диметилсульфоксиде) (5 мл). Затем добавляют Ск2СО3 (650 мг, 2,2 ммоль) в виде тонкого порошка и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакцию выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (15 млх3). Органические фазы объединяют, сушат над №ь8О₄ и концентрируют в вакууме до получения остатка, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

(8)-3-[4-(4-Метил-2-п-толилтиазол-5-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (3).

Сложный эфир 3.2 растворяют в ТГФ/МеОН/10% №1ОН (водн.) (1:1:1) растворе (15 мл). После пе- 18 011010 ремешивания при комнатной температуре в течение 30 мин смесь подкисляют 1Н НС1 (водн.) до рН 4. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы сушат над №1₂8О₄ и концентрируют. Неочищенный остаток растирают с 20% этилацетатом в гексане (20 мл). Осадок фильтруют и соединение 3 получают в виде порошка бледно-желтого цвета (315 мг. 0.8 ммоль). Данные МС Ε8Ι т/е: 406 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ΓΌΟ₃) δ 7.86 (2Н. й. 1=7.5 Гц); 7.36 (2Н. й. 1=9 Гц); 7.26 (2Н. й. 1=8 Гц); 6.96 (2Н. й. 1=8.5 Гц); 5.18 (2Н. §); 4.1 (1Н. т); 2.77 (2Н. т); 2.52 (3Н. 8); 2.42 (3Н. 8); 1.86 (3Н. 8).

Пример 4..

Данный пример иллюстрирует получение 3-{4-[2-(2.6-дихлорбензил)тиазол-4-илметокси]фенил} гекс-4-иновой кислоты.

Схема 4.1

3-{4-[2-(2.6-Дихлорбензил)тиазол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота (4).

Получение тиазола 4.1 осуществляют согласно методу Вогй\ге11 с1 а1. (1990). 1. Атег. СНет. 8ос.. 112: 792-797. Соединение 4.1 (58 мг. 0.2 ммоль) и фенол 1 (43.6 мг. 0.2 ммоль) растворяют в безводном ДМФА (2 мл) и обрабатывают тонкоизмельченным С8₂СО₃ (65 мг. 0.22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (10 млх3). Объединенные органические фазы сушат над №1₂8О₄. концентрируют в вакууме и остаток растворяют в растворе ТГФ/МеОН/10% №1ОН (водн.) (1:1:1) (6 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь подкисляют 1Н НС1 (водн.) до рН 4. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют. сушат над №1₂8О₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток растирают с 20% этилацетатом в гексане (10 мл). Осадок фильтруют и получают кислоту 4 в виде порошка бледно-желтого цвета (55 мг. 0.12 ммоль). Данные МС Ε8Ι т/е: 460 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (С'ПС’Ь) δ 7.40-7.19 (6Н. т); 6.94-6.79 (2Н. т); 5.18 (2Н. 8); 4.73 (2Н. 8); 4.1-4.06 (1Н. т); 2.77 (2Н. т); 1.85 (3Н. 8).

Пример 5.

Данный пример иллюстрирует получение 3-[4-(2-метил-5-фенилфуран-3-илметокси)фенил]гекс-4иновой кислоты.

Схема 5.1

5.1 13 5

3-[4-(2-Метил-5-фенилфуран-3-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (5).

Реакцию Митсунобу осуществляют согласно методу М1ко е1 а1. (см. 1. Мей. СНет. (2003). 46: 15231530. Коммерчески доступное соединение 5.1 (37.6 мг. 0.2 ммоль). РРН₃ (52 мг. 0.2 ммоль) и фенол 1.3 (43.6 мг. 0.2 ммоль) добавляют к безводному ТГФ (3 мл). Затем добавляют по каплям ΌΕΑΌ (45 мкл. 0.22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Затем реакцию экстрагируют этилацетатом (10 млх3). Органические фазы объединяют. сушат над №1₂8О₄ и концентрируют в вакууме. Полученный в результате остаток растворяют в раствореТГФ/МеОН/10% №1ОН (водн.) (1:1:1) (6 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь подкисляют 1Н НС1 (водн.) до рН 4. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют. сушат над №₂8О₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт растирают с 20% этилацетатом в гексане (10 мл). Осадок фильтруют и получают соединение 5 в виде по

- 19 011010 рошка белого цвета (35 мг, 0,9 ммоль). Данные МС Ε8Ι т/е: 375 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (СПС1₃) δ 7,65 (2Н, ά, 1=8 Гц); 7,40-7,24 (5Н, т); 6,96 (2Н, ά, 1=8,5 Гц); 6,68 (1Н, 8); 4,88 (2Н, 8); 4,1 (1Н, 8); 2,77 (2Н, т); 2,4 (3Н, 8); 1,86 (3Н, 8).

Пример 6.

Следующие соединения получают способами, аналогичными описанным в примере 2.

Таблица 1

Соединение	«1	Р2	Вз	В4	В5	Не
6.1	н	н	н	н	н	н
6.2	ос2н5	н	н	н	н	н
6.3	н	н	ОС2Н5	н	н	н
6.4	н	-ОСН2О-	н	н	н
6.5	н	н	СЕз	н	н	н
6.6	н	СИ	н	н	н	н
6.7	н	н	ΌΝ	н	н	н
6.8	СЕ3	н	Н	н	н	н
6.9	н	СЕЭ	н	к	н	н
6.10	н	н	ОСЕ3	н	н	н
6.11	н	н	СГ3	н	н	ОС2Н5
6.12	осн3	н	СЕ3	н	н	н

Данные ЯМР-спектроскопии и МС (масс-спектрометрии) для соединений 6.13 и 6.14 являются сле дующими:

Данные Ή ЯМР-спектроскопии (400 МГц) ((СП₃)₂80) δ 12,4 (8, 1Η); 7,52 (ά, 2Н, 1=8,1 Гц); 7,48 (ά, 2Η, 1=8,1 Гц); 7,28-7,34 (т, 3Η); 7,17 (8, 1Η); 7,08 (ά, 1Η, 1=8,1 Гц); 6,98 (ά, 2Η, 1=8,2 Гц); 5,12 (8, 2Η); 4,08 (Я, 2Η, 1=7,0 Гц); 3,95 (т, 1Н); 2,50-2,60 (т, 2Н); 1,78 (8, 3Н); 1,27 (ΐ, 3Н, 1=7,0 Гц). [М+Н]+. Рассчитано для С^иСЮ^ 449,1. Получено: 449,1.

ОН

6,14

Данные ^!Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) ((СП₃)₂80) δ 12,4 (8, 1Η); 7,52 (ά, 2Η, 1=8,0 Гц); 7,46 (ά,

- 20 011010

2Н, 1=8,6 Гц); 7,30 (4, 2Н, 1=8,8 Гц); 7,46 (4, 2Н, 1=6,0 Гц); 6,98-7,01 (т, 3Н); 6,91-6,98 (т, 3Н); 5,13 (8, 2Н); 3,92-4,04 (т, 3Н); 2,61 (4, 2Н, 1=7,6 Гц); 2,29 (8, 3Н); 1,79 (4, 2Н, 1=2,0 Гц); 1,59-1,66 (т, 2Н); 1,341,40 (т, 2Н); 0,88 (1, 3Н, 1=7,6 Гц). [М+Ыа]+. Рассчитано для С₃₀Н₃₂О₄: 471,1. Получено: 471,1.

Пример 7.

Следующие соединения получают способами, аналогичными описанным в примере 2.

Таблица 2

Соединение	в.	вг	В3	вд	В5	Вб
7,1	Н	н	н	н	н	н
7.2	ΟΝ	н	н	н	н	н
7.3	Н	н	н	н	н	сн3
7.4	ΟΝ	н	н	н	н	сн3
7.5	ос2н5	н	н	н	н	сн3
7.6	С1	н	н	н	н	сн3
7.7	г	н	н	н	н	СН3
7.8	н	ОС2Н5	н	н	н	сн3
7.9	н	н	ОС2Н5	н	н	сн3
7.10	н	и	С=з	н	н	сн3
7.11	н	-ОСН2О-	н	н	сн3
7.12	осн3	осн3	н	н	н	сн3
7.13	н	осн3	н	н	н	сн3
7.14	н	ΟΝ	н	н	н	сн3
7.15	н	н	ΟΝ	н	н	СН3

Пример 8.

Следующие соединения получают способами, аналогичными описанным в примере 3.

Таблица 3

Соединение	п.	в2	Вз	в4	В5
8.1	н	н	СР3	н	н
8.2	н	н	н	н	н
8.3	н	н	С1	н	н
8.4	н	н	осн3	н	н
8.5	н	н	сн3	н	н
8.6	н	осн3	осн3	н	н
8.7	С1	С1	н	н	н

Пример 9.

Следующие соединения получают способами, аналогичными описанным в примере 3.

- 21 011010

Таблица 4

Соединение	«1	Вг	Вз		«5
9.1	Н	н	сг3	н	н
9.2	Н	н	сн3	н	н
9.3	н	н	н	н	н
9.4	н	осн3	осн3	н	н
9.5	н	н	С!	н	н
9.6	С1	н	н	н	н

Пример 10.

Следующие соединения получают способами, аналогичными описанным в примерах 3-5. Карбоновые кислоты для получения соединений 10.2 и 10.5 получают согласно способу Ниапд с1 а1. (см. 1. Атег. СНет. 8ос. (2003), 22: 6653-6655) и Айтак е1 а1. (см. Огд. 8уп111. Со11., т. У:107, 109 (1973)), соответственно.

Таблица 5

Соединение	X	Соединение	X
10.1	3-С(0)РИ	10.8	3-(2)-пиридил
10.2	3-Ы(С2Н5)РК	10.9	3-(3)-лиридил
10.3	З-Фенокси	10.10	3-(4)-пиридил
10.4	4-С(0)Рй	10.11	4-(2)-пиридил
10.5	4-5О2РП	10.12	4-(3)-пиридил
10.6	4-СН2РК	10.13	4'(4)-пирцдил
10.7	4-С2Н4Р11	10.14	4-пиррол-1-ил

Пример 11.

Следующие соединения получают способами, аналогичными описанным в примерах 3-5. Таблица 6

Сводивши	η	Создааопо	в
11.1	АА	113	анх
пл		11.6	%
113		11.7	ν<χ·
11.4		113

- 22 011010

Пример 12.

Данный пример иллюстрирует получение (+/-)-3-(4-[(4-метоксифенил)метокси]фенил)гекс-4-иновой кислоты.

Схема 12.1

НО’

12.1

4-[(4-Метоксифенил)метокси]бензальдегид (12.1).

В круглодонную колбу объемом 500 мл вносят 4-гидроксибензальдегид (40 г, 328 ммоль) и ДМФА (250 мл). Добавляют 4-метоксибензилхлорид (57,8 мл, 426 ммоль), а затем карбонат калия (90 г, 656 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем вливают в ледяную воду (2,5 л). Продукт собирают фильтрованием и промывают водой. После тщательного высушивания получают 78 г (98%) альдегида 12.1 в виде порошка светло-желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ДМСО-4₆) δ 9,88 (к, 1Н); 7,88 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц); 7,42 (ά, 2Н, 1=8,8 Гц); 7,21 (ά, 2Н, 1=8,8 Гц); 6,97 (ά, 2Н, 1=8,6 Гц); 5,16 (к, 2Н); 3,77 (к, 3Н). Данные МС Е8Т (положит.) т/е: 243,1 (М+Н).

Схема 12.2

12.1

12.2

5-[[4-[(4-Метоксифенил)метокси]фенил]метилен]-2,2-диметил[1,3]диоксан-4,6-дион (соединение 12.2).

Конденсацию с кислотой Мелдрама проводят согласно способу, предложенному ЭеАо1Г е! а1. (см. В1осйет1к!гу, 28: 3833-3842 (1989)). Раствор кислоты Мелдрама (18 г, 124 ммоль) соединения 12.1 (30 г,

124 ммоль) в толуоле (100 мл) обрабатывают ледяной уксусной кислотой (4 мл) и пиперидином (2 мл).

Реакционную смесь перемешивают и нагревают при кипении с обратным холодильником до завершения удаления воды с помощью слива Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и полученное в результате твердое вещество фильтруют и промывают холодным толуолом, получая г (62%) 12.2 в виде порошка ярко-желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ДМСОде) δ 8,32 (к, 1Н); 8,24 (ά, 2Н, 1=8,9 Гц); 7,42 (ά, 2Н, 1=8,6 Гц); 7,17 (ά, 2Н, 1=9,0 Гц); 6,97 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц); 5,18 (к, 2Н); 3,75 (к, 6Н); 1,75 (к, 6Н).

Схема 12.3 'О

122 (+/-)-3-(4-[(4-Метоксифенил)метокси]фенил)гекс-4-иновая кислота (12).

К перемешиваемому раствору соединения 12.2 (13,8 г, 37,5 ммоль) в ТГФ (120 мл) под азотом добавляют 1-пропинилмагний бромид в ТГФ (0,5Н, 97,5 мл) в течение 20 мин. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, гасят насыщенным водным раствором Ν4₄α (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные экстракты промывают водой, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют до образования масла коричневого цвета. Раствор данного масла коричневого цвета смеси 5:1 пиридина и воды (360 мл) нагревают при 100°С в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и помещают в баню со смесью льда и воды. Осторожно добавляют концентрированную НС1 до получения рН »2. Полученную в результате суспензию экстрагируют этилацетатом (200 млх3), сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют до образования твердого вещества не совсем белого цвета. При перекристаллизации из этанола получают 9,5 г (78%) соединения 12 в виде порошка белого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-4₆) δ 12,2 (к, 1Н); 7,37 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц); 7,27 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц); 6,95 (ά, 2Н, 1=8,0 Гц); 6,94 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц); 4,99 (к, 2Н); 3,95 (т, 1Н); 3,76 (к, 3Н); 2,60 (т, 2Н); 1,78 (ά, 3Н, 1=1,5 Гц). Данные МС Е8Т (отриц.) т/е: 323,0 (М-1).

- 23 011010

Пример 13.

Данный пример иллюстрирует получение натриевой соли (38)-3-[4-(2-метилбензилокси)фенил] гекс-4-иновой кислоты.

Схема 13.1

О

13.1

Метиловый эфир (38)-3-[4-(2-метилбензилокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты (13.1).

2-Метилбензилбромид (0,98 г, 5,3 ммоль) и фенол 1 (0,97 г, 4,4 ммоль) растворяют в ацетоне (9 мл) и обрабатывают Сз₂СО₃ (1,45 г, 4,4 ммоль). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем фильтруют и концентрируют до образования масла, которое очищают с помощью круговой хроматографии (силикагелевые пластинки 2 мм, 10% этилацетат в гексанах). Элюант, содержащий соединение 13.1, концентрируют до образования бесцветного масла (1,37 г, 96%). Данный материал анализируют с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка Эа1се1 СЫга1РАК ΑΌ-Н, элюент: 0,1% ТЕА в 95:5 гексаны:2-пропанол) и обнаруживают содержание 94% с учетом допустимых ошибок. Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (500 МГц) (МеОН-й₄) δ 7,39 (й, 1Η, 1=7 Гц); 7,28 (й, 2Η, 1=8,5 Гц); 7,25-7,15 (т, 3Н); 5,05 (5, 2Н); 4,02 (т, 1Н); 3,64 (з, 3Н); 2,68 (т, 2Н); 2,36 (з, 3Н); 1,80 (й, 3Н, 1=2,5 Гц). Данные МС Ε8Ι (положит.) т/е: 323,0 (М+Н); 245,1 (М+Ν).

Схема 13.2

Натриевая соль (8)-3-[4-(2-метилбензилокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты (13).

2Н КОН (водн.) (3,2 мл) добавляют к раствору соединения 13.1 (1,37 г, 4,25 ммоль) в метаноле (30 мл). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и переносят в большое количество воды. рН водного раствора подводят до 2,0 с помощью 1Н НС1 (водн.) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой, а затем солевым раствором. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный в результате остаток растворяют в этаноле (4 мл) и обрабатывают 1 экв. водного бикарбоната натрия. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток тритурируют диэтиловым эфиром. После сбора путем фильтрования и сушки получают натриевую соль соединения 13 (1,1 г) в виде тонкого порошка белого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (П₂О) δ 7,34-7,18 (т, 6Н); 6,95 (й, 2Н, 1=6,5 Гц); 5,05 (з, 2Н); 3,88 (т, 1Н); 2,47 (й, 2Н, 1=8,5 Гц); 2,28 (з, 3Н); 1,72 (й, 3Н, 1=2,5 Гц). Данные МС Ε8Ι (положит.) т/е: 309,1 (М+Н); 331,0 (М+№), [а]_с=+20,6°.

Пример 14.

Следующие соединения получают способами, аналогичными описанным в примере 12.

Таблица 7

- 24 011010

Пример 15.

Данный пример иллюстрирует получение (38)-3-[4-(2-метилбензилокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты. Схема 15.1

15.1

Этиловый эфир(+/-)-[4-(4-метоксибензилокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты (15.1).

В круглодонную колбу объемом 100 мл вносят соединение 12 (3,00 г, 9,25 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (2,67 г, 13,9 ммоль), 4-диметиламинопиридин (1,13 г, 9,25 ммоль) и дихлорметан (30 мл), смесь перемешивают для образования раствора. Через 15 мин добавляют этиловый спирт (абсолютный, 1,00 мл). Через 2 ч реакцию гасят водным NаНСΟз (насыщ., 100 мл). Слои разделяют и органический слой промывают водным NаНСΟз (2x100 мл), сушат над Мд§О₄ и концентрируют до образования порошка белого цвета (3,19 г, 98%), который используют без дополнительной очистки.

Схема 15.2

15.1 15.2

Этиловый эфир (+/-)-[4-(2-метилтбензилокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты (15.2).

Сложный эфир 15.1 (3,19 г, 9 ммоль) вносят в ледяной уксусной кислоте (100 мл) в круглодонную колбу объемом 250 мл и нагревают суспензию до кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток перерастворяют в этилацетате (200 мл). Раствор промывают 1Н НС1 (водн.) (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), сушат над Мд§О₄ и концентрируют до образования густого масла желтого цвета, к которому добавляют 2-метилбензилбромид (2,57 г, 13,9 ммоль), карбонат цезия (6,03 г, 18,5 ммоль) и ДМФА (20 мл). Суспензию нагревают до 80°С в течение ночи. После охлаждения реакцию гасят водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывают NаНСΟз (насыщ. 2x100 мл) и Ναί'Ί (насыщ. 3x100 мл), сушат над Мд§О₄ и концентрируют до образования порошка белого цвета (2,41 г, 79%).

Схема 15.3

(38)-3-[4-(2-Метилбензилокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (15).

Соединение 15.2 растворяют в смеси 24 мл метанола и 24 мл изопропанола с целью обработки ультразвуком. Раствор отфильтровывают в стеклянный стакан объемом 50 мл. Рацемическое соединение

15.2 разделяют с помощью хиральной нормально-фазовой ВЭЖХ при использовании полупрепаративной колонки СЫтаГГесй АО (2,0 смх25,0 см), изократно элюируя системой гексан/изопропанол (92:8) при скорости потока 20 мл/мин. Каждая инжекция содержит 50 мг сложного эфира 15 (1 мл). Для детектирования используют поглощения при 220 нм. Собирают оба энантиомера. После 36 инжекций разделенные энантиомеры сушат, что дает твердые вещества белого цвета. Данные аналитической хиральной ВЭЖХ (колонка СЫгаЛесй АО-Н, 0,4 смх25,0 см, 8% изопропанол/гексан, 1 мл/мин) показывают, что оба соединения являются оптически чистыми. Энантиомеры обозначают А (время удерживания=11,5 мин) и В (время удерживания=15,6 мин).

В круглодонную колбу вносят энантиомер А (0,65 г), этанол (10 мл) и 2Н КОН (10 мл) и перемеши вают в течение 2 ч при комнатной температуре. После подкисления до рН »2 лимонной кислотой продукт экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органические слои промывают насыщенным солевым раствором (2x50 мл), сушат над Мд§О₄ и концентрируют до образования масла желтого цвета (0,59 г, 42%, в целом). Делают аликвоту (12,0 мг) в 1 мл раствора ДМФА и измеряют оптическое вращение. Данный энантиомер определяют как (8) по методике, изложенной в работе Ое\Уо1Г 1г. е1 аГ. (1989), Вюс11ет181гу. 28: 3833-3842. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц, ацетон-б₆) δ 7,45 (б, 1Н, 6=7,15 Гц); 7,37 (б, 2Н, 1=8,66 Гц); 7,25 (б, 1Н, 1=1,42 Гц); 7,24 (т, 2Н); 7,00 (б, 2Н, 1=8,74 Гц); 5,11 (8, 2Н); 4,05 (т, 1Н); 2,70 (т,

- 25 011010

2Н); 2,39 (8, 3Н); 2,10 (8, 1Н); 1,80 (б, 3Н, 1=2,41). МС-Е81 (отриц.) т/е: 307,1 (М-Н); 637,2 (2М-Н). [а]_с ²⁰: +16,32 (с1.2, ДМФ).

Пример 16.

Данный пример иллюстрирует получение этилового эфира 3-(4-гидроксифенил)гекс-4-иновой кислоты. Схема16.1

Этиловый эфир 3-(4-гидроксифенил)гекс-4-иновой кислоты (16).

Фенол 1.2 (1,2 г, 4 ммоль) растворяют в пиридине (3 мл) и этаноле (1 мл). Смесь нагревают до 90°С в течение 16 ч и затем концентрируют до образования масла, которое очищают колоночной хроматографией (элюирование с помощью 1-3% МеОН в дихлорметане). Фенол 16 (0,88 г, 91%) получают в виде масла. Данные 'Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ацетон-б₆) δ 8,24 (8, 1Н); 7,21 (б, 2Н, 6=9,5 Гц); 6,78 (б, 2Н, 1=9,0 Гц); 4,06 (т, 2Н); 3,98 (т, 1Н); 2,68-2,59 (т, 2Н); 1,78 (б, 3Н, 1=2,5 Гц); 1,75 (ΐ, 3Н, 1=7,0 Гц). Данные МС Е81 (положит.) т/с: 233,1 (М+Н); 255,1 (М+№).

Пример 17.

Следующие соединения получены способами, аналогичными описанным в примерах 12 и 15.

Таблица 8

Зоздннешс	*	Зоедяненнс	к	Зоадиненич	В
17.1	==.-0	17.14	Ά	1737	о+
173	А	17.15		1738	ΒΓ~θΕ
173	Ά-	17.1«		1739	(У
17.4	о	17Л7	Я- —0	1730	•КУ
17.5	Ы	17.18	ъ	17.32	Ъ-
17.4	А	17.19	КУ	1733	ВпО ВпО
17.7	ЧУ	1730		1734	А
17.»	А	1731	ЗОаРН	1735	г,со о+
17.9		1732	А	1736
17.10	А-	1733		1737	λ
1731	Ά-	1734		1738
17.13		1735	—о	1739	ъ
17.13	Ь*	1736	Ъ+	17.40	А-

- 26 011010

Пример 18.

Данный пример иллюстрирует получение 3-{4-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси] фенил}гекс-4-иновой кислоты.

4,5-Диметил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-3-оксид (18.1).

В грушевидную колбу объемом 100 мл вносят бутан-2,3-дион монооксим (2,1 г, 20,4 ммоль), 4-(трифторметил)бензальдегид (3,0 мл, 22,4 ммоль) и уксусную кислоту (20 мл). Смесь охлаждают до 0°С. Раствор 4Н НС1 в диоксане (7,0 мл, 28,0 ммоль) добавляют по каплям к реакции и полученную в результате смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин. К реакции добавляют диэтиловый эфир (30 мл) и смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный в результате остаток вносят в воду (300 мл). Добавляют концентрированный водный раствор N^04, чтобы довести рН до 9,0. Смесь экстрагируют этилацетатом (2x75 мл), а объединенные органические слои промывают водой (100 мл), а затем насыщенным солевым раствором (100 мл). Органический слой сушат (№ь80₄) и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают с помощью круговой хроматографии (3% МеОН в ДХМ (дихлорметане)), получая 1,8 г (35%) 4,5-диметил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-3-оксида в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ (жидкостная хроматорафия)/М8Э т/е: 258,1 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ацетон-^) δ 8,68 (ά, 2Н, 1=8,0 Гц); 7,89 (ά, 2Н, 1=8,0 Гц); 2,45 (8, 3Н); 2,16 (8, 3Н).

Схема 18.2

18.1 18.2

4-Хлорметил-5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол (18.2).

Оксихлорид фосфора (0,72 мл, 7,8 ммоль) добавляют по каплям в высушенную в сушильном шкафу грушевидную колбу объемом 100 мл, в которую внесено соединение 18.1 (1,8 г, 7,00 ммоль) и дихлорметан (20 мл). Реакцию нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакцию промывают водой (2x250 мл) и объединенные водные слои снова экстрагируют ДХМ (2x25 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором и сушат (Ν;·ι₂80.·ι). Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищают с помощью круговой хроматографии (15% диэтиловый эфир в гексанах), получая 216 мг (15%) 4-хлорметил-5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазола в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ/М8Э т/е: 276,0 (М+Н). Данные ^!Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (СПС1₃) δ 8,15 (2Н, ά, 1=8,0 Гц), 7,73 (2Н, ά, 1=8,0 Гц), 4,59 (2Н, 8), 2,48 (2Н, 8).

Схема 18.3

Этиловый эфир 3-{4-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты (18.3).

Карбонат цезия (0,51 г, 1,57 ммоль) добавляют к раствору соединения 18.2 (216 мг, 0,79 ммоль) и фенола 16 (220 мг, 0,79 ммоль) в ДМФ (8 мл). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем вливают в воду (500 мл). рН раствора подводят до 4,0 1Н НС1 (водн.) и экстрагируют этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические слои промывают водой, а затем солевым раствором. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищают с помощью круговой хроматографии (20% диэтиловый эфир в гексане), получая 304 мг (82%) этилового эфира 3-{4-[5-метил-

2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновой кислоты. ЖХ/М8Э т/е 472,0 (М+Н). Данные ¹1 ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (СПС1₃) δ 8,16 (2Н, ά, 1=8,0 Гц); 7,73 (2Н, ά, 1=8,0 Гц); 7,33 (2Н, т); 6,99 (2Н, т); 5,01 (2Н, 8); 4,14 (3Н, т); 2,72 (2Н, т), 2,48 (3Н, 8); 1,85 (3Н, 8); 1,26 (3Н, 1, 1=8,0 Гц).

- 27 011010

Схема 18.4

3-{4-[5-Метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота (18).

2Н КОН (водн.) добавляют к раствору соединения 18.3 (304 мг, 0,65 ммоль) в этаноле (5 мл). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем выливают в большое количество воды. рН водного раствора доводят до 2,0 с помощью 1Н НС1 (водн.) и экстрагируют этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические слои промывают водой, а затем солевым раствором. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищают с помощью круговой хроматографии (40% этилацетата в гексанах+0,1% АсОН), получая 150 мг (52%) соединения 18 в виде стекла. ЖХ/ΜδΌ т/е: 444,0 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ацетон) δ 8,21 (2Н, т); 7,89 ( 2Н, 4, 1=8,0 Гц); 7,38 (2Н, т); 7,03 (2Н, т); 5,06 (2Н, ₈); 4,06 (1Н, т); 2,70 (2Н, т); 2,52 (3Н, ₈); 1,81 (3Н, ₈).

Пример 19.

Соединения из примеров 19-22 получают с использованием способов, аналогичных описанным в примере 18.

3-{4-[5-Метил-2-(4-хлорфенил)оксазол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота (19).

ЖХ/ΜδΌ т/е: 410,0 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ацетон-4₆) δ 8,02 (2Н, т);

7,49 (2Н, т); 7,35 (2Н, т); 7,01 (2Н, т); 5,04 (2Н, 8); 4,09 (1Н, т); 2,77 (2Н, т); 2,48 (3Н, 8); 1,86 (3Н, 8). Пример 20.

3-{4-[5-Метил-2-(4-метилфенил)оксазол-4-илметокси]фенил}гекс -4-иновая кислота (16).

ЖХ/ΜδΌ т/е: 390,2 (М+Н). Данные Ή ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (СОС1₃) δ 7,96 (2Н, т); 7,34 (2Н, т); 6,70 (2Н, т); 5,02 (2Н, 8); 4,09 (1Н, т); 2,80 (2Н, т); 2,47 (3Н, 8); 1,85 (3Н, 8).

Пример 21.

3-{4-[5-Метил-2-(4-метоксифенил)оксазол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота (21).

ЖХ/ΜδΌ т/е: 406,1 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ацетон-4₆) δ 7,89 (2Н, 4, 1=9,0 Гц); 7,30 (2Н, т); 7,09 (2Н, 4, 1=9,0 Гц); 7,00 (2Н, т); 4,97 (3Н, 8); 3,90 (1Н, т); 3,84 (3Н, 8); 2,44 (3Н, 8); 1,79 (3Н, 8).

Пример 22.

3-{4-[5-Метил-2-(3-цианофенил)оксазол-4-илметокси]фенил}гекс-4-иновая кислота (22).

ЖХ/ΜδΌ т/е: 401,2 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ацетон 4₆) δ 8,33 (2Н, т),

- 28 011010

7,91 (1Н, т), 7,79 (1Н, т), 7,38 (2Н,т), 7,08 (2Н, т), 5,06 (2Н, 8), 4,06 (1Н, т), 2,70 (2Н, т), 2,51 (3Н, 8), 1,81 (3Н,8).

Пример 23.

Следующий пример иллюстрирует синтез 5-{2-[4-(2-метилбензилокси)фенил]пент-3-инил}-1Н-тетразола.

Схема 23.1

Амид 3-[4-(2-метилбензилокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты (23.2).

Карбонилдиимидазол (0,46 г, 2,84 ммоль) добавляют к раствору 3-[4-(2-метилбензилокси)фенил] гекс-4-иновой кислоты (см. пример 13) (0,73 г, 2,37 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем к смеси добавляют концентрированный ПН₄ОН (10 мл) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду (300 мл) и рН раствора подводят до 7 с помощью концентрированной НС1. Затем водный слой экстрагируют 3x25 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают водой, а затем солевым раствором. Затем органический слой сушат (№ь8О₄) и концентрируют при пониженном давлении, получая 0,48 г (70%) амида 3-[4-(2-метилбензилокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты (соединение 23.2) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ЖХ/М8Э т/е: 308,4 (М+Н).

3-[4-(2-Метилбензилокси)фенил]гекс-4-иненнитрил (23.3).

В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу объемом 50 мл вносят ДМФ (8 мл) и вводят стержень для перемешивания. Раствор охлаждают до 0°С в ледяной бане. С помощью шприца медленно добавляют тионилхлорид (160 мкл, 1,0 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение дополнительных 45 мин. Затем к смеси добавляют нитрил 32.2 (300 мг, 0,98 ммоль в виде раствора в ДМФ (2 мл). Реакцию перемешивают при 0°С в течение 1 ч, а затем дают постепенно охладиться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разделяют между ледяной водой и этилацетатом. Водный слой дважды дополнительно экстрагируют 25 мл этилацетата. Затем к водному слою добавляют насыщенный NаΗСОз и водный слой экстрагируют третий раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным NаΗСОз и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают с помощью круговой хроматографии (15% этилацетат в гексанах), получая 203 мг (72%) 3-[4-(2-метилбензилокси)фенил]гекс-4-иненнитрил (соединение 23.3). Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (400 МГц) (ацетон-4₆) δ 7,44 (3Н, т), 7,24 (3Н, т), 7,05 (2Н, т), 5,13 (2Н, 8), 4,09 (1Н, т), 2,89 (2Н, т), 2,39 (3Н, 8), 1,88 (3Н, 8).

Схема 23.4

23.3 23

5-{2-[4-(2-Метилбензилокси)фенил]пент-3-инил}-1Н-тетразол (23).

К раствору соединения 23.3 (200 мг, 0,51 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют азид натрия (35 мг, 0,54 ммоль) и хлорид аммония (29 мг, 0,54 ммоль). Раствор перемешивают при 110°С в течение 48 ч. Реакционную смесь выливают в 50 мл воды и экстрагируют этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищают с помощью ВЭЖХ, получая 5 мг (3%) 5-{2-[4-(2-метилбензилокси)фенил]пент-3-инил}-1Н-тетразола (соеди

- 29 011010 нения 23) в виде пленки. ЖХАО ш/е: 333,1 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ацетонб₆) δ 7,45 (1Н, ш); 7,34 (2Н, ш); 7,25 (3Н, ш); 7,00 (2Н, ш); 5,11 (2Н, 8); 4,17 (1Н, ш); 3,37 (2Н, б, 1=7 Гц); 2,39 (3Н, 8); 1,79 (3Н, 8).

Пример 24.

Следующий пример иллюстрирует синтез 3-[4-(4-метоксибензилокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты тиазол-2-иламида.

Схема 24.1

24

3-[4-(4-Метоксибензилокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты тиазол-2-иламид (24).

В грушевидную колбу вводят стержень для перемешивания, вводят соединение 12 (50 мг, 0,154 ммоль), карбонилдиимидазол (25 мг, 0,154 ммоль) и ТГФ (4 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и затем добавляют 2-аминотиазол (16 мг, 0,154 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой концентрируют и полученный в результате остаток очищают с помощью ВЭЖХ, получая 1,0 мг (2%) 3-[4-(4-метоксибензилокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты тиазол-2-иламида (соединение 24) в виде пленки. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ацетон-б₆) δ 7,39 (4Н, ш); 7,11 (1Н, 8); 6,95 (3Н, ш); 5,03 (2Н, 8); 3,82 (3Н, 8); 2,95 (2Н, ш); 1,79 (3Н, 8).

Пример 25.

Соединения в следующей таблице получают при использовании способа, описанного в примере 24.

Таблица 9

Соединение	НАН
25.1	Тетразол-5-ил
25.2	Пиримидин-2-ил
25.3	Пиридин-2-ил

Пример 26.

Следующий пример иллюстрирует получение 3-[4-(5-метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты (соединение 26).

Этиловый эфир 3-[4-(5-метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновой кислоты (26.2).

Карбонат цезия (107 мг, 0,33 ммоль) добавляют к раствору соединения 16 (60 мг, 0,22 ммоль) в ДМФА (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин и добавляют 4-хлорметил-5-метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол (55 мг, 0,22 ммоль). Реакцию нагревают до 60°С и перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в большое количество воды. 1Н НС1 (водн.) добав

- 30 011010 ляют, чтобы довести рН до 4,0. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают водой, а потом солевым раствором. Органический слой сушат (Ыа₂8О₄) и концентрируют. Полученный в результате остаток очищают с помощью круговой хроматографии (20% этилацетат в гексанах), получая 60 мг (66%) этилового эфира 3-[4-(5-метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол-4-илметокси)фенил]гекс-

4-иновой кислоты (соединение 26.2). ЖХ/ΜδΌ т/е: 404,2 (М+Н).

3-[4-(5-Метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (26).

2Н КОН (водн.) (1 мл) добавляют к раствору соединения 26.2 (68 мг, 0,17 ммоль) в ЕЮН (2 мл). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем выливают в воду. Водную смесь подкисляют до рН 2 добавлением 1Н НС1 (водн.) и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, а затем солевым раствором. Затем органический слой концентрируют при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищают с помощью круговой хроматографии (20% этилацетат в гексанах), получая 60,3 мг (95%) соединения 26 в виде бесцветного масла. ЖХ/ΜδΌ т/е: 374,0 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ацетон-Н₆) δ 8,05 (2Н, ά, 1=8.0 Гц); 7,56 (2Н, ΐ, 1=8,0 Гц); 7,40 (3Н, ΐ, 1=8,0 Гц); 7,06 (2Н, ά, 1=8,0 Гц); 5,28 (2Н, з), 4,05 (1Н, т); 2,70 (2Н, т); 2,44 (3Н, 8); 1,80 (3Н, з).

Пример 27.

Соединения в следующей таблице получены с использованием способов, аналогичных описанным в примере 26.

Таблица 10

Соединение	НАЛ
27.1
27.2	ΟΌ-
27Л

Пример 28.

Следующий пример иллюстрирует получение 3-[4-(2-метилбензилсульфанил)фенил]гекс-4-иновой кислоты (28).

Схема 28.1

4-(2-Метилбензилсульфанил)бензальдегид (28.1).

4-Фторбензальдегид (1,16 г, 9,32 ммоль) добавляют по каплям в течение 2 мин к раствору о-толилметантиола (1,35 г, 9,79 ммоль) и карбоната цезия (3,19 г, 9,79 ммоль) в ДМФ (20 мл). Раствор перемешивают при 40°С в течение ночи и затем выливают в большое количество воды. рН раствора доводят до 4 с помощью 1Н НС1 (водн.) и водный раствор экстрагируют этилацетатом (2x35 мл). Объединенные

- 31 011010 органические слои промывают водой, а затем солевым раствором. Затем объединенные органические слои сушат (№ь80.-|) и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают с помощью круговой хроматографии (15% этилацетат в гексанах), получая 1,29 г (54%) 4(2-метилбензилсулфанил)бензальдегида (соединение 28.1). ЖХ/М8Э т/е: 243,0 (М+Н).

Схема 28.2

2,2-Диметил-5-[4-(2-метилбензилсульфанил)бензилиден]-[1,3]диоксан-4,6-дион (28.2).

Пирролидин (0,45 мл, 5,27 ммоль) добавляют к раствору альдегида 28.1 в диэтиловом эфире (20 мл) и смесь обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин. Затем смесь добавляют к раствору кислоты Мелдрама (0,73 г, 5,08 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) и полученную в результате смесь обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин с образованием твердого вещества. Твердое вещество фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и затем суспендируют в ДХМ (10 мл). Затем к суспензии добавляют п-толуолсульфокислоту (0,97 г, 5,10 ммоль) и суспензию обрабатывают ультразвуком до тех пор, пока она не станет прозрачной. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный в результате остаток вносят в диэтиловый эфир и разделяют между водой и этилацетатом. Водный слой дважды дополнительно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой, сушат (№1₂80₄) и концентрируют в вакууме, получая 1,05 г (54%) 2,2-диметил-5-[4-(2-метилбензилсульфанил)бензилиден]-[1,3]диоксан-4,6-диона (соединение 28.2) в виде масла желтого цвета. Полученное в результате масло желтого цвета используют без дополнительной очистки. ЖХ/М8Э т/е: 391,1 (Μ+Να).

Схема 28.3

28.2

28.3

2,2-Диметил-5-{1-[4-(2-метилбензилсульфанил)фенил]бут-2-инил}-[1,3]диоксан-4,6-дион (28.3).

В высушенную в сушильном шкафу грушевидную колбу объемом 100 мл, оборудованную высушенным в шкафу стержнем для перемешивания, через канюлю вносят 0,5М раствор 1-пропинилмагнийбромида в ТГФ (12,5 мл, 6,27 ммоль). Раствор охлаждают до 0°С и затем добавляют раствор соединения

28.2 (1,05 г, 2,85 ммоль) в безводном ТГФ (6 мл) в течение 3 мин через канюлю. Реакцию перемешивают при 0°С в течение 5 мин и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор ΝΗ₄α и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой, а затем солевым раствором. Объединенные органические слои сушат (Να₂80₄) и концентрируют в вакууме. Полученный в результате остаток очищают с помощью круговой хроматографии (20% этилацетат в гексанах) с последующей перекристаллизацией из горячего этилацетата и гексанов, получая 162 мг (15%) 2,2-диметил-5-{1-[4-(2-метилбензилсульфанил)фенил]бут2-инил}-[1,3]диоксан-4,6-дион (соединение 28.3). ЖХ/М8Э т/е: 409,1 (М+Н).

Схема 28.4

283

ОН

3-[4-(2-Метилбензилсульфанил)фенил]гекс-4-иновая кислота (28).

Раствор соединения 28.3 (20 мг, 0,05 ммоль) в смеси 5:1 пиридин:вода (6 мл) нагревают до 80°С в течение 72 ч. Реакцию выливают в 500 мл воды и раствор подкисляют 1Н Ηί'.Ί (водн.) (65 мл). Водный раствор экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают водой, а затем солевым раствором. Затем объединенные органические слои сушат (Να₂80₄) и концентрируют в вакууме. Полученный в результате остаток затем очищают с помощью круговой хроматографии (30% этилацетат

- 32 011010 в гексанах), получая 18 мг (количественно) 3-[4-(2-метилбензилсульфанил)фенил]гекс-4-иновой кислоты (соединение 28). ЖХ/М8Э т/е: 323,1 (М-Н).

Пример 29.

Следующий пример иллюстрирует получение 3-(4-о-толилметансульфинилфенил)гекс-4-иновой кислоты.

2,2-Диметил-5-[1-(4-о-толилметансульфинилфенил)бут-2-инил]-[1,3]диоксан-4,6-дион (29.1).

Пероксид водорода (20 мкл, 0,05 ммоль) при 0°С добавляют к раствору соединения 28.3 (20 мг, 0,05 ммоль) в АсОН (2 мл). Реакцию перемешивают при 80°С в течение 1,5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь выливают в холодную воду и полученный в результате раствор подкисляют до рН 2 6Н НС1 (водн.). Водный слой экстрагируют этилацетатом и втор-бутанолом. Объединенные органические слои концентрируют, получая 10 мг (50%) 2,2диметил-5-[1-(4-о-толилметансульфинилфенил)бут-2-инил]-[1,3]диоксан-4,6-диона (соединение 29.1). ЖХ/М8Э т/е: 383,0 (соответствует двухосновной кислоте -Н).

Схема 29.2

3-(4-о-Толилметансульфинилфенил)гекс-4-иновая кислота (29).

Соединение 29.1 (10,0 мг, 0,025 ммоль) гидролизуют, используя способы, описанные в примере 28, получая 3,0 мг (25%) 3-(4-о-толилметансульфинилфенил)гекс-4-иновой кислоты (соединение 29). ЖХ/М8Э т/е: 339,1 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ацетон-й₆) δ 7,60 (2Н, т); 7,49 (2Н, т); 7,21 (2Н, т); 7,04 (2Н, т); 5,63 (2Н, з); 4,17 (1Н, т); 2,81 (2Н, т); 2,22 (3Н, з); 1,88 (3Н, з).

Пример 30.

3-(4-о-Толилметансульфонилфенил)гекс-4-иновую кислоту (соединение 30) получают, используя способы, аналогичные описанным в примере 29. ЖХ/М8Э т/е: 357,2 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ацетон-й₆) δ 7,69 (3Н, т); 7,50 (1Н, т); 7,17 (4Н, т); 4,53 (2Н, з); 4,22 (1Н, т); 2,79 (2Н, т); 2,27 (3Н, з); 1,82 (3Н, з).

Пример 31.

Следующий пример иллюстрирует получение 3-[2-метил-4-(2-метилбензилокси)фенил]гекс-4-еновой кислоты (соединение 31).

2-(2-Метилбензилокси)толуол (31.1).

α-Бром-о-ксилен (2,0 г, 10,81 ммоль) добавляют к раствору 2-метилфенола (1,06 г, 9,82 ммоль) и карбоната цезия (7,99 г, 24,55 ммоль) в ДМФА (20 мл). Реакцию перемешивают при 80°С в течение ночи.

- 33 011010

Реакционную смесь подкисляют 25 мл 1Н НС1 (водн.) и выливают в большое количество воды. Водный слой экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат (№ь8О₄) и концентрируют в вакууме. Полученный в результате остаток очищают с помощью круговой хроматографии (20% этилацетат в гексанах), получая 1,82 г (88%) 2-(2-метилбензилокси)толуола (соединение 31.1). ЖХ/М8Э т/е: 213,2 (М+Н).

2-(2-Метилбензилокси)-5-бромтолуол (31.2).

Ν-Бромсукцинимид (1,46 г, 8,23 ммоль) добавляют к раствору соединения 31.1 (1,59 г, 7,48 ммоль) в тетрахлориде углерода (8 мл). Реакцию перемешивают при 60°С в течение ночи и фильтруют, чтобы удалить сукцинимид. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают с помощью круговой хроматографии (15% диэтиловый эфир в гексанах), получая 0,65 г (25%) 2-(2-метилбензилокси)-5-бромтолуола (соединение 31.2). ЖХ/М8Э т/е: 314,2 (М+№).

Схема 31.3

31,2 313

2-Метил-4-(2-метилбензилокси)бензальдегид (31.3).

2,5М раствор н-ВиЫ (2,1 мл, 5,26 ммоль) в ТГФ добавляют по каплям к находящемуся при -78°С раствору соединения 31.2 (1,46 г, 5,01 ммоль) в ТГФ (25 мл). Реакцию перемешивают при -78°С в течение 15 мин и затем добавляют ДМФА (3,3 мл). Охлаждение удаляют через 5 мин и реакции дают нагреться до комнатной температуры. Фазы разделяют между этилацетатом и водой и водный слой дополнительно 1 раз экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат (№ь8О₄) и концентрируют. Полученный в результате остаток очищают с помощью круговой хроматографии (5% этилацетат в гексанах), получая 269 мг (22%) 2-метил-4-(2-метилбензилокси)бензальдегида (соединение 31.3). ЖХ/М8Э т/е: 241,2 (М+Н).

Схема 31.4

313 31.4

4-[2-Метил-4-(2-метилбензилокси)фенил]бут-3-ен-2-он (31.4).

2Н №ОН (водн.) (0,6 мл) добавляют к раствору соединения 31.3 (100 мг, 0,42 ммоль) в ацетоне (1 мл). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем выливают в воду. Водный раствор подкисляют 1Н НС1 (водн.) (1,5 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают солевым раствором, сушат (№ь8О₄) и концентрируют в вакууме. Полученный в результате остаток очищают с помощью круговой хроматографии (20% этилацетат в гексанах), получая 74 мг (63%) 4[2-метил-4-(2-метилбензилокси)фенил]бут-3-ен-2-она(соединение31.4). ЖХ/М8Э т/е 281,4 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ацетон^) δ 7,83 (1Н, ά, 1=16); 7,70 (1Н, т); 7,46 (1Н, т); 7,25 (3Н, т); 6,96 (2Н, т); 6,63 (1Н, ά, 1=16 Гц).

4-[2-Метил-4-(2-метилбензилокси)фенил]бут-3-ен-2-ол (31.5).

№1ВН₃ (20 мг, 0,51 ммоль) добавляют к 0,4М раствору СеС1₃ в МеОН (0,65 мл, 0,26 ммоль), соеди- 34 011010 нение 31.4 (74 мг. 0.26 ммоль) и ТГФ (1 мл). Реакцию перемешивают при открытой крышке. пока не закончится выделение газа. Реакцию гасят водой (1.5 мл) и разделяют между водой и диэтиловым эфиром. Водный слой дважды экстрагируют диэтиловым эфиром и объединенные органические слои промывают солевым раствором и концентрируют в вакууме. получая 69 мг (93%) 4-[2-метил-4-(2-метилбензилокси) фенил]бут-3-ен-2-ола (соединение 31.5). ЖХ/М8Э т/е: 266.3 (М-ОН). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ДМСО-й₆) δ 7.44 (2Н. т); 7.25 (3Н. т); 6.86 (2Н. т); 6.75 (1Н. т); 6.08 (1Н. т); 5.11 (2Н. 8); 4.40. (1Н. т); 2.38 (3Н. 8); 2.32 (3Н. 8); 1.29 (3Н. т).

Схема 31.6

31.5 31.6

Этиловый эфир 3-[2-метил-4-(2-метилбензилокси)фенил]гекс-4-еновой кислоты (соединение 31.6).

Пропионовую кислоту (катализатор) добавляют к раствору соединения 31.5 (69 мг. 0.24 ммоль) в 1.1.1-триэтоксиэтане (440 мкл. 2.4 ммоль). Реакцию перемешивают при 105°С в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищают с помощью круговой хроматографии (5% этилацетат в гексанах). получая 33 мг (39%) этилового эфира 3-[2-метил-4-(2метилбензилокси)фенил]гекс-4-еновой кислоты (соединение 31.6). ЖХ/М8Э т/е: 375.0 (М+Να).

Схема 31.7

3-[2-Метил-4-(2-метилбензилокси)фенил]гекс-4-еновая кислота (31).

Гидролиз соединения 31.6 (33 мг. 0.094 ммоль) осуществляют. используя способы. аналогичные описанным в примере 26. получая 5.7 мг (19%) 3-[2-метил-4-(2-метилбензилокси)фенил]гекс-4-еновой кислоты (соединение 31). Данные Ή ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ацетон) δ 7.44 (2Н. т); 7.25 (3Н. т); 6.86 (2Н. т); 6.73 (1Н. т); 6.10 (1Н. т); 5.64 (2Н. 8); 4.42 (1Н. т); 2.38 (3Н. 8); 2.32 (3Н. 8); 1.29 (3Н. й. 1=7.0 Гц).

Пример 32.

Следующие соединения получают. используя способы. аналогичные описанным с примерах 28 и 31.

Таблица 11

Соединение	К1	К2	КЗ	К4	К5
32.1	Ме	Н	Ме	н	—г—|
32.2	Н	РЬ	Н	н
32.3	Ме	Ме	н	н
32.4	РЬ	н	н	н

Пример 33.

Следующий пример иллюстрирует получение 3-[4-(3-метоксибензилокси)фенил]-5-метил-гекс-4

- 35 011010 еновой кислоты (соединение 33).

Схема 33.1

Диметиловый эфир 2-[4-(3-метоксибензилокси)бензилиден]малоновой кислоты (33.1).

К2С03 добавляют к раствору диметилового эфира 4-гидроксибензилиденмалоновой кислоты (6,95 ммоль) и 4-метилоксибензилхлорид (7,64 ммоль) в ДМФА (15 мл). Его перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию выливают в воду и продукт дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенный солевой раствор сушат над №ь8О₄ и концентрируют в вакууме. Полученный в результате остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1), получая соединение 33.1 в виде твердого вещества белого цвета (3,2 ммоль).

Схема 33.2

Диметиловый эфир 2-{1-[4-(3-метоксибензилокси)фенил]-3-метил-бут-2-енил}малоновой кислоты (33.2). 2-Метил-1-пропенилмагнийбромид (3 мл, 0,5М в ТГФ) добавляют по каплям к раствору соединения 33.1 (1,0 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем гасят насыщенным раствором №Н₄С1 (водн.) и водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенный солевой раствор сушат над №ь8О₄ и концентрируют в вакууме. Полученный в результате остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1), что дает соединение 33.2 в виде твердого вещества белого цвета (0,93 ммоль).

Схема 33.3

33.2 33.3

2-{1-[4-(3-Метоксибензилокси)фенил]-3-метил-бут-2-енил}малоновая кислота (33.3).

К раствору соединения 33.2 (0,50 г, 1,21 ммоль) в ТГФ (5 мл), метанола (5 мл) и воды (2,5 мл) добавляют моногридрат гидроксида лития (1,17 г, 28 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют 1Н НС1 до рН 2-3 и затем дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и солевым раствором, сушат над Ν₂80₄ и концентрируют в вакууме. Полученный в результате остаток используют для следующей реакции без очистки.

Схема 33.4

3-[4-(3 -Метоксибензилокси)фенил]-5 -метил-гекс-4-еновая кислота (33).

Суспензию соединения 33.3 (0,136 ммоль) в толуоле нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. После удаления растворителя остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (ТФУ/дихлорметан/этилацетат=1/5/40), что дает соединение 33 в виде твердого вещества белого цвета (0,088 ммоль). Данные МС Ε8Ι ш/е: 339 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО бе) δ 11,97 (1Н, 8); 7,31 (1Н, !, 1=10 Гц); 7,14 (2Н, б, 1=11 Гц); 6,99 (2Н, ш); 6,87 (3Н, ш); 5,22 (1Н, ш); 5,03 (2Н, 8); 3,75 (1Н, ш); 3,75 (3Н, 8); 2,44-2,53 (2Н, ш); 1,63 (3Н, 8); 1,62 (3Н, 8).

- 36 011010

Пример 34.

Следующие соединения получают, используя способ, описанный в примере 33.

Таблица 12

Соединение	X	X
34.1	4-Метокси	1-Пропенил
34.2	4-Метокси	З-Пропенил
34.3	4-Метокси	Винил
34.4	4-Метокси	2-Пропенил
34.5	4-Метокси	2-Метил-1 -пропенил
34.6	4-Метокси	1-Метил-1-пропенил
34.7	4-Метокси	Тиофен-2-ил
34.9	2-Метокси	2-Метил-1 -пропенил
34.10	З-Метокси	1-Пропинил
34.11	3-Этокси	2-Метил-1 -пропенил

Соединение 34.1.

Данные МС Ε8I т/е: 325 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-й₆) δ 12,05 (1Н, к); 7,36 (2Н, й, 1=10 Гц); 7,16 (2Н, й, 1=10 Гц); 6,94 (2Н, й, 1=10 Гц); 6,90 (2Н, й, 1=5 Гц); 5,48-5,58 (1Н, т); 5,39-5,43 (1Н, т); 4,98 (2Н, к); 3,99-4,03 (1Н, т); 3,76 (3Н, к); 2,46-2,60 (2Н, т); 1,64 (3Н, й, 1=5 Гц).

Соединение 34.2.

Данные МС Ε8I т/е: 325 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-й₆) δ 11,98 (1Н, к); 7,38 (2Н, й, 1=10 Гц); 7,13 (2Н, т); 6,95 (2Н, т); 6,09 (2Н, т); 5,63 (1Н, т); 4,97 (2Н, к); 4,92 (2Н, й, 1=10 Гц); 3,76 (3Н, к); 3,03 (1Н, т); 2,28-2,56 (4Н, т).

Соединение 34.3.

Данные МС Ε8I т/е: 311 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-й₆) δ 12,06 (1Н, к); 7,37 (2Н, й, 1=10 Гц); 7,14 (2Н, й, 1=10 Гц); 6,92-6,95 (4Н, т); 5,92 (1Н, т); 5,00 (2Н, т); 4,98 (2Н, к); 3,76 (3Н, к); 3,35 (1Н, т); 2,54-2,64 (2Н, т).

Соединение 34.4.

Данные МС Ε8I т/е: 325 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-й₆) δ 12,03 (1Н, к); 7,37 (2Н, й, 1=10 Гц); 7,09-7,19 (4Н, т); 6,91-6,99 (4Н, т); 4,97 (2Н, к); 3,76 (3Н, к); 3,63 (1Н, т); 2,572,71 (2Н, т); 2,09 (3Н, к).

Соединение 34.5.

Данные МС Ε8I т/е: 339 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-йб) δ 11,97 (1Н, к); 7,36 (2Н, й, 1=10 Гц); 7,14 (2Н, й, 1=10 Гц); 6,94 (2Н, й, 1=10 Гц); 6,89 (2Н, й, 1=5 Гц); 5,24 (2Н, й, 1=10 Гц); 3,85-3,90 (1Н, т); 3,76 (3Н, к); 2,44-2,57 (2Н, т); 1,68 (3Н, к); 1,63 (3Н, й, 1=10 Гц).

Соединение 34.6.

Данные МС Ε8I т/е: 339 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-й₆) δ 11,97 (1Н, к); 7,37 (2Н, й, 1=8,5 Гц); 7,10 (2Н, й, т); 6,90-6,95 (4Н, т); 5,23 (1Н, й, 1=6,5 Гц); 4,97 (2Н, к); 4,29 (1Н, т); 3,76 (3Н, к); 2,47-2,75 (2Н, т); 1,71 (3Н, й, 1=6 Гц); 1,56 (3Н, к).

Соединение 34.7.

Данные МС Ε8I т/е: 367 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-й₆) δ 12,18 (1Н, к); 7,37 (2Н, й, 1=5 Гц); 7,32 (1Н, т); 7,21 (2Н, й, 1=10 Гц); 6,92-6,95 (6Н, т); 4,98 (2Н, к); 4,58 (1Н, т); 3,76 (3Н, к); 3,01 (1Н, т); 2,94 (1Н, т).

Соединение 34.9.

Данные МС Ε8I т/е: 339 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-й₆) δ 11,99 (1Н, к); 7,37 (2Н, т); 7,14 (2Н, й, 1=10 Гц); 7,04 (2Н, й, 1=10 Гц); 6,96 (1Н, !, 1=10 Гц); 6,88 (2Н, й, 1=10 Гц); 5,24 (2Н, й, 1=10 Гц); 5,00 (2Н, к); 3,87 (1Н, т); 3,87(3Н, к); 2,45-2,55 (2Н, т); 1,63 (3Н, к).

Соединение 34.10.

Данные МС Ε8I т/е: 323 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-й₆) δ 12,10 (1Н, к); 7,25-7,32 (3Н, т); 7,01 (2Н, й, 1=9 Гц); 6,94 (2Н, й, 1=10 Гц); 6,88 (1Н, т); 5,05 (2Н, к); 3,92-3,95 (1Н, т); 3,75 (3Н, к); 2,58 (2Н, й, 1=10 Гц); 1,77 (3Н, к).

Соединение 34.11.

Данные МС Е8Т т/е: 353,0 (М-Н).

- 37 011010

34.12

Данные '11 ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (^Ό₃)₂δΟ) δ 11,95 (8, 1Н); 7,49 (4, 2Н, 1=8,2 Гц); 7,15 (4,

2Н, 1=8,6 Гц); 7,08-7,10 (т, 2Н); 6,91-6,98 (т, 3Н); 5,25 (4, 1Н, 9,0 Гц); 5,07 (8, 2Н); 3,78-3,94 (т, 3Н);

2,44-2,59 (т, 2Н); 2,26 (8, 3Н); 1,55-1,63 (т, 8Н); 1,30-1,38 (т, 2Н); 0,85 (ΐ, 3Н, 1=7,3 Гц). [М+1]+. Рассчитано для С31Н36О4: 473,3. Получено 473,5.

Пример 35.

Следующий пример иллюстрирует получение 3-[4-(3-метоксибензилокси)фенил]-5-метил-гекс-4еновой кислоты.

Схема 35.1

	0 9
МеСУ	у^ОМе	МеО'	'γ'ΌΜβ
η		* 4?'	ΙΜΚ
		нгм^
	35.1		35.2

Диметиловый эфир 2-[1-(4-аминофенил)бут-2-инил]малоновой кислоты (35.2).

Дигидрат хлорида олова (46 ммоль) добавляют к раствору соединения 35.1 (15,3 ммоль, полученного из коммерчески доступного диметил-4-нитробензилидинмалоната и 1-пропинилмагнийбромида согласно способу, описанному в примере 33) в этаноле (200 мл). Смесь перемешивают при 70°С в течение 17 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении добавляют водный раствор карбоната натрия и дважды экстрагируют водный слой этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой и солевым раствором, сушат над Να₂δΟ.·|. концентрируют в вакууме. Полученный в результате остаток фильтруют через маленькую пробку из силикагеля, элюируя этилацетатом. Элюант концентрируют, получая соединение 35.2 (12,8 ммоль).

Схема 35.2

Диметиловый эфир 2-(1-{4-[(бифенил-3-илметил)амино]фенил}бут-2-инил)малоновой кислоты (соединение 35.3).

Смесь соединения 35.2 (1,0 ммоль), 3-(бромметил)бифенила (1,3 ммоль) и К₂СО₃ (2,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивают при 90°С в течение 19 ч. После разведения этилацетатом смесь промывают водным №₂СО₃ и затем солевым раствором, сушат над Να₂δΟ.₄ и концентрируют в вакууме. Полученный в результате остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1), получая соединение 35.3.

Схема 35.3

3-{4-[(Бифенил-3-илметил)амино]фенил-гекс-4-иновая кислота (35).

Соединение 35 получают из соединения 35.3 гидролизом основанием и декарбоксилированием, как

- 38 011010 описано в примере 33. Данные МС ЕМ т/е: 368 (Μ-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-4₆) δ 7,63-7,66 (2Н, т); 7,51(1Н, т); 7,34-7,44 (6Н, т); 7,05 (2Н, 4, 1=10 Гц); 6,60 (2Н, 4, 1=10 Гц); 4,33 (2Н, 8); 3,79-3,83 (1Н, т); 2,44-2,53 (2Н, т); 2,09 (1Н, 8); 1,74 (3Н, 8).

Пример 36.

Следующие соединения получают согласно способам, описанным в примере 35.

Таблица 13

Соединение	X	Υ	Ζ
36.1	3-Метокси	Н	1 -Пропинил
36.2	З-Метокси	3-М етокси -бензил	1-Пропинил
36.3	4-Фенил	Н	1-Пропинил
36.4	4-(2-цианофенил)	Н	1-Пропинил

Пример 37.

Данный пример иллюстрирует получение (+/-)-3-(4-[(4-метоксифенил)метокси]фенил)пропионовой кислоты.

Схема 37.1

ΙΗ

А)

12.2 37 (+/-)-3-(4-[(4-Метоксифенил)метокси]фенил)пропионовая кислота (37).

К раствору 5-[[4-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]метилен]-2,2-диметил[1,3]диоксан-4,6-диона (200 мг, 0,543 ммоль) в этилацетате (100 мл) при перемешивании добавляют Е1ОН (4 мл), а затем ЫаВН₄ (62 мг, 1,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, гасят водой (5 мл), экстрагируют ЕЮЛе (10 мл). Экстракт промывают солевым раствором, сушат над Μ§§0₄, фильтруют и концентрируют до образования твердого вещества белого цвета. Раствор данного твердого вещества белого цвета в смеси 3:1 пиридин-вода (5 мл) нагревают при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и помещают в баню с ледяной водой. Концентрированную НС1 осторожно добавляют до рН »2. Полученную в результате суспензию экстрагируют этилацетатом (10 млх3), сушат над Μ§§0₄, фильтруют и концентрируют до образования твердого вещества не совсем белого цвета. Препаративная ВЭЖХ дает соединение 37 в виде твердого вещества белого цвета. Данные ΜС ЕМ (отриц.) т/е: 285,0 (М-1).

Пример 38.

Данный пример иллюстрирует получение (+/-)-3-(4-[(4-метоксифенил)метокси]фенил)-3-цианопропионовой кислоты.

(+/-)-3-(4-[(4-метоксифенил)метокси]фенил)-3-цианопропионовая кислота (38).

К перемешиваемому раствору 2-[4-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]ацетонитрила (500 мг, 1,97 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют этилбромацетат (330 мкл, 2,96 ммоль), а затем К₂СО₃ (820 мг, 5,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, выливают в ледяную воду (100 мл), фильтруют и сушат до образования твердого вещества белого цвета. 20 мг данного твердого вещества белого цвета в смеси 1:1 ТГФ/1Н ЫаОН в МеОН (4 мл) перемешивают в течение 5 ч. Реакцион

- 39 011010 ную смесь концентрируют, разводят водой (10 мл), промывают Е1ОЛс (5 млх2). Водный слой подкисляют 3Н НС1 до рН »2, экстрагируют ЕЮЛс (10 млх2), сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют до образования твердого вещества белого цвета. Данные МС Е81 (отриц.) т/е: 310,0 (М-1).

Пример 39.

Следующие соединения получают способами, описанными в примере 15, используя энантиомер с более коротким временем удержания при хиральной ВЭЖХ.

Таблица 14

Соединение	А	Соединение	В
15	2-СН3	39.4	4-(2-ΟΝ)ΡΚ
39.1	з-сн3	39.5	3-СР3
39.2	3-СЕ3О	39.6	4-Вг
39.3	3-С!	39.7	4-СН3О

(38)-3-[4-(3-Метилбензилокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (соединение 39.1).

МС-Е81 (отриц.) т/е: 307,1 (М-Н). [α]²⁰: +21,26 (с0,188, ДМФ). (38)-3-[4-(3-Трифторметоксибензилокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (соединение 39.2).

МС-Е81 (отриц.) т/е: 377,0 (М-Н). [α]²⁰: +18,30 (с0,259, ДМФ). (38)-3-[4-(3-Хлорбензилокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (соединение 39.3).

МС-Е81 (отриц.) т/е: 327,1 (М-Н). [α]²⁰: +14,36 (с0,440, ДМФ). (38)-3-[4-(2'-Цианобифенил-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (соединение 39.4).

МС-Е81 (отриц.) т/е: 394,1 (М-Н). [α]²⁰: +16,07 (с0,331, ДМФ). (38)-3-[4-(2-Трифторметилбензилокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (соединение 39.5).

МС-Е81 (отриц.) т/е: 361,1 (М-Н). [α]²⁰: +12,80 (с0,285, ДМФ). (38)-3-[4-(4-Бромбензилокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (соединение 39.6).

МС-Е81 (отриц.) т/е: 371,0, 373,0 (М-Н). [α]²⁰: +19,19 (с0,238, ДМФ). (38)-3-[4-(4-Метоксибензилокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (соединение 39.7).

М8-Е81 (отриц.) т/е: 323,0 (М-Н). [α]²⁰: +23,30 (с0,329, ДМФ).

Пример 40.

Следующие соединения получают способами, описанными в примере 15, используя энантиомер с более длительным временем удержания при хиральной ВЭЖХ.

Таблица 15

Соединение	В	Соединение	В
40.1	2-СН3	40.4	3-СР3
40.2	3-С1	40.5	4-СН3О
40.3	4-(2-ϋΝ)ΡΡ

(3К)-3-[4-(2-Метилбензилокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (соединение 40.1).

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц, ацетон-4₆) δ 7,45 (ά, 1Н, 1=7,11 Гц); 7,37 (ά, 2Н, 1=8.58 Гц); 7,26 (ά, 1Н, 1=1,62 Гц); 7,22-7,27 (т, 2Н); 7,00 (ά, 2Н, 1=8,76 Гц); 5,11 (8, 2Н); 4,05 (т, 1Н); 3,33 (8, 1Н); 2,69 (т, 2Н); 2,38 (8, 3Н); 1,80 (ά, 3Н, 1=2,44 Гц). МС-Е81 (отриц.) т/е: 307,1 (М-Н). [α]²⁰: -19,78 (с0,286, ДМФА).

(3К)-3-[4-(3-Хлорбензилокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (соединение 40.2).

- 40 011010

МС-ΕδΙ (отриц.) т/е: 327,0 (М-Н). [α]²⁰: -20,50 (с0,158, ДМФА). (3К)-3-[4-(2'-Цианобифенил-4-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (соединение 40.3).

МС-ΕδΙ (отриц.) т/е: 394,1 (М-Н). [α]²⁰: -25,04 (с0,143, ДМФА). (3К)-3-[4-(2-Трифторметилбензилокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (соединение 40.4).

МС-ΕδΙ (отриц.) т/е: 361,0 (М-Н). [α]²⁰: -14,69 (с0,286, ДМФА). (3К)-3-[4-(4-Метоксибензилокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (соединение 40.5).

МС-ΕδΙ (отриц.) т/е: 323,0 (М-Н). [α]²⁰: -27,20 (с0,324, ДМФА).

Пример 41.

Следующие соединения получают способами, аналогичными описанным в примере 15.

(38)-3-[4-(4-Метоксибензилокси)фенил]пент-4-иновая кислота (41.1).

МС-ΕδΙ (положит.) т/е: 333,1 (М+Н). [α]²⁰: +11,80 (с0,166, ДМФ). (3К)-3-[4-(4-Метоксибензилокси)фенил]пент-4-иновая кислота (соединение 41.2).

МС-ΕδΙ (положит.) т/е: 333,1 (М+Н). [α]²⁰: -10,20 (с0,206, ДМФА).

Пример 42.

На схеме 42.1 представлен общий способ получения диариловых эфиров соединений.

Схема 42.1

Схема 42.1. а. АгВ(ОН)_г, СиО(Ас)_г, Ε^Ν, ДХМ, 4А М8, комн, темп., 16 час.; Ь.

ίϊΟΗ/ΤΓΦ, МеОН и вода, комн, темп., 2 час. 42.1 42.2 42.3

Общий способ получения диариловых эфиров соединений

В колбу вносят фенол (1,0 экв.), Си(0Лс)₂ (1,0 экв.), арилбороновую кислоту (1,0-3,0 экв.), молекулярные сита для порошка 4 А. Реакционную смесь разводят СН₂С1₂, получая раствор приблизительно 0,1М в феноле, и добавляют Εΐ₃Ν (5,0 экв.). После перемешивания гетерогенной реакционной смеси в течение 16 ч при 25°С в комнатной атмосфере полученную в результате суспензию фильтруют и выделяют диариловый эфир из органического фильтрата с помощью экспресс-хроматографии. Полученный в результате сложный эфир затем гидролизуют с помощью Ы0Н (2,0 экв.) в смеси 1:1:1 МеОН, ТГФ и воды в течение 2 ч при 25°С. Реакционную смесь подкисляют 1Н НС1, экстрагируют СН₂С1₂ и концентрируют, получая чистую кислоту.

3-[4-Бифенил-4-илокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (42.4).

Данные МС Ε8Ι т/е: 357,0 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (СЭСЕ) δ 7,60-7,57 (4Н, т); 7,46 (2Н, άά, 1=8,0, 8,0 Гц); 7,39 (2Н, ά, 1=8,5 Гц); 7,36 (1Н, ά, 1=7,3 Гц); 7,09 (2Н, ά, 1=8,6 Гц); 7,04 (2Н, ά, 1=8,6 Гц); 4,2-4,1 (1Н, т); 2,87 (1Н, άά, 1=15,8, 8,6 Гц); 2,77 (1Н, άά, 1=15,8, 6,7 Гц); 1,88 (3Н, ά, 1=2,3 Гц).

- 41 011010

3-[4-(4-Феноксифенокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (42.5).

Данные МС ЕδI т/е: 373,0 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (СОС1₃) δ 7,37-7,32 (5Н, т); 7,12 (2Н, άά, 1=8,0, 8,0 Гц); 7,03 (2Н, ά, 1=7,5 Гц); 7,02 (2Н, з); 6,97 (2Н, ά, 1=8,6 Гц); 4,1 (1Н, т); 2,85 (1Н, άά, 1=15,8, 8,6 Гц); 2,75 (1Н, άά, 1=15,8, 6,7 Гц); 1,87 (3Н, ά, 1=2,3 Гц).

3-[4-(4-Бензилоксифенокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (42.6).

Данные МС ЕδI т/е: 387,0 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (СОС1₃) δ 7,47 (2Н, ά, 1=7,2 Гц); 7,42 (2Н, άά, 1=7,5, 7,5 Гц); 7,37 (1Н, ά, 1=7,3 Гц); 7,33 (2Н, ά, 1=8,7 Гц); 6,98 (4Н, Ьг, з); 6,93 (2Н, ά, 1=9,7 Гц); 5,07 (2Н, з); 4,10 (1Н, т); 2,84 (1Н, άά, 1=15,7, 8,5 Гц); 2,75 (1Н, άά, 1=15,7, 6,7 Гц); 1,86 (3Н, ά, 1=2,3 Гц).

Схема 42.2

Схема 42.2. а. ΤΜ8ΟΗΝ₂, МеОН, бензол, комн, темп., 1 час.;

b. К_гСО₃, ДМФ, комн, темп., в течение ночи;

c. ЬЮН/ТТФ, МеОН и вода, комн, темп., 2 час.

^)-3-трет-Бутоксикарбониламино-3-{4-[3-(4-фторфенокси)бензилокси]фенил}пропионовая кислота (42.11).

К 3-Вос-амино-3(4-гидроксифенил)пропионовой кислоте (соединение 42.7) (703 мг, 2,5 ммоль) в 25 мл МеОН/бензол (4:1) медленно добавляют 2,5 мл 2М раствора триметилсилилдиазометана в гексане при 25°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и концентрируют в вакууме, получая метиловый эфир. Данные МС ЕδI т/е: 296,0 (М+Н). К раствору сложного метилового эфира 42.8 (2,5 ммоль) и 4фторфеноксибензилбромида 42.9 (700 мг, 2,5 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют К₂СО₃ (414 мг, 3 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают в течение ночи (14~ 16 ч) при 25°С. Раствор разводят водой (20 мл) и дважды экстрагируют ЕЮАс (20 мл). Органический экстракт концентрируют и продукт очищают экспресс-хроматографией. Данные МС ЕδI т/е: 518,0 (М+Ыа). Сложный метиловый эфир 42.10 (39 мг, 0,08 ммоль) гидролизуют ЫОН (10 мг, 0,25 ммоль) в 1,5 мл смеси 1:1:1 МеОН, ТГФ и воды в течение 2 ч при 25°С. Реакционную смесь подкисляют 1Н НС1, экстрагируют СН₂С1₂ и концентрируют, получая чистую кислоту (соединение 42.11). Данные МС ЕδI т/е: 504,0 (М+Ыа). Данные ¹Н ЯМР

- 42 011010 спектроскопии (400 МГц) (СОС1₃) δ 8,5 (1Н, Ьг, 8); 7,34 (1Н, бб, 1=8,0, 8,0 Гц); 7,24 (2Н, б, 1=8,8 Гц); 7,16 (1Н, б, 1=7,7 Гц); 7,07-6,98 (5Н, т); 6,93 (2Н, б, 1=11,7 Гц); 6,92 (1Н, б); 5,3 (1Н, Ьг, 8); 5,03 (2Н, 8); 3,0-2,8 (2Н, т); 2,1-1,9 (1Н, т); 1,44 (9Н, 8).

- 43 011010

Схема 42.3

42.10 42.12

42.13 ⁴²¹⁴

Схема 42.3. а. ТФУ, ДХМ, коми, темп., 1 час.;

b. формальдегид №ВН(ОАс)₃, АсОН, ДМФА, комн, темп., в течение ночи;

c. ΰθΗ/ТГФ, МеОН и вода, комн, темп., 2 час.

3-Диметиламино-3-{4-[3-(4-фторфенокси)бензилокси]фенил}пропионовая кислота (42.14).

Метиловый эфир (8)-3-трет-бутоксикарбониламино-3-{4-[3-(4-фторфенокси)бензилокси]фенил} пропионовой кислоты (соединение 42.10) (1,0 г, 2 ммоль) обрабатывают 10 мл 10% раствора ТФУ в СН2С12 при 25°С в течение 1 ч. Растворитель концентрируют в вакууме, получая свободный амин (соединение 42.12). Данные МС Ε8Ι т/е: 418,0 (М+Ν). Амин (60 мг, 0,15 ммоль) обрабатывают избытком формальдегида (2 экв.), NаΒΗ(ОΑс)з (85 мг, 0,4 ммоль) и каталитическим количеством АсОН в ДМФА в течение ночи (14-16 ч) при 25°С. Продукт очищают обратно-фазовой ВЭЖХ. Данные МС Ε8Ι т/е: 424,1 (М+Н). Метиловый эфир гидролизуют ЫОН (19 мг, 0,45 ммоль) в 3 мл смеси 1:1:1 МеОН, ТГФ и воды в течение 2 ч при 25°С. Реакционную смесь подкисляют 1Н НС1, экстрагируют СН2С12 и концентрируют, получая чистую кислоту (соединение 42.14) (23 мг). Данные МС Ε8Ι т/е: 410,2 (М+Н). Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (500 МГц) (СОС1₃) δ 9,46 (1Н, Ьг, з); 7,72 (1Н, й, 1=16,0 Гц); 7,51 (2Н, й, 1=8,7 Гц); 7,36 (1Н, йй, 1=8,0, 8,0 Гц); 7,17 (2Н, й, 1=7,0 Гц); 7,08-6,98 (5Н, т); 6,94 (1Н, й, 1=8,2 Гц); 6,34 (1Н, й, 1=16,0 Гц); 5,10 (2Н, з); 3,4-2,9 (2Н, т); 2,73 (6Н, з); 2,1-1,9 (1Н, т).

Пример 43.

Схема 43.1

Е_э ф е ?

43.2 433

Схема 43.1. а. ΗΝ0₃, НОАс, 80°С, 3 час.; Ь. 8пС1_г, ЕЮАс/ЕЮН, 70”С, 3 час.; с. 3бромбензальдегиц, ООО, ДМФА, комн, темп., 2 час.; ά. 4-трифторметилбензолбороновая кислота, Р<1(РР1ц)₄, ДМЭ, Ма_гСО_э, 80°С, 14 час.; е. ύθΗ/ТГФ, МеОН и вода, комн, темп., 2 час.

3-[2-(4'-Трифторметилбифенил-3-ил)бензооксазол-5-ил]гекс-4-иновая кислота (43.3).

Метиловый эфир 3-(4-гидроксифенил)гекс-4-иновой кислоты (1,32 г, 6 ммоль) обрабатывают ΗNО₃ (0,30 мл, 7,2 ммоль) в АсОН (10 мл) при 80°С в течение 3 ч. Растворитель концентрируют в вакууме и выделяют метиловый эфир 3-(3-нитро-4-гидроксифенил)гекс-4-иновой кислоты (613 мг, 2,3 ммоль) при экспресс-хроматографии. Данные МС Ε8Ι т/е: 264,0 (М+Н). Затем нитрогруппу восстанавливают 8пС1₂

- 44 011010 (2,62 г, 11,6 ммоль) в Е1ОН (10 мл) и Е1ОАс (10 мл) при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25°С, промывают насыщенным водным раствором Ыа₂СО₃, водой, солевым раствором, сушат над Мд§О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Затем неочищенный продукт очищают обратно-фазовой ВЭЖХ, получая метиловый эфир 3-(3-амино-4-гидроксифенил)гекс-4-иновой кислоты (174 мг, 0,74 ммоль). Данные МС Е81 т/е: 234,0 (М+Н). Метиловый эфир 3-(3-амино-4-гидроксифенил)гекс-4-иновой кислоты (174 мг, 0,74 ммоль) и 3-бромбензальдегид (278 мг, 1,5 ммоль) в ДМФА (3 мл) обрабатывают ЭЭР (204 мг, 0,9 ммоль) в течение 2 ч при 25°С. Продукт очищают обратно-фазовой ВЭЖХ. Данные МС Е81 т/е: 398,0 (М+Н). Метиловый эфир 3-[2-(3-бромфенил)бензоксазол-5-ил]гекс-4-иновой кислоты (19,6 мг, 0,05 ммоль) и трифторфенилбороновую кислоту (38 мг, 0,2 ммоль) в ДМЭ (1 мл) и 0,2 мл 2М водного раствора Ыа₂СО₃ обрабатывают Рб(РРй₃)₄ при 80°С в течение 14 ч. Продукт выделяют при экспресс-хроматографии. Данные МС Е81 т/е: 464,0 (М+Н). Метиловый эфир (7,8 мг, 0,017 ммоль) гидролизуют ЬЮН (4 мг, 0,1 ммоль) в 1 мл смеси 1:1:1 МеОН, ТГФ и воды в течение 2 ч при 25°С. Реакционную смесь подкисляют 1Н НС1, экстрагируют СН₂С1₂ и концентрируют, получая чистую кислоту (7,6 мг). Данные МС Е81 т/е: 450,1 (М+Н). Данные Ή ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (СОС1₃) δ 8,52 (1Н, 8); 8,30 (1Н, б, 1=7,8 Гц); 7,91 (1Н, 8); 7,83 (2Н, б, 1=8,2 Гц); 7,82 (1Н, 8); 7,78 (2Н, бб, 1=8,0, 8,0 Гц); 7,67 (1Н, бб, 1=7,8, 7,8 Гц); 7,58 (2Н, б, 1=8,4 Гц); 7,46 (1Н, бб, 1=8,4, 1,5 Гц); 4,29 (1Н, т); 2,94 (1Н, бб, 1=15,8, 8,1 Гц); 2,84 (1Н, бб, 1=15,8, 6,9 Гц); 1,89 (3Н, б, 1=2,3 Гц).

Пример 44.

Схема 44.1

Схема 44.1. а. ЫаОН, ЕЮН, вода, комн, темп., 3 час. (X = Вг, С1).

44.1 44.2

Общий способ получение арилбензиловых эфиров: 3-(4-гидроксифенил)гекс-4-иновую кислоту в ЕЮН (0,4М) добавляют к 1Н раствору ЫаОН (3 экв.) в воде при 25°С и перемешивают в течение 5 мин при 70°С. Медленно добавляют АгСН₂Х (Х=Вг, С1, 1 экв.) в ЕЮН (0,2М), перемешивают в течение 3 ч при 70°С. Реакционную смесь подкисляют 1Н НС1 и очищают с помощью обратно-фазовой ВЭЖХ.

3-[4-(4-Этокси-2-трифторметилхинолин-6-илметокси)фенил]гекс-4-иновая кислота (44.3).

Данные МС Е81 т/е: 458,0 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ДМСО-б₆) δ 12,6 (1Н, Ьг, 8); 8,31 (1Н, 8); 8,12 (1Н, б, 1=8,7 Гц); 7,95 (1Н, бб, 1=8,7, 1,3 Гц); 7,41 (1Н, 8); 7,31 (2Н, б, 1=8,5 Гц); 7,03 (2Н, б, 1=8,5 Гц); 5,36 (2Н, 8); 4,47 (2Н, ф 1=8,0 Гц); 3,96 (1Н, т); 2,62 (2Н, б, 1=7,6 Гц); 1,79 (3Н, б, 1=1,9 Гц); 1,21 (3Н, 1, 1=8,0 Гц).

3-(4-{3-[4-(3-Трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензилокси}фенил)гекс-4-иновая кислота.

Данные МС Е81 т/е: 552,0 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ДМСО-б₆) δ 12,5

- 45 011010 (1Н, Ьг, 8); 8,57 (1Н, ά, 1=3,5 Гц); 8,12 (1Н, άά, 1=1,9, 1,6 Гц); 7,56-7,48 (3Н, т); 7,41 (1Н, ά, 1=7,5 Гц); 7,307,25 (3Н, т); 6,98 (2Н, ά, 1=8,7 Гц); 5,16 (2Н, 8); 3,95 (1Η, т); 3,2 (4Н, т); 2,60 (2Н, ά, 1=7,6 Гц); 2,52 (4Н, т); 1,77 (3Н, ά, 1=2,4 Гц).

3-(4-{4-[2-(Ш-Индол-3-ил)этилсульфамоил]бензилокси}фенил)гекс-4-иновая кислота.

Данные МС Ε8Ι т/е: 517,2 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ДМСО-6₆) δ 12,5 (1Н, Ьг, 8); 10,82 (1Н, 8); 7,83 (2Н, ά, 1=8,3 Гц); 7,77 (1Н, άά, 1=7,8, 7,8 Гц); 7,39 (1Н, ά, 1=8,0 Гц); 7,32 (1Н, ά, 1=8,0 Гц); 7,29 (2Н, ά, 1=8,7 Гц); 7,13 (1Н, ά, 1=2,2 Гц); 7,06 (1Н, άά, 1=7,0, 8,0 Гц); 6,97 (2Н, ά, 1=8,7 Гц); 5,19 (2Н, 8); 3,95 (1Н, т); 3,02 (2Н, ΐ, 1=7,6 Гц); 2,81 (2Н, ΐ, 1=7,6 Гц); 2,61 (2Н, ά, 1=8,0 Гц); 1,78 (3Н, ά, 1=2,4 Гц).

Пример 45.

Данный пример иллюстрирует получение (+/-)-3-[4-(2'-бутокси-5'-метилбифенил-4-илметокси)фенил]-3-(4-фторфенил)пропионовой кислоты (соединение 45).

Схема 45.1

Этил 3-(4-фторфенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилат (45.1).

Раствор гексаметилдисилазида лития (23,1 мл, 1М в ТГФ) добавляют к перемешиваемому раствору этил(триметилсилил)ацетата (2,53 мл, 13,9 ммоль) в ТГФ (15 мл) в течение 10 мин при -78°С. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при данной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси медленно добавляют раствор (4-фторфенил)-(4-гидроксифенил)метанона (2 г, 9,2 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь оставляют при 0°С на 5 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагируют этилацетатом и промывают разбавленным раствором хлорида аммония. Органический слой сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют под вакуумом и продукт очищают экспресс-хроматографией на силикагеле, что дает соединение 45.1 в виде масла (1,405 г).

Этиловый эфир 3-(4-фторфенил)-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (соединение 45.2).

Раствор соединения 45.1 (385 мг) в этаноле (12 мл) и этилацетат (10 мл) перемешивают с 10% Ρά-С (50 мг) в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют, получая соединение 45.2 (350 мг).

Этиловый эфир 3-[4-(2'-бутокси-5'-метилбифенил-4-илметокси)фенил]-3-(4-фторфенил)пропионовой кислоты (соединение 45.3).

Смесь соединения 45.2 (48 мг, 0,166 ммоль), 4'-бромметил-2-бутокси-5-метилбифенила (67 мг, 0,2 ммоль) и карбонта цезия (81 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разводят водой, подкисляют разбавленной ΗΟ, экстрагируют этилацетатом, промывают водой и сушат над сульфатом магния. Остаток, полученный после концентрирования, подвергают экспресс-хроматографии на силикагеле, чтобы получить соединение 45.3 (71 мг).

(+/-)-3-[4-(2'-Бутокси-5'-метилбифенил-4-илметокси)фенил]-3-(4-фторфенил)пропионовая кислота (соединение 45).

Смесь соединения 45.3 (56 мг, 0,1 ммоль) и 2Н водного раствора Να0Η (0,31 мл, 0,62 ммоль) в ТГФ

- 46 011010 (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, обрабатывают разбавленной НС1 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и концентрируют, получая продукт, который очищают экспресс-хроматографией с получением соединения 45 (40 мг). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц, СЭС1₃, ррт), δ 0,9 (!, 3Н), 1,4 (т, 2Н), 1,65 (т, 2Н), 2,35 (к, 3Н), 3,05 (т, 2Н), 3,9 (!, 2Н), 4,5 (!, 1Н), 5,05 (к, 2Н), 6,8-7,5 (т, 15Н). Данные МС Ε8Σ (отриц.) т/е: 511,0 (М-Н).

Пример 46.

Следующие соединения получают согласно способам, аналогичным описанным в примере 45: 3-(4фторфенил)-3-[4-(4'-трифторметилбифенил-3-илметокси)фенил]пропионовая кислота (соединение 46.1), 3-(4-фторфенил)-3-[4-(4-метил-2-п-толилтиазол-5-илметокси)фенил]пропионовая кислота (соединение 46.2) и 3-(4-фторфенил)-3-{4-[2-(3-трифторметилфенокси)этокси]фенил}пропионовая кислота (соединение 46.3).

Начиная с (4-гидроксифенил)фенилметанона, следующие соединения получают согласно способам, аналогичным описанным в примере 45: 3-[4-(2-метилбензилокси)фенил]-3-фенилпропионовая кислота (соединение 46.4), 3-[4-(2'-бутокси-5'-метилбифенил-4-илметокси)фенил]-3-фенилпропионовая кислота (соединение 46.5), 3-[4-(4-метил-2-п-толилтиазол-5-илметокси)фенил]-3-фенилпропионовая кислота (соединение 46.6), 3-фенил-3-{4-[2-(3-трифторметилфенокси)этокси]фенил}пропионовая кислота (соединение 46.7), 3-[4-(2'-цианобифенил-4-илметокси)фенил]-3-фенилпропионовая кислота (соединение 46.8) и 3-фенил-3-[4-(4'-трифторметилбифенил-3-илметокси)фенил]пропионовая кислота (соединение 46.9).

Начиная с (4-гидроксифенил)пиридин-4-илметанона, следующие соединения получают согласно способам, аналогичным описанным в примере 45: 3-[4-(2'-бутокси-5'-метилбифенил-4-илметокси)фенил]3-пиридин-4-илпропионовая кислота (соединение 46.10) и 3-пиридин-4-ил-3-[4-(4'-трифторметилбифенил-3-илметокси)фенил]пропионовая кислота (соединение 46.11).

Пример 47.

Данный пример иллюстрирует получение (+/-)-3-(4-[3-(4-хлор-2-метилфенил)бензилокси]фенил)-3(4-фторфенил)пропионовой кислоты (соединение 47).

Схема 47.1

Этил 3-(4-(3-йодбензилокси)фенил)-3-(4-фторфенил)пропаноат (47.1).

Ск₂СО₃ (4,89 г, 15ммоль) и 1-(бромметил)-3-йодбензол (4,45 г, 15 ммоль) добавляют последовательно к раствору в сухом ДМФА (20 мл) соединения 45.2 (2,88 г, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разводят этилацетатом (200 мл), промывают водой (100 млх2) и солевым раствором (100 мл) и сушат над №ь8О₄. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток очищают экспресс-хроматографией, получая соединение 47.1 в виде бесцветного масла. Данные МС Ε8I (положит.) т/е: 505,0 (М+Н).

3-(4-[3-(4-Хлор-2-метилфенил)бензилокси]фенил)-3-(4-фторфенил)пропаноат (соединение 47.2).

СкЕ (96 мг, 0,6 ммоль), 4-хлор-2-метилфенилбороновую кислоту (102 мг, 0,6 ммоль) и Р4(РРй₃)₄ (70 мг, 0,06 ммоль) последовательно добавляют к раствору в сухом 1,2-диметоксиэтане (ДМЭ, 2 мл) соединения

47.1 (108 мг, 0,2 ммоль) при перемешивании в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение ночи. Растворитель удаляют под током азота и остаток растворяют в СН2С12 (2 мл) и очищают экспресс-хроматографией. Соединение 47.2 получают в виде бесцветного масла. Данные МС Ε8I (положит.) т/е 503,0 (М+1).

(+/-)-3-{4-[3-(4-Хлор-2-метилфенил)фенил]метоксил)фенил}-3-(4-фторфенил)пропионовая кислота (соединение 47).

ЫОН (48 мг, 2 ммоль) добавляют к раствору в ТГФ-Н₂О (1/1, 4 мл) соединения 47.2 (104 мг, 0,2 ммоль).

- 47 011010

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. 1Н НС1 (водн.) добавляют для подкисления смеси до рН 3 при 0°С. Смесь экстрагируют этилацетатом (20 млх2), промывают водой и солевым раствором, сушат над №₂8О₄ и очищают экспресс-хроматографией, получая соединение 47 (82 мг) в виде бесцветного масла. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (СОС1₃) δ 2,22 (8, 3Н), 3,05 (бб, 1=7,8, 1,1 Гц, 2Н), 4,49 (!, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,09 (8, 2Н), 6,92-7,43 (ш, 12Н). Данные МС Ε8Ι (отриц.) ш/е 473,0 (М-Н).

Пример 48.

Следующие соединения получают согласно способам, описанным в примере 47.

Таблица 16

О гон

Соединение	X
48.1	4-йод
48.2	3-йод
48.3	4-(3-бензилоксифенил)
48.4	4-(3-бутоксифенил)
48.5	4-(5-этокси-2-фторфенил)
48.6	4-(2-этокси-6-фторфенил)
48.7	4-(2-бутокси-5-фторфенил)
48.8.	4-(3-изопропоксифенил)
48.9	4-(2-фтор-5-пропоксифенил)
48.10	4Я 11 4-(4-хлор-2-метилфенил)
48.11	4-(4-метокси-2-метилфенил)
48.12	4-(4-метокси-2,6-диметилфенил)
48.13	4-(2,4,6-триметилфенил)
48.14	4-(4-хлор-2-этоксифенил)
48.15	4-(4-фтор-2-этоксифенил)
48.16	4-(2-изоп ропоксифен ил)
48.17	3 - (2,5-диметилфенил)
48.18	З-(З-бензилоксифенил)
48.19	3-(5-этокси-2-фторфенил)
48.20	3-(4-хлор-2-метилфенил)
48.21	3-( 2-этокси- 5- метилфенил)
48.22	3-(4-хлор-2-этоксифенил)
48.23	3-(2-бутокси-5-метилфенил)
48.24 48.25 48.26 48.27	3-(2-бутокси-5-фторфенил) 3-(4-этоксифенил) 3-(5-фтор-2-метоксифенил) З-(З-изопропоксифенил)

Пример 49.

Данный пример иллюстрирует получение (+/-)-3-(4-(3-(4-(трифторметил)фенил)бензилокси)фенил)4-(диэтиламино)-3-метил-4-оксобутановой кислоты.

- 48 011010

№Аллил-2-(4-гидроксифенил)пропанамид (49.1).

Ν.Ν'-карбонилдиимидазол (22.65 г. 140 ммоль) добавляют к коммерчески доступной 2-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоте (21 г. 127 ммоль) в ТГФ (100 мл). При осторожном нагревании наблюдают выделение газа. Полученную в результате смесь перемешивают в течение 3 ч. Аллиламин (10.9 г. 190.5 ммоль) и Εΐ₃Ν (19.2 мл. 190.5 ммоль) добавляют по каплям и смесь перемешивают в течение ночи. Реакцию гасят водой (200 мл) и органическую фазу экстрагируют этилацетатом (50 млх3). Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Продукт очищают экспресс-хроматографией (элюирование этилацетатом).

Фенол 49.1 получают в виде твердого вещества белого цвета. Данные МС Ε8Ι т/е: 206 (М-Н).

2-(4-(3-(4-(Трифторметил)фенил)бензилокси)фенил)-№аллилпропанамид (49.3).

С8₂СО₃ (23.1 г. 71 ммоль) добавляют к смеси соединения 49.2 (20.33 г. 64.5 ммоль) и фенола 49.1 (13.23 г. 64.5 ммоль) в ДМФ (50 мл). Полученную в результате смесь перемешивают в течение ночи. Реакцию гасят водой (500 мл). Органическую фазу экстрагируют этилацетатом (75 млх3). Объединенные органические фазы сушат над Мд8О₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают экспресс-хроматографией (10% ацетон в дихлорметане). получая 15.9 г соединения 49.3. Данные МС Ε8Ι т/е: 440 (М-Н).

Схема 49.3

2- (4-(3-(4-(Трифторметил)фенил)бензилокси)фенил)-2-метилпент-4-еннитрил (49.4).

3- Аза-реакцию Кляйзена осуществляют согласно методу. описанному \Уа11ег8 е1 а1. (см. Тейайейгоп Ьей. 2: 179-182. (1991)). Амид 49.3 (15.9 г. 36.2 ммоль) и РРН₃ (21 г. 80 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (160 мл). Εΐ₃Ν (12 г. 119.5 ммоль) и СС1₄ (18.4 г. 119.5 ммоль) добавляют по каплям. Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят насыщенным солевым раствором (250 мл). Органическую фазу экстрагируют этилацетатом (50 млх3). Объединенные органические фазы сушат над Мд8О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают экспресс-хроматографией (25% этилацетат в гексанах). получая

12.3 г соединения 49.4. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (СЭС1₃) δ 7.73 (4Н. 8); 7.70 (1Н. 8); 7.61-7.51 (3Н. т); 7.41 (2Н. й. 1=8.9 Гц); 7.05 (2Н. й. 1=8.9 Гц); 5.76-5.72 (1Н. т); 5.21-5.17 (4Н. т); 2.712.59 (2Н. т); 1.72 (3Н. 8).

Схема 49.4

- 49 011010

2-(4-(3-(4-(Трифторметил)фенил)бензилокси)фенил)-2-метилпент-4-еновая кислота (49.5).

Соединение 49.4 добавляют к смеси этиленгликоля (8 мл), Н₂О (0,25 мл) и КОИ (750 мг). Полученную в результате смесь нагревают до 190°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (10 млх3). Экстракты объединяют, сушат над Мд8О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают экспресс-хроматографией (10% ацетон в дихлорметане), получая 632 мг соединения 49.5. Данные МС Ε8Ι т/е: 441 (М-Н).

Схема 49.5

2-(4-(3-(4-(Трифторметил)фенил)бензилокси)фенил)-Х,Х-диэтил-2-метилпент-4-енамид (49.6).

Оксалилхлорид (57,7 мг, 0,45 ммоль) добавляют по каплям к соединению 49.5 (100 мг, 0,23 ммоль) в безводном дихлорметане (4 мл). Полученную в результате смесь нагревают с обратным холодильником в запечатанной пробирке при 50°С в течение ночи. Дихлорметан удаляют под током Ν2. Безводный эфир (2 мл) добавляют по каплям с последующим добавлением диэтиламина (50 мг, 0,69 ммоль) и Εΐ₃Ν (70 мг, 0,69 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищают экспресс-хроматографией (25% этилацетат в гексанах). Получают 82 мг соединения 49.6. Данные МС Ε8Ι т/е: 496 (М-Н). Данные '11 ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (СПС1₃) δ 7,72 (4Н, 5); 7,69 (1Н, 5); 7,6-7,5 (3Н, т); 7,14 (2Н, б, 1=8,5 Гц); 7,05 (2Н, б, 1=8,5 Гц); 5,7-5,6 (1Н, т); 5,15 (2Н, 5); 5,03-5 (2Н, т); 3,5-3,2 (2Н, т); 3,0-2,9 (2Н, т); 2,74-2,64 (2Н, т); 1,62 (3Н, 5); 1,13 (3Н, 5); 0,72 (3Н, 5).

Схема 49.6

(+/-)-3-(4-(3-(4-(Трифторметил)фенил)бензилокси)фенил)-4-(диэтиламино)-3-метил-4-оксобутановая кислота (49).

Реакцию окисления осуществляют согласно методу, описанному Ыеигу е1 а1. (см. 1. Огд. СЕет., 58: 4745, (1993)). Каталитическое количество О§О₄ добавляют к раствору соединения 49.6 (50 мг, 0,1 ммоль) в ацетоне (4 мл) с последующим добавлением избытка реагента Джонса (0,25 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят водой (2 мл) и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2 млх3). Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О₄ и удаляют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают обратно-фазовой ВЭЖХ. Данные МС Ε8Ι т/е: 514 (М-Н).

Пример 50.

Данный пример иллюстрирует получение 3-{4-[4'-(1,1-дифторэтил)бифенил-3-илметокси]фенил}Х,Х-диметилсукцинамовой кислоты.

Схема 50.1

Метиловый эфир [4-(4'-трифторметилбифенил-3-илметокси)фенил]уксусной кислоты (50.1).

Соединение 49.2 (15,8 г, 50,1 ммоль) добавляют к метил 4-гидроксифенилацетату (8,3 г, 50 ммоль) в ДМФА (30 мл) с последующим добавлением С5₂СО₃ (17,9 г, 55 ммоль). Полученную в результате смесь

- 50 011010 перемешивают в течение ночи. Реакцию гасят водой (300 мл). Органическую фазу экстрагируют этилацетатом (50 млх3). Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Мд§О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Продукт (16,3 г) используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Данные МС Е81 (положит.) т/е: 423 (М+№).

Схема 50.2

50.1 50.2

1-Метиловый эфир 4-третбулового эфира 2-{4-[4'-трифторметилбифенил-3-илметокси]фенил}янтарной кислоты (50.2).

Соединение 50.1 (4 г, 10 ммоль) в ТГФ (12 мл) добавляют по каплям к ЬОА в ТГФ (1М, 12 мл) при -78°С. Полученную в результате смесь перемешивают в течение 30 мин перед добавлением трет-бутилбромацетата (2,15 г, 11 ммоль) в ТГФ (2 мл) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при -78°С и позволяют медленно нагреваться до 0°С. Реакцию гасят насыщенным водным раствором ΝΉ₄α (20 мл). Органическую фазу экстрагируют этилацетатом (25 млх3). Органические экстракты объединяют, сушат над Мд§О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают экспресс-хроматографией (50% этилацетат в гексанах), получая 3,3 г соединения 50.2. Данные МС Е81 (положит.) т/е: 537 (М+№). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (СОС1₃) δ 7,72 (4Н, 8); 7,68 (1Н, 8); 7,58-7,49 (3Н, т); 7,25-7,24 (2Н, т); 6,98-6,97 (2Н, т); 5,14 (2Н, 8); 4,04-4,0 (1Н, т); 3,7 (3Н, 8); 3,1 (1Н, т); 2,63 (1Н, т); 1,42 (9Н, 8).

4-трет-Бутиловый эфир 2-{4-[4'-трифторметилбифенил-3-илметокси]фенил}янтарной кислоты (50.3).

Гидроксид лития (121 мг, 5 ммоль) добавляют к раствору соединения 50.2 в МеОН/ТГФ/Н₂О (1:1:1, 90 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель удаляют при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (10 млх3). Органические экстракты объединяют, сушат над Мд§О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают экспресс-хроматографией (50% этилацетата в гексанах), получая кислоту 50.3 (860 мг). Данные МС Е81 (положит.) т/е: 523 (М+№). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (СПС1₃) δ 7,72 (4Н, 8); 7,67 (1Н, 8); 7,59-7,47 (3Н, т); 7,29-7,25 (2Н, т); 6,98-6,97 (2Н, т); 5,14 (2Н, 8); 4,04-4,0 (1Н, т); 3,1-3,053 (1Н, т); 2,64-2,60 (1Н, т); 1,4 (9Н, 8).

трет-Бутиловый эфир 3-{4-[4'-трифторметилбифенил-3-илметокси]фенил}-^№диметилсукцинамовой кислоты (50.4).

Раствор соединения 50.3 (50 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (2 мл) последовательно обрабатывают 1-гидроксибензотриазолом (15 мг, 0,1 ммоль) и дихлорэтаном (21 мг, 0,1 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают в течение 1 ч перед добавлением диметиламина (9 мг, 0,2 ммоль) по каплям.

- 51 011010

Через 30 мин реакцию гасят водой (5 мл). Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (2 млх3). Органические экстракты объединяют, сушат над Μд§О₄ и концентрируют при пониженном давлении с получением амида 50.4 (48 мг). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Данные МС ЕМ (положит.) т/е: 527 (М+).

Схема 50.5

50.4 50 (+/-)-3-{4-[4'-Трифторметилбифенил-3-илметокси]фенил}-Ы,М-диметилсукцинамовая кислота (50). Сложный эфир 50.4 (48 мг, 0,09 ммоль) растворяют в растворе дихлорметана/ТФУ (3:1, 2 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и продукт очищают обратно-фазовой ВЭЖХ, получая кислоту 50 (30 мг). Данные ΜС ЕМ (положит.) т/е: 472 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (СОС1₃) δ 7,72 (4Н, 8); 7,67 (1Н, 8); 7,59-7,28 (3Н, т); 7,2 (2Н, 4, 1=8,6 Гц); 7,0 (2Н, 4, 1=8,6 Гц); 5,13 (2Н, 8); 4,24-4,21 (1Н, т); 3,20-3,13 (1Н, т); 3,0 (3Н, 8); 2,95 (3Н, 8); 2,76-2,71 (1Н, т).

Пример 51.

Данный пример иллюстрирует получение 3-(4-метилтиазол-2-ил)-3-[4-(4'-трифторметилбифенил-3илметокси)фенил]пропионовой кислоты.

трет-Бутиловый эфир 3-[4-(4'-трифторметилбифенил-3-илметокси)фенил]сукцинамовой кислоты (51.1).

1-Гидроксибензотриазол (225 мг, 1,65 ммоль) и дихлорэтан (315 мг, 1,65 ммоль) последовательно добавляют к соединению 50.3 (750 мг, 1,5 ммоль) в дихлорметане (25 мл). Полученную в результате смесь перемешивают в течение 1 ч перед добавлением по каплям гидроксида аммония (25% в воде, 630 мг,

4,5 ммоль). Через 30 мин реакцию гасят водой (10 мл). Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (10 млх3). Органические экстракты объединяют, сушат над Μ^^/ΐ и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают экспресс-хроматографией (50% этилацетат в гексанах), получая соединение

51.1 (720 мг) в виде твердого вещества белого цвета. Данные ΜС ЕМ (положит.) т/е: 500 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (СПС1₃) δ 7,72 (4Н, 8); 7,68 (1Н, 8); 7,57-7,48 (3Н, т); 7,29-7,25 (2Н, т); 7,0-6,97 (2Н, 4, 1=6,8 Гц); 5,14 (2Н, 8); 3,91-3,88 (1Н, т); 3,19-3,13 (1Н, т); 2,60-2,55 (1Н, т); 1,4 (9Н, 8).

Схема 51.2

51.1 51.2 трет-Бутиловый эфир 3-тиокарбамоил-3-[4-(4'трифторметилбифенил-3-илметокси)фенил]пропионовой кислоты (51.2).

Реагент Лавессона (81 мг, 0,2 ммоль) добавляют к раствору соединения 51.1 (50 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч.

- 52 011010

Реакцию гасят водой (5 мл). Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (3 млх3). Органические экстракты объединяют, сушат над Мд8О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают экспресс-хроматографией (50% этилацетат в гексанах), получая соединение 51.2 (40 мг) в виде прозрачной пленки. Данные МС Е8I (положит.) т/е: 516 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (СБС1з) δ 7,72 (4Н, к); 7,67 (1Н, к); 7,51-7,48 (3Н, т); 7,31-7,28 (2Н, т); 7,0-6,97 (2Н, т); 5,14 (2Н, к); 4,254,22 (1Н, т); 3,51-3,46 (1Н, т); 2,78-2,72 (1Н, т); 1,38 (9Н, к).

Схема 51,3

Этил 3-(4-метилтиазол-2-ил)-3-[4-(4'-трифторметилбифенил-3-илметокси)фенил]пропаноат (51.3).

Раствор 51.2 (100 мг, 0,19 ммоль) в Е1ОН (3 мл) обрабатывают хлорацетоном (88 мг, 0,95ммоль). Полученную в результате смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Водный раствор НС1 (6Н, 25 мкл) добавляют в вышеуказанную реакционную смесь и реакцию нагревают до 50°С в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают экспресс-хроматографией (50% этилацетат в гексанах), получая соединение 51.3 (50 мг). Данные МС Е8I (положит.) т/е: 526 (М+Н).

Схема 51.4

(+/-)-3-(4-Метилтиазол-2-ил)-3-[4-(4'-трифторметилбифенил-3-илметокси)фенил]пропионовая кислота (51).

Соединение 51.3 (50 мг, 0,1 ммоль) растворяют в МеОН/ТГФ/Н₂О (1:1:1, 3 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляют до рН 4 и экстрагируют дихлорметаном (3 млх3). Продукт очищают обратно-фазовой ВЭЖХ, получая соединение 51 (40 мг). Данные МС Е8I (положит.) т/е: 498 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ДМСО) δ 7,92 (2Н, й, 1=8,1 Гц); 7,84 (3Н, й, 1=8,8 Гц); 7,71 (1Н, !, 1=5,1 Гц); 7,54 (2Н, й, 1=7 Гц); 7,29 (2Н, й, 1=8,7 Гц); 7,09 (1Н, к); 7,01 (2Н, й, 1=8,7 Гц); 5,18 (2Н, к); 4,66 (1Н, т); 3,2 (1Н, т); 2,93 (1Н, т);

2,33 (3Н, к).

Пример 52.

Данный пример иллюстрирует получение (+/-)-3-(4-((4-метил-2-п-толилтиазол-5-ил)метокси)фенил)-3 -(тиофен-2-ил)пропионовой кислоты.

Схема 52.1

2,2-Диметил-5-[4-(тетрагидропиран-2-илокси)бензилиден]-[1,3]диоксан-4,6-дион (52.1).

Защиту фенола дигидропираном осуществляют на основе метода, предложенного в статье М1уакЫ1а

- 53 011010 е1 а1. (1977), 1. Огд. Сйет., 42: 3772. Соединение 1.1 (500 г, 2 моль) растворяют в дихлорметане (4 л). К суспензии добавляют 3,4-дигидро-2Н-пиран (250 г, 3 моль), а затем РРТ8 (5 г, 20 ммоль). Реакционную смесь нагревают до слабого кипения с обратным холодильником (3,5 ч). Данные ВЭЖХ показывают прибл. 90% завершение реакции. Реакцию концентрируют при пониженном давлении до объема 2 л. Добавляют 1 л ацетона и удаляют 2 л растворителя при пониженном давлении. Добавляют 1 л ацетона и удаляют 1 л растворителя при пониженном давлении. Добавляют 0,5 л ацетона и удаляют 0,5 л растворителя при пониженном давлении. Полученную в результате суспензию очень мелких кристаллов светложелтого цвета фильтруют и последовательно промывают двумя порциями ацетона по 500 мл. Продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С до тех пор, пока растворитель не перестанет собираться в выходных отверстиях. Соединение 52.1 (528 г) получают в виде мелких кристаллов светло-желтого цвета. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (ДМСО^₆) δ 8,29 (8, 1Н); 8,18 (ά, 2Н, 1=8,9 Гц); 7,13 (ά, 2Н, 1=8,9 Гц);, 5,67 (т, 1Н); 3,70 (т, 1Н); 3,60 (т, 1Н); 1,9-1,5 (т, 12Н). Данные МС Е81 (положит.) т/е:

355,1 (М+Ыа).

Схема 52.2

(+/-)-Метил 3-(4-гидроксифенил)-3-(тиофен-2-ил)пропаноат (52.2).

Колбу объемом 500 мл оборудуют магнитной мешалкой, входом для азота и выходом для азота и помещают в водяную баню с комнатной температурой. Соединение 52.1 (5,00 г, 15,1 ммоль) вносят в колбу вместе с безводным ТГФ (150 мл). После барботирования азотом в течение 30 мин через канюлю добавляют раствор тиофен-2-ил-магнийбромида в ТГФ (1М, 18,1 мл). По окончании добавления реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч и гасят водным №Н₄С1 (1М, 100 мл), разводят этилацетатом (100 мл). Водный слой подкисляют до рН »2 конц. НС1 и экстрагируют этилацетатом (150 млх2). Экстракт промывают солевым раствором и концентрируют. Остаток растворяют в 100 мл смеси 10:1 ДМФАвода и нагревают до 100°С в течение 8 ч. Реакцию охлаждают и разводят 500 мл воды и экстрагируют этилацетатом (150 млх3). Органическую фазу сушат Мд8О₄, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Остаток растворяют в МеОН (200 мл), и добавляют 5 капель конц. Н₂8О₄, и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Раствор концентрируют до получения остатка на роторном испарителе и очищают, используя колоночную экспресс-хроматографию с системой 30% этилацетат/гексаны в качестве элюента. Фракции объединяют и концентрируют, получая 2,69 г (10,3 ммоль) соединения 52.2 в виде вязкого масла.

Схема 52.3

52.2 52 (+/-)-3-(4-((4-Метил-2-п-толилтиазол-5-ил)метокси)фенил)-3-(тиофен-2-ил)пропионовая кислота (соединение 52).

Тиазолхлорид 3.1 (108 мг, 0,457 ммоль) и фенол 52.2 (100 мг, 0,381 ммоль) растворяют в ДМФА (1 мл) и обрабатывают С8₂СО₃ (371 мг, 1,14 ммоль). Реакцию перемешивают при 50°С в течение 16 ч, разбавленную водой (15 мл) и метиленхлоридом (15 мл). Органический слой промывают водой, сушат Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 33-66% этилацетата в гексанах). Элюат, содержащий желательное соединение, концентрируют, растворяют в растворе ТГФ/МеОН/2Н ЫОН (водн.) (1:1:1) (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин и раствор выливают в 0,65Н НС1 (водн.) (2 мл). Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (3x10 мл) и объединенные органические фазы сушат над №ь8О₄. После фильтрации и сушки получают 1,56 мг (0,323 ммоль) карбоновой кислоты 52. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (СЭСЕ) δ 7,77 (ά, 2Н, 1=8,1 Гц); 7,23-7,30 (т, 5Н); 6,89-6,97 (т, 4Н); 5,24 (8, 2Н); 4,58 (1, 1Н, 1=7,8 Гц); 3,02 (т, 1Н); 2,92 (т, 1Н); 2,40 (8, 3Н); 2,33 (8, 3Н).

Пример 53.

Данный пример иллюстрирует получение (+/-)-3-[4-(4'-трифторметилбифенил-3-илметокси)фенил]- 54 011010

3-(тиазол-2-ил)пропионовой кислоты.

Схема 53.1

52.1 53.1 (+/-)-Метил 3-(4-гидроксифенил)-3-(тиазол-2-ил)пропаноат (53.1).

Колбу объемом 500 мл оборудуют магнитной мешалкой, входом для азота и выходом для азота и помещают в водяную баню с комнатной температурой. Соединение 52.1 (5,00 г, 15,1 ммоль) вносят в колбу вместе с безводным ТГФ (150 мл). После барботирования азотом в течение 30 мин через канюлю добавляют раствор тиазол-2-илмагнийбромида в ТГФ (1М, 18,1 мл). По окончании добавления реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч, гасят водным №Н₄С1 (1М, 100 мл), разводят этилацетатом (100 мл). Водный слой подкисляют до рН »2 конц. НС1 и экстрагируют этилацетатом (150 млх2). Экстракт промывают солевым раствором и концентрируют. Остаток растворяют в 100 мл смеси 10:1 ДМФАвода и нагревают до 100°С в течение 8 ч. Реакцию охлаждают, и разводят в 500 мл воды, и экстрагируют этилацетатом (150 млх3). Органическую фазу сушат Μ§δΟ₄, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Остаток растворяют в МеОН (200 мл), и добавляют 5 капель конц. Н^О₄, и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Раствор концентрируют до получения остатка на роторном испарителе и очищают, используя колоночную экспресс-хроматографию с системой 50% этилацетат/гексаны в качестве элюента. Фракции объединяют и концентрируют, получая 1,90 г (7,25 ммоль) соединения 53.1 в виде вязкого масла.

Схема 53.2

(+/-)-3-[4-(4'-Трифторметилбифенил-3-илметокси)фенил]-3-(тиазол-2-ил)пропионовая кислота (53).

Бензилхлорид 2.3 (123 мг, 0,456 ммоль) и фенол 53.1 (100 мг, 0,380 ммоль) растворяют в ацетоне (1 мл) и обрабатывают С8₂СО₃ (371 мг, 1,14 ммоль). Реакцию перемешивают при 50°С в течение 16 ч, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 30-70% этилацетата в гексанах). Элюат, содержащий желательное соединение, концентрируют и растворяют в растворе ТГФ/МеОН/2Н ЫОН (водн.) (1:1:1) (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин и раствор выливают в 0,65Н НС1 (водн.) (2 мл). Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (3x10 мл) и объединенные органические фазы сушат над №^О₄. После фильтрации и сушки получают 150 мг (0,311 ммоль) карбоновой кислоты 53. Данные 'Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (СЭСЕ) δ 7,47-7,77 (т, 9Н); 7,24-7,27 (т, 3Н); 6,99-7,00 (т, 2Н); 5,14 (8, 2Н); 4,78 (44, 1Н, 1=6,8, 4,4 Гц); 3,47 (44, 1Н, 1=12,8, 6,8 Гц); 3,09 (44, 1Н, 1=12,8, 4,4 Гц).

Пример 54.

Данный пример иллюстрирует получение (+/-)-3-[4-(4'-трифторметилбифенил-3-илметокси) фенил]3-(3-метилтиофен-2-ил)пропионовой кислоты.

Схема 54.1

(+/-)-Метил 3-(4-гидроксифенил)-3-(3-метилтиофен-2-ил)пропаноат (54.1).

Колбу объемом 500 мл оборудуют бруском для магнитной мешалки, входом для азота и выходом для азота и помещают в водяную баню с комнатной температурой. Соединение 52.1 (5,00 г, 15,1 ммоль) вносят в колбу вместе с безводным ТГФ (150 мл). После барботирования азотом в течение 30 мин через

- 55 011010 канюлю добавляют раствор 3-метиотиофен-2-илмагнийбромида в ТГФ (1М, 18,1 мл). По окончании добавления реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч, гасят водным ЫН₄С1 (1М, 100 мл) и разводят этилацетатом (100 мл). Водный слой подкисляют до рН »2 конц. НС1 и экстрагируют этилацетатом (150 млх2). Экстракт промывают солевым раствором и концентрируют. Остаток растворяют в 100 мл смеси 10:1 ДМФА-вода и нагревают до 100°С в течение 8 ч. Реакцию охлаждают, разводят 500 мл воды и экстрагируют этилацетатом (150 млх3). Объединенные органические слои сушат М^О₄, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Остаток растворяют в МеОН (200 мл), и добавляют 5 капель конц. Н^О₄, и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Раствор концентрируют до получения остатка на роторном испарителе и очищают, используя колоночную экспресс-хроматографию с системой 30% этилацетат/гексаны в качестве элюента. Фракции объединяют и концентрируют, получая

2,33 г (7,25 ммоль) соединения 54.1 в виде вязкого масла.

Схема 54.2

(+/-)-3-[4-(4-Трифторметилбифенил-3-илметокси)фенил]-3-(3-метилтиофен-2-ил)пропионовая кислота (54).

Бензилхлорид 2.3 (113 мг, 0,434 ммоль) и фенол 54.1 (100 мг, 0,362 ммоль) растворяют в ацетоне (1 мл) и обрабатывают Сз₂СО₃ (371 мг, 1,14 ммоль). Реакцию перемешивают при 50°С в течение 16 ч, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, 30-60% этилацетата в гексанах). Элюат, содержащий желательное соединение, концентрируют и растворяют в растворе ТГФ/МеОН/2Н ЫОН (водн.) (1:1:1) (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин и раствор выливают в 0,65Н НС1 (водн.) (2 мл). Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (3x10 мл) и объединенные органические фазы сушат над Ыа^О₄. После фильтрации и сушки получают 154 мг (0,311 ммоль) карбоновой кислоты 54. Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (СЭС1₃) δ 7,43-7,70 (т, 8Н); 7,21 (ά, 2Н, 1=8,6 Гц); 7,05 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц); 6,92 (ά, 2Н, 1=8,6 Гц); 6,76 (ά, 1Н, 5,0 Гц); 5,09 (з, 2Н); 4,74 (ΐ, 1Н, 1=7,8 Гц); 3,05 (ά, 2Н, 1=7,8 Гц); 2,15 (з, 3Н).

Пример 55.

Данный пример иллюстрирует получение метил 3-(4-гидроксифенил)-3-(1Н-пиррол-1-ил)пропаноата. Схема 55.1

ЫНг ) \ НОАс /=\ н и'ЧХсол + *о-\Аои.

55.1

3-(4-Гидроксифенил)-3-(1Н-пиррол-1-ил)пропионовая кислота (55.1).

При температуре 100°С 2,5-диметокситетрагидрофуран (8,5 ммоль) добавляют к смеси 3-амино-3(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (7,7 ммоль) и ацетата натрия (46 ммоль) в уксусной кислоте (34 мл). После перемешивания в течение 1 ч уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом (300 мл). Органический слой промывают солевым раствором, и сушат над безводным Ыа^О₄, и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (10% метанол в дихлорметане) до получения соединения 55.1. ЖХ-Мδ (отриц.) т/е: 230,2 (М-Н).

Схема 55.2

О °чэл_СОгН —икХсрзм.

55.1 55 (+/-)-Метил 3-(4-гидроксифенил)-3-(1Н-пиррол-1-ил)пропаноат (55).

Триметилсилилдиазометан (8 мл, 2М в диэтиловом эфире, 16 ммоль) добавляют к раствору соединения 55.1 (7 ммоль) в метаноле (25 мл). Через 10 мин растворитель удаляют, получая метиловое соединение 55. Данные МС ЕδI (положит.) т/е: 246,1 (М+Н).

Пример 56.

Следующие соединения получают из соединения 55 согласно способам, описанным в примере 18.

- 56 011010

Таблица 17

Соединение	Н		К
56.1		56.6
56.2		56.7
563	ШУ	56.8	МС, ОНУр·
56.4		56.9
56.5

Соединение 56.1.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 431 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-4₆) δ

12.3 (1Н, 8); 7,81 (2Н, 4, 1=8 Гц); 7,30 (4Н, т); 6,99 (2Н, 4, 1=9 Гц); 6,92 (2Н, т); 5,98 (2Н, т); 5,56 (1Н, 1, 1=8 Гц), 5,29 (2Н, 8); 3,18 (2Н, т); 2,44 (3Н, 8); 2,38 (3Н, 8).

Соединение 56.2.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 464 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-4₆) δ

7,92 (2Н, т); 7,84 (3Н, т); 7,72 (1Н, 4, 1=8 Гц); 7,53 (2Н, т); 7,26 (2Н, 4, 1=9 Гц); 7,00 (2Н, 4, 1=9 Гц), 6,91 (2Н, т); 5,55 (1Н, 4, 1=8 Гц); 5,19 (2Н, 8); 3,16 (2Н, т).

Соединение 56.3.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 396 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-4₆) δ 12,37 (1Н, 8); 7,65-7,77 (4Н, т); 7,41-7,51 (5Н5 т); 67,27 (2Н, т); 7,01 (2Н, 4, 1=5 Гц)); 6,92 (2Н, т); 5,99 (2Н, т), 5,56 (1Н, т); 5,18 (2Н, 8), 3,21 (2Н, т).

Соединение 56.4.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 350 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-4₆) δ

12.4 (1Н, 8); 7,30-7,34 (1Н, 1, 1=8 Гц); 7,26 (2Н, 4, 1=9 Гц); 7,01 (2Н, т); 6,96 (2Н, 4, 1=9 Гц)); 6,90-6,92 (3Н, т); 5,98 (2Н, т), 5,55 (1Н, 1, 1=8 Гц); 5,07 (2Н, 8); 3,78 (3Н, 8); 3,21 (2Н, т).

Соединение 56.5.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 364 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-4₆) δ 7,24-7,31 (3Н, т); 6,99 (2Н, т); 6,88 (3Н, т); 5,97 (2Н, 8); 5,55 (1Н, т); 5,06 (2Н, 8), 4,04 (2Н, ц, 1=7 Гц);

3.16 (2Н, т); 1,34 (3Н, 1, 1=7 Гц).

Соединение 56.6.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 412 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-4₆) δ 7,40-7,43 (3Н, т); 7,16-7,26 (4Н, т); 7,08 (1Н, 8); 7,03 (2Н, 4, 1=8 Гц); 6,90-6,97 (5Н, т); 5,98 (2Н, 8); 5,54 (1Н, 1, 1=8 Гц); 5,09 (2Н, 8); 3,17 (2Н, т).

Соединение 56.7.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 396 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-4₆) δ 7,70-7,71 (4Н, т); 7,41-7,55 (4Н, т); 7,39 (1Н, т); 7,25 (2Н, 4, 1=8 Гц); 6,98 (2Н, 4, 1=9 Гц); 6,89 (2Н, 8); 5,97 (2Н, 8); 5,55 (1Н, 1, 1=8 Гц); 5,12 (2Н, 8); 3,10 (2Н, т).

Соединение 56.8.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 421 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-4₆) δ 8,19 (1Н, 8); 8,05 (1Н, 4, 1=8 Гц); 7,87 (1Н, 4, 1=8 Гц); 7,80 (2Н, 4, 1=8 Гц); 7,71 (1Н, 1, 1=8 Гц); 7,56 (2Н, 4, 1=8 Гц); 7,26 (2Н, 4, 1=8 Гц); 6,98 (2Н, 4, 1=5 Гц); 6,90 (2Н, 4, 1=8 Гц); 5,98 (2Н, т); 5,55 (2Н, 1, 1=8 Гц);

5.17 (2Н, 8); 3,13 (2Н, т).

Соединение 56.9.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 421 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-4₆) δ

- 57 011010

7,99 (1Н, ά, 1=8 Гц); 7,84 (1Н, ΐ, 1=8 Гц); 7,68 (1Н, ά, 1=8 Гц); 7,58-7,64 (5Н, т); 7,17 (2Н, ά, 1=8 Гц); 6,96 (2Н, ά, 1=8 Гц); 6,81 (2Н, т); 5,95 (2Н, т); 5,55 (1Н, ΐ, 1=7 Гц); 5,18 (2Н, 8); 2,73 (2Н, ά, 1=7 Гц).

Пример 57.

Следующие соединения получают согласно способам, описанным в примерах 55 и 56.

Таблица 18

Соединение	к	Соединение	К
57.1		57.4
57.2		57.5
57.3		57.6

Соединение 57.1.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 431 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-6₆) δ 7,81 (2Н, т); 7,28-7,32 (4Н, т); 7,00 (2Н, ά, 1=8 Гц); 6,92 (2Н, 8); 5,99 (2Н, 8); 5,57 (1Н, т); 5,30 (2Н, 8); 3,23 (2Н, т); 2,44(3Η, 8); 2,38 (3Н, 8).

Соединение 57.2.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 464 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-6₆) δ

7,93 (2Н, ά, 1=8 Гц); 7,83-7,86 (3Н, т); 7,72 (1Н, ά, 1=8 Гц); 7,56 (2Н, т); 7,27 (2Н, ά, 1=9 Гц); 7,01 (2Н, ά, 1=9 Гц); 6,91 (2Н, т); 5,98 (2Н, 8); 5,55 (1Н, ά, 1=8 Гц); 3,14 (2Н, т).

Соединение 57.3.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 396 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (СЭС1₃) δ 1,631,16 (4Н, т); 7,39-7,59 (5Н, т); 7,15 (2Н, ά, 1=8 Гц); 6,77 (2Н, 8); 6,19 (2Н, 8); 5,64 (1Н, 8); 5,13 (2Н, 8); 3,22-3,26 (2Н, т).

Соединение 57.4.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 350 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-6₆) δ

7,33 (1Н, ΐ, 1=8 Гц); 7,25 (2Н, ά, 1=8 Гц); 7,01 (2Н, т); 6,95 (2Н, ά, 1=9 Гц); 6,90 (3Н, т); 5,98 (2Н, 8); 5,55 (1Н, ΐ, 1=8 Гц); 5,07 (2Н, 8); 3,78 (3Н, 8); 3,16 (2Н, т).

Соединение 57.5.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 412 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-6₆) δ 7,40-7,43 (3Н, т); 7,24-7,26 (3Н, т); 7,20 (1Н, т); 7,10 (1Н, 8); 7,03 (2Н, ά, 1=9 Гц); 6,90-6,93 (5Н, т); 5,98 (2Н, т); 5,55 (1Н, т); 5,10 (2Н, 8); 3,18 (2Н, т).

Соединение 57.6.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 421 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-6₆) δ 7,99 (1Η, ά, 1= 8 Гц); 7,81 (1Η, т); 7,68 (1Н, ά, 1=8 Гц); 7,61-7,65 (5Н, т); 6,92 (2Н, т); 5,99 (2Н, 8); 5,56 (1Н, ΐ, 1=8 Гц); 5,20 (2Н, 8); 3,19 (2Н, т).

Пример 58.

Данный пример иллюстрирует получение (+/-)-3-(-4-(бензилокси)фенил)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропионовой кислоты (соединение 58.3).

Схема 58.1

58.1

1-(4-(Бензилокси)бензил)-1Н-пиразол (58.1).

После перемешивания смеси пиразола (7,73 ммоль) и гидроксида калия (7,73 ммоль) в ДМФА (35 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин добавляют по каплям раствор 1-(бензилокси)-4-(хлорметил)бензола (6,44 ммоль) в ДМФА (7 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температу

- 58 011010 ре в течение ночи и получают продукт путем стандартной обработки водой. Колоночная хроматография (1:2 этилацетат/гексан) остатка дает соединение 58.1 в виде твердого вещества белого цвета. Данные ЖХ-МС Ε8I (положит.) т/е: 265 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-4₆) δ 7,79 (1Н, т); 7,46 (3Н, т); 7,40 (2Н, т); 7,36 (1Н, т); 7,21 (2Н, ά, 1=9 Гц); 5,27 (2Н, к); 5,11 (2Н, т).

Схема. 58.2

1-(4-(Бензилокси)фенил)бут-3-енил)-1Н-пиразол (58.2).

К раствору соединения 58.1 (3,41 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -78°С добавляют по каплям н-бутиллитий в гексане (3,75 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин с последующим добавлением аллилбромида (3,75 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи, гасят добавлением воды. После экстракции этилацетатом органический слой промывают солевым раствором, сушат над №ь8О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография (1:3 этилацетат/гексан) остатка дает соединение 58.2 в виде твердого вещества белого цвета. Данные ЖХ-МС Ε8I (положит.) т/е: 305 (М+Н).

Схема 58.3

3-(4-(Бензилокси)фенил)-3-(1Н-пиразол-1 -ил)пропионовая кислота (58.3).

Раствор КМпО₄ (1,68 ммоль) в воде (19 мл) добавляют по каплям к смеси соединения 58.2 (1,08 ммоль), Nа1Ο₄ (2,2 ммоль), ацетона (6 мл) и уксусной кислоты (6 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют этиленгликоль (2 мл) и дополнительно перемешивают в течение 1 ч. МпО₂ удаляют фильтрованием через силикагель (элюируя системой 1:9 метанол:дихлорметан). После концентрирования при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией (1:9 метанол:дихлорметан), получая соединение 58.3 (243 мг, 0,75 ммоль). Данные ЖХ-МС Ε8I (положит.) т/е: 323 (М+Н).

Схема 58.4

Метил 3-(4-(бензилокси)фенил)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропаноат (58.4).

Соединение 58.3 этерифицируют аналогично способу, рассматриваемому в связи со схемой 55.2. Схема 58.5

СО₂Ме

(+/-)-Метил 3-(4-гидроксифенил)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропаноат (58).

Смесь соединения 58.4 (0,37 ммоль) и маленького количества Р4-С в метаноле (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 20 мин. После фильтрации и концентрирования остаток очищают колоночной хроматографией. Получают соединение 58 (81 мг, 0,33 ммоль). Данные ЖХ-МС Ε8I (положит.) т/е: 247 (М+Н).

Пример 59.

Следующие соединения получают из соединения 58 согласно способам, описанным в примере 18.

Таблица 19

- 59 011010

Соединение	К	К'
59.1		н
593		н
593		н
59.4		З-Метил
59.5		З-Метил
59,6		5-Метил
59.7		5-Метид

Соединение 59.1.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 321 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-й₆) δ

7.84 (1Н, ά, 1=2 Гц); 7,40-7,50 (5Н, т); 7,35 (1Н, т); 7,27 (2Н, ά, 1=9 Гц); 6,97 (2Н, ά, 1=9 Гц); 6,24 (1Н, 8); 5,79 (1Н, т); 5,06 (2Н, 8); 3,3 (1Н, т); 3,12 (1Н, т).

Соединение 59.2.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 397 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 Гц). (ДМСО-й₆) δ

7.85 (1Н, 8); 7,64-7,77 (4Н, т); 7,41-7,50 (6Н, т); 7,29(2Н, ά, 1=8 Гц); 7,01 (2Н, ά, 1=9 Гц); 6,24 (1Н, 8); 5,80 (1Н, т); 5,18 (2Н, 8); 3,3 (1Н, т); 3,12 (1Н, т).

Соединение 59.3.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е:465 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-й₆) δ

7,93 (2Н, ά, 1=8 Гц); 7,85 (4Н, т); 7,73 (1Н. ά, 1=7 Гц); 7,54 (2Н, т); 7,29 (1Н, 8); 7,28 (2Н, т); 7,00 (2Н, т); 6,23 (1Н, 8); 5,80 (1Н, т); 5,20 (2Н, 8); 3,3(1Н, т); 3,14 (1Н, т).

Соединение 59.4.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 479 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-й₆) δ 7,92 (2Н, т); 7,82-7,86 (3Н, т); 7,72 (1Н, т); 7,52-7,56 (2Н, т); 7,36 (1Н, 8); 7,20 (2Н, ά, 1=9 Гц); 6,99 (2Н, ά, 1=9 Гц); 6,02 (1Н, т); 5,69 (1Н, т); 5,14 (2Н, 8); 3,3 (1Н, т); 2,98 (1Н, т); 2,24 (3Н, 8).

Соединение 59.5.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 411 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-й₆) δ 7,63-7,73 (4Н, т); 7,36-7,52 (6Н, т); 7,20 (2Н, ά, 1=8 Гц); 6,99 (2Н, ά, 1=8 Гц); 6,01 (1Н, 8); 5,70 (1Н, т);

5,17 (2Н, 8); 3,3 (1Н, т); 2,99 (1Н, т); 2,24 (3Н, 8).

Соединение 59.6.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 479 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 Гц) (ДМСО-й₆) δ 7,93 (2Н, т); 7,84 (3Н, т); 7,71 (2Н, т); 7,55 (2Н, т); 7,26 (2Н, ά, 1=9 Гц); 7,00 (2Н, ά, 1=9 Гц); 6,00 (1Н, 8); 5,69 (1Н, т); 5,19 (2Н, 8); 3,3 (1Н, т); 3,05 (1Н, т); 2,15 (3Н, 8).

Соединение 59.7.

Данные МС Ε8Ι (отриц.) т/е: 411 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-й₆) δ

- 60 011010

7.64-7.74 (5Н. т); 7.39-7.52 (5Н. т); 7.26 (2Н. й. 1=9 Гц); 6.99 (2Н. й. 1=9 Гц); 5.99 (1Н. 8); 5.68 (1Н. т);

5.17 (2Н. 8); 3.3 (1Н. т); 3.06 (1Н. т); 2.15 (3Н. 8).

Пример 60.

Данный пример иллюстрирует получение этил 3-(4-гидроксифенил)-3-(5-метилоксазол-2-ил)пропаноата. Схема 60.1

2-(4-(Бензилокси)фенил)-№(проп-2-инил)ацетамид (60.1).

Смесь 4-(бензилокси)фенилуксусной кислоты (20.7 ммоль). 1-гидроксибензотриазол-гидрата (37 ммоль). 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (37 ммоль). пропаргиламина (20.7ммоль) и Ν-метилморфолина (62 ммоль) в ДМФА (60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разводят этилацетатом (400 мл). промывают 1Н НС1. водой. насыщенным раствором №₂СО₃. солевым раствором и сушат над №1₂8О₂. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток тритурируют дихлорметаном. Соединение 60.1 получают в виде твердого вещества белого цвета после фильтрования и сушки. Данные ЖХ-МС Ε8Ι (положит.) т/е: 280 (М+Н).

Схема 60.2

60.2

60.1

2-(4-Бензилокси)бензил)-5-метилоксазол (60.2).

Смесь соединения 60.1 (10.1 ммоль). АиС1₃ (1 ммоль) в дихлорметане (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют дополнительный дихлорметан (100 мл) и промывают реакционную смесь раствором NаНСΟ₃ и насыщенным солевым раствором. После сушки над №₂8О₂ и концентрирования при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией (1:2 этилацетат-гексаны). получая соединение 60.2. Данные ЖХ-МС Ε8Ι (положит.) т/е: 280 (М+Н).

Схема 60.3

60.2 60.3

Этил 3-(4-(бензилокси)фенил)-3-(5-метилоксазол-2-ил)пропаноат (60.3).

Соединение 60.3 получают из соединения 60.2 согласно способу. описанному в примере 58.

Схема 60.4

60.3 60 (+/-)-Этил 3-(4-гидроксифенил)-3-(5-метилоксазол-2-ил)пропаноат (60).

Соединение 60 получают из соединения 60.3 согласно способу. описанному в примере 58. Пример 61.

Следующие соединения получают из соединения 60 согласно способам. описанным в примере 18. Таблица 20

- 61 011010

Соединение	К
61.1	Оу
61.2
61.3

Соединение	К
61,4	МеО-^^”
61.5	_О-/

Соединение 61.1.

Данные МС Е81 (отриц.) т/е: 336 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-б₆) δ 7,41-7,46 (4Н, т); 7,36 (1Н, т); 7,17 (2Н, б, 1=9 Гц); 6,97 (2Н, б, 1=9 Гц); 6,73 (1Н, 8); 5,09 (2Н, 8); 4,44 (1Н, т); 3,08 (1Н, т); 2,71 (1Н, т); 2,22 (3Н, 8).

Соединение 61.2.

Данные МС Е81 (отриц.) т/е: 480 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-б₆) δ 7,91-7,93 (2Н, т); 7,82-7,85 (3Н, т); 7,72 (2Н, б, 1=7 Гц); 7,54 (2Н, т); 7,18 (2Н, б, 1=8 Гц); 6,99 (2Н, б, 1=8 Гц); 6,72 (1Н, 8); 5,17 (2Н, 8); 4,44 (1Н, т); 3,08 (1Н, т); 2,74 (1Н, т); 2,21 (3Н, 8).

Соединение 61.3.

Данные МС Е81 (отриц.) т/е: 447 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-б₆) δ

7,80 (2Н, б, 1=8 Гц); 7,30 (2Н, б, 1=8 Гц); 7,19 (2Н, б, 1=8 Гц); 7,00 (2Н, б, 1=8 Гц); 6,73 (1Н, 8); 5,27 (2Н, 8); 4,44 (1Н, т); 3,10 (1Н, т); 2,73 (1Н, т); 2,43 (3Н, 8); 2,34 (3Н, 8); 2,21 (3Н, 8).

Соединение 61.4.

Данные МС Е81 (отриц.) т/е: 366 (М-Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-б₆) δ 7,32 (1Н, 1, 1=8 Гц); 7,16 (2Н, б, 1=8 Гц); 7,00(2Н, т); 6,96 (2Н, т); 6,89 (1Н, т); 6,72 (1Н, 8); 5,05 (2Н, 8); 4,42 (1Н, т); 3,76 (3Н, 8); 3,06 (1Н, т); 2,76 (1Н, т); 2,21 (3Н, 8).

Соединение 61.5.

Данные МС Е81 (положит.) т/е: 500 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (ДМСО-б₆) δ 7,50 (2Н, б, 1=8 Гц); 7,44 (2Н, б, 1=8 Гц); 7,11-7,18 (4Н, т); 6,97 (3Н, т); 6,71 (1Н, 8); 5,10 (2Н, 8); 4,43 (1Н, т); 3,93 (2Н, 1, 1=7 Гц); 3,06 (1Н, т); 2,70 (1Н, т); 2,20 (3Н, 8); 1,61 (2Н, т); 1,36 (2Н, т); 0,86 (3Н, 1, 1=7 Гц).

Пример 62.

Данный пример иллюстрирует получение 3-(4-(3-(4-(трифторметил)фенил)бензилокси)фенил)-3(изоксазол-5-ил)пропионовой кислоты (62).

Схема 62.1 ⁰ _- 0^°

ТНРСГ''^ ТИРсА^

52.1 62.1

5-(4,4-Диэтокси-1-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенил)бут-2-инил)-2,2-диметил-1,3-диоксан4,6-дион (62.1).

Пропиолальдегиддиэтилацеталь (5 г, 39 ммоль) в безводном ТГФ (65 мл) охлаждают до -5°С и обрабатывают этилмагнийбромидом (39 ммоль в 14 мл безводного ТГФ), добавляемым по каплям в течение 10 мин. Через 45 мин к соединению 52.1 в безводном ТГФ (50 мл) добавляют раствор реагента Гриньяра. После перемешивания в течение 1 ч реакцию гасят насыщенным водным раствором ΝΉ₄Ο (20 мл) и разводят гексаном (100 мл). После интенсивного перемешивания слои разделяют и отбрасывают органический слой. Водный слой подкисляют и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток сразу же используют без дополнительной очистки. Данные МС Е81 (положит.) т/е: 478,3 (М+ХН₄)⁺.

- 62 011010

Схема 62.2

Этил 6,6-диэтокси-3-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенил)гекс-4-иноат (соединение 62.1). Этанолиз и декарбоксилирование осуществляют согласно способу,

Сложный эфир 62.2 получают в виде масла светло-желтого цвета (8 г).

описанному в примере 16.

Этил 3-(4-гидроксифенил)-3-(изоксазол-5-ил)пропаноат (62.3).

Соединение 62.2 (1 г, 2,5 ммоль) и гидроксиламин гидрохлорид (0,43 г, 6,2 ммоль) растворяют в смеси этанола (10 мл) и воды (1 мл). После нагревания с обратным холодильником в течение 2 ч реакци онную смесь разводят 200 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают экспресс-хроматографией (силикагель, элюент 5% метанол в дихлорметане). Соединение 62.3 получают в виде густого масла (0,38 г). Данные ¹Н ЯМРспектроскопии (500 МГц) (СПС1₃) δ 8,14 (й, 1=1,5 Гц, 1Н); 7,12 (й, 1=8,5 Гц, 2Н); 6,77 (й, 1=8,5, 2Н); 5,98 (й, 1=1,0 Гц, 1Н); 5,30 (з, 1Н); 4,64 (1, 1=8,0 Гц, 1Н); 4,06 (т, 2Н); 3,15 (йй, 1=16, 7,5 Гц, 1Н); 2,95 (йй, 1=16, 8,0 Гц, 1Н); 1,17 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).

Схема 62.4

Этил 3-(4-(3-(4-(трифторметил)фенил)бензилокси)фенил)-3-(изоксазол-5-ил)пропаноат (62.4).

Соединение 62.3 алкилируют согласно способу, описанному в примере 2. Данные ЖХ-МС Ε8Ι (положит.) т/е: 496,1 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (СЭС1₃) δ 8,14 (з, 1Н); 7,70 (з, 4Н); 7,66 (з, 1Н); 7,56 (й, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,50-7,45 (т, 2Н); 7,22 (й, 1=8,5 Гц, 2Н); 6,96 (й, 1=8,5, 2Н); 5,99 (з, 1Н);

5,12 (з, 2Н); 4,67 (1, 1=7,7 Гц, 1Н); 4,08 (т, 2Н); 3,16 (йй, 1=16, 7,5 Гц, 1Н); 2,95 (йй, 1=16, 8,0 Гц, 1Н); 1,17 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).

Схема 62.5

(+/-)-3-(4-(3-(4-(Трифторметил)фенил)бензилокси)фенил)-3-(изоксазол-5-ил)пропионовая кислота (62).

Соединение 62.4 растворяют в ледяной уксусной кислоте (1 мл) и воде (0,3 мл) и нагревают до 95°С в течение 16 ч. Добавляют 1Н НС1 (0,1 мл) и нагревают реакционную смесь в течение следующих 16 ч. Реакционную смесь выливают в деионизированную воду (50 мл) и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают экспресс-хромато

- 63 011010 графией (силикагель, элюент 5% метанол в дихлорметане). Соединение 62 получают в виде густого масла (26 мг). Данные ЖХ-МС Ε8Ι (положит.) т/е: 468,1 (М+Н). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (500 МГц) (СБС1з) δ 8,14 (5, 1Η); 7,70 (5, 4Η); 7,66 (5, 1Η); 7,56 (б, 1=7,5 Гц, 1Η); 7,50-7,45 (т, 2Η); 7,22 (б, 1=8,5 Гц, 2Н); 6,96 (б, 1=8,5, 2Η); 5,99 (5, 1Η); 5,12 (5, 2Η); 4,67 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Η); 4,08 (т, 2Η); 3,16 (бб, 1=16, 7,5 Гц, 1Н); 2,95 (бб, 1=16, 8,0 Гц, 1Н); 1,17 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 63.

Данный пример иллюстрирует получение 3-[4-(2'-бутокси-5'-метилбифенил-4-илметокси)фенил]-3(1-метил-1Ы-пиразол-5-ил)пропионовой кислоты и 3-[4-(2'-бутокси-5'-метилбифенил-4-илметокси)фенил]-3-(1 -метил-Ш-пиразол-3 -ил)пропионовой кислоты.

Этил 3-(4-гидроксифенил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пропаноат (63.1) и этил 3-(4-гидроксифенил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пропаноат (63.2).

Соединение 62.2 растворяют в абсолютном этаноле (6 мл). Добавляют раствор метилгидразина (173 мг, 3,7 ммоль) в 6Н ЫС1 (водн.) (0,6 мл) и реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником. Через 2 ч реакционную смесь разводят 200 мл воды, нейтрализуют насыщенным водным раствором ХаΗСΟз и экстрагируют диэтиловым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают экспресс-хроматографией (силикагель, 5% метанол в дихлорметане). Соединения 63.1 и 63.2 получают в виде неразделяемой смеси в соотношении прибл. 4:5 по данным ¹Η ЯМР-спектроскопии. Данные ЖХ-МС Ε8Ι (положит.) т/е: 275,2 (М+Н).

Схема 63.2

Этил 3-[4-(2'-бутокси-5'-метилбифенил-4-илметокси)фенил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пропионовая кислота (63.3) и этил 3-[4-(2'-бутокси-5'-метилбифенил-4-илметокси)фенил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-

3-ил)пропаноат (63.4).

Смесь соединений 63.1 и 63.2 алкилируют 4-(2-бутокси-5-метил)фенил)бензилбромидом согласно способу, описанному в примере 2. Разделение соединений 63.3 и 63.4 можно осуществить экспресс-хроматографией (силикагель, 3% ацетон в дихлорметане).

- 64 011010 (+/-)-3-[4-(2'-Бутокси-5'-метилбифенил-4-илметокси)фенил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пропионовая кислота (63.5).

В грушевидную колбу объемом 25 мл вносят этанол (1 мл), соединение 63.3 (20 мг, 0,04 ммоль) и 2Н ЫаОН (водн.) (2 мл, 4,0 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь подкисляют до рН 3 1Н НС1 и экстрагируют этилацетатом (2x10 мл). Объединенные экстракты промывают солевым раствором и концентрируют. Полученный в результате остаток очищают препаративной ТСХ (тонкослойной хроматографией) (30% ацетон в дихлорметане), получая соединение 63.5 (4,0 мг). Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (СОС1₃) δ 7,55 (4, 2Н, 1=2 Гц); 7,42 (4, 2Н, 1=2 Гц); 7,29 (т, 1Н); 7,19-7,08 (т, 4Н); 6,95-6,86 (т, 3Н); 5,98 (8, 1Н); 5,05 (8, 2Н); 4,46 (т, 1Н); 3,94 (8, 3Н); 3,31 (т, 1Н); 3,01 (т, 1Н); 2,33 (8, 3Н); 1,67 (т, 3Н); 1,40 (т, 3Н); 0,90 (ΐ, 3Н, 1=6 Гц). Данные ΜС ЕМ (отриц.) т/е: 497,2 (Μ-Н).

(+/-)-3-[4-(2'-Бутокси-5'-метилбифенил-4-илметокси)фенил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пропионовая кислота (63.6).

Гидролиз соединения 63.4 осуществляют, как описано выше. Данные ΜС ЕМ (отриц.) т/е: 497,2 (М-Н).

Пример 64.

Следующие соединения получают из соединений 63.1 и 63.2 согласно способам, описанным в примере 63.

(+/-)-3-(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(4-((4-метил-2-п-толилтиазол-5-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (64.1).

Данные Ή ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (СПС1₃) δ 7,84 (т, 2Н); 7,12 (т, 5Н); 6,89 (т, 2Н); 5,92 (8, 1Н); 5,13 (8, 2Н); 4,46 (ф 1Н, 1=6 Гц); 3,88 (8, 3Н); 3,23 (т, 1Н); 2,98 (т, 1Н); 2,50 (8, 3Н); 2,39 (8, 3Н). Данные МС ЕМ (отриц.) т/е: 446,2 (М-Н).

(+/-)-3-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(4-((метил-2-п-толилтиазол-5-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота (64.2).

Данные ΜС ЕМ (отриц.) т/е: 446,2 (М-Н).

Р₃С

643

- 65 011010 (+/-)-3-(1-Метил-1Н-пиразол-3 -ил)-3-[4-(4'-трифторметилбифенил-3-илметокси)фенил]пропионовая кислота (64.3).

Данные Ή ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (СОС1₃) δ 7,69-7,46 (т, 8Н); 7,26-6,92 (т, 5Н); 5,96 (к, 1Н); 5,01 (к, 2Н); 4,47 (т, 1Н); 3,91 (к, 3Н); 3,25 (т, 1Н); 2,99 (т, 1Н). Данные МС Е8Т (отриц.) т/е: 479,2 (М-Н).

?зС

64.4 (+/-)-3-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-[4-(4'-трифторметилбифенил-3-илметокси)фенил]пропионовая кислота (64.4).

Данные¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц) (СНС1₃-й₃) δ 7,85-7,44 (т, 8Н); 7,06 (й, 2Н, .16 Гц); 6,92 (к, 1Н); 5,10 (к, 2Н); 4,46 (т, 1Н); 3,71 (к, 3Н); 3,05 (т, 1Н); 2,96 (т, 1Н). Данные МС Ε8Σ (отриц.) т/е: 479,2 (М-Н).

Пример 65. Анализ экворина на основе клеток.

Анализ экворина на основе клеток можно использовать для характеризации модуляторной активности соединений в отношении пути передачи сигнала 6РК40. В иллюстративном анализе клетки СНО (клетки яичников китайского хомячка) трансфицируют в чашках диаметром 15 см, содержащих 14 млн клеток, 5 мкг экспрессионного вектора экворина (фирма Еигоксгееп) при использовании Ыро£ес1аште 2000 (фирма ИчуЦгодеп). Через 17-24 ч после трансфекции клетки промывают солевым раствором, забуференным фосфатом (РВ8) и отделяют от чашки для тканевой культуры с помощью 2 мл трипсина (0,25% (мас./об.)). Трипсинизацию проводят с использованием 28 мл забуференного солевого раствора Хенкса, содержащего 20 тМ Нерек (Н/НВ88) и 0,01% бычьего сывороточного альбумина, очищенного от жирных кислот (В8А), или 0,625% человеческого сывороточного альбумина, очищенного от жирных кислот (Н8А). Добавляют целантразин до концентрации 1 мкг/мл и инкубируют клетки в течение 2 ч при комнатной температуре. Клетки осторожно перемешивают каждые 15 мин. Соединения растворяют в диметилсульфоксиде для получения 10 мМ маточных растворов. Соединения разводят в Н/НВ88, содержащем либо 0,01% В8А, либо 0,625% Н8А. Для определения зависимости доза-ответ готовят серийные разведения тест-соединений.

Измерения люминесценции экворина проводят с использованием 96-луночного люминометра ЕС&С Вег11ю1й и ответ измеряют через интервалы 20 с после смешивания клеток и соединений. Для определения зависимости доза-ответ измеряют площадь под кривой в интервале 2-20 с. ЕС₅₀ (эффективную концентрацию для достижения 50% максимального ответа) определяют по графику зависимости доза-ответ.

В табл. 21 представлены репрезентативные данные (значения ЕС50), полученные для иллюстративных соединений, соответствующих изобретению, в плане относительной активации человеческого 6РК40.

Стереоизмеры в табл. 21 являются такими, как указано, т.е. 8-энантиомерами или К-энантиомерами, и, если не указано, представляют собой смеси 8-энантиомеров и К-энантиомеров. Кроме того, настоящее изобретение представляет 8-энантиомеры, К-энантиомеры и смеси обоих, 8-энантиомеров и К-энантиомеров, включая рацематы каждого соединения, полученного согласно способам синтеза, описанным в данном контексте или адаптированным с необходимыми маленькими модификациями данных способов.

Пример 66. Анализ секреции инсулина.

Мышей С57/В16 безболезненно умерщвляют газообразным диоксидом углерода. Желчный проток поджелудочной железы зажимают проксимально двенадцатиперстной кишке и затем канюлируют. Затем Н/НВ88, содержащий 0,75 мг/мл коллагеназы XI (фирма 81дта), вливают в поджелудочную железу через канюлю. Поджелудочную железу удаляют и затем инкубируют при 37°С в течение 13 мин для завершения ферментативного разложения. Разложение коллагеназой гасят в Н/НВ88, содержащем 1% В8А, и однократно промывают в том же буфере. Островки можно очистить с помощью центрифугирования в градиенте плотности, используя Н|к1орас.|ие (81дта), и их собирают вручную под стереомикроскопом.

Островки культивируют в течение ночи в среде Кок^е11 Рагк Метопа1 ПакШиЮ (КМРА содержащей 10% сыворотки телячьих эмбрионов и 50 мкМ β-меркаптоэтанола. После культивирования в течение ночи островки инкубируют в среде Игла в модификации Дальбекко (ЭМЕМ), содержащей 2,8 мМ глюкозы, в течение 1 ч.

Для определения секреции инсулина островки инкубируют в среде ИМЕМ, содержащей 12,5 мМ глюкозы и тест-соединения, в течение 1 ч. Инсулин, выделяющийся в культуральную среду из островков, измеряют с использованием ЕЫ8А (твердофазного иммуноферментного анализа) для инсулина.

Все публикации и патентные заявки, приведенные в данном описании, включены в данном контексте в виде ссылки так, как если бы относительно каждой отдельной публикации или патентной заявки было специально и отдельно указано, что она включена в виде ссылки. Хотя вышеуказанное изобретение было описано до некоторой степени детально путем иллюстрации и примера с целью ясности понимания, обычным компетентным специалистам в данной области будет нетрудно понять в свете описания изобретения, что в нем можно сделать определенные изменения и модификации, не выходя из сущности и объема прилагаемой формулы изобретения.

- 66 011010

- 67 011010

- 68 011010

- 69 011010

- 70 011010

η	л Χ;	+++
14.1	МеО^	Э(СН3)3 II А^со^н	Ή-
14.2	АСссьн	+++
143	Μβ<τ^	++
14.4		+
14.5	ΓΥ-.σ МеО-к^	СН2ОСНЭ 1 ~^,со2н	++
14.«	ί гукх МеО^4^	? , х^СОгН	-Н-
15	СНз χγ!-0Ο>Η (χυ	-Н-Н-
17.6	?Нз ΑΐΓ ότ^	^со2н	+++
17.8	1 ΟγΧτ	^СО2Н	++
18		++++

- 71 011010

- 72 011010

- 73 011010

- 74 011010

- 75 011010

- 76 011010

- 77 011010

^а Интервалы ΕС5₀:

+ ΕС5₀>10 мкМ ++ 1 мкМАБСз^ЮмкМ +++ 0,1 мкМ<ΕС5₀<1 мкМ ++++ 0,01 мкМ<ΕС5₀<0,1 мкМ +++++ ΕС5₀<0,01 мкМ ^Ь Каждый интервал относительного ΕС5₀, указанный для данного соединения, отражает интервал для показанного ΕС5₀ для соединения при опеределении в раздельно проведенных анализах.

Claims (37)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение, имеющее формулу I

   н⁴ о—и—р—/ О

   I или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственная форма, в которой

   О представляет собой водород, (С₆-С_!2)арил, гетероарил, содержащий 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, (С₁С6)алкил или (С2-С6)гетероалкил;

   Ь¹ означает связь, (С1-С4)алкилен, (С2-С4)гетероалкилен, О, 8(О)ш, Ν(Κ?), С(О)-(С5-С7)гетероциклоалкилен, (С1-С4)алкилен-8О^(К²), (С1-С4)алкилен-^К²)8О₂ или С(О)МК²);

   Р представляет собой (С₆-С1₂)ароматическую группу, гетероароматическую группу, содержащую 510 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, (С₃-С₈)гетероциклоалкилен или (С₃-С₈)циклоалкилен;

   Ь³ означает метилен;

   А представляет собой -СО₂Н, тетразол-5-ил, -8О₃Н, -РО₃Н₂, -8О₂ЯН₂, -С(О)ЯН8О₂СН₃, -СНО, -С(О)К⁶, -С(О)ХНК⁶, -С(О)ХНОК⁷, тиазолидиндионил, гидроксифенил или пиридил;

   К¹ представляет собой (С1-С₆)алкил или (С₆-С1₂)арил(С1-С₃)алкил(С₂-С₆)гетероалкил;

   - 78 011010

   К² представляет собой водород, (С1-С₆)алкил или (С₂-С₆)гетероалкил;

   К³ представляет собой цианогруппу, (С₆-С_!2)арил, гетероарил, содержащий 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, (С₁С₈)алкил, (С₂-С₈)алкенил, (С₂-С₈)алкинил или -ΝΚ⁸Κ⁹;

   К⁴ представляет собой водород, цианогруппу, (С₆-С1₂)арил, гетероарил, содержащий 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8, (С1-С₈)алкил, (С₂-С₈)алкенил или (С₂-С₈)алкинил;

   К⁶ представляет собой гетероарил, содержащий 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8;

   К⁷ представляет собой водород или (С1-С₅)алкил;

   К⁸ и К⁹ независимо представляют собой водород, (С1-С₅)алкил, окси(С1-С₅)алкил или карбокси(С1С5)алкил, по выбору, К⁸ и К⁹ объединены с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного цикла, включающего атом азота, к которому они присоединены, и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; и индекс т равен 0, 1 или 2, в которой соединение отлично от 3-(4-(4-метоксибензилокси)фенил)пент-4-иновой кислоты, β-этенил-4-фенилметоксибензолпропионовой кислоты, 4-(2-хинолинилметокси)-в-[4-(2-хинолинилметокси) фенил]бензолпропионовой кислоты, 3-(4-(4-метоксибензилокси)фенил)-5-(триметилсилил)пент-4-иновой кислоты, в-амино-4-[(4-бром-2,5-дигидро-2-метил-5-оксо-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метокси]-3-метоксибензолпропионовой кислоты или их солей.
2. 2. Соединение по п.1, в котором если О представляет собой (С₆-С1₂)арил, Ь¹ представляет собой связь и А содержит карбонильную группу, то Р отлично от фурана или тиофена.
3. 3. Соединение по п.1, в котором Р выбран из группы, состоящей из бензола, нафталина, пиррола, пиразола, имидазола, пиразина, оксазола, изоксазола, тиазола, фурана, тиофена, пиридина, пиримидина, пиридазина, бензотиазола, пурина, бензимидазола, бензоксазола, триазола, оксадиазола, тиадиазола, бензооксадиазола, дибензофурана, индола, индазола, карбазола, карболина, изохинолина, хиноксалина и хинолина.
4. 4. Соединение по п.1, в котором Р выбран из группы, состоящей из бензола, нафталина, пиррола, пиразина, пиридина, пиримидина, пиридазина, пурина, индола, карболина, изохинолина, хиноксалина и хинолина.
5. 5. Соединение по п.1, в котором Р представляет собой (С₆-С1₂)ароматическую группу, А представляет собой -СО₂Н, Ь¹ представляет собой связь, а К⁴ представляет собой водород.
6. 6. Соединение по п.1, в котором А представляет собой -СО₂Н, тетразол-5-ил, -С(Ο)NΗ8Ο₂СΗ₃ или -С(О)ХНК⁶.
7. 7. Соединение по п.1, в котором К⁴ представляет собой водород.
8. 8. Соединение по п.7, в котором А представляет собой -СО2Н или тетразол-5-ил.
9. 9. Соединение по п.7, в котором А представляет собой -СО2Н.
10. 10. Соединение по п.9, в котором Р представляет собой (С₆-С1₂)ароматическую группу или гетероароматическую группу, содержащую 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8.
11. 11. Соединение по п.1, в котором Р представляет собой (С₆-С1₂)ароматическую группу или гетероароматическую группу, содержащую 5-10 членов в кольце, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей Ν, О или 8.
12. 12. Соединение по п.11, в котором А представляет собой -СО₂Н.
13. 13. Соединение по п.12, в котором К⁴ представляет собой водород.
14. 14. Соединение по п.12, в котором Ь¹ представляет собой связь, О или Ν(β?).
15. 15. Соединение по п.12, в котором Ь¹ представляет собой связь.
16. 16. Соединение по п.11, в котором соединение представлено следующей структурной формулой:
17. 17. Соединение по п.16, в котором А представляет собой -СО2Н.
18. 18. Соединение по п.17, в котором Ь¹ представляет собой связь.
19. 19. Соединение по п.18, в котором К⁴ представляет собой водород.
20. 20. Соединение по п.1, в котором О представляет собой (С₆-С1₂)арил.
21. 21. Соединение по п.1, в котором Ь¹ представляет собой связь.
22. 22. Соединение по п.1, в котором Р представляет собой (С₆-С1₂)ароматическую группу, а А представляет собой -СО2Н.
23. 23. Соединение по п.1, в котором А представляет собой -СО₂Н.

    - 79 011010
24. 24. Соединение по п.23, в котором В³ представляет собой (С₂-С₈)алкил.
25. 25. Соединение по п.23, в котором В³ представляет собой (С₃-С₈)алкенил.
26. 26. Соединение по п.23, в котором В³ представляет собой (С₂-С₈)алкинил.
27. 27. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность по отношению к рецептору СРВ40, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель и соединение по п.1.
28. 28. Способ лечения диабета типа II, заключающийся в том, что нуждающемуся в этом субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1.
29. 29. Способ лечения заболевания или состояния, чувствительных к модулированию СРВ40, заключающийся в том, что нуждающемуся в этом лечении субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1.
30. 30. Способ по п.29, в котором указанное заболевание или состояние выбирают из группы, состоящей из диабета типа II, ожирения, гипергликемии, непереносимости глюкозы, устойчивости к инсулину, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперлипопротеинемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, метаболического синдрома, синдрома X, сердечно-сосудистого заболевания, атеросклероза, заболевания почек, кетоацидоза, тромботических нарушений, нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, половой дисфункции, дерматопатии, диспепсии, гипогликемии, рака и отека.
31. 31. Способ по п.28, в котором указанное соединение вводят перорально, парентерально или местно.
32. 32. Способ по п.28, в котором указанное соединение вводят в комбинации со вторым терапевтическим агентом.
33. 33. Способ по п.32, в котором в качестве второго терапевтического агента используют метформин или тиазолидиндион.
34. 34. Способ модулирования функции СРВ40 в клетке, заключающийся в том, что осуществляют контактирование клетки с соединением по п.1.
35. 35. Способ модулирования функции СРВ40, заключающийся в том, что осуществляют контактирование СРВ40 с соединением по п.1.
36. 36. Способ модулирования циркулирующей концентрации инсулина в организме субъекта, заключающийся в том, что субъекту вводят соединения по п.1.
37. 37. Способ по п.36, в котором концентрацию инсулина повышают.