CN107529531A - 三氮唑－n－苯乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
三氮唑－n－苯乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通式(I)化合物及其盐，这类化合物有较强的逆转肿瘤多药耐药(MDR)作用，部分化合物活性远高于维拉帕米，并且具有较小的细胞毒性，本发明还涉及含有它们的药物制剂。本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类P-糖蛋白抑制剂，本发明还公开了其制备方法以及该类化合物在多药耐药逆转剂中的应用。
技术背景
多药耐药(multidrug resistance，MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药后，对其它结构和作用机制不同的抗肿瘤药物也产生交叉耐药的现象。多药耐药的发生是目前肿瘤化学治疗失败的一个主要原因，同时也是肿瘤治疗中最常见、棘手的问题。因此，寻找逆转MDR药物以抑制多药耐药的产生已成为肿瘤治疗中亟待解决的问题。
肿瘤多药耐药现象产生的机制多样，涉及复杂的分子生物学基础目前尚未被完全解析，但其中肿瘤细胞跨膜转运蛋白——(P-glycoprotein，P-gp)的过度表达被认为是多药耐药产生的最主要原因。过度表达的P-糖蛋白利用ATP水解释放的能量将进入肿瘤细胞内的药物泵出细胞外，导致细胞内抗肿瘤药物的浓度低于有效浓度，使肿瘤细胞对多种化疗药物耐受，从而产生MDR。自第一个多药耐药逆转剂维拉帕米被发现以来，多药耐药逆转剂的研究已历经三代。其中第一代以维拉帕米和环孢霉素A为代表，此类抑制剂具有较大的心血管副作用；第二代抑制剂活性增强，如Valspodar和Biricodard，但该类抑制剂明显影响与其联合应用抗癌药物的血浆药物动力学，限制了其在临床上的应用；第三代抑制剂是基于构效关系研究而设计开发的化合物，此类化合物抑制剂具有较好的活性和选择性，如Elacridar、Tariquidar和WK-X-34等。然而，由于各种副作用的出现，目前仍未有有效的逆转剂应用于临床治疗。
本发明涉及结构新颖的三氮唑-N-苯乙基四氢异喹啉类化合物，其具有P-糖蛋白抑制活性，该系列化合物均未表现出明显细胞毒作用，且部分化合物逆转活性高于维拉帕米。所述通式(I)化合物及其药用盐具有潜在的预防和治疗肿瘤多药耐药发生的作用，具有在制备抗肿瘤药物中应用的价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型具有P-gp抑制作用的新型肿瘤多药耐药逆转剂。该类化合物具有三氮唑-N-苯乙基四氢异喹啉结构，有较低的细胞毒性和较强的MDR逆转活性，有利于提高抗肿瘤药物的疗效。
本发明的目的在还于提供一类三氮唑-N-苯乙基四氢异喹啉类肿瘤多药耐药逆转剂的制备方法。
详细发明内容如下：
本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
其中R1和R2选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代C1～C5烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰胺基、硝基、苯基或者当R1和R2取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形苯环或亚甲二氧基取代基；
其中X选自：-NHCO-或-CONH-基团；
其中Y选自：-O-或-NH-基团；
其中R3选自：取代或未取代C1～C5烷基、取代或未取代C1～C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、环烷基；
本发明的优选方案，一种通式(I)的化合物或其可药用的盐，其是通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中X选自：-NHCO-，-CONH-；
其中Y选自：-O-或-NH-基团；
其中R3选自：取代或未取代C1～C5烷基、取代或未取代C1～C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、环烷基；
本发明的优选化合物包括，但不限于：
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-苯甲酰苯胺(1)；
N-(3-(异丙基)苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(2)；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(3)；
N-苯基-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(4)；
N-(4-叔丁基苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(5)；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(3-苯甲基)苯甲酰胺(6)；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺(7)；
N-(3，4-二氟苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(8)；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺(9)；
N-(4-正丁基苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(10)；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(11)；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(3，4-二甲氧基苯基)苯甲酰胺(12)；
N-(4-溴苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(13)；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰胺(14)；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-苯乙基-苯甲酰胺(15)；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-苯甲酰胺(16)；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-N-(2-乙基苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(17)；
N-(4-氯苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(18)；
N-(4-氟苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(19)；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-N-异丁基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(20)；
部分化合物的结构为：
根据本发明，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的加成盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸以及与类似的已知可以接受的酸所成的盐。
本发明三氮唑-N-苯乙基四氢异喹啉类化合物的制备方法如下：
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1、化合物对耐阿霉素人白血病细胞(K562/A02)的逆转作用
维拉帕米(Verapamil，VRP)作为阳性对照。K562/A02(耐阿霉素人白血病细胞株)用含10％小牛血清的和加入终浓度为1mg/L阿霉素(ADM)的RPMI 1640培养基在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养，并且实验前耐药细胞株在无阿霉素的条件下培养14天。取对数生长期的细胞，以1×104个/ml密度接种于96孔培养板中，在37℃ 5％CO2条件下培养24h后，分别加入终浓度为5μmol/L的受试化合物和一系列浓度梯度的阿霉素，继续孵育48h后，每孔加入MTT(5mg/ml)，再培养4小时，离心，洗板机吸去培养液，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床振摇20min，然后在酶标仪上以波长570nm进行测定，分别计算抑制细胞生长达50％时的浓度，以IC50值表示，逆转倍数以IC50(ADM)/IC50(ADM+逆转剂)表示。
本实验测定了20个化合物在2μmol/L浓度下对耐阿霉素的白血病细胞抗药性的逆转活性，如表1所示，试验结果表明，20个化合物均具有逆转MDR活性，且部分化合物的逆转活性超过阳性对照品维拉帕米。
表1化合物(2μM)对耐阿霉素人白血病细胞耐药性的逆转作用
2、化合物的细胞毒作用
本试验测试了20个化合物对K562/A02和K562细胞的细胞毒作用。耐阿霉素的人白血病细胞株K562/A02用含10％小牛血清的和加入终浓度为1mg/L阿霉素RPMI 1640培养基在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养，并且实验前耐药细胞株在无阿霉素的条件下培养14天。取对数生长期的细胞，以6×104个/ml密度接种于96孔培养板中，每孔180μL，在37℃5％CO2条件下培养。过夜后分组，分别为空白对照组、受试化合物组。受试化合物组中分别加入终浓度为一系列浓度梯度的待测化合物；阳性对照组给予阿霉素；空白对照组给予等体积的0.1％DMSO。给药体积均为20μL。孵育48小时，然后每孔加入20μl MTT(5mg/ml)，再培养4小时，离心，洗板机吸去培养液，每孔加入150μl DMSO溶解，摇床振摇20min，然后在酶标仪上于波长490nm处读取光密度(OD)，计算化合物对细胞的抑制率，并以GraphPad Prism5.0软件中的量效曲线计算化合物的IC50值。
试验结果如表2所示，从测试结果可以看出，所有化合物对K562/A02细胞和K562细胞均没有明显细胞毒性(IC50＞100μM)。
表2化合物I-7对K562细胞和K562/A02细胞的细胞毒作用
3、不同浓度化合物15对K562/A02细胞耐阿霉素的逆转作用
维拉帕米(Verapamil，VRP)为阳性对照。K562/A02耐阿霉素人白血病细胞株用含10％小牛血清的和加入终浓度为1mg/L阿霉素(ADM)的RPMI 1640培养基在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养，并且实验前耐药细胞株在无阿霉素的条件下培养14天。取对数生长期的细胞，以1×104个/ml密度接种于96孔培养板中，在37℃、5％CO2条件下培养24h后，分别加入终浓度为10μmol/L，5μmol/L，2.5μmol/L，1.25μmol/L，0.625μmol/L，0.3125μmol/L，0.156mmol/L，0.078mmol/L的受试化合物15和一系列浓度梯度的阿霉素，继续孵育48h后，每孔加入MTT(5mg/ml)，再培养4小时，离心，洗板机吸去培养液，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床振摇20min，然后在酶标仪上以波长570nm进行测定，分别计算抑制细胞生长达50％时的浓度，以IC50值表示，逆转倍数以IC50(ADM)/IC50(ADM+逆转剂)表示。试验结果如表3所示，表明化合物15在浓度降低到1.25μmol/L时仍具有较高逆转K562/A02细胞耐药性的作用，逆转倍数高达5.2，而且化合物15对逆转K562/A02耐阿霉素细胞的敏感性远远高于维拉帕米。
表3不同浓度化合物15对K562/A02细胞耐阿霉素逆转作用
以上药理学数据显示，本发明通式(I)化合物均无论在K562还是K562/A02细胞株上未表现出明显的细胞毒，且与阳性对照药维拉帕米相比部分化合物具有更强的逆转肿瘤多药耐药的作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。口服用药品和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。可按照本领域内熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克体重24小时给药的式(I)化合物的总量为约0.01-80mg，优选总量约0.1-40mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。
然而，如果必要，可偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间或间隔。
以下通过实施例对本发明作进一步描述。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
6，7-二甲氧基-2-(4-硝基苯乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(a)的制备
100ml单颈瓶中加入对硝基苯乙基溴(2.42g，10mmol)，6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2.41g，10.5mmol)，无水碳酸钾(3.48g，25.2mmol)，乙腈50ml。加热回流18h后，冷却，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液经减压蒸馏除去溶剂后得到黄色固体。以乙醇对该固体进行重结晶，得到黄色针状结晶固体2.76g，产率81.2％。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.16-8.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57-7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，6.65(s，1H)，6.62(s，1H)，3.69(s，6H)，3.53(s，2H)，3.00-2.94(t，J＝6.9Hz，2H，)，2.75-2.68(m，6H)。
实施例2
4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苯胺(b)的制备
100ml单颈瓶中，加入化合物a(11.02g，32.2mmol)，乙醇/二氯甲烷混合溶剂(1∶1，60mL)，Pd/C(0.58g)，室温下氢气还原反应48h。硅藻土作铺垫层过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液经减压蒸除溶剂，得到淡黄色固体，二氯甲烷/石油醚重结晶得到米白色固体7.9g，产率79.0％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.05-7.01(d，J＝8.1Hz，2H)，6.65-6.62(d，J＝8.1Hz)，6.60(s，6H)，3.64(s，2H)，3.57(s，2H)，2.85-2.68(m，8H)。
实施例3
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-苯甲酰苯胺(1)的制备
(a)2-(4-叠氮苯乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(c)的制备
化合物b(4.8g15.36mmol)溶于30ml 50％的乙酸中，在0-5℃下，缓慢滴入亚硝酸钠(1.38g19.97mmol)，保持温度不变，剧烈搅拌50min。0-5℃下，分批加入叠氮化钠(1.40g21.51mmol)，保持温度不变，继续搅拌1h。将反应液倒入200ml冰水中，乙酸乙酯萃取(3*100mL)，有机层先后经过水洗(3*60mL)，饱和碳酸氢钠洗(3*60mL)，饱和食盐水洗(3*50mL)，最后加入无水硫酸钠干燥。经过减压蒸馏除去溶剂，得到3.3g粉红色固体，产率64％，mp：68-70℃
(b)2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-苯甲酰苯胺的制备
100ml单颈瓶中加入化合物c(0.198mg，587.58μmol)，化合物d(0.2g，587.58mmol)，15ml 75％的甲醇溶液，室温搅拌使得固体溶解，加入抗坏血酸钠(30mg)，CuSO4(8mg)，室温搅拌24-48h，减压蒸除溶剂中的甲醇，得到固体粗品。二氯甲烷溶解粗品，萃取，有机层用饱和食盐水洗涤(20ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到油状物，柱层析纯化，流动相配比为乙酸乙酯∶甲醇＝75∶1，得到纯品淡黄色固体0.3g，产率58.3％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H-CONH-)，7.88(s，1H-NCH＝C-)，7.83(s，1H-ArH)，7.58(dd，J＝15.6，7.6Hz，4H-ArH)，7.34(t，J＝15.4Hz，4H-ArH)，7.09(t，J＝14.9Hz，2H-ArH)，6.62(s，1H)，6.55(t，1H-ArNH)，6.44(s，1H-ArH)，4.61(d，2H-NHCH2-)，3.85(s，12H-OCH3)，3.67(s，2H-NCH2Ar)，2.98(s，2H-CH2Ar)，2.82(s，6H--CH2-).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.61，154.25，147.61，147.17，146.11，141.38，140.23，138.07，135.21，129.94，128.98，126.32，126.08，124.29，120.79，120.48，120.00，112.42，111.43，109.53，107.12，97.23，59.65，57.36，55.93，55.66，51.00，39.97，33.47，28.61，ESI-MS m/z：649.3([M+H]+
实施例4
N-(3-(异丙基)苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(2)的制备；
参照实施例3中1的制备方法，制得化合物2，得淡黄色固体，产率59％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H-CONH-)，7.88(s，1H-NCH＝C-)，)，7.82(t，J＝5.9Hz，1H-ArH)，7.62(d，J＝8.2Hz，2H-ArH)，7.40(d，J＝4.6Hz，3H-ArH)，7.38-7.30(m，2H-ArH)，7.09(s，1H-ArH)，7.03(d，J＝7.4Hz，1H-ArH)，6.62(s，1H-ArH)，6.55(t，1H-ArNH)，6.47(s，1H-ArH)，4.63(d，J＝5.9Hz，2H-NHCH2)，3.87(d，J＝7.6Hz，12H-OCH3)，3.68(s，2H-NCH2Ar)，3.02-2.94(m，2H-CH2Ar)，2.92(m，J＝7.0Hz，1H-CH3CHCH3)，2.90-2.74(m，6H-CH2)，1.28(d，J＝6.9Hz，6H-2CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.06，153.8，149.53，146.80，145.6，141.07，140.9，139.8，137.6，137.4，134.5，129.5，128.45，125.8，122.02，120.00，119.5，118.4，117.79，111.9，110.86，109.00，96.8，59.21，56.9，55.5，55.4，55.2，50.5，39.51，33.7，33.02，28.1，23.5.，ESI-MS m/z：691.3([M+H]+。
实施例5
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(3)的制备；
参照实施例3中1的制备方法，制得化合物3，得到纯品淡黄色固体，产率：65.2％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝5.4Hz，1H NHCO-)，7.90(s，1H NCH＝C-)，)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H-ArH)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H-ArH)，6.82(t，J＝6.8Hz，2H-ArH)，6.77(s，1H-ArH)，6.74(s，1H-ArH)，6.62(s，1H-ArH)，6.55(s，1H-ArH)，6.40(s，1H-ArH)，6.07(s，J＝5.4Hz，1H，ArNH)，4.61(d，J＝5.5Hz，2H-NHCH2)，3.80(d，J＝32.7Hz，18H-OCH3)，3.67(s，2H-CH2Ar)，3.63(m，J＝6.6Hz，2H，NHCH2CH2Ar，)，3.04-2.93(m，2H，CH2CH2NH-)，2.91-2.76(m，8H，4CH2-).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.27，153.83，149.15，147.50，145.91，141.32，139.73，137.64，135.27，131.57，129.93，126.16，126.05，122.03，120.74，120.48，119.92，112.07，111.95，111.40109.50，106.59，96.64，59.65，57.18，55.93，55.86，50.99，40.92，39.72，35.33，33.47，28.59，ESI-MS m/z：737.3([M+H]+。
实施例6
N-苯基-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(4)的制备；
参照实施例3中1的制备方法，制得化合物4，得到淡黄色固体，产率54.9％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(t，J＝5.8Hz，1H，CONH-)，7.86(s，1H-NCH＝C-)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H-ArH)，7.42-7.27(m，7H-ArH)，6.90(s，1H-ArH)，6.60(s，1H-ArH)，6.53(s，1H-ArNH)，6.41(s，1H-ArH)，4.60(t，J＝5.0Hz，4H--NHCH2-NHCH2Ar，)，3.82(t，J＝10.6Hz，12H-OCH3)，3.69(s，2H，-NCH2Ar)，3.04-2.93(m，2H，-CH2Ar)，2.89-2.75(m，6H-CH2-).13C NMR(75MHz，DMSO)δ169.07，153.83，147.66，147.41，146.72，146.60，141.79，140.53，139.33，135.21，130.45，128.68，127.64，127.12，127.07，126.43，121.47，120.43，113.97，112.34，110.53，105.79，96.70，59.48，57.33，55.97，55.52，50.93，42.69，38.90，32.78，28.73.，ESI-MS m/z：663.3([M+H]+。
实施例7
N-(4-叔丁基苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(5)的制备；
参照实施例3中1的制备方法，制得化合物5，得到淡黄色固体，产率50.3％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.78(s，1H-CONH-)，8.68(s，1H-NCH＝C-)，)，8.16(t，1H-ArH)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H-ArH)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H-ArH)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H-ArH)，7.37(s，1H-ArH)，7.34(s，1H-ArH)，7.31(s，1H-ArH)，6.65(s，1H-ArH)，6.63(t，1H-ArNH)，6.54(s，1H-ArH)，4.54(d，J＝4.8Hz，2H-NHCH2)，3.85-3.69(m，12H-OCH3)，3.54(s，2H，-NCH2Ar)，2.89(d，J＝6.8Hz，2H--CH2Ar)，2.70(s，6H-CH2-)，1.27(s，9H-3CH3).13C NMR(75MHz，DMSO)δ167.42，153.69，146.92，146.18，146.10，145.66，141.29，138.80，136.53，134.72，129.95，126.63，125.92，124.96，120.86，119.94，114.43，111.86，110.05，106.14，96.30，58.99，57.02，55.49，55.04，50.45，38.60，33.96，32.30，31.18，28.25，ESI-MS m/z：705.3([M+H]+。
实施例8
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(3-苯甲基)苯甲酰胺(6)的制备；
参照实施例3中1的制备方法，制得化合物6，得到淡黄色固体，产率63.9％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H-NHC0-)，7.89(d，J＝11.6，5.4Hz，2H-NCH＝C--ArH-)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H-ArH)，7.46-7.25(m，5H-ArH-)，7.12(s，1H-ArH-)，7.00(d，J＝7.3Hz，1H-ArH-)，6.65(s，1H-ArNH-)，6.58(，1H-ArH)，6.49(s，1H-ArH)，4.63(t，J＝12.5Hz，2H，-NHCH2-)，3.89(dd，J＝6.1，3.6Hz，12H-OCH3)，3.71(s，2H，，-NCH2Ar)，3.00(dd，J＝20.9，12.3Hz，2H-CH2Ar)，2.86(dt，J＝12.3，5.6Hz，6H-CH2-)，2.38(d，J＝14.6Hz，3H-CH3).13C NMR(75MHz，DMSO)δ167.95，154.15，148.15，147.38，146.63，141.79，139.51，139.31，138.01，135.19，130.45，129.28，128.70，127.09，126.40，124.50，121.97，121.51，120.43，118.60，112.34，110.53，96.78，59.46，57.40，55.97，55.50，50.92，32.76，28.71，21.60.，ESI-MS m/z：663.3([M+H]+
实施例9
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺(7)的制备；
参照实施例3中1的制备方法，制得化合物7，得到淡黄色固体，产率58.2％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H-NHCO)，8.51(s，J＝7.9Hz，1H-NCH＝C-)，8.24(t，J＝5.4Hz，1H-ArH)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H-ArH)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H-ArH)，7.54(d，J＝8.3Hz，2H-ArH)，7.44(s，1H-ArH)，7.25-7.06(m，3H-ArH)，6.78(s，1H-ArH)，6.71(t，1H-ArNH)，6.62(s，1H-ArH)，4.82(d，J＝5.9Hz，2H-NHCH2-)，)，4.08(s，3H-OCH3)，4.05-4.01(m，12H-OCH3)，3.83(s，2H-NCH2Ar)，3.18-3.10(m，2H-CH2Ar)，3.07-2.94(m，6H-CH2-).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ166.89，153.84，147.88，146.87，145.94，140.87，139.49，129.45，127.31，125.85，125.58，124.09，123.12，122.55，120.60，119.99，119.49，114.49，111.93，110.87，109.56，108.96，106.55，96.31，59.23，56.97，，55.41，55.20，50.53，39.29，33.04，28.17.，ESI-MS m/z：679.3([M+H]+。
实施例10
N-(3，4-二氟苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(8)的制备；
参照实施例3中1的制备方法，制得化合物8，得到淡黄色固体，产率70.4％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.99(s，1H-NHCO-)，8.68(s，1H-NCH＝C-)，8.11(s，1H-ArH)，7.78(d，J＝8.2Hz，3H-ArH)，7.46(d，J＝8.4Hz，3H-ArH)，7.35(s，1H-ArH)，6.63(d，J＝7.5Hz，2H-ArH)，6.55(s，1H-ArNH)，5.76(d，J＝4.5Hz，1H-ArH-)，4.56(s，2H-NHCH2-)，3.89-3.67(m，12H-OCH3)，3.54(s，2H-NCH2Ar)，2.90(s，2H-CH2Ar)，2.70(s，6H-CH2-).13CNMR(75MHz，DMSO)δ167.51，154.08，147.15，146.90，145.98，141.29，138.83，136.22，134.70，129.93，126.60，125.90，120.99，119.03，117.31，117.10，116.96，116.86，114.34，111.83，110.02，109.82，109.53，105.34，96.27，58.96，57.04，55.48，55.02，50.42，38.41，32.27，28.23.，ESI-MS m/z：685.3([M+H]+。
实施例11
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺(9)的制备；
参照实施例3中1的制备方法，制得化合物9，得到淡黄色固体，产率67.5％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H-NHCO)，8.04(s，1H-NCH＝C-)，7.89(t，J＝5.9Hz，1H，-ArH)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H-ArH，)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H-ArH)，7.46-7.37(m，2H-ArH)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H-ArH)，6.86(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H-ArH)，6.78(s，1H-ArH)，6.71(t，1H-ArNH)，6.60(d，J＝9.7Hz，1H-ArH)，4.77(d，J＝5.8Hz，2H-CH2Ar)，4.09-3.94(m，15H-OCH3)，3.83(s，2H-NCH2Ar)，3.21-3.07(m，2H-CH2Ar)，2.99(m，J＝11.4，5.4Hz，6H-CH2-).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.05，160.49，154.67，148.31，147.48，141.31，140.79，140.09，138.45，135.84，130.51，130.20，129.98，126.08，121.06，120.51，113.39，112.80，111.81，110.57，109.90，107.84，106.93，97.84，59.66，57.85，56.47，55.86，55.69，51.26，40.57，28.48.，ESI-MS m/z：679.3([M+H]+。
实施例12
N-(4-正丁基苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(10)的制备；
参照实施例3中1的制备方法，制得化合物10，得到淡黄色固体，产率67.6％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H-NHCO-)，7.88(s，1H-NCH＝C)，7.61(d，J＝8.1Hz，2H-ArH-)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H-ArH-)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H-ArH-)，7.28(s，1H-ArH-)，7.18(d，J＝7.8Hz，2H-ArH-)，7.08(s，1H-ArH-)，6.62(s，1H-ArH-)，6.55(s，1H-ArNH-)，6.45(s，1H)，4.59(d，J＝11.9Hz，2H，-NHCH2-)，4.00-3.79(m，12H-OCH3)，3.67(s，2H，-NCH2Ar)，2.97(d，J＝17.3，9.0Hz，2H-CH2Ar)，2.84(d，J＝7.0Hz，6H-CH2-)，2.68-2.41(m，2H，CH2-)，，1.39(d，J＝15.3，8.1Hz，2H，CH2-)，1.01-0.85(m，5H，CH2CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.08，153.66，146.80，145.57，140.83，139.68，138.44，136.62，135.00，129.52，128.44，125.74，125.52，120.37，120.01，119.50，117.79，11162，110.83，108.91，106.55，96.65，59.21，56.84，55.43，55.17，53.17，50.52，39.46，34.59，33.20，33.01，28.11，21.78，13.48.，ESI-MS m/z：705.3([M+H]+。
实施例13
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(11)的制备；
参照实施例3中1的制备方法，制得化合物11，得到淡黄色固体，产率67.3％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H-NHCO)，8.42(s，2HArH，NCH＝C-)，8.16(d，J＝8.3Hz，2H-ArH-)，7.98(dd，J＝10.4，5.2Hz，2H-ArH-)，7.92(d，J＝8.2Hz，2H-ArH-)，7.63(s，1H-ArH-)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H-ArH-)，7.16(s，1H-ArH)，7.10(t，1H-ArNH)，6.99(s，1H-ArH)，5.15(d，J＝4.8Hz，2H，NHCH2)，4.63-4.27(m，15H，5OCH3)，4.21(s，2H，-NCH2Ar)，3.51(d，J＝7.7Hz，2H，-CH2Ar)，3.37(dd，J＝9.2，5.2Hz，6H，-CH2)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.59，156.57，154.12，147.26，146.05，142.45，141.36，140.15，135.21，130.92，129.94，126.05，122.83，120.48，119.97，114.20，112.17，111.36，109.45，106.95，97.11，94.97，59.69，57.35，55.92，55.67，55.51，51.01，39.94，33.51，28.63.，ESI-MS m/z：679.3([M+H]+。
实施例14
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(3，4-二甲氧基苯基)苯甲酰胺(12)的制备；
参照实施例3中1的制备方法，制得化合物12，得到淡黄色固体，产率61％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.85(s，1H-NHCO)，7.81(s，1H NCH＝C-)，7.26(d，J＝5.3Hz，1H-ArH)，6.89(d，J＝8.3Hz，2H-ArH)，6.57(d，J＝8.3Hz，2H-ArH)，6.46-6.38(m，2H-ArH)，6.29(d，J＝8.6Hz，1H-ArH)，6.01(d，J＝8.7Hz，1H-ArH)，5.75(d，J＝7.2Hz，2H-ArH，-ArNH)，5.65(s，1H-ArH)，3.65(d，J＝4.9Hz，2H，-NHCH2-)，2.96(d，J＝14.9Hz，3H-OCH3)，2.84(dd，J＝9.2，6.4Hz，15H-OCH3)，2.65(s，2H，-NCH2Ar)，2.00(d，J＝7.1Hz，2H-CH2Ar)，1.81(s，6H-CH2-)，13C NMR(75MHz，DMSO)δ167.74，154.01，148.93，147.32，146.64，145.52，144.40，141.77，139.22，134.98，133.06，130.45，127.05，126.35，121.51，120.40，118.73，113.51，112.22，110.40，109.45，106.69，105.78，96.73，59.52，57.44，56.03，50.95，41.5，32.77，28.74.ESI-MS m/z：709.3([M+H]+。
实施例15
N-(4-溴苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(13)的制备；
参照实施例32中1的制备方法，制得化合物13，得到淡黄色固体，产率54.8％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H-NHCO)，8.71(s，1H NCH＝C-)，8.57(s，1H-ArH)，8.44(d，J＝7.7Hz，2H-ArH)，8.29(s，4H-ArH)，8.21(d，J＝7.4Hz，1H-ArH)，8.11(s，1H-ArH)，7.94(s，1H-ArH)，7.41(d，J＝20.8Hz，2H-ArH，-ArNH)，7.26(s，1H-ArH)，5.67-4.82(m，2H，-NHCH2-)，4.67(d，J＝6.5Hz，12H)，4.51(s，2H，-NCH2Ar)，3.78(d，J＝22.5Hz，2H-CH2Ar)，3.67(s，6H-CH2-).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.33，154.34，153.02，147.60，147.28，146.95，146.07，141.39，137.28，132.08，131.88，129.99，126.15，125.99，122.21，120.49，119.96，112.26，111.36，111.02，109.45，97.35，59.59，57.34，55.94，55.60，50.97，40.03，33.44，28.54，ESI-MS m/z：727.2([M+H]+。
实施例16
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰胺(14)的制备；
参照实施例3中1的制备方法，制得化合物14，得到淡黄色固体，产率69.8％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H-NHCO)，8.01(s，1H NCH＝C)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H-ArH)，7.69(s，1H-ArH)，7.51(d，J＝5.0Hz，1H-ArH)，7.49(d，1H-ArH)，7.41(s，1H-ArH)，7.00(d，2H-ArH)，6.74(s，1H-ArH)，6.67(s，1H-ArNH)，6.59(s，1H-ArH)，4.72(d，J＝5.0Hz，2H-NHCH2)，3.98(t，J＝5.1Hz，21H-OCH3)，3.80(s，2H-NCH2Ar)，3.15-3.07(m，2H-CH2Ar)，2.95(dd，J＝8.7，4.9Hz，6H-CH2)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.87，153.66，152.84，147.12，146.52，145.17，140.93，140.11，134.70，133.68，131.09，129.50，125.52，119.97，119.48，111.90，110.89，108.98，107.32，98.00，97.29，60.48，59.11，56.87，55.54，55.12，50.48，39.77，32.94，28.05.，ESI-MS m/z：739.3([M+H]+。
实施例17
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-苯乙基-苯甲酰胺(15)的制备；
参照实施例3中1的制备方法，制得化合物15，得到淡黄色固体，产率62.7％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.67(s，1H-CONH)，8.41(s，J＝5.4Hz，1H NCH＝C-)，8.24(t，J＝5.5Hz，1H-ArH)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H-ArH)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H-ArH)，7.35-7.14(m，6H-ArH)，6.65(s，1H-ArH)，6.63(s，1H-ArNH)，6.49(s，1H-ArH)，4.50(d，J＝5.3Hz，2H-NHCH2-)，3.80(s，3H-OCH3)，3.74-3.62(m，9H-OCH3)，3.55(s，2H-NCH2Ar)，3.41(dd，J＝14.4，6.2Hz，2HNHCH2CH2)，2.96-2.88(m，2HArCH2CH2NH)，2.85-2.78(m，2H-CH2Ar)，2.73(d，J＝11.2Hz，6H-CH2).13C NMR(75MHz，DMSO)δ168.82，153.38，147.17，146.50，146.07，141.55，139.88，138.99，134.99，130.22，128.87，128.54，126.88，126.26，126.17，，121.24，120.19，113.87，112.12，110.30，106.11，96.47，59.26，57.08，55.73，55.64，55.29，50.71，38.83，35.56，32.55，28.51.，ESI-MS m/z：677.3([M+H]+
实施例18
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-苯甲酰胺(16)的制备；
参照实施例3中1的制备方法，制得化合物16，得到淡黄色固体，产率45.5％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(s，2H-CONH，NCH＝C-)，7.85(d，J＝29.3Hz，2H-ArH)，7.70(dd，J＝29.1，6.9Hz，3H-ArH)，7.49(dd，J＝48.3，6.5Hz，4H-ArH)，7.31(s，1H)，6.62(d，J＝14.2Hz，1H-ArH)，6.57(t，1H-ArNH)，6.40(s，1H-ArH)，4.71(d，J＝5.3Hz，2H-NHCH2-)，3.92-3.85(m，12H，OCH3)，3.72(s，2H-NCH2Ar)，3.06-2.97(m，2H CH2Ar)，2.86(d，J＝8.7Hz，6H，CH2).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.89，155.35，147.72，147.26，146.34，141.12，139.4，135，134.3，132.2，130.1，129.94，127.71，126.03，125.94，124.29，122.3，120.53，119.82，113.71，111.43，109.51，101.54，95.15，59.47，56.5355.90，55.52，51.34，50.90，39.41，33.36，28.43.ESI-MS m/z：733.2([M+H]+
实施例19
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-N-(2-乙基苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(17)的制备；
参照实施例3中1的制备方法，制得化合物17，得到棕色固体，产率67.6％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.54(s，1H-CONH)，8.66(s，1H NCH＝C-)，)，8.31(t，1H-ArH)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H-ArH)，7.46(d，J＝6.2Hz，3H-ArH)，7.34-7.14(m，4H-ArH)，6.65(s，1H-ArH)，6.63(t，1H-ArNH)，6.54(s，1H-ArH)，4.51(d，J＝5.0Hz，2H NHCH2)，3.86-3.69(m，12H-OCH3)，3.55(s，2H-NCH2Ar)，2.89(d，J＝6.8Hz，2H-CH2Ar)，2.70(s，6H-CH2-)，2.59(dd，J＝14.9，7.4Hz，2H-ArCH2CH3)，1.13(dd，J＝16.9，9.5Hz，3H-CH3).13C NMR(75MHz，DMSO)δ168.37，153.93，147.62，147.37，146.79，141.75，140.20，，139.39，136.49，135.67，130.44，128.77，128.25，126.69，126.34，123.74，121.50，120.44，112.31，110.50，96.97，59.50，57.25，55.97，55.51，54.25，50.94，38.47，32.76，28.75，22.9，14.56.，ESI-MS m/z：677.3([M+H]+
实施例20
N-(4-氯苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(18)的制备；
参照实施例3中1的制备方法，制得化合物18，得到淡黄色固体，产率53％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.92(s，1H-CONH)，8.68(s，1H NCH＝C-)，8.13(s，1H-ArH)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H-ArH)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H-ArH)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H-ArH)，7.34(t，J＝13.0Hz，3H-ArH)，6.73-6.48(m，3H-ArNH，-ArH)，4.55(t，J＝8.0Hz，2H，-NHCH2-)，3.84-3.53(m，12H-OCH3)，3.32(s，H，-NCH2Ar，)，2.89(d，J＝7.0Hz，2H-CH2Ar)，2.70(s，6H-CH2).13C NMR(75MHz，DMSO)δ167.99，154.42，147.07，146.82，146.49，141.79，138.64，135.19，133.2，130.44，128.76，127.43，127.09，126.38，126.01，122.85，121.50，120.41，112.30，110.48，106.07，96.74，57.48，55.97，55.53，50.95，39.19，32.78，28.75.，ESI-MS m/z：683.2([M+H]+
实施例21
N-(4-氟苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(19)的制备；
参照实施例3中1的制备方法，制得化合物19，得到淡黄色固体，产率52.8％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.94(s，1H-CONH)，8.71(s，1H-NCH＝C-)，)，8.17(t，J＝5.2Hz，1H-ArH)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H-ArH)，7.67(dd，J＝8.9，5.1Hz，2H-ArH)，7.50(s，1H-ArH)，7.48(s，1H-ArH)，7.40(s，1H-ArH)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H-ArH)，6.73(s，1H-ArH)，6.70(t，1H--ArNH)，6.55(s，1H-ArH)，4.55(d，J＝4.9Hz，2H，-NHCH2)，3.76(dd，J＝24.5，13.0Hz，12H-OCH3)，3.42(s，2H-NCH2Ar)，2.87(s，2H-CH2Ar).2.70(s，6H-CH2).13C NMR(75MHz，DMSO)δ169.05，156.57，153.79，147.72，147.28，146.24，146.14，138.84，135.05，130.02，127.04，125.9，122.93，122.83，，121.03，120.09，115.05，114.75，114.31，111.72，109.88，105.74，96.26，56.98，55.54，55.74，49.73，39.05，32.56，28.58.，ESI-MS m/z：667.2([M+H]+
实施例22
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-N-异丁基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺(20)的制备；
参照实施例3中1的制备方法，制得化合物20，得到淡黄色固体，产率69.7％
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.67(s，1H-CONH)，8.40(s，J＝5.2Hz，1H NCH＝C-)，8.15(t，1H-ArH)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H-ArH)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H-ArH)，7.24(s，1H-ArH)，6.65(d，J＝7.7Hz，2H-ArH，-ArNH)，6.48(s，1H-ArH)，4.48(d，J＝5.2Hz，2H，-NHCH2-)，3.75(d，J＝29.9Hz，12H-OCH3)，3.60(s，2H-NCH2Ar)，3.33(s，2H-CH2Ar)，3.00(dd，J＝13.7，7.4Hz，2H-CH2NH)，2.91(d，J＝6.8Hz，2H-CH2-)，2.74(s，4H-CH2-)，1.82(dt，J＝13.5，6.7Hz，1H，CH(CH3)2)，0.87(d，J＝6.7Hz，6H，2CH3).13C NMR(75MHz，DMSO)δ169.05，153.56，147.68，147.41，146.72，146.28，139.19，135.25，130.46，126.20，121.46，120.42，114.25，112.23，110.43，106.49，96.68，57.41，55.93，55.85，55.29，50.86，46.85，40.81，38.95，32.56，28.58，20.75.，ESI-MS m/z：629.3([M+H]+
实施例23
含活性剂6的片剂：
按常规方法将原辅料混合，制粒，干燥，压片。
Claims (6)
1.通式(I)的化合物及其可药用盐：
其中R1和R2选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代C1～C5烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰胺基、硝基、苯基或者当R1和R2取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形苯环或亚甲二氧基取代基；
其中X选自：-NHCO-或-CONH-基团；
其中Y选自：-O-或-NH-基团；
其中R3选自：取代或未取代C1～C5烷基、取代或未取代C1～C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、环烷基。
2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其可药用的盐，其是通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中X选自：-NHCO-，-CONH-；
其中Y选自：-O-或-NH-基团；
其中R3选自：取代或未取代C1～C5烷基、取代或未取代C1～C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、环烷基。
3.根据权利要求1-2所定义的通式(I)化合物及其可药用盐，该化合物选自：
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-苯甲酰苯胺；
N-(3-(异丙基)苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基) 甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；
N-苯基-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；
N-(4-叔丁基苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(3-苯甲基)苯甲酰胺；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺；
N-(3，4-二氟苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺；
N-(4-正丁基苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(3，4-二甲氧基苯基)苯甲酰胺；
N-(4-溴苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰胺；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-苯乙基-苯甲酰胺；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-苯甲酰胺；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-N-(2-乙基苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；
2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-N-异丁基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺。
4.权利要求1-3任意一项所述的化合物和其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤多药耐药的药物中的应用。
5.权利要求1-3任意一项所述的化合物和其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.一种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效量的权利要求1-5任意一项所述的化合物和药学上可接受的辅料。
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- 2017-09-07 CN CN201710821022.8A patent/CN107529531A/zh active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180102 |
|
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