CN104327046A - 三氮唑-n-乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
三氮唑-n-乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
三氮唑-N-乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用，本发明涉及通式(I)化合物及其盐，这类化合物有较强的逆转肿瘤多药耐药(MDR)作用，部分化合物活性远高于维拉帕米，并且具有较小的细胞毒性，本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂。本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类P-糖蛋白抑制剂，本发明还公开了其制备方法以及该类化合物在多药耐药逆转剂中的应用。
技术背景
多药耐药(multidrug resistance，MDR)的发生是目前肿瘤化学治疗失败的一个主要原因。多药耐药是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药后，对其它结构和作用机制不同的抗肿瘤药物也产生交叉耐药的现象。这种现象的发生是肿瘤治疗中最常见、棘手的问题。因此，寻找逆转MDR药物以抑制多药耐药的产生已成为肿瘤治疗中亟待解决的问题。
肿瘤多药耐药现象产生的机制多样，涉及复杂的分子生物学基础，目前尚未被完全解析，但其中肿瘤细胞跨膜转运蛋白——P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的过度表达被认为是多药耐药产生的最主要原因。过度表达的P-gp利用ATP水解释放的能量将进入肿瘤细胞内的药物泵出细胞外，从而导致细胞内抗肿瘤药物的浓度低于有效浓度，使肿瘤细胞对多种化疗药物耐受，产生MDR。自第一个多药耐药逆转剂维拉帕米被发现以来，多药耐药逆转剂的研究已历经三代。第一代以维拉帕米和环孢霉素A为代表，此类抑制剂具有较大的心血管副作用。第二代抑制剂活性增强，如Valspodar和Biricodard，但该类抑制剂明显影响与其联合应用抗癌药物的血浆药物动力学，限制了其在临床上的应用。第三代抑制剂是基于构效关系研究而设计开发的化合物，此类化合物抑制剂具有较好的活性和选择性，如Elacridar、Tariquidar和WK-X-34等。然而，由于各种副作用的出现，目前仍未有有效的逆转剂应用于临床治疗。
本发明涉及结构新颖的三氮唑-N-乙基四氢异喹啉类化合物，其具有P-糖蛋白抑制活性，且部分化合物活性高于维拉帕米。因此所述通式(I)化合物及其药用盐具有潜在的预防和治疗肿瘤多药耐药发生的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型具有P-gp抑制作用的新型肿瘤多药耐药逆转剂。该类化合物具有三氮唑-N-乙基四氢异喹啉结构，有较低的细胞毒性和较强的MDR逆转活性，有利于提高抗肿瘤药物的疗效。
本发明的目的在还于提供一类三氮唑-N-乙基四氢异喹啉类肿瘤多药耐药逆转剂的制备方法。
详细发明内容如下：
本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
其中R1和R2选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代C1～C5烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰胺基、硝基、苯基或者当R1和R2取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形苯环或亚甲二氧基取代基；
其中X选自：-NHCO-，-CONH-，-SO2NH-或-NHSO2-基团；
其中R3选自：取代或未取代C1～C5烷基、取代或未取代C1～C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、环烷基；
其中R4和R5相同或不同，分别选自：H、卤素、取代或未取代C1-C5烷基，取代或未取代C1-C5烷氧基、硝基或者当R4和R5取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基。
本发明的优选方案，一种通式(I)的化合物或其可药用的盐，其是通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中X选自：-NHCO-，-CONH-，-SO2NH-或-NHSO2-基团；
其中R3选自：取代或未取代C1～C5烷基、取代或未取代C1～C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、环烷基；
其中R4和R5相同或不同，分别选自：取代或未取代C1-C5烷氧基、硝基或者当R4和R5取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基。
本发明的优选方案，一种通式(I)的化合物或其可药用的盐，其是通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中X选自：-NHCO-，-CONH-或-NHSO2-基团；
其中R3选自：取代或未取代芳香基、芳杂环基、环烷基；
其中R4和R5相同选自：取代或未取代C1-C5烷氧基。
本发明的优选化合物包括，但不限于：
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)苯甲酰胺(I-1)；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(I-2)；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲基苯甲酰胺(I-3)；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-4)；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-4-(二甲基胺)苯甲酰胺(I-5)；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(I-6)；
4-(叔丁基)-N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)苯甲酰胺(I-7)；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-2-硝基苯甲酰胺(I-8)；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(I-9)；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(I-10)；
4-氯-N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)苯甲酰胺(I-11)；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(I-12)；
4-氰基N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)苯甲酰胺(I-13)；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺(I-14)；
3-氯-N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)苯甲酰胺(I-15)；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-硝基苯甲酰胺(I-16)；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)喹啉-2-甲酰胺(I-17)；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)喹啉-3-苯甲酰胺(I-18)；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)烟酰胺(I-19)；
2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)-N-(间-甲苯基)苯胺(II-1)；
2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)-N-(对-甲苯基)苯胺(II-2)；
N-(4-(叔丁基)苯基)-2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯胺(II-3)；
N-(4-氯苯基)-2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯胺(II-4)；
2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲氧苯基)苯胺(II-5)；
N-(3-氯苯基)-2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯胺(II-6)；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)苯磺酰胺(III-1)。
部分化合物的结构为：
根据本发明，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的加成盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸以及与类似的已知可以接受的酸所成的盐。
本发明三氮唑-N-乙基四氢异喹啉类化合物的制备方法如下：
化合物1和化合物2在附酸剂作用下，形成化合物3，化合物3与化合物4在硫酸铜和抗坏血酸钠共同催化下得到目标化合物(I)。
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1、化合物对耐阿霉素人白血病细胞(K562/A02)的逆转作用
维拉帕米(Verapamil)为阳性对照。K562/A02耐阿霉素人白血病细胞株用含10％小牛血清的和加入终浓度为1mg/L阿霉素(ADM)的RPMI 1640培养基在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养，并且实验前耐药细胞株在无阿霉素的条件下培养14天。取对数生长期的细胞，以1×104个/ml密度接种于96孔培养板中，在37℃5％CO2条件下培养24h后，分别加入终浓度为5μmol/L的受试化合物和一系列浓度梯度的阿霉素，继续孵育48h后，每孔加入MTT(5mg/ml)，再培养4小时，离心，洗板机吸去培养液，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床振摇20min，然后在酶标仪上以波长570nm进行测定，分别计算抑制细胞生长达50％时的浓度，以IC50值表示，逆转倍数以IC50(ADM)/IC50(ADM+逆转剂)表示。
本实验测定了26个化合物在5μmol/L浓度下对耐阿霉素的白血病细胞抗药性的逆转活性，如表1所示，试验结果表明，26个化合物均具有逆转MDR活性，且部分化合物的逆转活性超过阳性对照品维拉帕(verapamil)。
表1化合物(5μM)对耐阿霉素人白血病细胞耐药性的逆转作用
2、化合物的细胞毒作用
选择I类化合物中逆转活性最好的化合物I-7，检测其对K562/A02细胞以及正常人胃粘膜上皮细胞系GES-1细胞的细胞毒作用。选择II类和III类化合物测定其对K562/A02耐阿霉素细胞的细胞毒作用。耐阿霉素的人白血病细胞株K562/A02用含10％小牛血清的和加入终浓度为1mg/L阿霉素RPMI1640培养基在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养，并且实验前耐药细胞株在无阿霉素的条件下培养14天。人胃粘膜上皮细胞系GES-1细胞株，实验前用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养14天.分别取对数生长期的两株细胞，以1×104个/ml密度接种于96孔培养板中，在37℃、5％CO2条件下培养24h后，分别加入一系列浓度梯度的受试化合物，继续孵育48h后，每孔加入MTT(5mg/ml)，再培养4小时，离心，洗板机吸去培养液，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床振摇20min，然后在酶标仪上以波长570nm进行测定，分别计算抑制细胞生长达50％时的浓度，以IC50值表示。
分别测定了化合物I-7对K562/A02细胞和GES-1细胞的细胞毒作用，以及II类和III类化合物对K562/A02细胞的细胞毒作用。试验结果如表2所示，表明化合物I-7对正常细胞和耐药肿瘤细胞均无细胞毒性(IC50S＞100μmol/L)，II类和III类化合物对耐阿霉素肿瘤细胞无细胞毒作用。
表2化合物I-7对K562/A02细胞和GES-1细胞的细胞毒作用
注：“-”表示未对此细胞进行细胞毒试验。
3、不同浓度化合物I-7对K562/A02细胞耐阿霉素的逆转作用
维拉帕米(Verapamil)为阳性对照。K562/A02耐阿霉素人白血病细胞株用含10％小牛血清的和加入终浓度为1mg/L阿霉素(ADM)的RPMI 1640培养基在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养，并且实验前耐药细胞株在无阿霉素的条件下培养14天。取对数生长期的细胞，以1×104个/ml密度接种于96孔培养板中，在37℃、5％CO2条件下培养24h后，分别加入终浓度为2.5μmol/L，1.25μmol/L，0.625μmol/L，0.31μmol/L，0.156μmol/L，0.078μmol/L，0.04μmol/L的受试化合物I-7和一系列浓度梯度的阿霉素，继续孵育48h后，每孔加入MTT(5mg/ml)，再培养4小时，离心，洗板机吸去培养液，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床振摇20min，然后在酶标仪上以波长570nm进行测定，分别计算抑制细胞生长达50％时的浓度，以IC50值表示，逆转倍数以IC50(ADM)/IC50(ADM+逆转剂)表示。试验结果如表3所示，表明化合物I-7在浓度降低到0.31μmol/L时仍具有较高逆转K562/A02细胞耐药性的作用，逆转倍数高达8.6，而且化合物I-7对逆转K562/A02耐阿霉素细胞的敏感性远远高于维拉帕米。
表3不同浓度化合物I-7对K562/A02细胞耐阿霉素逆转作用
以上药理学数据显示，本发明通式(I)化合物与阳性对照药维拉帕米相比具有较强的逆转肿瘤多药耐药的作用，并且优选化合物几乎无细胞毒性。
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。口服用药品和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。可按照本领域内熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克体重24小时给药的式(I)化合物的总量为约0.01-80mg，优选总量约0.1-40mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。
然而，如果必要，可偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间或间隔。
以下通过实施例对本发明作进一步描述。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
2-(2-叠氮乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3)制备
100ml圆底烧瓶中加入化合物2-叠氮乙基4-甲基苯磺酰胺(3.4g，14mmol)，3，4-二甲氧基四氢异喹啉盐酸盐(2.5g，11mmol)，溶于乙腈(50ml)，加入三乙胺(2.8ml，21mmol)，60℃搅拌24h，停止加热，减压蒸除溶剂，称重3.6g，PE∶EA＝3∶2→EA∶CH3OH＝16∶1过硅胶柱，得到淡黄色固体2g，产率70％，熔点42-44℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝6.59(s，1H，ArH)，6.52(s，1H，ArH)，3.83(s，6H，2×OCH3)，3.64(s，2H，NCH2)，3.46(t，J＝6.1Hz，2H，CH2)，2.80(m，6H，3×-CH2-)。
实施例2
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)苯甲酰胺(I-1)的制备：
室温下，100ml圆底烧瓶中使得N-(2-(丙-2-炔-1-基氧)苯)苯甲酰胺(1mmol)和化合物3(1mmol)溶于甲醇(25ml)中，水(7ml)，溶液呈乳白色浑浊液，加入抗坏血酸钠(60mg/ml，600μl)，硫酸铜溶液(20mg/ml，600μl)，溶液颜色呈乳白色浑浊液，室温搅拌10min后，溶液变成淡绿色浑浊液，随后变成淡绿色澄清液，室温搅拌24h，点板乙酸乙酯∶甲醇＝18∶1，反应完毕，减压蒸除溶剂，加入30ml二氯甲烷和30ml水，分液，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到油状物，过硅胶柱，流动相配比乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1，得到纯品淡黄色固体，产率58.8％，mp：114-116℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.40(s，1H，CONH)，8.18(s，1H，NCH＝C)，7.92(d，.J＝7.1Hz，2H，ArH)，7.82(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.53(m，3H，ArH)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.14(dd，J＝7.4Hz，7.4Hz，1H，ArH)，6.99(dd，J＝7.4Hz，7.4Hz，1H，ArH)，6.61(s，1H，ArH)，6.56(s，1H，ArH)，5.24(s，2H，OCH2)，4.55(t，J＝6.0Hz，2H，CHNCH2)，3.68(s，3H，-OCH3)，3.67(s，3H，-OCH3)，3.50(s，2H，ArCH2N)，2.85(t，J＝6.1Hz，2H，NCH2)，2.61(s，4H，2×CH2)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：28.0，47.1，50.0，54.8，55.4，56.6，62.6，109.8，111.8，113.9，121.0，123.8，124.5，125.4，125.7，126.2，127.3，127.6，128.5，131.6，134.5，142.6，146.9，147.1，150.0，164.8；ESI-MS m/z：514.4[M+H]+，536.3[M+Na]+。
实施例3
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(I-2)的制备：
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与2-甲氧基N-(2-(丙-2-炔-1-基氧)苯基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物I-2，得白色固体，产率31.5％；mp：180-182℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝10.51(s，1H，CONH)，8.64(dd，J＝6.8Hz，4Hz，1H，ArH)，8.25(dd，J＝7.8Hz，1.7Hz，1H，ArH)，7.85(s，1H，NCH＝C)，7.42(ddd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1.6Hz，1H，ArH)，7.05(m，4H，ArH)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，6..56(s，1H，ArH)，6.45(s，1H，ArH)，5.30(s，2H，OCH2)，4.67(s，2H，CHNCH2)，3.83(s，3H，-OCH3)，3.80(s，3H，-OCH3)，3.66(m，5H，ArCH2N，-OCH3)，3.12(m，2H，NCH2)，2.80(m，4H，2×CH2)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：28.0，46.9，49.9，55.1，55.5，56.5，61.6，109.9，111.7，112.1，119.3，120.9，121.0，123.5，125.6，125.8，126.3，127.9，131.3，133.4，141.7，146.9，147.0，147.3，157.0，162.0；ESI-MS m/z：544.3[M+H]+。
实施例4
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲基苯甲酰胺(I-3)制备：
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与3-甲基-N-(2-(丙-2-炔-1-基氧)苯基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物I-3，得淡黄色固体，产率19.2％，mp：106-108℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.61(s，1H，CONH)，8.47(dd，J＝5.0Hz，4.5Hz，1H，ArH)，7.84(s，1H，NCH＝C)，7.72(s，1H，ArH)，7.65(d，J＝6.1Hz，1H，ArH)，7.35(m，2H，ArH)，7.06(m，3H，ArH)，6..56(s，1H，ArH)，6.45(s，1H，ArH)，5.30(s，2H，OCH2)，4.70(s，2H，CHNCH2)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.83(s，3H，-OCH3)，3.66(s，2H，ArCH2N)，3.15(s，2H，NCH2)，2.81(s，4H，2×CH2)，2.42(s，3H，-CH3)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：20.9，28.0，47.1，50.0，54.8，55.4，56.6，62.8，109.9，111.8，114.0，121.1，123.4，124.4，124.5，125.2，125.7，126.2，127.8，127.8，128.4，132.2，134.5，137.9，142.6，146.9，147.2，149.8，164.8；ESI-MS m/z：528.3[M+H]+，550.6[M+Na]+。
实施例5
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-4)的制备
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与3-甲氧基-N-(2-(丙-2-炔-1-基氧)苯基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物I-4，得白色固体，产率18.5％；mp：115-118℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.62(s，1H，CONH)，8.47(dd，J＝5.1Hz，4.3Hz，1H，ArH)，7.78(s，1H，NCH＝C)，7.38(m，3H，ArH)，7.06(m，4H，ArH)，6..56(s，1H，ArH)，6.46(s，1H，ArH)，5.30(s，2H，OCH2)，4.58(t，J＝4.2Hz，2H，CHNCH2)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.84(s，3H，-OCH3)，3.81(s，3H，-OCH3)，3.64(s，2H，ArCH2N)，3.01(s，2H，NCH2)，2.74(s，4H，2×CH2)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：27.9，47.1，50.0，54.8，55.3，55.4，56.6，62.6，109.9，111.8，112.4，113.8，117.5，119.4，121.0，123.9，124.5，125.5，125.7，126.2，127.5，129.7，135.9，142.6，146.9，147.2，150.0，159.3，164.5；ESI-MS m/z：544.4[M+H]+，566.1[M+Na]+。
实施例6
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-4-(二甲基胺)苯甲酰胺(I-5)：
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与4-二甲基胺-N-(2-(丙-2-炔-1-基氧)苯基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物I-5，得白色固体，产率71.9％；mp：143-144℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.20(s，1H，CONH)，8.18(s，1H，NCH＝C)，7.89(d，J＝7.0Hz，ArH)，7.28(dd，J＝7.9Hz，7.9Hz，2H，ArH)，7.13(m，3H，ArH)，7.00(dd，J＝7.5Hz，7.5Hz，1H，ArH)，6.90(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，6..61(s，1H，ArH)，6.55(s，1H，ArH)，5.23(s，2H，OCH2)，4.55(t，J＝5.8Hz，2H，CHNCH2)，3.68(s，3H，-OCH3)，3.67(s，3H，-OCH3)，3.50(s，2H，ArCH2N)，2.92(s，6H，2×CH3)，2.85(t，J＝5.9Hz，2H，NCH2)，2.61(s，4H，2×CH2)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：28.0，47.1，50.0，54.8，55.4，56.6，62.5，109.9，110.6，111.8，113.6，114.6，115.3，121.0，123.0，124.6，125.0，125.7，126.2，127.8，129.1，135.2，142.5，146.9，147.2，149.4，150.3，165.3；ESI-MS m/z：557.4[M+H]+，579.2[M+Na]+。
实施例7
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(I-6)的制备：
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与3，4-二甲氧基-N-(2-(丙-2-炔-1-基氧)苯基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物I-6，得白色固体，产率34.9％；mp：146-148℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.26(s，1H，CONH)，8.16(s，1H，NCH＝C)，7.81(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.54(dd，J＝8.3Hz，7.9Hz，2H，ArH)，7.48(s，1H，ArH)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.13(dd，J＝6.7Hz，6.7Hz，1H，ArH)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.98(dd，J＝7.3Hz，7.3Hz，1H，ArH)，6.61(s，1H，ArH)，6.55(s，1H，ArH)，5.23(s，2H，OCH2)，4.54(t，J＝5.9Hz，2H，CHNCH2)，3.82(s，3H，-OCH3)，3.81(s，3H，-OCH3)，3.68(s，3H，-OCH3)，3.87(s，3H，-OCH3)，3.49(s，2H，ArCH2N)，2.85(t，J＝5.8Hz，2H，NCH2)，2.61(s，4H，2×CH2)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：27.9，47.1，50.0，54.8，55.4，55.5，55.6，56.6，62.6，109.8，110.5，110.5，111.0，111.7，113.9，120.6，121.1，123.6，124.5，125.1，125.7，126.2，126.7，127.9，142.6，146.9，147.1，148.4，149.8，151.6，164.2；ESI-MS m/z：574.4[M+H]+，596.6[M+Na]+。
实施例8
4-(叔丁基)-N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)苯甲酰胺(I-7)的制备：
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与4-叔丁基-N-(2-(丙-2-炔-1-基氧)苯基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物I-7，得白色固体，产率52.7％；mp：126-128℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.30(s，1H，CONH)，8.18(s，1H，NCH＝C)，7.86(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.13(dd，J＝7.0Hz，7.0Hz，1H，ArH)，6.98(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H，ArH)，6.61(s，1H，ArH)，6.54(s，1H，ArH)，5.24(s，2H，OCH2)，4.55(t，J＝5.3Hz，2H，CHNCH2)，3.68(s，3H，-OCH3)，3.66(s，3H，-OCH3)，3.49(s，2H，ArCH2N)，2.85(t，J＝5.7Hz，2H，NCH2)，2.61(s，4H，2×CH2)，1.31(s，9H，3×CH3)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：28.0，30.9，34.6，47.1，50.0，54.8，55.4，56.6，62.6，109.8，111.7，113.8，121.0，123.4，124.5，125.2，125.3，125.7，126.1，127.2，127.7，131.7，142.6，146.9，147.1，147.1，149.7，154.5，164.6；ESI-MS m/z：570.2[M+H]+，592.5[M+Na]+。
实施例9
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-2-硝基苯甲酰胺(I-8)的制备：
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与2-硝基-N-(2-(丙-2-炔-1-基氧)苯基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物I-8，得黄色固体，产率71.7％；mp：149-152℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.91(s，1H，CONH)，8.15(s，1H，NCH＝C)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.75(m，4H，ArH)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.13(dd，J＝7.2Hz，7.2Hz，1H，ArH)，6.98(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H，ArH)，6.62(s，1H，ArH)，6.56(s，1H，ArH)，5.21(s，2H，OCH2)，4.55(t，J＝5.7Hz，2H，CHNCH2)，3.68(s，3H，-OCH3)，3.67(s，3H，-OCH3)，3.51(s，2H，ArCH2N)，2.87(t，J＝5.8Hz，2H，NCH2)，2.63(s，4H，2×CH2)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：28.0，47.1，50.0，54.8，55.4，56.6，62.3，109.9，111.8，113.6，120.8，123.9，124.1，124.7，125.6，125.7，126.2，127.1，129.2，130.7，132.8，133.9，142.5，146.5，146.9，147.2，149.8，164.4；ESI-MS m/z：559.3[M+H]+，581.1[M+Na]+。
实施例10
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(I-9)的制备：
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与4-甲基-N-(2-(丙-2-炔-1-基氧)苯基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物I-9，得淡黄色固体，产率38.0％；mp：122-124℃；1H NMR(300MH z，DMSO-d6)：δ＝9.31(s，1H，CONH)，8.18(s，1H，NCH＝C)，7.83(d，J＝8.0Hz，3H，ArH)，7.30(dd，J＝8.0Hz，8.0Hz，3H，ArH)，7.13(dd，J＝6.9Hz，6.9Hz，1H，ArH)，6.98(dd，J＝7.4Hz，7.4Hz，1H，ArH)，6.61(s，1H，ArH)，6.55(s，1H，ArH)，5.24(s，2H，OCH2)，4.55(t，J＝5.9Hz，2H，CHNCH2)，3.68(s，3H，-OCH3)，3.67(s，3H，-OCH3)，3.50(s，2H，ArCH2N)，2.85(t，J＝5.9Hz，2H，NCH2)，2.61(s，4H，2×CH2)，2.37(s，3H，-CH3)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：20.9，28.0，47.1，50.0，54.8，55.4，56.6，62.7，109.8，111.7，113.9，121.0，123.5，124.5，125.2，125.7，126.2，127.3，127.8，129.0，131.7，141.6，142.6，146.9，147.2，149.8，164.6；ESI-MS m/z：528.4[M+H]+，550.3[M+Na]+
实施例11
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(I-10)的制备：
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与4-甲氧基-N-(2-(丙-2-炔-1-基氧)苯基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物I-10，得白色固体，产率74.1％；mp：166-168℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.24(s，1H，CONH)，8.17(s，1H，NCH＝C)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.83(d，J＝7.1Hz，1H，ArH)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.12(dd，J＝7.1Hz，7.1Hz，1H，ArH)，7.00(m，3H，ArH)，6.61(s，1H，ArH)，6.55(s，1H，ArH)，5.25(s，2H，OCH2)，4.55(t，J＝5.8Hz，2H，CHNCH2)，3.83(s，3H，-OCH3)，3.68(s，6H，2×-OCH3)，3.50(s，2H，ArCH2N)，2.85(s，2H，NCH2)，2.61(s，4H，2×CH2)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：28.0，47.1，50.0，54.8，55.3，55.4，56.6，62.7，109.8，111.7，113.7，113.8，121.0，123.6，124.5，125.1，125.7，126.2，126.6，127.9，129.2，146.9，147.1，149.8，161.9，164.2；ESI-MS m/z：544.3[M+H]+，566.2[M+Na]+。
实施例12
4-氯-N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)苯甲酰胺(I-11)的制备：
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与4-氯-N-(2-(丙-2-炔-1-基氧)苯基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物I-11，得黄绿色固体，产率40.0％；mp：150-153℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.54(s，1H，CONH)，8.16(s，1H，NCH＝C)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.16(dd，J＝7.1Hz，7.1Hz，1H，ArH)，7.00(dd，J＝7.5Hz，7.5Hz，1H，ArH)，6.61(s，1H，ArH)，6.55(s，1H，ArH)，5.23(s，2H，OCH2)，4.55(t，J＝5.7Hz，2H，CHNCH2)，3.68(s，6H，2×-OCH3)，3.50(s，2H，ArCH2N)，2.85(t，J＝5.9Hz，2H，NCH2)，2.61(s，4H，2×CH2)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：28.0，47.1，50.0，54.8，55.4，56.6，62.7，109.9，111.8，114.0，121.0，124.5，125.7，126.2，127.4，128.5，129.4，133.3，136.4，142.7，146.9，147.2，150.4，164.0；ESI-MS m/z：548.3[M+H]+，570.2[M+Na]+。
实施例13
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(I-12)的制备：
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与3，4，5-三甲氧基-N-(2-(丙-2-炔-1-基氧)苯基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物I-12，得白色固体，产率66.3％；mp：124-126℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.36(s，1H，CONH)，8.16(s，1H，NCH＝C)，7.78(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.23(s，2H，ArH)，7.16(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H，ArH)，6.60(s，1H，ArH)，6.55(s，1H，ArH)，5.22(s，2H，OCH2)，4.54(t，J＝5.7Hz，2H，CHNCH2)，3.83(s，6H，2×-OCH3)，3.68(m，9H，3×-OCH3)，3.49(s，2H，ArCH2N)，2.85(t，J＝5.6Hz，2H，NCH2)，2.61(s，4H，2×CH2)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：27.9，47.1，50.0，54.8，55.4，55.9，56.6，60.1，62.6，104.8，109.8，111.7，113.8，121.1，123.9，124.6，125.4，125.7，126.2，127.6，129.7，129.7，142.5，146.9，147.2，150.1，152.7，164.2；ESI-MS m/z：604.3[M+H]+，626.1[M+Na]+。
实施例14
4-氰基N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)苯甲酰胺(I-13)的制备：
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与4-氰基-N-(2-(丙-2-炔-1-基氧)苯基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物I-13，得白色固体，产率63.2％；mp：154-156℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.75(s，1H，CONH)，8.15(s，1H，NCH＝C)，8.07(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.99(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.18(dd，J＝6.9Hz，6.9Hz，1H，ArH)，7.00(dd，J＝7.4Hz，7.4Hz，1H，ArH)，6.61(s，1H，ArH)，6.56(s，1H，ArH)，5.23(s，2H，OCH2)，4.55(t，J＝5.9Hz，2H，CHNCH2)，3.68(s，3H，-OCH3)，3.67(s，3H，-OCH3)，3.50(s，2H，ArCH2N)，2.86(t，J＝5.9Hz，2H，NCH2)，2.61(s，4H，2×CH2)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：28.0，47.1，50.0，54.8，55.4，56.6，62.6，109.8，111.7，113.8，114.0，118.3，121.0，124.5，124.9，125.7，126.2，127.0，128.3，132.5，138.5，142.6，146.9，147.2，150.7，163.7；ESI-MS m/z：539.4[M+H]+，561.1[M+Na]+。
实施例15
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺(I-14)的制备：
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与3，5-二甲氧基-N-(2-(丙-2-炔-1-基氧)苯基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物I-14，得白色固体，产率69.8％；mp：122-124℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.35(s，1H，CONH)，8.16(s，1H，NCH＝C)，7.78(d，J＝7.3Hz，1H，ArH)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.15(dd，J＝7.1Hz，7.1Hz，1H，ArH)，7.06(s，2H，ArH)，6.99(dd，J＝7.5Hz，7.5Hz，1H，ArH)，6.70(s，1H，ArH)，6.60(s，1H，ArH)，6.55(s，1H，ArH)，5.22(s，2H，OCH2)，4.54(t，J＝5.7Hz，2H，CHNCH2)，3.80(s，6H，2×-OCH3)，3.68(s，3H，-OCH3)，3.67(s，3H，-OCH3)，3.49(s，2H，ArCH2N)，2.85(t，J＝5.8Hz，2H，NCH2)，2.61(s，4H，2×CH2)；13CNMR(DMSO，75MHz，δppm)：28.0，47.1，50.0，54.8，55.4，56.6，62.5，103.6，105.2，109.8，111.7，113.7，121.0，124.0，124.6，125.5，125.7，126.2，127.4，136.6，142.6，146.9，147.1，150.1，160.4，164.4；ESI-MS m/z：574.4[M+H]+，596.7[M+Na]+。
实施例16
3-氯-N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)苯甲酰胺(I-15)的制备
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与3-氯-N-(2-(丙-2-炔-1-基氧)苯基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物I-15，得淡黄色固体，产率73.0％；mp：150-152℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.54(s，1H，CONH)，8.15(s，1H，NCH＝C)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.15(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H，ArH)，7.00(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H，ArH)，6.61(s，1H，ArH)，6.56(s，1H，ArH)，5.23(s，2H，OCH2)，4.55(t，J＝5.9Hz，2H，CHNCH2)，3.68(s，3H，-OCH3)，3.67(s，3H，-OCH3)，3.50(s，2H，ArCH2N)，2.85(t，J＝5.7Hz，2H，NCH2)，2.61(s，4H，2×CH2)；13CNMR(DMSO，75MHz，δppm)：28.0，47.1，50.0，54.8，55.4，56.6，62.6，109.8，111.7，114.0，121.0，124.5，125.7，125.8，126.2，127.4，128.5，129.4，133.2，136.4，142.6，146.9，147.2，150.4，163.9；ESI-MS m/z：548.4[M+H]+，570.4[M+Na]+。
实施例17
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-硝基苯甲酰胺(I-16)的制备：
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与3-硝基-N-(2-(丙-2-炔-1-基氧)苯基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物I-16，得黄色固体，产率53.8％；mp：150-152℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.94(s，1H，CONH)，8.73(s，1H，NCH＝C)，8.40(m，2H，ArH)，8.18(s，1H，ArH)，7.80(dd，J＝8.0Hz，8.0Hz，1H，ArH)，7.69(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.31(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.20(dd，J＝8.0Hz，8.0Hz，1H，ArH)，7.01(dd，J＝7.3Hz，7.3Hz，1H，ArH)，6.60(s，1H，ArH)，6.54(s，1H，ArH)，5.23(s，2H，OCH2)，4.55(t，J＝5.9Hz，2H，CHNCH2)，3.68(s，3H，-OCH3)，3.67(s，3H，-OCH3)，3.49(s，2H，ArCH2N)，2.85(t，J＝5.6Hz，2H，NCH2)，2.61(s，4H，2×CH2)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：28.0，47.1，50.0，54.8，55.4，56.6，62.6，109.8，111.7，113.9，120.9，122.4，124.5，125.2，125.7，126.0，126.1，126.3，126.9，130.2，133.9，136.0，142.6，146.9，147.1，147.7，150.9，163.1；ES1-MS m/z：559.3[M+H]+，581.3[M+Na]+。
实施例18
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)喹啉-2-甲酰胺(I-17)的制备
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与N-(2-(丙-2-炔-1-基氧)苯)喹啉-3-苯甲酰胺(1mmol)制得化合物I-17，得白色固体，产率35.5％；mp：179-184℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.84(s，1H，CONH)，8.64(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，8.47(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，8.36(s，1H，NCH＝C)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.90(s，2H，ArH)，7.75(m，1H，ArH)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.09(m，2H，ArH)，6.60(s，1H，ArH)，6.54(s，1H，ArH)，5.36(s，2H，OCH2)，4.61(t，J＝5.5Hz，2H，CHNCH2)，3.66(s，3H，-OCH3)，3.64(s，3H，-OCH3)，3.47(s，2H，ArCH2N)，2.90(t，J＝5.5Hz，2H，NCH2)，2.50(s，4H，2×CH2)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：27.9，47.2，50.0，54.8，55.4，56.7，62.4，109.7，111.6，112.7，118.1，118.6，121.3，124.1，124.9，125.6，126.1，127.3，128.1，128.5，129.0，130.8，138.6，142.2，147.3，149.2，161.1；ESI-MS m/z：565.3[M+H]+，587.1[M+Na]+。
实施例19
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)喹啉-3-苯甲酰胺(I-18)的制备
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与N-(2-(丙-2-炔-1-基氧)苯)喹啉-2-苯甲酰胺(1mmol)制得化合物I-18，得白色固体，产率30.1％；mp：148-150℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.39(s，1H，CCHN)，9.01(s，1H，CONH)，8.25(s，1H，ArH)，8.25(s，1H，NCH＝C)，8.20(m，2H，ArH)，7.96(ddd，J＝7.0Hz，7.0Hz，1.3Hz，1H，ArH)，7.85(m，2H，ArH)，7.38(d，J＝7.3Hz，1H，ArH)，7.25(ddd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1.3Hz，1H，ArH)，6.61(s，1H，ArH)，6.55(s，1H，ArH)，5.32(s，2H，OCH2)，4.59(t，J＝6.1Hz，2H，CHNCH2)，3.73(s，3H，-OCH3)，3.70(s，3H，-OCH3)，3.50(s，2H，ArCH2N)，2.88(t，J＝6.1Hz，2H，NCH2)，2.58(m，4H，2×CH2)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：27.9，47.1，49.9，54.8，55.4，56.6，62.8，72.0，109.76，111.7，114.1，121.1，124.5，124.6，125.6，126.0，126.1，126.5，127.3，127.5，128.7，129.2，131.4，135.9，142.7，146.8，147.1，148.5，148.9，150.6，163.8；ESI-MS m/z：565.4[M+H]+，587.3[M+Na]+。
实施例20
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)烟酰胺(I-19)的制备
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与N-(2-(丙-2-炔-1-基氧)苯)烟酰胺(1mmol)制得化合物I-19，得白色固体，产率58.3％；mp：187-190℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.76(s，1H，CONH)，8.34(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，8.22(s，1H，NCH＝C)，7.79(d，J＝6.9Hz，2H，ArH)，7.64(s，1H，ArH)，7.35(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.23(ddd，J＝8.0Hz，8.0Hz，1.3Hz，1H，ArH))，7.05(dd，J＝7.3Hz，7.3Hz，1H，ArH)，6.67(s，1H，ArH)，6.61(s，1H，ArH)，5.29(s，2H，OCH2)，4.59(t，J＝5.8Hz，2H，CHNCH2)，3.74(s，3H，-OCH3)，3.73(s，3H，-OCH3)，3.55(s，2H，ArCH2N)，2.91(s，2H，NCH2)，2.67(s，4H，2×CH2)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：28.0，47.1，50.0，54.8，55.4，56.6，62.6，109.8，111.7，113.9，120.9，124.6，124.8，125.7，126.0，126.2，127.1，134.9，142.6，146.9，147.1，150.6，164.0；ESI-MS m/z：515.4[M+H]+，537.4[M+Na]+。
实施例21
2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)-N-(间-甲苯基)苯胺(II-1)制备：
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与2-(丙-2-炔-1-氧基)-N-(间-甲苯基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物II-1，得淡黄色固体，产率75.9％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.11(s，1H，CONH)，8.24(s，1H，NCH＝C)，7.77(d，J＝6.6Hz，1H，ArH)，7.45(m，4H，ArH)，7.16(m，2H，ArH)，6.89(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，6.61(s，1H，ArH)，6.54(s，1H，ArH)，5.36(s，2H，OCH2)，4.58(t，J＝5.8Hz，2H，CHNCH2)，3.68(s，6H，2×-OCH3)，3.49(s，2H，ArCH2N)，2.86(t，J＝6.0Hz，2H，NCH2)，2.62(s，4H，2×CH2)，2.28(s，3H，-CH3)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：21.9，27.0，48.4，48.0，52.7，56.4，56.6，62.5，109.8，111.2，115.7，120.1，123.9，124.5，124.6，125.2，125.7，126.1，127.7，127.9，128.1，132.6，134.8，137.5，142.8，145.9，149.2，149.8，164.5；ESI-MS m/z：528.3[M+H]+，550.4[M+Na]+。
实施例22
2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)-N-(对-甲苯基)苯胺(II-2)制备：
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与2-(丙-2-炔-1-氧基)-N-(对-甲苯基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物II-2，得淡黄色固体，产率56.9％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.09(s，1H，CONH)，8.23(s，1H，NCH＝C)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.50(m，3H，ArH)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.10(m，3H，ArH)，6.62(s，1H，ArH)，6.55(s，1H，ArH)，5.35(s，2H，OCH2)，4.58(t，J＝5.9Hz，2H，CHNCH2)，3.68(s，6H，2×-OCH3)，3.50(s，2H，ArCH2N)，2.86(t，J＝5.9Hz，2H，NCH2)，2.63(s，4H，2×CH2)，2.25(s，3H，-CH3)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：21.3，27.3，49.1，53.9，56.0，55.4，59.4，71.8，108.3，111.4，121.1，121.5，123.4，124.3，126.5，126.8，128.5，128.6，129.2，133.1，134.9，136.8，142.3，146.7，148.2，158.7，164.7；ESI-MS m/z：528.3[M+H]+，550.2[M+Na]+。
实施例23
N-(4-(叔丁基)苯基)-2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯胺(II-3)的制备
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与N-(4-(叔丁基)苯基)-2-(丙-2-炔-1-氧基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物II-3，得白色固体，产率61.4％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.10(s，1H，CONH)，8.24(s，1H，NCH＝C)，7.78(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H，ArH)，7.52(m，3H，ArH)，7.35(m，3H，ArH)，7.10(dd，1H，J＝7.4，7.4Hz，ArH)，6.62(s，1H，ArH)，6.53(s，1H，ArH)，5.35(s，2H，OCH2)，4.59(t，J＝5.9Hz，2H，CHNCH2)，3.68(s，3H，-OCH3)，3.67(s，3H，-OCH3)，3.48(s，2H，ArCH2N)，2.88(t，J＝5.5Hz，2H，NCH2)，2.63(s，4H，2×CH2)，1.27(s，9H，3×-CH3)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：27.3，31.3，34.2，49.1，53.9，56.0，56.1，59.4，71.9，108.3，111.4，114.2，121.1，121.2，124.3，126.5，126.8，127.2，127.9，128.5，128.6，133.1，142.3，146.7，146.9，148.2，158.3，158.7，164.7；ESI-MS m/z：570.2[M+H]+，592.5[M+Na]+。
实施例24
N-(4-氯苯基)-2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯胺(II-4)的制备
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与N-(4-氯苯基)-2-(丙-2-炔-1-氧基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物II-4，得白色固体，产率70.8％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.32(s，1H，CONH)，8.22(s，1H，NCH＝C)，7.73(m，3H，ArH)，7.51(ddd，J＝8.4，8.4，1.3Hz，1H，ArH)，7.37(m，3H，ArH)，7.10(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H，ArH)，6.62(s，1H，ArH)，6.56(s，1H，ArH)，5.34(s，2H，OCH2)，4.58(t，J＝5.9Hz，2H，CHNCH2)，3.68(s，6H，2×-OCH3)，3.50(s，2H，ArCH2N)，2.85(t，J＝5.8Hz，2H，NCH2)，2.63(s，4H，2×CH2)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：28.5，47.6，50.5，55.3，55.9，57.2，62.8，110.3，112.2，114.1，121.4，121.6，124.7，125.1，126.2，126.7，127.5，129.1，130.7，132.9，138.4，142.6，147.4，147.7，155.9，164.5；ESI-MS m/z：544.3[M+H]+，566.2[M+Na]+。
实施例25
2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲氧苯基)苯胺(II-5)的制备：
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与N-(3-甲氧基)-2-(丙-2-炔-1-氧基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物II-5，得白色固体，产率64.4％；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.19(s，1H，CONH)，8.24(s，1H，NCH＝C)，7.78(d，J＝6.5Hz，1H，ArH)，7.52(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H，ArH)，7.37(m，2H，ArH)，7.21(m，2H，ArH)，7.11(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H，ArH)，6.65(m，1H，ArH)，6.62(s，1H，ArH)，6.55(s，1H，ArH)，5.35(s，2H，OCH2)，4.58(t，J＝5.5Hz，2H，CHNCH2)，3.75(s，3H，-OCH3)，3.68(s，6H，2×-OCH3)，3.49(s，2H，ArCH2N)，2.86(s，2H，NCH2)，2.50(s，4H，2×CH2)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：28.5，47.6，50.5，55.3，55.5，55.9，57.1，62.7，105.7，109.5，110.3，112.2，114.1，121.7，124.4，125.2，126.2，126.7，130.0，131.0，133.0，，140.5，147.4，147.6，156.0，160.0；164.2；ESI-MS m/z：544.3[M+H]+，566.2[M+Na]+。
实施例26
N-(3-氯苯基)-2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑4-基)甲氧基)苯胺(II-6)的制备：
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与N-(4-氯苯基)-2-(丙-2-炔-1-氧基)苯甲酰胺(1mmol)制得化合物II-6，得黄色固体，产率68.6％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.51(s，1H，CONH)，8.17(s，1H，NCH＝C)，7.84(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.13(dd，J＝7.5Hz，7.5Hz，1H，ArH)，7.02(dd，J＝7.5Hz，7.5Hz，1H，ArH)，6.60(s，1H，ArH)，6.55(s，1H，ArH)，5.27(s，2H，OCH2)，4.57(t，J＝5.9Hz，2H，CHNCH2)，3.71(s，3H，-OCH3)，3.69(s，3H，-OCH3)，3.53(s，2H，ArCH2N)，2.80(t，J＝5.7Hz，2H，NCH2)，2.62(s，4H，2×CH2)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：27.9，48.1，52.0，54.7，55.4，57.6，64.7，108.8，111.2，113.9，122.1，123.5，124.9，125.7，127.1，128.1，128.7，129.5，133.7，136.3，142.8，147.1，148.2，151.4，164.5；ESI-MS m/z：548.3[M+H]+，570.2[M+Na]+。
实施例27
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)苯磺酰胺(III-1)的制备：
参照实施例2中I-1的制备方法，由化合物3(1mmol)与N-(2-(丙-2-炔-1-氧基)苯基)苯磺酰胺(1mmol)制得化合物III-1，得淡黄色固体，产率37.1％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.43(s，1H，CONH)，8.11(s，1H，NCH＝C)，7.66(d，J＝7.4Hz，2H，ArH)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.38(dd，J＝7.6Hz，7.3Hz，1H，ArH)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.06(d，J＝6.2Hz，1H，ArH)，6.86(m，1H，ArH)，6.64(s，1H，ArH)，6.59(s，1H，ArH)，4.87(s，2H，OCH2)，4.60(t，J＝5.9Hz，2H，CHNCH2)，3.65(s，6H，2×-OCH3)，3.57(s，2H，ArCH2N)，2.93(t，J＝5.9Hz，2H，NCH2)，2.50(s，4H，2×CH2)；13C NMR(DMSO，75MHz，δppm)：27.3，49.1，53.9，53.9，56.0，56.1，59.4，108.3，111.4，113.4，122.3，122.6，126.5，126.5，126.8，127.1，127.3，128.4，128.6，129.0，131.9，139.7，142.3，146.7，147.4，148.2；ESI-MS m/z：550.2[M+H]+，572.3[M+Na]+。
实施例28
含活性剂I-7的片剂：
按常规方法将原辅料混合，制粒，干燥，压片。
Claims (7)
1.通式(I)的化合物及其可药用盐：
其中R1和R2选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代C1～C5烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰胺基、硝基、苯基或者当R1和R2取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基；
其中X选自：-NHCO-，-CONH-，-SO2NH-或-NHSO2-基团；
其中R3选自：取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代C1～C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、环烷基；
其中R4和R5相同或不同，分别选自：H、卤素、取代或未取代C1-C5烷基，取代或未取代C1-C5烷氧基、硝基或者当R4和R5取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基。
2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其可药用的盐，其是通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中X选自：-NHCO-，-CONH-，-SO2NH-或-NHSO2-基团；
其中R3选自：取代或未取代C1～C5烷基、取代或未取代C1～C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、环烷基；
其中R4和R5相同或不同，分别选自：取代或未取代C1-C5烷氧基、硝基或者当R4和R5取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基。
3.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其可药用的盐，其是通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中X选自：-NHCO-，-CONH-或-NHSO2-基团；
其中R3选自：取代或未取代芳香基、芳杂环基、环烷基；
其中R4和R5相同选自：取代或未取代C1-C5烷氧基。
4.权利要求1的化合物，可以是下列任一化合物或其药用盐：
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)苯甲酰胺；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-4-(二甲基胺)苯甲酰胺；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；
4-(叔丁基)-N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)苯甲酰胺；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-2-硝基苯甲酰胺；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
4-氯-N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)苯甲酰胺；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
4-氰基N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)苯甲酰胺；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺；
3-氯-N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)苯甲酰胺；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)-3-硝基苯甲酰胺；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)喹啉-3-苯甲酰胺；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)烟酰胺；
2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)-N-(间-甲苯基)苯胺；
2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)-N-(对-甲苯基)苯胺；
N-(4-(叔丁基)苯基)-2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯胺；
N-(4-氯苯基)-2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯胺；
2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)-N-(3-甲氧苯基)苯胺；
N-(3-氯苯基)-2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯胺；
N-(2-((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲氧基)苯基)苯磺酰胺。
5.权利要求1-4的化合物的制备方法，由以下方法制备得到：
其中R1和R2选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代C1～C5烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰胺基、硝基、苯基或者当R1和R2取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形苯环或亚甲二氧基取代基；
其中X选自：-NHCO-，-CONH-，-SO2NH-或-NHSO2-基团；
其中R3选自：取代或未取代C1～C5烷基、取代或未取代C1～C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、环烷基；
其中R4和R5可以相同或不同，分别选自：H、卤素、取代或未取代C1-C5烷基，取代或未取代C1-C5烷氧基、硝基或者当R4和R5取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基。
6.权利要求1-4任意一项所述的化合物在制备治疗肿瘤多药耐药的药物中的应用。
7.一种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效量的权利要求1-4任意一项所述的化合物和药学上可接受的辅料。
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2014
- 2014-10-14 CN CN201410548724.XA patent/CN104327046B/zh active Active
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