CN109666027A - 一类酰胺结构的gpr40激动剂化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类结构新颖的酰胺类化合物及其药物组合物，所述酰胺类化合物的结构如通式(I)所示。该酰胺类化合物(I)能够调节GPR40活性，可用于GPR40活性相关的疾病如糖尿病和代谢综合症。

Description

一类酰胺结构的GPR40激动剂化合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其一种结构新颖的酰胺类化合物，以该化合物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备能够调节GPR40活性的药物中的应用，所述与GPR40活性相关的疾病如糖尿病和代谢综合症。并且该类化合物具有不易进入中枢神经系统的优势。
背景技术
糖尿病是一种主要由胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素抵抗所引起的以高血糖为特征的代谢障碍性疾病。截止2015年，全球糖尿病人总数超过了4.15亿人，国际糖尿病组织预期糖尿病患者人数在2040年时将超过6.40亿人。其中我国20岁以上的人群中，糖尿病患者总数超过了1.09亿人。Ⅱ型糖尿病约占糖尿病病人总数的90％。
Ⅱ型糖尿病主要表现为胰岛素抵抗及胰岛素分泌不足，临床上主要的治疗药物有胰岛素增敏剂(双胍类、噻唑烷二酮)、糖调节剂(α-糖苷酶抑制剂)、胰岛素促分泌剂(磺酰脲类和格列奈类)、肠促胰岛素增强剂(GLP-1类似物)以及其他机制(SGLT-2抑制剂)的药物。但是，大都药物都有一定的缺陷，如双胍类和α-糖苷酶抑制剂常会导致胃肠道副作用(如腹泻、恶心)，胰岛素注射剂和磺酰脲类可能会引起低血糖，此外，长期使用患者机体往往会对磺酰脲类药物产生耐受。因此仍然需要开发新机制、安全有效的糖尿病药物。
GPR40(G蛋白偶联受体40)也称FFA1(游离脂肪酸受体1)，是一种游离脂肪酸受体，可以结合体内的中、长链饱和与不饱和脂肪酸(棕榈酸，亚油酸)，能增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌(GSIS)。在高浓度葡萄糖存在的情况下，游离脂肪酸能通过与胰岛β细胞膜上的GPR40受体结合，引起Gαq/11亚基介导的磷脂酶C(PLC)的活化，进一步增加三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)量并使细胞内Ca2+浓度增加，促进胰岛素分泌；FFA也可以通过与肠道内分泌L/K细胞细胞膜上的GPR40受体结合，促进胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)的分泌，GLP-1与GLP-1受体结合后，进一步增加胰岛素的分泌。
GPR40主要分布在胰腺，在大脑、胃肠道、脂肪组织、肌肉组织、味蕾、炎症细胞等组织也有表达，GPR40在胰腺主要分布在胰岛β细胞。激活胰腺的GPR40受体可促进胰岛素分泌；激活胃肠道的GPR40受体可促进GLP-1分泌；激活脑内的GPR40受体作用尚不明确，可能与痛觉调节、神经保护和形成以及炎症相关。GPR40在脑内表达量较大，脑内作用不明确，因此，在开发新结构的GPR40激动剂时应避免化合物透过血脑屏障进入中枢神经系统。
目前影响小分子药物进入中枢神经系统的影响因素主要是化合物本身的理化性质，包括氢键供体数目、分子大小及刚性、脂溶性、极性表面积等。避免化合物透过血脑屏障进入中枢神经系统的方法有降低化合物脂溶性(Logp)、提高化合物极性表面积(tPSA)、增大化合物分子量、降低分子刚性、增加氢键供体等方法。
GPR40只有在体内血糖浓度高于正常水平时才会被激活，所以可以降低药物(传统磺酰脲类药物)治疗带来的低血糖风险。开发具有适宜药物代谢性质的GPR40激动剂对于调节胰腺的胰岛素分泌功能，治疗糖尿病和相关代谢性疾病，具有重要的研究价值和前景。
目前关于GPR40激动剂已公开了一系列专利，其中包括WO2009058237、WO2006083612、WO2010085522、WO2011046851、WO2013025424、WO2015020184、WO2015028960、WO2015105786、WO2015119899、WO2016057731、WO2016060517等。
进展最快的GPR40激动剂是武田公司研发的化合物TAK875，TAK875曾经进入III期临床，TAK875在临床试验中表现出良好的疗效、耐受性良好且不引起低血糖风险(与对照组磺酰脲类药物相比)，但由于肝毒性风险而中止临床III期试验。关于TAK875的肝毒性风险尚不明确，GPR40并没有在肝脏分布，肝毒性风险可能与化合物相关。
Lilly所公布的专利WO2011046851和WO2013025424中分别保护的化合物LY2881835和LY2922470(结构如下)，LY2881835曾于2011年开展并完成临床I期实验，LY2922470于2013年中旬开展并在2014年初完成临床I期实验，两者均没有后续报道。LY2881835和LY2922470(Hamdouchi,C.,et al.J Med Chem.2016；59(24),10891–10916)均具有良好的体内外活性和药物代谢性质，在正常小鼠和胰岛素抵抗模型大鼠上的葡萄糖耐受实验中都表现出显著的促胰岛素分泌能力以及降糖活性，且具有促GLP-1分泌的作用。但是LY2922470在临床I期试验中口服400mg每天三次，在28天后才能表现出显著降糖活性，其活性与TAK875(III期口服25mg和50mg每天一次具有显著降糖活性(Kaku,K.,etal..Diabetes Obes Metab 2015；17(7):675–681.)相比仍具有一定差距。因此，在此基础上，探索新结构类型、高活性和安全性的GPR40调节剂仍具有重要的价值。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类式(I)所示酰胺化合物及其可药用盐。
本发明的另一个目的是提供一种包含治疗有效量的一种或多种式(I)所述酰胺化合物或其可药用盐的药物组合物。
本发明的又一个目的是提供式(I)所述酰胺化合物及其可药用盐在制备调节胰岛素以及治疗糖尿病和/或代谢综合症疾病的药物中的用途。
本发明揭示一类新颖的酰胺结构的GPR40调节剂，通过引入极性氮原子、降低化合物脂溶性(LogP)、提高化合物极性表面积(tPSA)、降低分子刚性等方式，提高了化合物活性和口服吸收，降低了血脑通透能力。具体地，
本发明涉及一类通式(I)所示的酰胺化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式及其可药用的盐：
其中：
环A为5-7元杂芳基或6-10元芳基；优选选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、苯基或吡啶基；更优选选自
M选自O、S或-N(C1-6烷基)-；
R1选自氢或卤素；R2选自羟丙基、环丙基或丙炔基；
或者，
R1和R2和与之邻近的苯环可形成苯并二氢呋喃环，此时环A不为6-10元芳基；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
R4、R5各自独立地选自氢、茚满基、C1-6烷基、5-7元杂环基、C6-18芳基、C5-18杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个R6取代；
R6各自选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-18芳基、苄基、被C1-6烷基取代的或未取代的5-7元杂环基；
优选地，R4、R5各自独立地选自氢、茚满基、C1-6烷基、苯基、吗啉基取代的苯基、4-甲基哌啶基取代的苯基、哌啶基、苯基取代的哌啶基、苄基取代的哌啶基、四氢萘基；
或者，
R4和R5可与其相连的氮原子一起形成一个5-7元杂环基，所述杂环基含有1个至3个各自独立地选自N、O、S的杂原子，所述5-7元杂环基任选进一步被一个或多个选自R7a、R7b、R7c的取代基取代，优选地，R4和R5可与其相连的氮原子一起形成哌嗪基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基，所述哌嗪基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基任选进一步被一个或多个选自R7a、R7b、R7c的取代基取代，
或者，R4和R5可与其相连的氮原子一起形成的5-7元杂环与芳环或芳杂环形成螺环，优选为R4和R5可与其相连的氮原子一起形成哌啶和茚的螺环；
R7a、R7b、R7c各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C5-18杂芳基、苄基、5-7元杂环基甲酰基，所述C1-6烷基、C6-18芳基、C5-18杂芳基、苄基任选可被一个或多个R8取代，且当R7a、R7b、R7c任一个选自杂芳基时，环A不为6-10元芳基；
R8各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、6-10元芳基、5-7元杂环基；
或者，
R7a、R7b和R7c中相邻的两个连接起来形成一个芳环或芳杂环，与R4和R5形成的5-7元杂环相稠和，所述的芳环或芳杂环任选可被一个或多个R9取代；优选地，R7a、R7b和R7c中相邻的两个连接起来形成苯环或三唑环，与R4和R5形成的5-7元杂环(如哌嗪环、哌啶环或吡咯烷环)相稠和，所述的苯环或三唑环任选可被一个或多个R9取代，
R9各自独立地选自三氟甲基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基；优选地各自独立地选自卤素、硝基、三氟甲基、氰基、甲基或甲氧基。
在一优选实施方案中，为由下面通式之一所示的酰胺化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式及其可药用的盐：
其中：
环A选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、苯基或吡啶基，优选选自
e为1、2或3；
M选自O、S或-N(C1-6烷基)-；
R1选自氢或卤素；
R2选自1-羟丙基、环丙基或1-丙炔基；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
R7a、R7b、R7c各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C5-18杂芳基、苄基、5-7元杂环基甲酰基，所述C1-6烷基、C6-18芳基、C5-18杂芳基、苄基任选可被一个或多个R8取代，且当R7a、R7b、R7c任一个为杂芳基时，环A不为苯基或吡啶基；
R8各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、6-10元芳基、5-7元杂环基；
优选地，R7a、R7b、R7c各自独立地选自氢，茚基，胡椒基，四氢呋喃-2-甲酰基，甲基，甲氧基，乙基，环丙基，环戊基，环己基，被选自卤素、甲氧基、甲基、乙基、叔丁基、羟基、氰基、硝基、三氟甲基中的1至2个取代基取代或未取代的苯基，被卤素、甲基、甲氧基、乙基、叔丁基、羟基、氰基、硝基、三氟甲基取代或未取代的苄基，被卤素、硝基、甲基、甲氧基取代或未取代的嘧啶基，被卤素、硝基、甲基、甲氧基取代或未取代的吡啶基；优选各自独立地选自氢、茚基、胡椒基、四氢呋喃-2-甲酰基、环丙基、环己基、甲基、嘧啶基、吡啶基、苯基、苄基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-硝基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3-硝基苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-乙基苄基、2-硝基吡啶基、3-甲基吡啶基、3-甲氧基吡啶基、4-甲氧基吡啶基、3-氟吡啶基、4-氟吡啶基；
或者，
R7a、R7b和R7c中相邻的两个连接起来形成一个芳环(如苯环)或芳杂环，与相连的5、6或7元杂环相稠和，所述的芳环或芳杂环任选可被一个或多个R9取代；
R9各自独立地选自氢、三氟甲基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基；优选地各自选自独立地卤素、硝基、三氟甲基、氰基、甲基或甲氧基。
在一优选实施方案中，通式(I)的酰胺化合物为由下面通式之一所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式及其可药用的盐：
其中：
环A选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、苯基或吡啶基，优选选自
e为1或2；
R3为氢或卤素；
R7a、R7b、R7c各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C5-18杂芳基、苄基，所述C1-6烷基、C6-18芳基、C5-18杂芳基、苄基任选可被一个或多个R8取代；
R8各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、6-10元芳基、5-7元杂环基；
优选地，R7a、R7b、R7c各自独立地选自氢，茚基，胡椒基，四氢呋喃-2-甲酰基，甲基，甲氧基，乙基，环丙基，环戊基，环己基，被选自卤素、甲氧基、甲基、乙基、叔丁基、羟基、氰基、硝基、三氟甲基中的1至2个取代基取代或未取代的苯基，被卤素、甲基、甲氧基、乙基、叔丁基、羟基、氰基、硝基、三氟甲基取代或未取代的苄基，被卤素、硝基、甲基、甲氧基取代或未取代的嘧啶基，被卤素、硝基、甲基、甲氧基取代或未取代的吡啶基；优选各自独立地选自氢、茚基、胡椒基、四氢呋喃-2-甲酰基、环丙基、环己基、甲基、嘧啶基、吡啶基、苯基、苄基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-硝基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3-硝基苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-乙基苄基、2-硝基吡啶基、3-甲基吡啶基、3-甲氧基吡啶基、4-甲氧基吡啶基、3-氟吡啶基、4-氟吡啶基；或者，
R7a、R7b和R7c中相邻的两个连接起来形成一个芳环(如苯环)或芳杂环，与相连的5、6或7元含氮杂环相稠和，所述的芳环或芳杂环任选可被一个或多个R9取代；
R9各自独立地选自氢、三氟甲基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基；优选地各自选自独立地卤素、硝基、三氟甲基、氰基、甲基或甲氧基。
根据本发明的一种优选方案，所述通式(I)的化合物为由下面通式之一表示的酰胺化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式及其可药用的盐：
其中，环A选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基或苯基；优选选自
R3为氢或氯；
e为1或2；
R6a、R6b各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或5-7元杂环基(例如吗啉基、4-甲基哌啶基)；
R7a、R7b、R7c各自独立地选自氢，茚基，胡椒基，四氢呋喃-2-甲酰基，甲基，甲氧基，乙基，环丙基，环戊基，环己基，被选自卤素、甲氧基、甲基、乙基、叔丁基、羟基、氰基、硝基、三氟甲基中的1至2个取代基取代或未取代的苯基，被卤素、甲基、甲氧基、乙基、叔丁基、羟基、氰基、硝基、三氟甲基取代或未取代的苄基，被卤素、硝基、甲基、甲氧基取代或未取代的嘧啶基，被卤素、硝基、甲基、甲氧基取代或未取代的吡啶基；优选各自独立地选自氢、茚基、胡椒基、四氢呋喃-2-甲酰基、环丙基、环己基、甲基、嘧啶基、吡啶基、苯基、苄基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-硝基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3-硝基苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-乙基苄基、2-硝基吡啶基、3-甲基吡啶基、3-甲氧基吡啶基、4-甲氧基吡啶基、3-氟吡啶基、4-氟吡啶基；
或，
R7a、R7b和R7c中相邻的两个连接起来形成苯环，与相连的5、6或7元含氮杂环相稠和，苯环可被一个或多个R9取代；
R9各自选自卤素、硝基、三氟甲基、氰基、甲基或甲氧基，优选各自选自甲氧基、氯、甲基。
根据本发明的化合物具体包括如下化合物：
本发明的另一方面，涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式(I)所示的化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、或其可药用的盐及药学上可接受的载体。
另一方面，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、或其可药用的盐及药学上可接受的载体在制备GPR40激动剂中的用途。
另一方面，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症的药物，其中所述的糖尿病为II型糖尿病。
本发明还涉及一种调节胰岛素以及治疗糖尿病和代谢综合症疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量通式(I)所示的化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、或其可药用的盐或包含其的药物组合物，其中所述的糖尿病为II型糖尿病。
在本发明中，“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等；在本发明中，“C1-6烷氧基”是指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
在本发明中，“C3-8环烷基”是指具有3至8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
在本发明中，“5-7元杂环基”是指含有1-4个选自N、O、S的5-7元环烷基，非限制性地包括吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶环基、哌嗪基、氮甲基哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代吗啉基、噁唑烷基、噻唑烷基、氮杂环庚烷基等，优选吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮甲基哌嗪基、吗啉基。
在本发明中，“芳基”是指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠和多环(共享毗邻碳原子对的环)，包含部分氢化的所述多环，如苯基、菲基、萘基、1H-吲哚和1,2,3,4-四氢萘基等，所述芳基优选苯基、1H-吲哚和1,2,3,4-四氢萘基。
在本发明中，“杂芳基”是指含有1-4个杂原子，5-14环原子的杂芳族体系，其中杂原子包含N、O、S，非限制性地包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、嘌呤基、咔唑基、吡唑基、异噻唑基、咪唑基、异噁唑基、苯丙吗啉基、苯丙硫代吗啉基苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮吲哚啉基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶酮基、氮杂喹唑啉基、氮杂喹唑啉基酮基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、噻吩并嘧啶酮基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、嘧啶酮基、哒嗪基、三嗪基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、四氢喹啉基、二氢茚基、二氮杂萘基等，所述杂芳基优选吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吲哚啉基、异吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基。
“卤素”是指氟、氯、溴、碘，优选氟和氯。
“氢”是指-H。
“羟基”是指-OH。
“氰基”是指-CN。
“硝基”是指-NO2。
“三氟甲基”是指-CF3。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“所述的杂环、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自R6的取代基取代”意味着取代基R6可以但不必须存在，该说明包括芳杂基被R6取代的情形和芳杂基不被取代R6的情形。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学上/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
其中：R1～R5、环A和M的定义如前所述，PG为保护基，选自C1-6烷基，优选为甲基、乙基或叔丁基；P选自溴、巯基和氮甲基，HW选自氟和羟基；
化合物a与化合物b在碱性条件下反应，得到中间体c；
中间体c在酸性条件下脱保护基得到中间体d；
中间体d在碱性条件下催化剂存在下反应得到Ia，
将得到Ia任选进一步在碱性条件下进行水解，得到通式(I)化合物。
碱性条件包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基胺、四丁基溴化铵、正丁基锂、叔丁醇钾中的一种或几种，优选为三乙胺和N,N-二异丙基胺；所述无机碱类包括但不限于氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾中的一种或几种，优选为氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯。
催化剂包括但不限于醋酸钯、四-三苯基膦钯、二氯化钯、钯碳、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)，优选为HATU。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
化合物的结构式通过核磁共振(NMR)、质谱(MS)等仪器来确定。NMR的测定仪器是BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(MeOD-d4)、内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定使用安捷伦6120型质谱仪。
HPLC的测定用安捷伦1260型高效液相色谱仪。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自百灵威、书亚、阿拉丁、毕得、泰坦、阿法埃莎、国药等公司。
氢气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气或氮气球。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是20～25℃
实施例中的反应进程的检测采用薄层色谱法(TLC)所使用的展开体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，C：丙酮和石油醚体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，C：丙酮和石油醚体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可加入少量的三乙胺及酸性或碱性试剂进行调节。
中间体1------叔丁基-5-溴甲基-2-噻吩甲酯1的制备方法
将5-甲基-2-噻吩甲酸(5g,35.2mmol)溶于40mL二氯甲烷，冰浴下加入三乙胺(9.74mL,70.4mmol,2当量)，4-二甲氨基吡啶(0.43g,3.52mmol,0.1当量)，然后向反应体系中滴加二叔丁基二碳酸酯(16mL,70.4mmol,2当量)，15min滴完，撤去冰浴，搅拌至常温后40℃回流反应过夜。冷却，饱和食盐水洗涤三次，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得中间体1a(4.1g,无色油状物)，收率59％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝3.7Hz,1H),6.75(d,J＝3.6Hz,1H),2.52(s,3H),1.58(s,9H)。
将中间体1a(4g,20.2mmol)溶于40mL四氯化碳中，依次加入N-溴代丁二酰胺(3.23g,18.2mmol,0.9当量)和过氧化苯甲酰(0.49g,2.02mmol,0.1当量)，75℃回流反应2h。反应完毕，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤三次，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得中间体1(4.0g,无色油状物)，收率71.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝3.4Hz,1H),6.67(d,J＝3.4Hz,1H),4.96(s,2H),1.42(s,9H)。
参照中间体1的制备方法制备以下中间体
中间体8------5-(4-苯亚甲基)-2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮的制备方法
将对羟基苯甲醛(10g，82mmol)溶于82mL水中，75℃下分批加入丙二酸亚异丙酯(12.39g，86mmol，1.05当量)，搅拌反应2h。冷却至常温，过滤，滤饼分别用冰水和正己烷洗涤，滤饼烘干即可，得中间体8(15.5g，黄色固体)，收率76.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.97(s,1H),1.79(s,3H),1.58(s,3H)。
中间体9------5-(3-苯亚甲基)-2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮的制备方法
以间羟基苯甲醛为原料参照中间体1的制备方法制备中间体9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.52(t,J＝14.7Hz,1H),7.26(dt,J＝15.0,3.0Hz,1H),6.97(dt,J＝17.8,3.1Hz,2H),4.74(s,1H),1.65(s,6H)。
中间体10-----3-(4-羟基苯基)-4-炔-己酸甲酯的制备方法
将中间体8(10g，40.3mmol)溶于超干四氢呋喃中，冰浴下滴入到1mol/L的1-丙炔基溴化镁的四氢呋喃溶液中(80mL，80.6mmol，2当量)，30min滴加完毕，常温反应30min。用氯化铵溶液稀释，硫酸氢钾溶液调pH为2，加乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得中间体10a(9.3g，淡黄色油状物)，收率80.1％，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝8.6Hz,2H),6.79(d,J＝8.6Hz,2H),4.86–4.82(m,1H),3.87(d,J＝2.8Hz,1H),1.89(d,J＝2.5Hz,3H),1.73(s,3H),1.64(s,3H)。
将中间体10a(9.3g，32.3mmol)溶于100mLN,N-二甲基甲酰胺和10mL水中，80℃下反应过夜。加水，2mol/L盐酸水溶液调pH为3，加乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，得中间体10b(6.1g，淡黄色油状物)，收率92.7％。MS(ESI,m/z):205[M+H]-。
将中间体10b(6.3g，30.9mmol)溶于甲醇80mL中，加入浓硫酸(123.6mmol，4当量)，75℃下回流反应2h。减压蒸除溶剂，加水，加乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得中间体10(6g，无色油状物)，收率90.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝8.5Hz,2H),6.78(d,J＝8.5Hz,2H),4.07–4.00(m,1H),3.67(s,3H),2.77(dd,J＝15.1,8.4Hz,1H),2.67(dd,J＝15.1,7.0Hz,1H),1.80(d,J＝2.4Hz,3H)，MS(ESI,m/z):219[M+H]+。
参照中间体10的制备方法制备以下中间体
中间体14------2-(6-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的制备方法
中间体14的具体合成步骤参考文章(Drugs ofFuture 2011,36(11):813-818)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),6.35–6.30(m,2H),5.02(s,1H),4.75(t,J＝9.0Hz,1H),4.26(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),3.79(tt,J＝9.1,5.8Hz,1H),3.72(s,3H),2.74(dd,J＝16.4,5.5Hz,1H),2.56(dd,J＝16.4,9.2Hz,1H)，MS(ESI,m/z):209[M+H]+。
中间体15------叔丁基-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备方法
将N-BOC哌嗪盐酸盐(1.2g，6.4mmol，2当量)溶于20mL二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(0.83g，6.4mmol，2当量)、4-甲氧基苄氯(0.5g，3.2mmol)，70℃下反应4小时。加水稀释，加乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得中间体15(0.88g，无色油状物)，收率89.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝6.2Hz,2H),6.82–6.77(m,1H),3.79(s,3H),3.47(s,2H),3.44–3.40(m,4H),3.39–3.33(m,4H),1.44(s,9H)。
参照中间体15的制备方法制备以下中间体
中间体19------叔丁基-4-(4-三氟苯基)哌嗪-1-甲酸酯的制备方法
将邻溴氟苯(500mg，2.86mmol)溶于10mL甲苯，加入N-BOC哌嗪盐酸盐(586mg，3.14mmol，1.1当量)1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(356mg，0.57mmol，0.2当量)碳酸铯(1.12g，3.43mmol，1.2当量)，醋酸钯(64mg，0.286mmol，0.1当量)，氮气置换空气三次，120℃下反应过夜。减压蒸除溶剂，加乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤，干燥，蒸干，柱层析得中间体19(600mg，白色固体)，产率74.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12–7.02(m,2H),6.98(dd,J＝15.9,8.1Hz,2H),3.65–3.59(m,4H),3.09–2.99(m,4H),1.51(s,9H)。
参照中间体19的制备方法制备以下中间体
中间体40------1-(4-甲氧基苄基)哌嗪的制备方法
将中间体15(0.88g，2.88mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(0.43mL，5.76mmol，2当量)，常温反应过夜。蒸干得中间体40(550mg，固体)，产率93％，直接投下一步。
参照中间体40的制备方法制备以下中间体
中间体66------异吲哚啉的制备方法
将1,2-二(溴甲基)(1g，1.89mmol)苯溶于15mL二甲基甲酰胺中，加入苄胺(206μL，1.89mmol，1当量)碳酸钾(550mg，3.98mmol，2当量)，70℃下反应过夜。加水，加乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得66a(320mg，无色油状物)，产率80.8％。MS(ESI,m/z):210[M+H]+。
将66a(320mg，1.55mmol)溶于15mL甲醇中，氮气置换空气，加入钯碳催化剂(32mg)，氢气氛围在反应过夜。滤除不溶物，减压蒸干溶剂即的中间体66(153mg，无色油状物)产率84％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(dt,J＝7.3,3.6Hz,2H),7.38–7.32(m,2H),4.48(s,4H)。
中间体67------8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法
苯酚(1g，10.64mmol)用25mL甲苯溶解，冰浴下滴入3-氯丙酰氯(1.1mL，11.7mmol，1.1当量)，滴加完毕，回流反应1小时。加水，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得67a(1.3g，白色固体)，产率66.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(t,J＝7.9Hz,2H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),7.16–7.11(m,2H),3.90(t,J＝6.6Hz,2H),3.07(t,J＝6.6Hz,2H)。
将67a(1.3g，7.1mmol)和三氯化铝(2.8g，21.3mmol，3当量)放置在干燥圆底烧瓶中，升温至90℃，反应1小时后升温至165℃，反应1h，再升温至180℃反应2h。冷却，倒入盐酸和冰水的混合溶液中，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得67b(430mg，白色针状固体)，产率50％1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.56–7.49(m,1H),7.03(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),3.90(t,J＝6.6Hz,2H),3.52(t,J＝6.7Hz,2H)。
将67b(430mg，2.65mmol)溶于10mL丙酮中，加入碳酸钾(732mg，5.3mmol，2当量)碘甲烷(330μL，5.3mmol，2当量)，回流反应12h。减压蒸除溶剂，加乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤三次，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得67c(320mg，固体)产率67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),3.20–3.03(m,2H),2.77–2.65(m,2H)。
将67c(320mg，1.97mmol)溶于8mL二氯甲烷中，加入重氮化钠(385mg，5.9mmol，3当量)硫酸250μL，常温反应过夜。滤出不溶物，用二氯甲烷冲洗，转移入圆底烧瓶减压蒸干得67d(207mg，黄色油状物)。MS(ESI,m/z):178[M+H]+。
将67d(207mg，1.17mmol)溶于10mL超干四氢呋喃中，冰浴下加入氢化锂铝(133mg，3.5mmol，3当量)，氮气置换空气，常温反应5小时。加氢氧化钠溶液调pH至碱性，加水，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得67(120mg，油状物)，产率63％。MS(ESI,m/z):164[M+H]+。
中间体68------的制备方法
将二(氯乙基)胺盐酸盐(10g，56mmol)溶解在120mL二氯甲烷中，加入三乙胺(15.54mL，112mmol，2当量)，冰浴下滴入Boc酸酐(22mL，112mmol，2当量)，滴加完毕，回流反应过夜。蒸干溶剂，加水，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得68a(5.3g，无色油状物)，产率36.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.67(dd,J＝12.6,6.9Hz,2H),3.61(s,6H),1.48(s,9H)。
将茚(2g，17.2mmol)溶于150mL二甲基甲酰胺中，然后加入四乙基溴化铵(636mg，1.72mmol，0.1当量)，在-20℃下分批加入氢化钠(1.5g，37.8mmol，2.2当量)，然后滴入68a(4.5g，18.92mmol，1.1当量)，滴加完毕后常温反应3h。反应完毕后缓慢滴加冰水，加盐酸调pH至中性，再加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得68b(1.3g，白色固体)，产率26.4％.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(t,J＝6.2Hz,2H),7.22(ddd,J＝15.7,7.9,6.6Hz,2H),6.85(d,J＝5.7Hz,1H),6.79(d,J＝5.7Hz,1H),4.18(s,2H),3.12(t,J＝12.0Hz,2H),2.01(td,J＝12.9,4.4Hz,2H),1.51(s,9H),1.33(d,J＝13.9Hz,2H)。
将中间体68b(1.3g，4.56mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(0.68mL，9.12mmol，2当量)，常温反应过夜。蒸干既得68(790mg，紫色固体)，产率93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(dd,J＝6.7,1.4Hz,2H),7.34–7.30(m,1H),7.30–7.26(m,1H),6.89(d,J＝5.7Hz,1H),6.77(d,J＝5.7Hz,1H),3.67(d,J＝12.1Hz,2H),3.34(d,J＝9.9Hz,2H),2.39(t,J＝12.6Hz,2H),1.60(d,J＝14.4Hz,2H)。
中间体69------叔丁基-5-((4-甲氧基-1-氧代己-4-炔-3-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-甲酸酯的制备方法
将中间体10溶于二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾，常温搅拌5min分钟，加入中间体10，常温反应过夜。加水，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得69(1.3g，淡黄色油状物)，产率26.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝1.3Hz,1H),7.48(s,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),5.02(d,J＝5.3Hz,2H),4.11–4.05(m,1H),3.68(s,3H),2.78(dd,J＝15.3,8.3Hz,1H),2.67(dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),1.85(d,J＝2.4Hz,3H),1.60(s,9H).MS(ESI,m/z):359[M-Boc+H]+。
参照中间体69的制备方法制备以下中间体
中间体81------4-((4-(1-环丙基-3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基)甲基)苯甲酸的制备方法
将中间体75(300mg，0.7mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，冰浴下加入乙酸(200μL，2.8mmol，4当量)，草酰氯(144μL，1.4mmol，2当量)，常温反应过夜。直接减压蒸馏即得中间体81(200mg，浅棕色油状物)，产率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),5.15(s,2H),3.62(s,3H),2.78(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),2.71(dd,J＝14.7,8.0Hz,1H),2.36(dd,J＝17.0,7.7Hz,1H),1.06–0.98(m,1H),0.63–0.55(m,1H),0.48–0.40(m,1H),0.27(dt,J＝14.2,4.8Hz,1H),0.19–0.11(m,1H)。
参照中间体81的制备方法制备以下中间体
中间体84------5-((4-甲氧基-1-氧代己-4-炔-3-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-甲酸的制备方法
将中间体69(0.95g，2.29mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(0.347mL，4.58mmol，2当量)，常温反应过夜。蒸干既得84(760mg，淡棕色固体)，产率93％。
参照中间体84的制备方法制备以下中间体
中间体93------5-((4-(2-乙基-5-氧代四氢呋喃-3-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-羧酸酯的制备方法
将中间体79(0.45g，1.08mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1.39mL，18.32mmol，8当量)，常温反应过夜。蒸干既得中间体93(365mg，棕色固体)，产率94％。
实施例1------甲基-2-(6-((5-(4-(氟苄基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)2，3-四氢呋喃-3-基)乙酸酯(化合物1)
将中间体91(50mg，0.14mmol)用二甲基酰胺5mL溶解，加入二异丙基乙基胺(74μL，0.42mmol，3当量)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，165mg，0.42mmol，3当量)，常温反应5分钟，加入1-4-氟苄基哌嗪(31mg，0.154mmol，1.1当量)，常温反应过夜。加水稀释，加乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得中间体94(40mg，淡黄色油状物)，收率55％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.29(m,2H),7.18(d,J＝3.7Hz,1H),7.04(td,J＝7.7,7.2,3.2Hz,4H),6.52–6.45(m,2H),5.17(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.29(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),3.84(dq,J＝11.2,4.5,3.1Hz,1H),3.80–3.75(m,4H),3.74(s,3H),3.52(s,2H),2.77(dd,J＝16.5,5.5Hz,1H),2.58(dd,J＝16.5,9.3Hz,1H),2.49(s,4H)。MS(ESI,m/z):525[M+H]+。
将中间体94溶于甲醇3mL、水1mL中，加入氢氧化锂，常温反应过夜。减压蒸除溶剂，加水，盐酸调pH至3，加乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，得化合物1(30mg，淡黄色固体)，收率77％。MS(ESI,m/z):511[M+H]+。
实施例2------2-(6-((5-(螺(茚-1,4’-哌啶)-1’-基-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)2，3-四氢呋喃-3-基)乙酸(化合物2)
以中间体91和中间体68参照实施例1的制备方法制备化合物2。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.39(d,J＝6.7Hz,1H),7.35(d,J＝3.7Hz,1H),7.31(d,J＝6.6Hz,1H),7.26–7.16(m,1H),7.12(d,J＝3.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(d,J＝5.7Hz,1H),6.84(d,J＝5.7Hz,1H),6.49(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.43(d,J＝2.2Hz,1H),5.23(s,1H),4.70(t,J＝9.0Hz,1H),4.51(s,2H),4.23(dd,J＝9.1,6.4Hz,1H),3.79–3.70(m,1H),3.50(s,2H),2.71(dd,J＝16.5,5.8Hz,1H),2.52(dd,J＝16.5,8.9Hz,1H),2.13(td,J＝13.1,4.4Hz,2H),1.38(d,J＝13.3Hz,2H)，MS(ESI,m/z):502[M+H]+。
实施例3------2-(6-((5-(乙基氨基甲酰基)噻吩-2-基)甲氧基)2，3-四氢呋喃-3-基)乙酸(化合物3)
以中间体91和乙胺为原料参照实施例1的制备方法制备化合物3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),7.38(d,J＝3.7Hz,1H),7.17–7.09(m,2H),6.48(dt,J＝5.6,2.8Hz,2H),5.24(s,2H),4.69(t,J＝9.1Hz,1H),4.19(dd,J＝9.0,6.9Hz,1H),3.72–3.63(m,1H),3.10(s,5H),2.79–2.60(m,2H)，MS(ESI,m/z):362[M+H]+。
实施例4------2-(6-((5-胡椒基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)2，3-四氢呋喃-3-基)乙酸(化合物4)
以中间体91和1-胡椒基哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物4。MS(ESI,m/z)：537[M+H]+。
实施例5------2-(6-((5-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)2，3-四氢呋喃-3-基)乙酸(化合物5)
以中间体91和四氢糠酰哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝3.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(d,J＝3.4Hz,1H),6.52–6.47(m,1H),6.46(s,1H),5.18(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.66–4.59(m,1H),4.31(dd,J＝9.1,6.2Hz,1H),3.97–3.92(m,1H),3.61–3.47(m,2H),2.80(dd,J＝17.0,5.3Hz,1H),2.63(dd,J＝16.6,9.1Hz,1H),2.41–2.31(m,1H),2.05–1.88(m,3H)，MS(ESI,m/z):501[M+H]+。
实施例6------2-(6-((5-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)2，3-四氢呋喃-3-基)乙酸(化合物6)
以中间体91和4-环丙基-2，3-二氢-1H-喹喔啉为原料参照实施例1的制备方法制备化合物6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.12–7.02(m,2H),6.93(dd,J＝10.5,5.8Hz,2H),6.85(d,J＝3.8Hz,1H),6.54(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.48–6.39(m,2H),5.09(s,2H),4.76(t,J＝9.1Hz,1H),4.29(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),3.98(t,J＝5.7Hz,2H),3.85–3.75(m,1H),3.46(t,J＝5.7Hz,2H),2.80(dd,J＝16.8,5.3Hz,1H),2.61(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.50–2.42(m,1H),0.90–0.83(m,2H),0.72–0.63(m,2H)，MS(ESI,m/z):491[M+H]+。
实施例7------2-(6-((5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-四氢呋喃-3-基)乙酸(化合物7)
以中间体91和N-苯基哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(dd,J＝8.6,7.4Hz,2H),7.25(d,J＝3.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(d,J＝3.7Hz,1H),6.97(d,J＝7.9Hz,2H),6.93(d,J＝7.3Hz,1H),6.50(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),6.48(d,J＝2.1Hz,1H),5.19(s,2H),4.79(t,J＝9.1Hz,1H),4.31(dd,J＝9.2,6.2Hz,1H),3.97–3.90(m,4H),3.83(ddd,J＝14.6,9.0,5.8Hz,1H),3.28–3.21(m,4H),2.81(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.62(dd,J＝16.7,9.2Hz,1H)，MS(ESI,m/z):479[M+H]+。
实施例8------2-(6-((5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-四氢呋喃-3-基)乙酸(化合物)
以中间体91和N-苄基哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物8。MS(ESI,m/z):493[M+H]+。
实施例9------2-(6-((5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)-2,3-四氢呋喃-3-基)乙酸(化合物9)
以中间体91和四氢异喹啉为原料参照实施例1的制备方法制备化合物9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.32(d,J＝1.1Hz,2H),7.26–7.14(m,3H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),6.53(d,J＝11.8Hz,2H),5.21(s,2H),4.91(s,2H),4.81(dd,J＝11.6,6.3Hz,1H),4.34(s,1H),3.90–3.80(m,1H),3.06–2.95(m,2H),2.92–2.77(m,2H),2.72–2.56(m,2H)，MS(ESI,m/z):450[M+H]+。
实施例10------3-(4-((5-(4-甲基吲哚啉-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)-己-4-炔酸(化合物10)
以中间体84和4-甲基吲哚啉为原料参照实施例1的制备方法制备化合物10。.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝15.1Hz,1H),7.39(dd,J＝14.2,4.0Hz,1H),7.26(d,J＝15.1Hz,2H),7.18(d,J＝14.2Hz,1H),7.12(dd,J＝14.9,4.0Hz,1H),7.05(d,J＝14.9Hz,1H),6.86(d,J＝15.0Hz,2H),5.39(s,2H),4.18–4.08(m,3H),3.20(t,J＝15.0Hz,2H),3.05(dd,J＝24.8,13.6Hz,1H),2.81(dd,J＝24.8,13.6Hz,1H),2.29(s,3H),1.78(s,3H)，MS(ESI,m/z):460[M+H]+。
实施例11-----3-(4-((5-(5-氯吲哚啉-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)-己-4-炔酸(化合物11)
以中间体84和5-氯吲哚啉为原料参照实施例1的制备方法制备化合物11。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.77(d,J＝1.7Hz,1H),7.50(d,J＝1.5Hz,1H),7.34(d,J＝6.9Hz,2H),7.21(s,1H),7.11(s,1H),6.95(d,J＝6.6Hz,2H),5.24(s,2H),4.47–4.37(m,2H),4.12–4.04(m,1H),3.28–3.16(m,2H),2.84(dd,J＝16.4,7.1Hz,1H),2.73(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),1.86(s,3H)，MS(ESI,m/z):480[M+H]+。
实施例12-----3-(4-((5-(6-硝基吲哚啉-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)-己-4-炔酸(化合物12)
以中间体84和6-硝基吲哚啉为原料参照实施例1的制备方法制备化合物12。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝2.9Hz,1H),8.29(d,J＝15.1Hz,1H),7.78(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.39(d,J＝14.9Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),7.04(d,J＝15.1Hz,1H),6.88–6.81(m,2H),5.40(s,2H),4.16–4.11(m,2H),4.08(s,1H),3.19(t,J＝15.2Hz,2H),3.06(dd,J＝24.8,7.0Hz,1H),2.82(dd,J＝24.9,7.0Hz,1H),1.82(s,3H)，MS(ESI,m/z):491[M+H]+。
实施例13------3-(4-((5-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)-己-4-炔酸(化合物13)
以中间体84和1-氨基茚满为原料参照实施例1的制备方法制备化合物13。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝3.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(s,2H),7.28–7.23(m,1H),7.06(d,J＝3.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),6.17(d,J＝8.1Hz,1H),5.67(dd,J＝15.4,7.7Hz,1H),5.22(s,2H),4.07(td,J＝7.8,2.3Hz,1H),3.05(ddd,J＝15.9,8.8,3.9Hz,1H),2.94(dt,J＝16.0,8.2Hz,1H),2.83(dd,J＝15.6,8.2Hz,1H),2.75–2.66(m,2H),1.94(dt,J＝21.0,8.1Hz,1H),1.85(d,J＝2.3Hz,3H)。
实施例14------3-(4-((5-(2-甲基吲哚啉-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)-己-4-炔酸(化合物14)
以中间体84和2-甲基吲哚啉为原料参照实施例1的制备方法制备化合物14。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J＝13.1,5.0Hz,1H),7.43(d,J＝3.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),7.06(t,J＝7.3Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),5.23(s,2H),5.01–4.91(m,1H),4.07(t,J＝5.8Hz,1H),3.45(dd,J＝15.6,8.5Hz,1H),2.82(dd,J＝15.6,8.3Hz,1H),2.75–2.66(m,2H),1.84(s,3H),1.35(d,J＝6.3Hz,3H)。MS(ESI,m/z):460[M+H]+。
实施例15------3-(4-((5-(4-(4-叔丁基苄基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物15)
以中间体84和1-(4-叔丁基苄基)哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(dd,J＝20.8,7.0Hz,4H),7.27(d,J＝7.7Hz,2H),7.19(s,1H),6.99(s,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,2H),5.16(s,2H),4.17(brs,6H),4.01(brs,1H),3.11(brs,4H),2.80(dd,J＝15.6,6.9Hz,1H),2.67(dd,J＝15.5,7.6Hz,1H),1.79(s,3H),1.31(s,9H)，MS(ESI,m/z):559[M+H]+。
实施例16------3-(4-((5-(4-环己基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物16)
以中间体84和1-环己基哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物16。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(d,J＝3.6Hz,1H),7.02(d,J＝3.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),5.19(s,2H),4.10–4.03(m,1H),3.82–3.76(m,4H),2.77(dd,J＝15.3,8.3Hz,1H),2.69–2.62(m,5H),2.35(d,J＝6.8Hz,1H),1.88(d,J＝8.1Hz,2H),1.83(d,J＝2.3Hz,3H),1.81(s,1H),1.65(d,J＝12.5Hz,1H),1.24(dd,J＝12.1,6.9Hz,5H)，MS(ESI,m/z):495[M+H]+。
实施例17------3-(4-((5-((2-吗啡啉苯基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物17)
以中间体84和2-吗啉基苯胺为原料参照实施例1的制备方法制备化合物17。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(s,1H),8.45(d,J＝9.2Hz,1H),7.57(d,J＝3.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.21(t,J＝6.7Hz,2H),7.16–7.06(m,2H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),5.25(s,2H),4.06(t,J＝8.4Hz,1H),3.96–3.83(m,4H),2.98–2.87(m,4H),2.81(dd,J＝15.6,8.2Hz,1H),2.71(dd,J＝15.6,7.0Hz,1H),1.83(d,J＝2.2Hz,3H)，MS(ESI,m/z):505[M+H]+。
实施例18------3-(4-((5-((1-苄基哌啶-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物18)
以中间体84和4-氨基-1-苄基哌啶为原料参照实施例1的制备方法制备化合物18。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝15.1Hz,1H),7.30–7.17(m,7H),7.05(d,J＝14.9Hz,1H),6.90–6.82(m,2H),6.10(s,1H),5.35(s,2H),4.14(t,J＝14.6Hz,1H),3.71–3.55(m,3H),3.06(dd,J＝24.8,14.5Hz,1H),2.85–2.74(m,1H),2.58–2.34(m,4H),2.07–1.90(m,2H),1.84(s,3H),1.78–1.61(m,2H)，MS(ESI,m/z):517[M+H]+。
实施例19------3-(4-((5-(4-(4-叔丁基苄基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物19)
以中间体84和1-(2-嘧啶基)哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物19。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝4.8Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝3.7Hz,1H),7.06(d,J＝3.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),6.59(t,J＝4.8Hz,1H),5.24(s,2H),4.11–4.03(m,1H),3.89(d,J＝4.6Hz,4H),3.85–3.76(m,4H),2.83(dd,J＝15.7,7.7Hz,1H),2.73(dd,J＝15.7,7.4Hz,1H),1.85(d,J＝2.3Hz,3H)，MS(ESI,m/z):491[M+H]+。
实施例20------3-(4-((5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物20)
以中间体84和1-(2-吡啶基)哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物20。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝4.1Hz,1H),7.62–7.54(m,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.25(d,J＝3.6Hz,1H),7.05(d,J＝3.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),6.73(t,J＝6.6Hz,2H),5.25(s,2H),4.07(td,J＝7.2,2.2Hz,1H),3.88–3.81(m,4H),3.68–3.58(m,4H),2.85(dd,J＝15.7,7.4Hz,1H),2.73(dd,J＝15.7,7.7Hz,1H),1.84(d,J＝2.4Hz,3H)，MS(ESI,m/z):491[M+H]+。
实施例21------3-(4-((5-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物21)
以中间体84和1,2,3,4-四氢-1-萘胺为原料参照实施例1的制备方法制备化合物21。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝3.7Hz,1H),7.30(t,J＝6.5Hz,3H),7.18(tt,J＝7.2,3.7Hz,2H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.02(d,J＝3.7Hz,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),6.25(d,J＝8.3Hz,1H),5.33(q,J＝6.8,5.9Hz,1H),5.18(s,2H),4.05(t,J＝7.4Hz,1H),2.89–2.73(m,3H),2.69(dd,J＝15.7,6.9Hz,1H),2.16–2.07(m,1H),1.94–1.84(m,3H),1.82(d,J＝2.3Hz,3H)，MS(ESI,m/z):474[M+H]+。
实施例22------3-(4-((5-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物22)
以中间体84和中间体51为原料参照实施例1的制备方法制备化合物22。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝14.9Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),7.12(t,J＝14.9Hz,1H),7.05(d,J＝14.9Hz,1H),6.90–6.81(m,2H),6.62(dt,J＝15.1,3.1Hz,1H),6.38(t,J＝3.0Hz,1H),6.17(dt,J＝14.9,3.0Hz,1H),5.39(s,2H),4.14(t,J＝13.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.37(dd,J＝15.7,5.6Hz,4H),3.16–3.03(m,5H),2.79(dd,J＝24.8,13.8Hz,1H),1.85(s,3H)，MS(ESI,m/z):519[M+H]+。
实施例23------3-(4-((5-(4-(4-(4-硝基苄基))哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物23)
以中间体84和中间体41为原料参照实施例1的制备方法制备化合物23。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.16(d,J＝3.6Hz,1H),7.00(d,J＝3.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),5.17(s,2H),4.05(m,1H),3.81-3.73(m,4H),3.66(s,2H),2.79(dd,J＝15.4,8.1Hz,1H),2.68(dd,J＝15.5,7.1Hz,1H),2.58–2.46(m,4H),1.82(d,J＝1.9Hz,3H)，MS(ESI,m/z):548[M+H]+。
实施例24------3-(4-((5-(4-(4-乙基苄基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物24)
以中间体84和中间体65为原料参照实施例1的制备方法制备化合物24。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.26(m,3H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝3.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝6.9Hz,2H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),5.27(s,2H),3.98-3.91(m,1H),3.74(s,3H),3.64(brs,4H),3.48(s,2H),2.59(d,J＝7.5Hz,2H),2.40(brs,4H),1.77(d,J＝1.3Hz,3H)，MS(ESI,m/z):533[M+H]+。
实施例25------3-(4-((5-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8，-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物25)
以中间体84和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物25。MS(ESI,m/z):519[M+H]+。
实施例26------3-(4-((5-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物26)
以中间体84和8-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉为原料参照实施例1的制备方法制备化合物26。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝14.9Hz,1H),7.29–7.21(m,2H),7.11–6.94(m,3H),6.90–6.81(m,3H),5.34(s,2H),4.30(t,J＝10.2Hz,2H),4.13(t,J＝14.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.05(dd,J＝24.8,14.5Hz,1H),2.85–2.73(m,3H),1.83(s,3H),1.83–1.73(m,2H)，MS(ESI,m/z):490[M+H]+。
实施例27------3-(4-((5-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物27)
以中间体84和4-环丙基-2,3-二氢-1H-喹喔啉为原料参照实施例1的制备方法制备化合物27。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33–8.24(m,2H),7.33(dd,J＝14.9,3.1Hz,1H),7.29–7.23(m,2H),7.13–7.02(m,2H),6.89–6.82(m,2H),6.67(dd,J＝14.9,3.1Hz,1H),5.34(s,2H),4.16(dt,J＝16.3,9.2Hz,2H),4.04(dd,J＝10.1,9.4Hz,1H),3.78(t,J＝9.9Hz,2H),3.06(dd,J＝24.8,8.6Hz,1H),2.81(dd,J＝24.8,8.6Hz,1H),2.44(p,J＝18.3Hz,1H),1.93(s,3H),0.92–0.70(m,2H),0.69–0.46(m,2H)，MS(ESI,m/z):501[M+H]+。
实施例28------3-(4-((5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物28)
以中间体84和苯基哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物28。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.41–7.22(m,5H),7.17(s,1H),7.07–6.93(m,4H),6.89(s,1H),5.39–5.24(m,2H),4.07–3.99(m,1H),3.93(s,4H),3.24(s,4H),2.76–2.55(m,2H),1.88–1.76(m,3H)，MS(ESI,m/z):489[M+H]+。
实施例29------3-(4-((5-(二氢吲哚-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物29)
以中间体84和二氢吲哚为原料参照实施例1的制备方法制备化合物29。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.50(d,J＝3.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(t,J＝7.4Hz,2H),7.09(dd,J＝14.0,5.6Hz,2H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),5.25(s,2H),4.40(t,J＝8.2Hz,2H),4.12–4.03(m,1H),3.24(t,J＝8.3Hz,2H),2.83(dd,J＝15.5,8.2Hz,1H),2.73(dd,J＝15.5,7.0Hz,1H),1.86(d,J＝2.3Hz,3H)，MS(ESI,m/z):446[M+H]+。
实施例30------3-(4-((5-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物30)
以中间体84和1,2,3,4-四氢喹啉为原料参照实施例1的制备方法制备化合物30。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.28(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.10(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),7.00–6.93(m,2H),6.92(d,J＝5.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),5.19(s,2H),3.99(td,J＝7.9,2.5Hz,1H),3.87(t,J＝6.7Hz,2H),2.81(t,J＝6.6Hz,2H),2.67–2.53(m,2H),2.05–1.99(m,2H),1.79(d,J＝2.3Hz,3H)，MS(ESI,m/z):460[M+H]+。
实施例31------3-(4-((5-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物31)
以中间体84和中间体58为原料参照实施例1的制备方法制备化合物31。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝6.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.25(d,J＝3.7Hz,1H),7.04(d,J＝3.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),6.72(d,J＝6.6Hz,2H),5.19(s,2H),4.08–4.03(m,1H),3.94–3.89(m,4H),3.51–3.47(m,4H),2.75(dd,J＝15.3,8.3Hz,1H),2.64(dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H)，MS(ESI,m/z):490[M+H]+。
实施例32------3-(4-((5-(4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物32)
以中间体84和中间体42为原料参照实施例1的制备方法制备化合物32。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝2.9Hz,1H),8.30(dt,J＝14.9,1.4Hz,2H),7.30–7.22(m,2H),7.05(d,J＝14.9Hz,1H),6.96(d,J＝14.9Hz,1H),6.90–6.83(m,2H),5.38(s,2H),4.14(t,J＝13.9Hz,1H),3.99(t,J＝10.0Hz,4H),3.36(t,J＝10.0Hz,4H),3.06(dd,J＝24.8,13.9Hz,1H),2.88–2.78(m,1H),1.76(s,3H)，MS(ESI,m/z):535[M+H]+。
实施例33------3-(4-((5-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物33)
以中间体84和中间体67为原料参照实施例1的制备方法制备化合物33。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(dd,J＝8.6,3.4Hz,3H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(d,J＝3.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.79(d,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.2Hz,1H),5.23(s,2H),4.83(s,2H),4.07(td,J＝7.6,2.5Hz,1H),3.93(t,J＝5.8Hz,2H),3.84(s,3H),2.95(t,J＝5.6Hz,2H),2.82(dd,J＝15.5,8.1Hz,1H),2.72(dd,J＝15.7,7.1Hz,1H),1.85(d,J＝2.3Hz,3H)，MS(ESI,m/z):490[M+H]+。
实施例34------3-(4-((5-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物34)
以中间体84和中间体59为原料参照实施例1的制备方法制备化合物34。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.27(d,J＝3.7Hz,1H),7.07(d,J＝3.6Hz,1H),6.96(d,J＝6.5Hz,2H),6.94(d,J＝6.6Hz,2H),5.22(s,2H),4.09(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),3.98–3.92(m,4H),3.40–3.33(m,4H),2.83(dd,J＝15.6,8.2Hz,1H),2.72(dd,J＝15.6,7.0Hz,1H),1.85(d,J＝2.3Hz,3H)，MS(ESI,m/z):557[M+H]+。
实施例35------3-(4-((5-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物35)
以中间体84和4-氯苯基哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物35。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.28–7.22(m,3H),7.06(d,J＝3.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(d,J＝8.9Hz,2H),5.22(s,2H),4.08(td,J＝7.9,2.3Hz,1H),3.95–3.89(m,4H),3.24–3.17(m,4H),2.83(dd,J＝15.6,8.2Hz,1H),2.72(dd,J＝15.6,7.0Hz,1H),1.85(d,J＝2.3Hz,3H)，MS(ESI,m/z):523[M+H]+。
实施例36------3-(4-((5-(4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物36)
以中间体84和中间体55为原料参照实施例1的制备方法制备化合物36。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝3.7Hz,1H),7.05(d,J＝3.8Hz,1H),7.04–6.98(m,3H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),5.22(s,2H),4.08(td,J＝7.7,2.2Hz,1H),3.89–3.85(m,4H),3.19–3.13(m,4H),2.83(dd,J＝15.6,8.2Hz,1H),2.72(dd,J＝15.5,7.1Hz,1H),2.35(s,6H),1.85(d,J＝2.3Hz,3H)，MS(ESI,m/z):516[M+H]+。
实施例37------3-(4-((5-(4-(3-氰基苯)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物37)
以中间体84和中间体57为原料参照实施例1的制备方法制备化合物37。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J＝6.0,3.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝3.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),7.14–7.10(m,2H),7.05(d,J＝3.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),5.20(s,2H),4.05(td,J＝7.9,2.2Hz,1H),3.96–3.87(m,4H),3.31–3.23(m,4H),2.81(dd,J＝15.6,8.1Hz,1H),2.70(dd,J＝15.6,7.0Hz,1H),1.83(d,J＝2.2Hz,3H)，MS(ESI,m/z):514[M+H]+。
实施例38------3-(4-((5-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物38)
以中间体84和中间体60哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物38。。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(d,J＝3.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝3.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.84(d,J＝8.9Hz,2H),5.30(s,2H),3.97(brs,1H),3.78(brs,4H),3.69(s,3H),3.06(brs,4H),2.59(d,J＝6.3Hz,2H),1.78(d,J＝1.5Hz,3H)，MS(ESI,m/z):519[M+H]+。
实施例39------3-(4-((5-(4-(4-氰基苯)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物39)
以中间体84和中间体61为原料参照实施例1的制备方法制备化合物39。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.42(dd,J＝9.3,7.5Hz,1H),7.37(d,J＝3.7Hz,1H),7.32(dt,J＝9.7,2.8Hz,4H),7.19–7.16(m,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),5.31(s,2H),4.04–3.99(m,1H),3.98–3.91(m,4H),3.36(d,J＝6.1Hz,5H),2.69–2.63(m,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H)，MS(ESI,m/z):514[M+H]+。
实施例40------3-(4-((4-(4-苯基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物40)
以中间体86和苯基哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物40。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,1H),7.49(d,J＝0.9Hz,1H),7.30–7.21(m,4H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.82(t,J＝7.3Hz,1H),5.05(s,2H),3.99(dd,J＝10.3,3.5Hz,1H),3.83–3.73(m,4H),3.23–3.16(m,4H),2.41(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),2.28(dd,J＝15.0,7.3Hz,1H),1.75(d,J＝2.3Hz,3H)，MS(ESI,m/z):489[M+H]+。
实施例41------3-(4-((5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物41)
以中间体84和中间体63为原料参照实施例1的制备方法制备化合物41。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(s,1H),7.32(d,J＝6.7Hz,2H),7.26(s,1H),7.13(d,J＝2.5Hz,1H),7.04–6.98(m,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,3H),5.24(s,2H),4.11–4.03(m,1H),3.92–3.78(m,4H),3.07(d,J＝0.8Hz,4H),2.68(td,J＝20.6,12.9Hz,2H),1.81(d,J＝0.5Hz,3H)，MS(ESI,m/z):507[M+H]+。
实施例42------3-(4-((5-(4-(对甲苯)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物42)
以中间体84和中间体62为原料参照实施例1的制备方法制备化合物42。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝8.6Hz,2H),7.22(d,J＝3.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),7.03(d,J＝3.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),5.18(s,2H),4.09-4.02(m,1H),3.93–3.87(m,4H),3.20–3.12(m,4H),2.80(dd,J＝15.6,8.2Hz,1H),2.69(dd,J＝15.6,6.9Hz,1H),2.28(s,3H),1.83(d,J＝2.2Hz,3H)，MS(ESI,m/z):502[M+H]+。
实施例43------3-(4-((5-(4-(4-叔丁基苯基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物43)
以中间体84和中间体54为原料参照实施例1的制备方法制备化合物43。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝7.2Hz,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,2H),7.25(s,1H),7.11(dd,J＝23.1,4.0Hz,2H),7.04(s,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),5.20(s,2H),4.23–3.86(m,5H),3.30(brs,4H),2.81(dd,J＝15.6,7.8Hz,1H),2.70(dd,J＝15.5,7.0Hz,1H),1.83(d,J＝0.9Hz,3H),1.31(s,9H)，MS(ESI,m/z):545[M+H]+。
实施例44------3-(4-((5-(4-(4-乙基苄基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物44)
以中间体84和中间体43为原料参照实施例1的制备方法制备化合物44。MS(ESI,m/z):531[M+H]+。
实施例45------3-(4-((5-(4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物45)
以中间体84和中间体56为原料参照实施例1的制备方法制备化合物45。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.58–7.52(m,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝3.6Hz,1H),7.17(dd,J＝15.0,7.7Hz,2H),7.06(d,J＝3.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),5.22(s,2H),4.07(td,J＝7.9,2.6Hz,1H),3.98–3.90(m,4H),3.13(brs,4H),2.83(dd,J＝15.6,8.1Hz,1H),2.72(dd,J＝15.6,7.0Hz,1H),1.86(d,J＝2.2Hz,3H)，MS(ESI,m/z):534[M+H]+。
实施例46------3-(4-((5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物46)
以中间体84和4-苄基哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物46。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.52(m,2H),7.51–7.42(m,3H),7.34–7.29(m,2H),7.20(d,J＝3.7Hz,1H),7.02(d,J＝3.6Hz,1H),6.90(dd,J＝12.3,8.8Hz,2H),5.22(d,J＝5.2Hz,2H),4.21–3.97(m,7H),3.02(brs,4H),2.84(dd,J＝15.6,7.1Hz,1H),2.72(dd,J＝15.7,8.1Hz,1H),1.83(d,J＝2.3Hz,3H)，MS(ESI,m/z):502[M+H]+。
实施例47------3-(4-((5-(4-(螺[茚-1,4’-哌啶]-1’-基-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物47)
以中间体84和中间体68为原料参照实施例1的制备方法制备化合物47。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,J＝7.1Hz,1H),7.36(t,J＝6.2Hz,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.26–7.22(m,1H),7.21–7.18(m,2H),7.16(d,J＝5.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(d,J＝5.6Hz,1H),5.31(s,2H),4.37(brs,2H),4.00–3.90(m,1H),3.45(brs,2H),2.61(d,J＝7.6Hz,2H),2.14–2.03(m,2H),1.78(d,J＝2.3Hz,3H)，MS(ESI,m/z):512[M+H]+。
实施例48------3-(4-((5-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物48)
以中间体84和中间体64为原料参照实施例1的制备方法制备化合物48。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(d,J＝3.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),7.04(d,J＝3.8Hz,1H),7.03–6.99(m,1H),6.97(dd,J＝12.5,3.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),5.21(s,2H),4.10–4.03(m,1H),3.96–3.91(m,4H),3.16–3.10(m,4H),2.81(dd,J＝15.6,8.2Hz,1H),2.70(dd,J＝15.5,7.1Hz,1H),1.84(d,J＝2.1Hz,3H)，MS(ESI,m/z):506[M+H]+。
实施例49------3-(4-((5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物49)
以中间体84和中间体50为原料参照实施例1的制备方法制备化合物49。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝3.5Hz,1H),7.11–7.07(m,1H),7.07–6.99(m,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),5.20(s,2H),4.06(td,J＝7.8,2.1Hz,1H),4.02–3.92(m,4H),3.29–3.15(m,4H),2.81(dd,J＝15.7,8.2Hz,1H),2.71(dd,J＝15.6,7.0Hz,1H),1.83(d,J＝1.8Hz,3H)，MS(ESI,m/z):514[M+H]+。
实施例50------3-(4-((5-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物50)
以中间体84和中间体49为原料参照实施例1的制备方法制备化合物50。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.26–7.19(m,2H),7.05(d,J＝3.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),6.71–6.66(m,1H),6.59(t,J＝8.1Hz,2H),5.20(s,2H),4.10–4.03(m,1H),3.93–3.88(m,4H),3.27–3.22(m,4H),2.81(dd,J＝15.5,8.0Hz,1H),2.70(dd,J＝15.4,7.1Hz,1H),1.84(d,J＝1.9Hz,3H)，MS(ESI,m/z):507[M+H]+。
实施例51------3-(4-((5-(4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物51)
以中间体84和中间体48为原料参照实施例1的制备方法制备化合物51。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(brs,1H),7.73(brs,1H),7.31(brs,3H),7.07(d,J＝20.7Hz,1H),6.91(brs,3H),5.25(s,2H),4.10–4.03(m,1H),3.94(brs,4H),3.86(bs,4H),2.85(dd,J＝12.7,7.7Hz,1H),2.71(dd,J＝18.1,9.8Hz,1H),2.30(s,3H),1.84(s,3H)，MS(ESI,m/z):504[M+H]+。
实施例52------3-(4-((5-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物52)
以中间体84和中间体53为原料参照实施例1的制备方法制备化合物52。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.29(s,1H),8.07–7.99(m,1H),7.58(d,J＝3.7Hz,1H),7.48(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),7.37(d,J＝3.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.17(d,J＝3.7Hz,1H),6.97(dd,J＝8.7,2.1Hz,2H),5.30(s,2H),4.02(td,J＝8.1,3.8Hz,1H),3.97–3.92(m,4H),3.36(d,J＝5.4Hz,4H),2.70–2.58(m,2H),1.82(d,J＝2.3Hz,3H)，MS(ESI,m/z):500[M+H]+。
实施例53------3-(4-((5-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物53)
以中间体84和中间体47为原料参照实施例1的制备方法制备化合物53。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),7.31(s,1H),7.26(d,J＝3.6Hz,1H),7.07(d,J＝3.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.74(d,J＝9.2Hz,1H),5.29(s,2H),4.14–4.07(m,1H),3.93–3.78(m,7H),3.59–3.42(m,4H),2.89(dd,J＝15.8,7.0Hz,1H),2.77(dd,J＝15.6,8.3Hz,1H),1.87(d,J＝2.2Hz,3H)，MS(ESI,m/z):520[M+H]+。
实施例54------3-(4-((5-(4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物54)
以中间体84和中间体52为原料参照实施例1的制备方法制备化合物54。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝2.9Hz,1H),7.55(td,J＝8.9,3.0Hz,1H),7.37(d,J＝3.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝3.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(dd,J＝9.4,3.3Hz,1H),5.30(s,2H),3.95(dd,J＝8.2,6.0Hz,1H),3.80–3.69(m,4H),3.57–3.49(m,4H),2.59(d,J＝7.6Hz,2H),1.77(d,J＝2.1Hz,3H)，MS(ESI,m/z):508[M+H]+。
实施例55------3-(4-((5-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物55)
以中间体84和中间体51为原料参照实施例1的制备方法制备化合物55。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(dd,J＝10.7,6.1Hz,2H),7.06(d,J＝3.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),6.55–6.45(m,2H),5.22(s,2H),4.08(td,J＝7.7,2.7Hz,1H),3.98–3.87(m,4H),3.82(s,3H),3.24(t,J＝8.0Hz,4H),2.83(dd,J＝15.6,8.1Hz,1H),2.73(dd,J＝15.6,7.0Hz,1H),1.86(d,J＝2.2Hz,3H)，MS(ESI,m/z):519[M+H]+。
实施例56------3-(4-((5-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物56)
以中间体84和中间体46为原料参照实施例1的制备方法制备化合物56。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.26(d,J＝1.1Hz,1H),7.24(d,J＝3.7Hz,1H),7.08–7.02(m,3H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),5.22(s,2H),4.11–4.04(m,1H),4.00–3.92(m,4H),3.16–3.06(m,4H),2.83(dd,J＝15.6,8.2Hz,1H),2.72(dd,J＝15.6,7.0Hz,1H),1.86(d,J＝2.3Hz,3H)，MS(ESI,m/z):522[M+H]+。
实施例57------3-(4-((5-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物57)
以中间体80和中间体45为原料参照实施例1的制备方法制备化合物57。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝3.7Hz,1H),7.11–7.06(m,1H),7.05(d,J＝3.6Hz,1H),6.97–6.89(m,5H),5.22(s,2H),4.07(td,J＝7.7,2.6Hz,1H),4.00–3.93(m,4H),3.91(s,3H),3.16–3.07(m,4H),2.83(dd,J＝15.5,8.2Hz,1H),2.72(dd,J＝15.5,7.1Hz,1H),1.86(d,J＝2.3Hz,3H)，MS(ESI,m/z):519[M+H]+。
实施例58------3-(4-((5-((2-(4-甲基哌嗪-1基)苯基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物58)
以中间体84和2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺为原料参照实施例1的制备方法制备化合物58。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H),7.14(dd,J＝9.7,5.3Hz,2H),6.88(d,J＝8.3Hz,2H),5.35(s,2H),4.08–3.99(m,1H),3.48(m,4H),3.05(m,4H),2.90(dd,J＝15.8,5.0Hz,2H),2.76(s,3H),1.82(d,J＝1.8Hz,3H)，MS(ESI,m/z):517[M+H]+。
实施例59------3-(4-((5-(异吲哚啉-2-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物59)
以中间体84和中间体66为原料参照实施例1的制备方法制备化合物59。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.58(d,J＝3.8Hz,1H),7.47(s,2H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),7.22(s,2H),7.15(d,J＝3.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),5.22(s,2H),5.00(s,2H),4.88(s,2H),4.13–4.06(m,1H),2.68(dd,J＝14.8,8.4Hz,1H),2.60(dd,J＝14.8,6.8Hz,1H),1.77(d,J＝2.3Hz,3H)，MS(ESI,m/z):446[M+H]+。
实施例60------3-(4-((5-(4-(苯并[d][1,3]-二氧-5-基甲基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物60)
以中间体84和1-胡椒基哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物60。MS(ESI,m/z):546[M+H]+。
实施例61------3-(4-((5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物61)
以中间体84和1,2,3,4-四氢异喹啉为原料参照实施例1的制备方法制备化合物61。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝14.9Hz,1H),7.44–7.37(m,1H),7.34–7.22(m,3H),7.20(dd,J＝10.0,2.5Hz,2H),7.05(d,J＝15.1Hz,1H),6.89–6.82(m,2H),5.38(s,2H),4.44(d,J＝32.8Hz,2H),4.14(t,J＝13.6Hz,1H),3.60(t,J＝10.9Hz,2H),3.07(dt,J＝37.9,12.2Hz,3H),2.81(dd,J＝24.8,13.6Hz,1H),1.77(s,3H)，MS(ESI,m/z):459[M+H]+。
实施例62------3-(4-((5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物62)
以中间体84和1-(4-氟基苄基)哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物62。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),7.19(s,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,2H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),6.85(d,J＝8.3Hz,2H),5.16(s,2H),4.40(brs,2H),4.20(s,2H),4.01(s,1H),3.69–3.30(m,4H),2.79(dd,J＝15.6,7.5Hz,3H),2.67(dd,J＝15.6,7.5Hz,1H),1.79(d,J＝1.2Hz,3H)，MS(ESI,m/z):521[M+H]+。
实施例63------3-(4-((4-(4-苄基哌嗪-1-羰基)苄基)氧)苯基)己-4-炔酸(化合物63)
以中间体87和苄基哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物63。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.54(d,J＝7.9Hz,2H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),7.39–7.31(m,4H),7.28(t,J＝8.1Hz,3H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),5.12(s,2H),4.04–3.96(m,1H),3.78(brs,2H),3.63(s,2H),3.47(brs,2H),2.71–2.55(m,4H),2.51(brs,2H),1.81(d,J＝1.4Hz,3H)，MS(ESI,m/z):497[M+H]+。
实施例64------3-(4-((4-(螺(茚-1,4’-哌啶)-1’-基-羰基)苄基)氧)苯基)己-4-炔酸(化合物64)
以中间体87和中间体68为原料参照实施例1的制备方法制备化合物64。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.48(m,3H),7.37(d,J＝6.2Hz,2H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(d,J＝6.8Hz,1H),6.92(dd,J＝10.5,7.2Hz,3H),6.85(d,J＝5.6Hz,1H),5.11(s,2H),4.82brs,1H),4.11–4.03(m,1H),3.94(brs,1H),3.43(brs,1H),3.25(brs,1H),2.82(dd,J＝15.7,8.4Hz,1H),2.71(dd,J＝15.7,6.9Hz,1H),2.17(brs,1H),2.03brs,1H),1.85(d,J＝2.1Hz,3H),1.65(brs,1H),1.51(brs,1H)，MS(ESI,m/z):505[M+H]+。
实施例65------3-(4-((4-(4-(4-乙基苄基)哌嗪-1-羰基)苄基氧)苯基)己-4-炔酸(化合物65)
以中间体87和中间体43为原料参照实施例1的制备方法制备化合物65。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.57(d,J＝7.8Hz,2H),7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.46(d,J＝7.3Hz,2H),7.34(d,J＝7.5Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,2H),5.14(s,2H),4.29(s,2H),3.99(d,J＝5.8Hz,1H),3.85(s,4H),3.27(s,4H),2.67(dt,J＝15.1,7.2Hz,4H),1.81(d,J＝1.1Hz,3H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)，MS(ESI,m/z):525[M+H]+。
实施例66------3-(4-((4-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯)苄基)氧)苯基)己-4-炔酸(化合物66)
以中间体87和1,2,3,4-四氢-1-萘胺为原料参照实施例1的制备方法制备化合物66。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(dd,J＝8.6,7.1Hz,2H),7.20(td,J＝6.6,1.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),6.43(d,J＝8.3Hz,1H),5.40(dd,J＝13.5,5.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.06(s,1H),2.93–2.75(m,3H),2.69(dd,J＝15.5,6.6Hz,1H),2.20–2.12(m,1H),1.97(dd,J＝11.6,5.7Hz,1H),1.91(dd,J＝11.0,5.2Hz,2H),1.83(d,J＝2.1Hz,3H)，MS(ESI,m/z):467[M+H]+。
实施例67------3-(4-((4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)苄基)氧)苯基)己-4-炔酸(化合物67)
以中间体87和1,2,3,4-四氢异喹啉为原料参照实施例1的制备方法制备化合物67。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(dd,J＝17.9,3.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),7.24–7.11(m,3H),6.95(d,J＝8.1Hz,2H),5.12(s,2H),4.84(s,1H),4.58(s,1H),4.03(s,1H),3.94(s,1H),3.63(dd,J＝17.7,6.7Hz,1H),2.96(d,J＝5.1Hz,1H),2.84(s,1H),2.73–2.58(m,2H),1.80(s,3H)，MS(ESI,m/z):454[M+H]+。
实施例68------3-(4-((4-(4-苯基哌嗪-1-羰基)苄基)氧)苯基)己-4-炔酸(化合物68)
以中间体87和苯基哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物68。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.44(m,4H),7.33–7.27(m,4H),6.93(t,J＝9.1Hz,5H),5.08(s,2H),4.09–4.02(m,1H),3.94(brs,2H),3.62(brs,2H),3.26(brs,2H),3.13(brs,2H),2.80(dd,J＝15.6,8.3Hz,1H),2.69(dd,J＝15.6,6.9Hz,1H),1.83(d,J＝2.3Hz,3H，MS(ESI,m/z):483[M+H]+。
实施例69------3-(4-((4-(4-苄基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物69)
以中间体86和苄基哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物69。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.62(s,1H),7.38(t,J＝6.0Hz,5H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),5.08(s,2H),4.00(dd,J＝6.7,5.5Hz,1H),3.79–3.74(m,4H),3.68(s,2H),2.64(dd,J＝17.4,6.9Hz,6H),1.81(d,J＝1.9Hz,3H)，MS(ESI,m/z):503[M+H]+。
实施例70------3-(4-((4-(螺(茚-1,4’-哌啶)-1’-基-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物70)
以中间体86和中间体68为原料参照实施例1的制备方法制备化合物70。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(s,1H),7.35(d,J＝6.4Hz,3H),7.30(d,J＝8.5Hz,3H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),6.93–6.87(m,3H),6.83(d,J＝5.7Hz,1H),5.03(s,2H),4.55(s,2H),4.07–4.01(m,1H),3.38(s,2H),2.80(dd,J＝15.5,8.2Hz,1H),2.69(dd,J＝15.6,6.9Hz,1H),2.11(td,J＝12.3,2.9Hz,2H),1.82(d,J＝2.2Hz,3H),1.44(d,J＝13.9Hz,2H)，MS(ESI,m/z):512[M+H]+。
实施例71------3-(4-((4-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物71)
以中间体86和1,2,3,4-四氢-1-萘胺为原料参照实施例1的制备方法制备化合物71。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(d,J＝2.9Hz,1H),7.31(d,J＝3.1Hz,2H),7.28–7.27(m,1H),7.26–7.23(m,1H),7.19(s,1H),6.89–6.86(m,2H),6.85–6.83(m,2H),5.40(s,2H),4.82(t,J＝15.7Hz,1H),4.14(t,J＝13.0Hz,1H),3.07(dd,J＝24.8,12.9Hz,1H),2.92–2.76(m,3H),2.33–2.19(m,1H),1.95–1.84(m,1H),1.83(s,3H),1.81–1.65(m,2H)，MS(ESI,m/z):474[M+H]+。
实施例72------3-(4-((4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物72)
以中间体86和1,2,3,4-四氢异喹啉为原料参照实施例1的制备方法制备化合物72。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.96(dd,J＝19.0,7.8Hz,1H),7.77(d,J＝22.5Hz,1H),7.67(d,J＝16.4Hz,1H),7.53(d,J＝14.4Hz,1H),7.31(d,J＝6.7Hz,2H),7.20(s,2H),6.95(dd,J＝8.0,4.4Hz,2H),5.11(s,2H),5.06(s,1H),4.85(s,1H),4.01(s,1H),3.91(t,J＝5.8Hz,1H),3.03–2.91(m,2H),2.75–2.51(m,3H),1.81(s,3H)，MS(ESI,m/z):460[M+H]+。
实施例73------3-(4-((4-((1-苯基哌啶-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物73)
以中间体86和1-苯基哌啶-4-胺为原料参照实施例1的制备方法制备化合物73。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.82(s,1H),7.59(s,1H),7.53–7.45(m,5H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,2H),5.01(s,2H),4.14–4.01(m,2H),3.42(d,J＝12.7Hz,2H),3.04(t,J＝11.6Hz,2H),2.72–2.58(m,2H),2.13(d,J＝12.7Hz,2H),2.01–1.88(m,2H),1.78(d,J＝1.0Hz,3H)，MS(ESI,m/z):489[M+H]+。
实施例74------3-(4-((5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)呋喃-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物74)
以中间体89和1,2,3,4-四氢异喹啉为原料参照实施例1的制备方法制备化合物74。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝7.5Hz,4H),7.03(d,J＝3.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.53(d,J＝3.3Hz,1H),5.07(s,2H),4.90(s,2H),4.12–4.05(m,1H),4.01–3.94(m,2H),2.97(t,J＝5.6Hz,2H),2.82(dd,J＝15.6,8.3Hz,1H),2.75–2.69(m,1H),1.85(d,J＝2.0Hz,3H)，MS(ESI,m/z):444[M+H]+。
实施例75------3-(4-((5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物75)
以中间体89和苯基哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物75。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(dd,J＝15.0,3.7Hz,3H),7.21–7.13(m,2H),6.95–6.87(m,2H),6.86–6.80(m,2H),6.80–6.71(m,1H),6.42(d,J＝14.9Hz,1H),5.15(s,2H),4.12(t,J＝12.9Hz,1H),3.38–3.31(m,4H),3.15–3.00(m,5H),2.80(dd,J＝24.7,13.0Hz,1H),1.83(s,3H)，MS(ESI,m/z):473[M+H]+。
实施例76------3-(4-((5-((1-苯基哌啶-4-基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物76)
以中间体89和1-苯基哌啶-4-胺为原料参照实施例1的制备方法制备化合物76。MS(ESI,m/z):487[M+H]+。
实施例77------3-(4-((5-(4-(4-乙基苄基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物77)
以中间体89和中间体43嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物77。MS(ESI,m/z):515[M+H]+。
实施例78------3-(4-((5-(螺(茚-1,4’-哌啶)-1’-基-羰基)呋喃-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物78)
以中间体89和中间体68为原料参照实施例1的制备方法制备化合物78。MS(ESI,m/z):496[M+H]+。
实施例79------3-(4-((5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物79)
以中间体89和苄基哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物79。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(dt,J＝16.0,3.6Hz,3H),7.19–7.12(m,2H),6.94–6.88(m,2H),6.86–6.80(m,2H),6.80–6.70(m,1H),6.42(d,J＝14.9Hz,1H),5.15(s,2H),4.12(t,J＝12.9Hz,1H),3.38–3.31(m,4H),3.16–3.00(m,5H),2.80(dd,J＝24.7,13.0Hz,1H),1.83(s,3H)，MS(ESI,m/z):487[M+H]+。
实施例80------3-(4-((5-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物80)
以中间体89和1,2,3,4-四氢-1-萘胺为原料参照实施例1的制备方法制备化合物80。1HNMR(400MHz,CDCl3)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.28(d,J＝3.8Hz,1H),7.25(d,J＝3.8Hz,2H),7.04(s,1H),6.92(s,4H),6.88(s,1H),6.84(s,1H),6.45(d,J＝14.9Hz,1H),5.17(s,2H),4.70–4.60(m,1H),4.14(t,J＝13.6Hz,1H),3.05(dd,J＝24.8,13.6Hz,1H),2.82(ddd,J＝22.7,9.7,7.3Hz,3H),2.39–2.21(m,1H),1.88–1.77(m,2H),1.77(s,3H),1.74–1.64(m,1H)，MS(ESI,m/z):458[M+H]+。MS(ESI,m/z):458[M+H]+。
实施例81------3-(4-((2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2羰基)噻唑-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物81)
以中间体88和1,2,3,4-四氢异喹啉为原料参照实施例1的制备方法制备化合物15。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.37(ddd,J＝14.6,2.2,1.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.31–7.25(m,1H),7.25–7.21(m,2H),7.17(dd,J＝10.2,2.2Hz,2H),6.86–6.80(m,2H),5.26(s,2H),4.48(s,1H),4.36(s,1H),4.12(t,J＝14.2Hz,1H),3.59(t,J＝10.8Hz,2H),3.11(t,J＝10.8Hz,2H),3.08–3.02(m,1H),2.79(dd,J＝24.8,14.2Hz,1H),1.84(s,3H)，MS(ESI,m/z):461[M+H]+。
实施例82------3-(4-((2-(4-(4-乙基苯基)哌嗪-1-羰基)噻唑-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物82)
以中间体88和中间体43为原料参照实施例1的制备方法制备化合物82。MS(ESI,m/z):532[M+H]+。
实施例83------3-(4-((2-(4-苄基哌嗪-1-羰基)噻唑-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物83)
以中间体88和苄基哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物88。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.22(m,3H),7.04(s,1H),6.92(s,4H),6.89–6.83(m,2H),6.45(d,J＝14.9Hz,1H),5.17(s,2H),4.70–4.61(m,1H),4.14(t,J＝13.6Hz,1H),3.05(dd,J＝24.8,13.6Hz,1H),2.87–2.76(m,3H),2.40–2.21(m,1H),1.88–1.77(m,2H),1.77(s,3H),1.74–1.65(m,1H)，MS(ESI,m/z):504[M+H]+。
实施例84------3-(4-((2-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)噻唑-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物84)
以中间体88和1,2,3,4-四氢-1-萘胺为原料参照实施例1的制备方法制备化合物84。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.33(s,1H),7.46(s,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.26–7.23(m,1H),7.20(s,1H),7.08–7.04(m,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),5.31(d,J＝6.6Hz,1H),5.28(s,2H),4.08(s,1H),2.86–2.76(m,1H),2.70(dd,J＝14.4,7.5Hz,2H),2.62(dd,J＝15.1,6.8Hz,1H),2.11–1.99(m,1H),1.98–1.84(m,2H),1.77(d,J＝2.1Hz,3H),1.25(s,1H)，MS(ESI,m/z):475[M+H]+。
实施例85------3-(4-((2-(4-苯基哌嗪-1-羰基)噻唑-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物85)
以中间体88和苯基哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物85。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),7.29–7.24(m,2H),7.24–7.18(m,5H),6.88–6.82(m,2H),5.29(s,2H),4.13(t,J＝13.1Hz,1H),3.66(s,2H),3.19(t,J＝10.6Hz,4H),3.06(dd,J＝24.8,12.9Hz,1H),2.80(dd,J＝24.8,13.0Hz,1H),2.48(t,J＝10.6Hz,4H),1.83(s,3H)，MS(ESI,m/z):489[M+H]+。
实施例86------3-(4-((3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)苄基)氧)苯基)己-4-炔酸(化合物86)
以中间体85和1,2,3,4-四氢异喹啉为原料参照实施例1的制备方法制备化合物86。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57–7.50(m,2H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,3H),7.21(dd,J＝15.5,9.8Hz,3H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),5.11(s,2H),4.91(bs,1H),4.57(bs,1H),4.11–4.05(m,1H),4.01(bs,1H),3.62(bs,1H),3.00(bs,1H),2.83(ddd,J＝15.6,8.1,4.1Hz,2H),2.71(dd,J＝15.6,6.9Hz,1H),1.85(d,J＝2.2Hz,3H)，MS(ESI,m/z):454[M+H]+。
实施例87------3-(4-((3-(4-苯基哌嗪-1-羰基)苄基)氧)苯基)己-4-炔酸(化合物87)
以中间体85和苯基哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物87。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),7.34(d,J＝7.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(p,J＝7.3Hz,2H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,2H),6.39(d,J＝8.3Hz,1H),5.40(dd,J＝13.2,5.8Hz,1H),5.06(s,2H),4.05(t,J＝5.9Hz,1H),2.91–2.75(m,3H),2.69(dd,J＝15.7,6.8Hz,1H),2.18(ddd,J＝24.3,12.3,5.7Hz,1H),1.92(dtd,J＝17.7,11.8,6.1Hz,4H),1.83(d,J＝2.0Hz,3H)，MS(ESI,m/z):483[M+H]+。
实施例88------3-(4-((3-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)苄基)氧)苯基)己-4-炔酸(化合物88)
以中间体85和1,2,3,4-四氢-1-萘胺为原料参照实施例1的制备方法制备化合物88。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93–7.86(m,2H),7.70(dt,J＝14.9,3.0Hz,1H),7.43(dd,J＝11.7,7.6Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),7.09(s,1H),6.90(s,4H),6.88–6.80(m,2H),5.14(s,2H),4.65–4.56(m,1H),4.13(t,J＝6.4Hz,1H),3.04(dd,J＝24.8,6.3Hz,1H),2.81(ddd,J＝17.5,8.1,3.7Hz,3H),2.41–2.26(m,1H),1.88(s,3H),1.86–1.66(m,3H)，MS(ESI,m/z):468[M+H]+。
实施例89------3-环丙基-2-(3-((5-(1,2,3,4,-四氢异喹啉-2-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)丙酸(化合物89)
以中间体82和1,2,3,4-四氢异喹啉为原料参照实施例1的制备方法制备化合物89。MS(ESI,m/z):462[M+H]+。
实施例90------4-羟基-3-(4-((5-(螺(茚-1,4’-哌啶)-1’-基-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己酸(化合物90)
以中间体93和68为原料参照实施例1的制备方法制备化合物90。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(dd,J＝23.1,19.5Hz,7H),7.16–7.07(m,1H),6.92(dd,J＝10.9,5.5Hz,4H),5.27(s,2H),4.73–4.49(m,2H),4.47–4.36(m,1H),3.53–3.24(m,3H),3.05–2.89(m,1H),2.78(dd,J＝11.7,6.7Hz,1H),1.87–1.63(m,3H),1.55–1.43(m,2H),1.07(t,J＝9.9Hz,3H),0.96–0.83(m,2H)，MS(ESI,m/z):532[M+H]+。
实施例91------3-(4-((5-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基)甲氧基)苯基)4-羟基己酸(化合物91)
以中间体93和中间体63为原料参照实施例1的制备方法制备化合物91。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.34(t,J＝5.3Hz,1H),7.27(s,1H),7.10(d,J＝3.6Hz,1H),7.03(t,J＝8.7Hz,2H),6.96–6.93(m,2H),6.90(d,J＝8.1Hz,2H),5.26(s,2H),4.45–4.40(m,1H),3.97–3.90(m,4H),3.31(dd,J＝18.1,8.4Hz,1H),3.23–3.13(m,4H),2.98(dd,J＝17.7,8.8Hz,1H),2.76(dd,J＝17.7,10.1Hz,1H),1.81(ddd,J＝11.2,7.0,3.7Hz,2H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H)，MS(ESI,m/z):527[M+H]+。
实施例92------4-羟基-3-(4-((5-(4-苯基哌嗪-1-羰基))噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己酸(化合物92)
以中间体93和苯基哌嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物92。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,4H),7.10(d,J＝3.4Hz,1H),7.01–6.87(m,5H),5.26(s,2H),4.42(td,J＝8.2,4.7Hz,1H),4.00–3.90(m,4H),3.36–3.20(m,4H),2.98(dd,J＝17.7,8.8Hz,1H),2.76(dd,J＝17.7,10.1Hz,1H),1.77–1.70(m,4H),1.04(t,J＝7.3Hz,3H)，MS(ESI,m/z):509[M+H]+。
实施例93------3-(4-((2-氯-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2--羰基)苄基)氧)苯基)己-4-炔酸(化合物93)
以中间体90和1,2,3,4-四氢异喹啉为原料参照实施例1的制备方法制备化合物93。MS(ESI,m/z):589[M+H]+。
实施例94------3-(4-((2-氯-4-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基)苄基)氧)苯基)己-4-炔酸(化合物94)
以中间体90和中间体63为原料参照实施例1的制备方法制备化合物94。MS(ESI,m/z):535[M+H]+。
实施例95------3-(4-((2-氯-4-(4-苯基哌嗪-1-羰基)苄基)氧)苯基)己-4-炔酸(化合物95)
以中间体90和4-苯基哌嗪3为原料参照实施例1的制备方法制备化合物95。MS(ESI,m/z):517[M+H]+。
实施例96------3-(4-((2-氯-4-(螺(茚-1,4’-哌啶)-1’-基-羰基)苄基)氧)苯基)己-4-炔酸(化合物96)
以中间体90和中间体68为原料参照实施例1的制备方法制备化合物96。MS(ESI,m/z):540[M+H]+。
实施例97------3-环丙基-3-(4-((5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)丙酸(化合物97)
以中间体82和中间体63为原料参照实施例1的制备方法制备化合物96。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.20(m,2H),7.05(d,J＝3.6Hz,1H),6.98(t,J＝8.7Hz,2H),6.90(d,J＝4.6Hz,1H),6.87(d,J＝5.6Hz,2H),6.82(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),5.20(s,2H),3.93–3.87(m,4H),3.16–3.10(m,4H),2.80–2.67(m,2H),2.35(dd,J＝17.2,7.6Hz,1H),1.06–0.96(m,1H),0.61–0.53(m,1H),0.47–0.38(m,1H),0.26(td,J＝9.6,4.9Hz,1H),0.14(td,J＝9.8,5.0Hz,1H)，MS(ESI,m/z):508[M+H]+。
实施例98------3-(4-((5-(3,4-二氢-2H-苯[b][1,4]恶嗪-4-羰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物98)
以中间体90和3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪为原料参照实施例1的制备方法制备化合物96。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.18(d,J＝3.8Hz,1H),7.06–7.01(m,1H),6.96(d,J＝3.8Hz,1H),6.94(d,J＝1.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),6.78–6.73(m,1H),5.18(s,2H),4.39–4.34(m,2H),4.10–4.03(m,3H),2.76(dd,J＝15.3,8.3Hz,1H),2.66(dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H)，MS(ESI,m/z):476[M+H]+。
实施例99------3-(4-((5-((3,4-二甲氧基苯基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)苯基)己-4-炔酸(化合物99)
以中间体90和3,4-二甲氧基苯胺为原料参照实施例1的制备方法制备化合物96。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.51(d,J＝3.6Hz,1H),7.42(d,J＝1.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.08(d,J＝3.7Hz,1H),6.94(dd,J＝14.1,5.4Hz,3H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),5.22(s,2H),4.06(td,J＝7.5,2.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.88(s,3H),2.82(dd,J＝15.6,8.0Hz,1H),2.71(dd,J＝15.7,7.1Hz,1H),1.84(d,J＝2.2Hz,3H)，MS(ESI,m/z):476[M+H]+。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围
1.实施例对GPR40的体外激动活性评价
以下方法用来测定实施例1对GPR40的激动活性。实验方法简述如下：
稳定转染人源GPR40的HEK293细胞株，培养于含10％FBS的高糖DMEM培养液。实验前一天将细胞接种于96孔细胞培养板，25000个细胞每孔。实验当天，配制Fluo-8工作液(Hank's平衡盐溶液含Fluo-82μM，丙磺舒2mM，1-(4-磺酸苯基)-4-(4-磺酸苯基偶氮)-5-吡唑啉酮-3-羧酸三钠盐1.5mM,甲基红钠盐14mM)。弃细胞培养液后加入Fluo-8工作液，100μL每孔，37℃5％CO2孵育1小时。待测化合物的DMSO储备液以Hank's平衡盐溶液稀释40倍置于96孔样品板。将孵育完成的细胞板及准备完毕的样品板放于Flexstation多功能酶标仪工作站，设置加药25μL每孔，检测加药后细胞内钙离子信号。阳性对照化合物为终浓度为5μM的TAK-875，空白对照为含0.5％DMSO的Hank's平衡盐溶液。
数据统计
钙离子信号以MAX-MIN转化为原始数据，应用GraphPad Prism软件计算化合物的EC50。部分化合物结果见表1。
表1：部分化合物对于CHO/GPR40细胞的激动活性(EC50)
2.血脑屏障通透性评价
检测本发明化合物对血脑屏障的通透性，用以避免激活脑内GPR40受体。
以下方法用来测定实施例化合物对ICR小鼠的血脑通透能力。实验方法简述如下：
受试动物ICR小鼠9只，雄性，体重18-22g，随机分成3组，每组3只，实验前禁食12小时，自由饮水，给药后2小时统一进食。口服灌胃给药溶液首先加0.1％吐温80碾磨混合均匀，然后以1％HPMC(羟丙基甲基纤维素)配制，混匀待用。灌胃给予受试动物30mg/kg药物剂量，给药后于0.6小时取心脏全血，置EDTA-Na2(乙二胺四乙酸二钠)抗凝管中，全血样品立即11000rpm离心5分钟，分离血浆，立即准确吸取50μL血浆预先加好250μL的甲醇-乙腈溶液(v/v，1:1)的离心管中，混匀，冻存于-20℃待测。随后用生理盐水灌流解剖采集脑组织，组织样品用生理盐水冲洗干净后，用滤纸将将水分吸干，于-20℃冻存待测。取血浆样品50μL于离心管中，加入250μL甲醇-乙腈溶液(v/v，1:1)沉淀，涡流1min，离心(11000rpm)5min。取15μL上清液与30μL水混匀后进样分析。在脑组织样品中加入相当于重量5倍体积的PBS溶液，匀浆，匀浆液涡流1min，超声20min，取组织匀浆液50μL于离心管中，加入250μL甲醇-乙腈溶液(v/v，1:1)沉淀，涡流1min，离心(11000rpm)5min。取15μL上清液与30μL水混匀后进样分析。
数据分析
按以下公式计算组织中的药物浓度Tissue Conc.(包括血浆样品浓度Cplasma，脑组织浓度Cbrain(ng/g))，测得浓度(C，ng/mL)、稀释因子(Factor，μL/mg)；
Tissue Conc.＝C×Factor；
B/P＝Cbrain/Cplasma；
极性表面积tPSA和LogP是由ChemBioDraw Ultra12.0计算而得。
实施例实验结果见表2
表2：阳性对照化合物LY2881835以及实施例化合物对于ICR小鼠的血脑屏障的通透性
结论：本发明涉及一类具有酰胺结构的化合物，部分化合物具有与阳性对照化合物LY2881835相当的体外活性，部分化合物甚至更优；口服同等剂量，化合物41和化合物66具有更高的血药浓度，体现本发明化合物具有更优的口服吸收性质；本发明化合物具有更低的B/P值，表明透过血脑屏障的能力更差，或能进一步降低中枢神经系统中不期望的副作用，这种性质或与酰胺基团的引入以及化合物理化性质的改变(如极性表面积tPSA和LogP)有关。
本发明中所涉及的化合物或可用于制备通过调节GPR40活性而治疗糖尿病或代谢综合症的药物。本发明化合物在活性、药代性质和血脑通透性质方面的表现或可有助于制备更加安全有效的糖尿病药物。

Claims (10)

1.如下通式(I)所示的酰胺化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环A为5-7元杂芳基或6-10元芳基；
M选自O、S或-N(C1-6烷基)-；
R1选自氢或卤素；R2选自羟丙基、环丙基或丙炔基；
或者，
R1和R2可和与之邻近的苯环连接成苯并二氢吡喃环，此时环A不为6-10元芳基；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
R4、R5各自独立的选自氢、茚满基、C1-6烷基、5-7元杂环基、C6-18芳基、C5-18杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自R6的取代基取代；
R6各自选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-18芳基、苄基、被C1-6烷基取代的或未取代的5-7元杂环基；
或者，
R4和R5可与其相连的氮原子一起形成一个5-7元杂环基，所述杂环基含有1个至3个各自独立地选自N、O、S的杂原子，所述5-7元杂环基任选进一步被一个或多个选自R7a、R7b、R7c的取代基取代，或者，R4和R5与其相连的氮原子一起形成的5-7元杂环可以与芳环或芳杂环形成螺环；
R7a、R7b、R7c各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C5-18杂芳基、苄基、5-7元杂环基甲酰基，所述C1-6烷基、C6-18芳基、C5-18杂芳基、苄基任选可被一个或多个R8取代，且当R7a、R7b、R7c任一个选自杂芳基时，环A不为6-10元芳基；
R8各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、6-10元芳基、5-7元杂环基；
或者，
R7a、R7b和R7c中相邻的两个连接起来形成一个芳环或芳杂环，与R4和R5形成的杂环相稠和，所述的芳环或芳杂环任选可被一个或多个R9取代；
R9各自独立地选自氢、三氟甲基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基。
2.如权利要求1所述的酰胺化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式或其可药用的盐，其中所述化合物为由下面通式之一所示的酰胺化合物：
其中：
环A选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、苯基或吡啶基；
e为1、2或3；
M选自O、S或-N(C1-6烷基)-；
R1选自氢或卤素；
R2选自1-羟丙基、环丙基或1-丙炔基；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
R7a、R7b、R7c各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C5-18杂芳基、苄基、5-7元杂环基甲酰基，所述C1-6烷基、C6-18芳基、C5-18杂芳基、苄基任选可被一个或多个R8取代；
R8各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、6-10元芳基、5-7元杂环基；
或者，
R7a、R7b和R7c中相邻的两个连接起来形成一个芳环或芳杂环，与相连的5、6或7元杂环相稠和，所述的芳环或芳杂环任选可被一个或多个R9取代；
R9各自独立地选自氢、三氟甲基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基。
3.如权利要求1所述的酰胺化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式或其可药用的盐，其中，所述化合物为由下面通式之一所示的酰胺化合物：
其中：
环A选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、苯基或吡啶基；
e为1或2；
R3为氢或卤素；
R7a、R7b、R7c各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C5-18杂芳基、苄基，所述C1-6烷基、C6-18芳基、C5-18杂芳基、苄基任选可被一个或多个R8取代；
R8各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、6-10元芳基、5-7元杂环基；
或者，
R7a、R7b和R7c中相邻的两个连接起来形成一个芳环或芳杂环，与相连的5、6或7元含氮杂环相稠和，所述的芳环或芳杂环任选可被一个或多个R9取代；
R9各自独立地选自三氟甲基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基。
4.如权利要求1所述的酰胺化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式或其可药用的盐，其中，所述化合物为由下面通式之一所示的酰胺化合物：
其中，环A选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基或苯基；
R3为氢或氯；
e为1或2；
R6a、R6b各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或5-7元杂环基；
R7a、R7b、R7c各自独立地选自氢，茚基，胡椒基，四氢呋喃-2-甲酰基，甲基，甲氧基，乙基，环丙基，环戊基，环己基，被选自卤素、甲氧基、甲基、乙基、叔丁基、羟基、氰基、硝基、三氟甲基中的1至2个取代基取代或未取代的苯基，被卤素、甲基、甲氧基、乙基、叔丁基、羟基、氰基、硝基、三氟甲基取代或未取代的苄基，被卤素、硝基、甲基、甲氧基取代或未取代的嘧啶基，被卤素、硝基、甲基、甲氧基取代或未取代的吡啶基；
或，
R7a、R7b和R7c中相邻的两个连接起来形成苯环，与相连的5、6或7元含氮杂环相稠和，苯环可被一个或多个R9取代；
R9各自选自卤素、硝基、三氟甲基、氰基、甲基或甲氧基。
5.如权利要求4所述的酰胺化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式或其可药用的盐，
其中，环A选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基或苯基；
R3为氢或氯；
e为1或2；
R6a、R6b各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、吗啉基或4-甲基哌啶基；
R7a、R7b、R7c各自独立地选自氢、茚基、胡椒基、四氢呋喃-2-甲酰基、环丙基、环己基、甲基、嘧啶基、吡啶基、苯基、苄基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-硝基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3-硝基苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-乙基苄基、2-硝基吡啶基、3-甲基吡啶基、3-甲氧基吡啶基、4-甲氧基吡啶基、3-氟吡啶基、4-氟吡啶基；
或，
R7a、R7b和R7c中相邻的两个连接起来形成苯环，与相连的5、6或7元含氮杂环相稠和，苯环可被一个或多个R9取代；
R9各自选自甲氧基、氯、甲基。
6.如权利要求1所述的酰胺化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式或其可药用的盐，其中，所述的酰胺选自下列化合物：
7.一种药物组合物，其含有治疗有效量的选自如权利要求1～6中任意一项所述的酰胺化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、或其可药用的盐及药学上可接受的载体。
8.如权利要求1～6中任意一项所述的酰胺化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、或其可药用的盐，或如权利要求7所述的药物组合物在制备用于调节GPR40活性的药物中的用途。
9.如权利要求1～6中任意一项所述的酰胺化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、或其可药用的盐，或如权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗糖尿病、代谢性综合症、炎症、肿瘤的药物中的用途。
10.如据权利要求9所述的用途，其中所述的糖尿病为II型糖尿病。
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