ES2342290T3 - Inhibidor de la glicoproteina p, metodo para su preparacion y composicion farmaceutica que comprende dicho inhibidor. - Google Patents

Inhibidor de la glicoproteina p, metodo para su preparacion y composicion farmaceutica que comprende dicho inhibidor. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** donde, R1 es arilo, heteroarilo, acrilarilo, acrilheteroarilo, heterocicloalquenilo, o carbociclo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-5, hidroxi, alcoxi C1-5, halógeno, trifluorometilo, nitro y amino; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, alquilo C1-5 o alcoxi, estando R6 y R11 opcionalmente condensados juntos para formar un anillo de 4 a 8 miembros; m y n son cada uno independientemente un número entero que varía de 0 a 4; y X es CH2, O o S.

Description

Inhibidor de la glicoproteína p, método para su preparación y composición farmacéutica que comprende dicho inhibidor.
Campo de la invención
La presente invención se refiere un inhibidor de glicoproteína p eficaz y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un método para prepararlo y a una composición farmacéutica que lo contiene como un ingrediente activo.
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Antecedentes de la invención
Se sabe que muchos agentes anticancerosos, por ejemplo, alcaloides de la vinca, antraciclina, epipodofilotoxina, paclitaxel y docetaxel, se han vuelto ineficaces cuando se administran a un paciente que tiene resistencia a múltiples fármacos (MDR) que ha sido provocada por la presencia de glicoproteína p sobreexpresada en el paciente. La glicoproteína inhibe la acumulación intracelular del agente anticanceroso administrado bombeando el agente hacia fuera de la célula (D. W. Shen, et al., Science (1986), 232, 643-645; y Schinkel, et al., Cell (1994), 77, 491-502). Por consiguiente, se han realizado numerosos intentos para potenciar la biodisponibilidad de los agentes mencionados anteriormente incorporando en ellos un inhibidor de la glicoproteína p.
Como los inhibidores de glicoproteína p convencionales, tales como verapamil y ciclosporina A, provocan graves efectos negativos, por ejemplo, disminución de la presión sanguínea y supresión de la inmunidad, se han desarrollado varios inhibidores de glicoproteína p nuevos tales como piperidin-2-carboxilato, acridina, piperazin-2,5-diona, ácido antranílico y metanodibenzosuberano. Sin embargo, se ha informado de que dichos inhibidores de glicoproteína p introducidos nuevamente presentan toxicidad y otros problemas (véase la publicación PCT Nº WO 94/07858; WO 92/12132; WO 96/20180 y 98/17648; y WO 98/22112).
Por consiguiente, los inventores de la presente invención han dedicado esfuerzos para desarrollar un inhibidor de glicoproteína p que esté libre de los problemas anteriores, y han encontrado un nuevo compuesto que potencia notablemente la biodisponibilidad de agentes anticancerosos mediante la supresión de la glicoproteína p.
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Descripción resumida de la invención
Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto que pueda usarse como un inhibidor de glicoproteína p para potenciar la biodisponibilidad de un agente anticanceroso minimizando al mismo tiempo los efectos negativos.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para preparar dicho compuesto.
Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que contenga dicho compuesto.
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Descripción detallada de la invención
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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1 
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donde,
R_{1} es arilo, heteroarilo, acrilarilo, acrilheteroarilo, heterocicloalquenilo o carbociclo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-5}, hidroxi, alcoxi C_{1-5}, halógeno, trifluorometilo, nitro y amino;
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, alquilo C_{1-5}, o alcoxi, estando R_{6} y R_{11} opcionalmente condensados juntos para formar un anillo de 4 a 8 miembro;
m y n son cada uno independientemente un número entero que varía de 0 a 4; y
X es CH_{2}, O o S.
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A diferencia de los inhibidores de glicoproteína p convencionales, por ejemplo, ciclosporina A, cinconina y verapamil, el compuesto de fórmula (I) no tiene actividad farmacológica por sí mismo, y, por consiguiente, no provoca efectos secundarios, potenciando al mismo tiempo la biodisponibilidad de agentes anticancerosos mediante la inhibición de la actividad de la glicoproteína p.
En el compuesto de fórmula (I) de la presente invención, el R_{1} preferido es fenilo, piridina, pirazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, pirazol, imidazol, triazol, oxazol, tiazol, oxadiazol, tiadiazol, benzotiazol, benzoxazol, cromona, quinolona, cinámico o quinolina acrilo sin sustituir o sustituidos.
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Los ejemplos representativos del compuesto de fórmula (I) incluyen:
[2-(2-4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-8-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-4-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 4-metoxi-quinolin-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico;
N-2-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-nicotinamida;
N-2-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-isonicotinamida;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido pirazina-2-carboxílico;
N-2-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-benzamida;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido naftaleno-2-carboxílico;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-2-fluoro-benzamida;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-fluoro-benzamida;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-4-fluoro-benzamida;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-
3,4-difluoro-benzamida;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido furan-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 6-metil-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 5-hidroxi-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 6-fluoro-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 6-bromo-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido cinolin-4-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 4-oxo-4H-cromen-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-difluoro-fenil]-amida del ácido quinolin-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilsulfanil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-
fenil]-amida del ácido quinolin-3 carboxílico;
2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-etil)-2H-tetrazol-5-il]-4,5-dimetoxi-fenil-amida del ácido quinolin-3-carboxílico;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-fenil-acrilamida;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-quinolin-3-il-acrilamida; y
(2-{2-[4-(2-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino}-etil)-fenil]-2H-tetrazol-5-il}-4,5-dimetoxi-fenil)-amida
del ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico.
\newpage
El compuesto de fórmula (I) puede prepararse por el siguiente Esquema de Reacción A:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción A
2
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, m, n y X tienen los mismos significados que se han definido en la fórmula (I);
R' y R'' son cada uno independientemente OH, Cl o Br; y
L es bencilo o tolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema de Reacción A, el compuesto de fórmula (I) puede prepararse por (i) ciclación de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (IV); (ii) hidrogenación del compuesto de fórmula (IV) en presencia de un catalizador para obtener un compuesto de fórmula (II); y (iii) acilación de un compuesto de fórmula (II) obtenido en la etapa (ii) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de una base o un agente de condensación.
La base usada en la etapa (i) puede seleccionarse entre el grupo que consiste en piridina, trietilamina y diisopropiletilamina. La etapa (i) puede realizarse en un disolvente tal como metanol, etanol, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, éter etílico, hexano y tolueno, y el compuesto de fórmula (VI) puede emplearse en una cantidad que varía de 1 a 2 equivalentes basándose en 1 equivalente del compuesto de fórmula (V).
La etapa (ii) puede realizarse en un disolvente, tal como metanol, etanol, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, éter etílico, hexano y tolueno, a una temperatura que varía de 0 a 50ºC; y el catalizador para la etapa (ii) puede seleccionarse entre el grupo que consiste en catalizadores de paladio, platino y cinc.
En la etapa (iii), el compuesto de fórmula (III) puede emplearse en una cantidad que varía de 1 a 1,5 equivalentes con respecto a 1 equivalente del compuesto de fórmula (II). La base de la etapa (iii) puede usarse en una cantidad que varía de 1 a 2 equivalentes por 1 equivalente del compuesto de fórmula (II), mientras que el agente de condensación puede estar presente en una cantidad que varía de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1 a 2 equivalentes por 1 equivalente (II). La base para la etapa (iii) incluye trietilamina, dipropiletilamina y piridina; y el agente de condensación de la etapa (iii) puede seleccionarse entre el grupo que consiste en 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etillcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida y metil-p-toluenosulfonato de 1-ciclohexil-3-(2-(morfolinoetil)carbodiimida), preferiblemente 1-(3-dimetillaminopropil)-3-etilcarbodiimida. En caso de que el agente de condensación se use en la etapa (iii), puede añadirse 4-(dimetilamino)piridina en forma de un catalizador en una cantidad que varía de 0,05 a 0,3 equivalentes basándose en 1 equivalente del compuesto de fórmula (II). La acilación del compuesto de fórmula (II) puede realizarse en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, preferiblemente diclorometano y cloroformo, a una temperatura que varía de -20ºC al punto de ebullición del disolvente empleado, preferiblemente de 10 a 40ºC.
En el Esquema de Reacción A, el compuesto de fórmula (V) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con cloruro de toluenosulfonilo o cloruro de bencenosulfonilo de acuerdo con el método descrito en Bulletin of the Chemical Society of Japan Vol. 49(7), 1920-1923 (1976). En esta reacción, puede usarse cloruro de toluenosulfonilo o cloruro de bencenosulfonilo en una cantidad que varía de 0,5 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1 a 2 equivalentes, por 1 equivalente del compuesto de fórmula (VII), y la reacción puede realizarse en un disolvente seleccionado el grupo que consiste en cloroformo, tetrahidrofurano, etanol, metanol y agua, a una temperatura que varía de -10 a 20ºC, preferiblemente de 0 a 5ºC.
Además, el compuesto de fórmula (VI) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula (XI) en presencia de una base, por ejemplo, piridina, trietilamina o diisopropiletilamina, para obtener un compuesto de fórmula (IX), hidrogenando el compuesto de fórmula (IX) en presencia de un catalizador para formar un compuesto de fórmula (VIII), y haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con nitrito sódico y HCl (véase Bulletin of the Chemical Society of Japan Vol. 49(7), 1920-1923 (1976)).
En esta preparación, la reacción entre el compuesto de fórmula (X) y el compuesto de fórmula (XI) puede realizarse en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en metanol, etanol, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, éter etílico, hexano y tolueno, a una temperatura que varía de 0 a 50ºC.
El catalizador adecuado para esta preparación es un catalizador metálico tal como catalizador de paladio, platino o cinc, y la hidrogenación del compuesto de fórmula (IX) puede realizarse en un disolvente tal como metanol, etanol, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, éter etílico, hexano o tolueno, a una temperatura que varía de 0 a 50ºC.
La cantidad de nitrito sódico usada en esta preparación puede variar de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes, por 1 equivalente del compuesto de fórmula (VIII), mientras que puede emplearse HCl en una cantidad que varía de 0,5 a 1 equivalente basándose en 1 equivalente del compuesto de fórmula (VIII). La reacción de conversión del compuesto de fórmula (VIII) en el compuesto de fórmula (VI) puede realizarse en un disolvente tal como etanol, metanol o agua, a una temperatura que varía de -10 a 20ºC, preferiblemente de 0 a 5ºC.
Además, la presente invención incluye, dentro de su alcance, una sal farmacéuticamente aceptable del inhibidor de glicoproteína p de fórmula (I) derivado con un ácido inorgánico u orgánico. Un ácido inorgánico u orgánico preferido puede seleccionarse entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutámico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido cinámico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido bencensulfónico y ácido toluenosulfónico.
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El inhibidor de glicoproteína p de la presente invención pude administrarse en combinación con un agente anticanceroso que no se absorbe fácilmente en el tracto digestivo debido a la acción inhibidora de la glicoproteína p. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición que comprende el inhibidor de glicoproteína p de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente anticanceroso, que es eficaz en:
(a) mejorar o aumentar la eficacia del agente anticanceroso;
(b) aumentar o restaurar la susceptibilidad de un tumor al agente anticanceroso; o
(c) reducir o revertir la MDR de un tumor al agente anticanceroso sin tener en cuenta si la MDR es adquirida, inducida o innata.
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Los ejemplos preferidos del agente anticanceroso incluyen taxano (por ejemplo, paclitaxel y docetaxel), alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina, vinblastina y vinorelbina), antraciclina (por ejemplo, daunomicina, daunorubicina, doxorubicina y aclarubicina), camptotecina (por ejemplo, topotecano e irinotecano), podofilotoxina (por ejemplo, etopósido y VP16), mitoxantrona, actinomicina, colchicina, gramicidina D y amsacrina.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente eficaz junto con vehículos, excipientes u otros aditivos farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de un mamífero que padece un cáncer:
(a) para mejorar o aumentar la eficacia del agente anticanceroso;
(b) para aumentar o restaurar la susceptibilidad de un tumor a un agente anticanceroso; o
(c) para reducir o revertir la MDR de un tumor al agente anticanceroso sin tener en cuenta si la MDR es adquirida, inducida o innata.
La composición farmacéutica de la presente invención puede formularse para administración oral o para administración parenteral tal como administración intramuscular, intravenosa o transdérmica.
Para la administración oral, la composición farmacéutica de la presente invención pude tomar la forma de comprimido, comprimido recubierto, polvo, cápsula de gelatina dura o blanda, solución, emulsión, microemulsión o dispersión acuosa preparada de la manera convencional junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona e hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina e hidrogenofosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco y sílice); disgragantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico y almidón glicolato sódico). Estos comprimidos pueden recubrirse por los métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse en forma un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Estas preparaciones líquidas pueden prepararse por los medios convencionales junto con al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable tal como un agente de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol un derivado de celulosa, un grasa comestible hidrogenada); un agente emulsionante (por ejemplo, lecitina y goma arábiga); un vehículo no acuoso (por ejemplo, aceite de almendra, éster oleoso, alcohol etílico y aceite vegetal fraccionado); y un conservante (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo y ácido sórbico). Estas preparaciones también pueden contener al menos una sal tamponante o al menos un agente saporífero, colorante o edulcorante según sea apropiado.
La composición farmacéutica de la presente invención puede formularse para administración parenteral por inyección en embolada o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en formas de dosificación unitarias, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar las forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en aceite, vehículos acuosos o alcohólicos, y contener tensioactivos, suspensiones o emulsionantes, que pueden seleccionarse entra agua, solución salina, solución de glucosa, solución de tipo azúcar, alcohol, glicol, éter (por ejemplo, polietilenglicol 400), aceite, ácido graso, éster de ácido graso y glicérido.
La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse sola, antes o después de la administración de un agente anticanceroso, o en combinación con el agente anticanceroso.
Una dosis diaria propuesta del compuesto de la invención para la administración a un ser humano (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) es de aproximadamente 0,1 mg/kg a 100 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a 20 mg/kg. Debe entenderse que la dosis diaria debe determinarse en virtud de diversos factores relevantes que incluyen la afección a tratar, la gravedad de los síntomas del paciente, la vía de administración o la forma fisiológica del agente anticanceroso; por lo tanto, la dosificación sugerida anteriormente no debe considerarse como una limitación del alcance de la invención de ningún modo.
Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar adicionalmente la presente invención sin limitar su alcance.
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Ejemplo 1
Síntesis de [2-(2-[4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-3-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilanina
Se disolvieron 2,30 g de bromuro 2-(4-nitrofenil)etano y 2,29 g de clorohidrato de 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en 150 ml de N,N'-dimetilformamida, se añadieron 4,15 g de carbonato potásico y 1,80 g de yoduro sódico y la mezcla se dejó reaccionar a 100ºC durante 12 horas. Después de mezclar 150 ml de agua, la mezcla de reacción se extrajo tres veces con una porción de 200 ml acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con NaCl saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución resultante se sometió a presión reducida para retirar el disolvente y el residuo se recristalizó usando acetato de etilo para obtener 2,40 g de un derivado de nitro. El derivado de nitro se añadió a una mezcla de 150 ml de tetrahidrofurano y 150 ml de metanol, se añadieron 0,24 g de Pd/C y se redujo a presión atmosférica de hidrógeno durante 18 horas. La solución resultante se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un residuo que dio 2,03 g del compuesto del título (rendimiento del 65%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,97 (d, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,57 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,71 (m, 8H).
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Etapa 2
Preparación de 4,5-dimetoxi-2-nitro-p-toluenosulfonilhidrazona
Se disolvieron 6,90 g de p-toluenosulfonil hidrazida en 40 ml de etanol y se añadieron 7,90 g de 6-nitroveratraldehído disueltos en una pequeña cantidad de etanol. La mezcla se agitó a 80ºC durante 30 min, se enfrió a temperatura ambiente y se mezcló con 100 ml de agua. El sólido formado en su interior se filtró, se lavó con 100 ml de etanol y se secó a presión reducida para obtener 12,0 g del compuesto del título (rendimiento del 85%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,47 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 3,99 (d, 6H), 2,42 (s, 3H).
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Etapa 3
Preparación de 2-(2-4-[5-(4,5-dimetoxi-2-nitro-fenil)-tetrazol-2-il]-fenil-etil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Se añadieron 7,4 g del compuesto obtenido en la Etapa 1 a 40 ml de etanol 50% y la mezcla se enfrió a 5ºC. Se añadieron 6,32 ml de HCl al 35% y una solución obtenida disolviendo 1,8 g de nitrato sódico 10 ml de agua y la mezcla se enfrió a -15ºC. Se disolvieron 9 g del compuesto obtenido en la Etapa 2 en 140 ml de piridina y se añadieron lentamente. La solución resultante se agitó durante 14 horas y se lavó con HCl 1 N. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna para obtener 9,0 g del compuesto del título (rendimiento del 70%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,08 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,59 (d, 2H), 4,03 (s, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,84 (m, 6H)
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Etapa 4
Preparación de 2-(2-4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenilamina
Se mezclaron 0,25 g del compuesto obtenido en la Etapa 3 con 3 ml de etanol, 3 ml de diclorometano y 0,07 g de Pd/C y la mezcla se mantuvo en una atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite, el lecho corto se lavó con etanol y el filtrado y la solución del lavado se combinaron y se destilaron a presión reducida para obtener 0,2 g del compuesto del título (rendimiento del 85%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,21 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,74 (s a, 2H), 4,02 (d, 6H), 3,96 (d, 6H), 3,79 (m, 2H), 3,51 (m, 8H).
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Etapa 5
Preparación de cloruro de quinolin-3-carbonilo
Se mezclaron 10 g de ácido 3-quinolincarboxílico con 8,5 ml de cloruro de tionilo y 150 ml de tolueno y la mezcla se dejó reaccionar a 100ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se condensó a presión reducida para obtener un residuo que dio 10 g del compuesto del título (rendimiento del 90%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,64 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,92 (t, 1H).
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Etapa 6
Preparación [2-(2-4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-3-carboxílico
Se añadieron 0,2 g del compuesto obtenido en la Etapa 4 a 5 ml de diclorometano, se añadieron 0,07 g del compuesto obtenido en la Etapa 5 y 0,1 ml de trietilamina y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de lavar con 50 ml de agua destilada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna para obtener 0,18 g del compuesto del título (rendimiento del 69%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 11,86 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,86(t, 2H), 7,66 (m, 1H),.7,46 (d, 2H), 6,59 (d, 2H), 4,06 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,83 (m, 6H).
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Ejemplo 2
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-2-carboxílico
Se añadieron 0,15 g del compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 1 y 0,05 g de ácido quináldico a 5 ml de diclorometano, se añadieron 0,1 g de clorohidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 0,005 g de 4-(dimetilamino)piridina y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de lavar con 50 ml de agua destilada, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna para obtener 0,14 g del compuesto del título (rendimiento del 73%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 12,60 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,05 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,83 (m, 6H).
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Ejemplo 3
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fe- nil]-amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico.
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usó ácido 3-isoquinolincarboxílico hidrato en lugar de ácido quináldico para obtener 0,12 g del compuesto del título (rendimiento del 62%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 12,67 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,41 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,53 (d, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,04 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,72 (s, 2H), 3,07(t, 2H), 2,86 (m, 6H).
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Ejemplo 4
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-8-carboxílico
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que usó ácido 8-quinolina carboxílico en lugar de ácido quináldico, para obtener 0,13 g del compuesto del título (rendimiento del 67%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 13,69 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,77 (c, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,58 (d, 2H), 4,03 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,81 (m, 6H).
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Ejemplo 5
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usó ácido 1-isoquinolincarboxílico en lugar de ácido quináldico, para obtener 0,12 g del compuesto del título (rendimiento del 62%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 12,76 (s, 1H), 9,76 (d, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,37 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 4,17 (d, 6H), 3,96 (s, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,94 (m, 6H).
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Ejemplo 6
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-4-carboxílico
Se repitió del procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usó ácido 4-quinolincarboxílico en lugar de ácido quináldico, para obtener 0,11 g del compuesto del título (rendimiento del 57%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 11,38 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,64 (t, 1H), 7,36 (d, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,82 (m, 6H).
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Ejemplo 7
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 4-metoxi-quinolin-2-carboxílico
Se repitió del procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usaron 0,06 g de ácido 4-metoxi-2-quinolincarboxílico en lugar de 0,05 g de ácido quináldico, para obtener 0,15 g del compuesto del título (rendimiento del 76%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 12,58 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,22 (m, 3H), 8,04 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,36 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,04 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,00 (t, 2H), 2,84 (m, 6H).
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Ejemplo 8
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usó ácido 2-quinoxalincarboxílico en lugar de ácido quináldico, para obtener 0,14 g del compuesto del título (rendimiento del 73%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 12,45 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,14 (m, 4H), 7,79 (m, 3H), 7,37 (d, 2H), 6,54 (d, 2H), 4,00 (d, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,64 (s, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,79 (m, 6H).
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Ejemplo 9
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usaron 0,04 g de ácido picolínico en lugar de 0,05 g de ácido quináldico, para obtener 0,13 g del compuesto del título (rendimiento del 73%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 12,55 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,35 (m, 3H), 7,94 (t, 2H), 7,50 (m, 3H), 6,58 (d, 2H), 4,03 (d, 6H), 3,85 (d, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,84 (m, 6H).
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Ejemplo 10
Síntesis de N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-nicotinamida
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usaron 0,04 g de ácido nicotínico en lugar de 0,05 g de ácido quináldico, para obtener 0,12 g del compuesto del título (rendimiento del 67%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 11,77 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 6,69 (d, 2H), 4,14 (d, 6H), 3,96 (d, 6H), 3,79 (s, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,95 (m, 6H).
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Ejemplo 11
Síntesis de N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-isonicotinamida
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usaron 0,04 g de ácido isonicotínico en lugar de 0,05 g de ácido quináldico, para obtener 0,12 g del compuesto del título (rendimiento del 67%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 11,73 (s, 1H), 8,86 (m, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,00 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,85 (m, 6H).
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Ejemplo 12
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido pirazin-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usaron 0,04 g de ácido 2-pirazincarboxílico en lugar de 0,05 g de ácido quináldico, para obtener 0,14 g del compuesto del título (rendimiento del 78%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 12,47 (s, 1H), 9,56 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,30 (d, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 6,59 (d, 2H), 4,05 (d, 6H), 3,86 (d, 6H), 3,70 (2H), 3,06 (t, 2H), 2,85 (m, 6H).
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Ejemplo 13
Síntesis de N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-benzamida
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 excepto porque se usó ácido benzoico en lugar de ácido quináldico para obtener 0,15 g del compuesto del título (rendimiento del 84%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 11,39 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,98 (d, 6H), 3,82 (s, 6H), 3,66 (s, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,83 (m, 6H).
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Ejemplo 14
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido naftalen-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usaron 0,06 g de ácido 2-naftoico en lugar de 0,05 g de ácido quináldico para obtener 0,15 g del compuesto del título (rendimiento del 77%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 11,65 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,97 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,85 (m, 6H).
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Ejemplo 15
Síntesis de N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-2-fluoro-benzamida
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usó ácido 2-fluorobenzoico en lugar de ácido quináldico, para obtener 0,12 g del compuesto del título (rendimiento del 66%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 11,23 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,08 (m, 3H), 7,84 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,03 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,85 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
Síntesis de N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-fluoro-benzamida
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usó ácido 3-fluorobenzoico en lugar de ácido quináldico para obtener 0,02 g del compuesto del título (rendimiento del 11%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 11,57 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,15 (d, 6H), 3,92 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,91 (m, 6H).
\newpage
Ejemplo 17
Síntesis de N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-4-fluoro-benzamida
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usó ácido 4-fluorobenzoico en lugar de ácido quináldico para obtener 0,13 g del compuesto del título (rendimiento del 70%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 11,41 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,12 (m, 2H), 8,06 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,19 (t, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,98 (d, 6H), 3,82 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,84 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
Síntesis de N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3,4-difluoro-benzamida
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que usaron 0,06 g de ácido 3,4-difluorobenzoico en lugar de 0,05 g de ácido quináldico, para obtener 0,12 g del compuesto del título (rendimiento del 63%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 11,53 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,03 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,85 (m, 6H).
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Ejemplo 19
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usó ácido 3-tiofenocarboxílico en lugar de ácido quináldico, para obtener 0,10 g del compuesto del título (rendimiento del 55%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 11,43 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,38 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,99 (d, 6H), 3,83 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,83 (m, 6H).
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Ejemplo 20
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido furan-3-carboxílico
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que usaron 0,04 g de ácido 3-furoico en lugar de 0,05 g de ácido quináldico para obtener 0,11 g del compuesto del título (rendimiento del 62%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 11,32 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,03 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,01 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,85 (m, 6H).
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Ejemplo 21
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usaron 0,07 g de ácido cromon-2-carboxílico en lugar de 0,05 g de ácido quináldico para obtener 0,16 g del compuesto del título (rendimiento del 80%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 12,63 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,27 (d, 2H), 7,91 (m, 3H), 7,60 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 6,70 (d, 2H), 4,13 (d, 6H), 3,98 (s, 6H), 3,81 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,97 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 6-metil-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usaron 0,08 g de ácido 6-metilcromon-2-carboxílico en lugar de 0,05 g de ácido quináldico, para obtener 0,16 g del compuesto del título (rendimiento del 79%).
\global\parskip0.930000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 12,49 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,02 (d, 6H), 3,85 (d, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,82 (m, 6H), 2,49 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del Ejemplo con la excepción de que se usaron 0,3 g del compuesto obtenido en la etapa 4 del Ejemplo 1 y 0,19 g de ácido 5-metoxicromon-2-carboxílico en lugar de 0,15 g del compuesto de la etapa 4 del Ejemplo 1 y 0,05 g de ácido quinólico, respectivamente, para obtener 0,23 g del compuesto del título (rendimiento del 55%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 12,39 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,02 (m, 9H), 3,85 (s, 6H), 3,76 (s, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,91 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 6-fluoro-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usaron 0,3 g del compuesto obtenido en la etapa 4 del Ejemplo 1 y 0,16 g del ácido 6-fluorocromon-2-carboxílico en lugar de 0,15 g del compuesto de la etapa 4 del Ejemplo 1 y 0,05 g de ácido quináldico, respectivamente, para obtener 0,27 g del compuesto del título (rendimiento del 66%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 12,60 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,06 (d, 6H), 3,88 (s, 6H), 3,72 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,88 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 6-bromo-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usaron 0,25 g del compuesto obtenido en la etapa 4 del Ejemplo 1 y 0,20 g de ácido 6-bromocromon-2-carboxílico en lugar de 0,15 g del compuesto de la etapa 4 del Ejemplo 1 y 0,05 g de ácido quináldico, respectivamente, para obtener 0,22 g del compuesto del título (rendimiento del 60%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 12,55 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,01 (s, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,70 (s, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,86 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido cinolin-4-carboxílico
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usaron 0,3 g del compuesto obtenido en la etapa 4 del Ejemplo 1 y 0,13 g de ácido cinolin-4-carboxílico en lugar de 0,15 g del compuesto de la etapa 4 del Ejemplo 1 y 0,05 g de ácido quináldico, respectivamente, para obtener 0,16 g del compuesto del título (rendimiento del 41%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 11,.64 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,67 (dd, 2H), 7,95 (m, 5H), 7,44 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,86 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
Síntesis de [2-(2-{4-(2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fe- nil]-amida del ácido 4-oxo-4H-cromen-3-carboxílico
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usaron 0,06 g de ácido cromon-3-carboxílico en lugar de 0,05 g de ácido quináldico, para obtener 0,08 g del compuesto del título (rendimiento del 40%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 12,15 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,50 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,49 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,04 (d, 6H), 3,84 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,84 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-difluoro-fe- nil]-amida del ácido quinolin-3-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 4,5-difluoro-2-nitro-p-toluenosulfonhidrazona
Se añadieron 17,7 g de p-toluenosulfonhidrazida a 100 ml de etanol, se disolvieron 17,7 g de 4,5-difluoro-2-nitro-benzaldehído en una pequeña cantidad de etanol, que se añadió a lo anterior, y la mezcla se agitó a 80ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se mezcló con 150 ml de agua. El sólido precipitado se filtró, se lavó con 100 ml de etanol y se secó a presión reducida, para obtener 31,6 g del compuesto del título (rendimiento del 94%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 11,78 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,17 (s, 1H), 2,54 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Preparación de 2-(2-{4-[5-(4,5-difluoro-2-nitro-fenil)-tetrazol-2-il]-fenil}-etil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina
Se añadieron 28,9 g del compuesto preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 1 a 100 ml de etanol al 50% y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadieron 25 ml de HCl al 35% y 6,6 g de nitrato sódico, se enfrió a -15ºC y se añadieron lentamente 31,6 g del compuesto obtenido en la Etapa 1 disueltos en 500 ml de piridina. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas y se lavó con HCl 1 N. La capa orgánica resultante se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se destiló a presión reducida y se recristalizó usando acetato de etilo para obtener 28 g del compuesto del título (rendimiento del 60%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,10 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,61 (d, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,77 (s, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,85 (m, 6H).
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Etapa 3
Preparación de 2-(2-4[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]fenil-2H-tetrazol-5-il)-4,5-difluoro-fenilamina
Se mezclaron 28 g del compuesto obtenido en la Etapa 2 con una mezcla de 360 ml de etanol y 360 ml de diclorometano, se añadieron 8,4 g de Pd/C y la mezcla se mantuvo a presión atmosférica de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite, el lecho corto se lavó con etanol y el filtrado y la solución lavada se combinaron y se condensaron a presión reducida para obtener un residuo que dio 22 g del compuesto del título (rendimiento del 84%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,24 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,79 (s a, 2H), 3,99 (d, 6H), 3,81 (m, 2H), 3,54 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Preparación de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-di- fluoro-fenil]-amida del ácido quinolin-3-carboxílico
Se mezcló 1,0 g del compuesto obtenido en la Etapa 3 con 15 ml de diclorometano, se añadieron 0,47 g del compuesto obtenido en la Etapa 5 del Ejemplo 1 y 0,4 ml de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de lavar con 100 ml de agua destilada, la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna para obtener 0,8 g del compuesto del título (rendimiento del 61%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 11,84 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (t, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 4,01 (d, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,85 (m, 6H).
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Ejemplo 29
Síntesis de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4.dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilsulfanil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-3-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 1-(2-bromo-etilsulfanil)-4-nitro-benceno
Se diluyeron 6,94 ml de 1,2-dibromoetano con 100 ml de acetonitrilo, se mezclaron con 11,2 g de carbonato potásico y 5,0 g de 4-nitro-bencenotiol y se agitaron a 80ºC durante 18 horas. Después de lavar con 300 ml de agua destilada y con 300 ml NaCl acuoso, la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se sometió a cromatografía en columna para obtener 6,9 g del compuesto del título (rendimiento del 82%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,60 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 2,92 (m, 4H).
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Etapa 2
Preparación de 4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilsulfanil]fenilamina
Se añadieron 6,9 g del compuesto obtenido en la Etapa 1, 6,1 g de clorohidrato de 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 7,7 g de carbonato potásico a 80 ml de acetonitrilo y la mezcla se agitó 80ºC durante 14 horas. Después de lavar con 250 ml de agua destilada y con 300 ml de NaCl acuoso, la capa orgánica resultante se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se destiló a presión reducida para obtener 5,3 g de 6,7-dimetoxi-2-[2-(4-nitro-fenilsulfamil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina. El compuesto se agitó con 3,4 g de hierro, 6,74 ml de HCl al 35% y 35 ml de metanol a una presión de 1 atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celito, el lecho corto se lavó con metanol y el filtrado y la solución lavada se combinaron y se destilaron a presión reducida para obtener un residuo que dio 3,0 g del compuesto del título (rendimiento del 33%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,58 (s, 2H), 7,32 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,01 (s, 6H), 3,84 (d, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,83 (m, 6H).
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Etapa 3
Preparación de 2-(2-{4-[5-(4,5-dimetoxi-2-nitro-fenil)-tetrazol-2-il]-fenilsulfamil}-etil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-te- trahidro-isoquinolina
Se añadieron 0,8 g del compuesto obtenido en la Etapa 2 a 4 ml de etanol al 50%. Después de enfriar a 0ºC, se añadieron 0,6 ml de HCl al 35% y 0,16 g de nitrato sódico y, después de la refrigeración a -15ºC, se añadió lentamente una solución de 0,9 g del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 disueltos en 14 ml de piridina. La mezcla se agitó durante 20 horas, se lavó con HCl 1 N, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna para obtener 0,7 g del compuesto del título (rendimiento del 52%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,08 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,04 (s, 6H), 3,85 (d, 6H), 3,66 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,85 (m, 6H).
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Etapa 4
Preparación de 2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilsulfanil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)- 4,5-dimetoxi-fenilamina
Se añadieron 0,2 g del compuesto obtenido en la Etapa 3, 0,1 g de hierro y 0,15 ml de HCl concentrado a 3 ml de metanol y la mezcla se agitó a una presión de 1 atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite, el lecho corto se lavó con metanol y el filtrado y la solución de los lavados se combinaron y se destilaron a presión reducida para obtener un residuo que dio 0,15 g del compuesto del título (rendimiento del 79%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,14 (d, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,96 (d, 6H), 3,88 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,88 (m, 6H).
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Etapa 5
Preparación de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilsulfanil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)- 4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-3-carboxílico
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usaron 0,15 g del compuesto obtenido en la Etapa 4 y 0,06 g de ácido 3-isoquinolincarboxílico hidrato como materiales de partida para obtener 0,10 g del compuesto del título (rendimiento del 52%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 11,84 (s, 1H), 9,70 (d, 1H), 8,96 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,51 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,08 (d, 3H), 4,04 (d, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,88 (m, 6H).
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Ejemplo 30
Síntesis de 2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-etil)-2H-tetrazol-5-il]-4,5-dimetoxi-fenil-amida] del ácido quinolin-3-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 2-(2-bromo-etil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Se mezcló 1 g de clorohidrato de 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con 15 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 1,05 g de 1,3-dibromoetano, 1,80 g de carbonato potásico y 0,6 g de yoduro potásico y la mezcla se agitó a 100ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se extrajo con 250 ml de acetato de etilo y el extracto se lavó con 250 ml de agua destilada. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo obtenido de esta manera se sometió a cromatografía en columna para obtener 1 g del compuesto del título (rendimiento del 60%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,52 (d, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,59 (s, 2H), 2,93-2,81 (m, 4H), 2,77-2,68 (m, 2H), 2,64-2,56 (m, 2H).
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Etapa 2
Preparación de 5-(4,5-dimetoxi-2-nitro-fenil)-2H-tetrazol
Se añadieron 2,33 g de 4,5-dimetoxi-2-nitro-benzonitrilo a 15 ml de tolueno, se añadieron 0,28 g de óxido de dibutilestaño y 2,58 g de trimetilsilil azida y la mezcla se agitó a 100ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida para retirar el disolvente y el sólido resultante se lavó con 250 ml de diclorometano para obtener 2,0 g del compuesto del título en forma de un sólido de color gris (rendimiento del 71%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 7,90 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,99 (s, 3H).
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Etapa 3
Preparación de 2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-etil)-2H-tetrazol-5-il]-4,5-dimetoxi-fenilamina
Se añadieron 0,25 g del compuesto obtenido en la Etapa 2, 0,3 g del compuesto obtenido en la Etapa 1 y 0,17 ml de trietilamina a 10 ml de diclorometano y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo con 250 ml de acetato de etilo y el extracto se lavó con 250 ml de agua destilada. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna para obtener 0,1 g de del derivado de nitro. El derivado de nitro se mezcló con 30 ml de diclorometano, 30 ml de etanol y 0,10 g de Pd/C y se mantuvo a una presión de 1 atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite a presión reducida, el lecho corto se lavó con metanol y el filtrado y la solución de los lavados se combinaron y se destilaron a presión reducida para obtener un residuo que dio 0,40 g del compuesto del título (rendimiento del 91%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 7,37 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,65-3, 1 (m, 6H).
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Etapa 4
Preparación de 2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-etil)-2H-tetrazol-5-il]-4,5-dimetoxi-fenil-amida del ácido quinolin-3-carboxílico
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usaron 0,40 g del compuesto obtenido en la Etapa 3 y 0,22 g de ácido 3-quinolincarboxílico como materiales de partida para obtener 0,30 g del compuesto del título (rendimiento del 56%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,30 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,90 (t, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,70 (s, 6H), 3,7-3,5 (m, 8H).
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Ejemplo 31
Síntesis de N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-fenil-acrilamida
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usaron 0,15 g del compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 1 y 0,05 g de ácido trans-cinámico como materiales de partida para obtener 0,11 g del compuesto del título (rendimiento del 59%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 11,07 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,10 (m, 4H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,98 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,83 (m, 6H)
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Ejemplo 32
Síntesis de N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,,5-dimetoxi-fenil]-3-quinolin-3-il-acrilamida
Etapa 1
Preparación de ácido 3-quinolin-3-il-acrílico
Se añadieron 80 g de 3-quinolin-carboxaldehído, 85 g de ácido malónico y 6,50 g de piperidina a 350 ml de piridina y la mezcla se agitó a 100ºC durante 3 horas. Después de mezclar con 1000 ml de agua destilada, se añadió HCl concentrado hasta que el pH de la solución alcanzó 4,8 y se agitó durante 1 hora. El sólido resultante se filtró a presión reducida, se lavó con 1500 ml de agua destilada y se secó durante 15 a 40 horas para obtener 96 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 95%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,23 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,04-7,98 (m, 2H), 7,82-7,75 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 6,85 (d, 1H).
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Etapa 2
Preparación de N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-quinolin-3-il-acrilamida
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usaron 0,22 g del compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 1 y 0,10 g del compuesto obtenido en la Etapa 1 como materiales de partida para obtener 0,18 g del compuesto del título (rendimiento del 61%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,09 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,77-7,71 (m, 3H), 7,60-7,56 (m, 3H), 7,26-7,19 (m, 3H), 6,81 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,96 (s, 6H), 3,88 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 2,99-2,77 (m, 8H).
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Ejemplo 33
Síntesis de (2-{2-[4-(2-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino}-etil)-fenil]-2H-tetrazol-5-il}-4,5-dimetoxi-fenil)- amida del ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de 4-(2-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino}-etil)-fenilamina
Se añadieron 7,0 g de bromuro de 2-(4-nitrofenil)etilo, 5,94 g de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amina, 8,41 g de carbonato potásico y 4,56 g de yoduro sódico a 70 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se mantuvo a 100ºC durante 6 horas. Después de mezclar con 100 ml de agua destilada, la mezcla de reacción se extrajo tres veces con una porción 200 ml de acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con NaCl saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a presión reducida y se destiló para retirar el disolvente. El residuo obtenido de esta manera se recristalizó en acetato de etilo para obtener 7,86 g de un derivado de nitro. El derivado de nitro se mezcló con 200 ml de tetrahidrofurano y 200 ml de metanol, se añadieron 0,5 g de Pd/C y la mezcla se mantuvo a una presión de 1 atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite a presión reducida, el lecho corto se lavó con metanol y el filtrado y la solución de los lavados se combinaron y se destilaron a presión reducida para obtener un residuo que dio 6,52 g del compuesto del título (rendimiento del 68%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,35 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,86 (s, 6H), 2,95-2,71 (m, 8H), 2,35 (s, 3H).
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Etapa 2
Preparación de 2-{2-[4-(2-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino}etil)-fenil]-2H-tetrazol-5-il}-4,5-dimetoxi-fenilamina
Se repito el procedimiento de las Etapas 3 y 4 del Ejemplo 1 con la excepción de que se usaron 1,2 g del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 y 1 g del compuesto obtenido en la Etapa 1 como materiales de partida para obtener 0,98 g del compuesto del título (rendimiento del 70%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,70-7,66 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 3H), 7,45-7,20 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,98 (s, 6H), 3,85 (s, 6H), 2,93-2,73 (m, 8H), 2,43 (s, 3H).
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Etapa 3
Preparación de (2-{2-[4-(2-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino}-etil)-fenil]-2H-tetrazol-5-il}-4,5-dimetoxi-fenil)-amida
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 con la excepción de que se usaron 1 g del compuesto obtenido en la Etapa 2 y 0,97 g de ácido cromen-2-carboxílico como materiales de partida para obtener 0,99 g del compuesto del título (rendimiento del 75%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,70-7,63 (m, 1H), 7,62-7,51 (m, 3H), 7,45-7,18 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,86 (s, 6H), 2,95-2,75 (m, 8H), 2,44 (s, 3H).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Los compuestos preparados en los Ejemplos 1 a 33 se muestran el la tabla I
TABLA I
3
4 
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Ejemplo 34
Síntesis de metanosulfonato de [2-(2-4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-3-carboxílico
Se agitó 1 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 con 70 ml de metanol durante 30 min y se añadió gota a gota una mezcla de 0,1 ml de ácido metanosulfónico y 5 ml de metanol a 0ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 10 min y se agitó durante 6 horas, lo que dio 0,95 g del compuesto del título (rendimiento del 83%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 9,71 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,24-8,20 (m, 3H), 8,10 (t, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,00 (d, 6H), 3,86 (d, 6H), 3,65-3,55 (m, 4H), 3,37-3,26 (m, 6H), 2,19 (s, 3H).
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Ejemplo 35
Síntesis de metanosulfonato de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 33 con la excepción de que se usaron 1,2 g del compuesto del Ejemplo 21 y 0,12 ml de ácido metanosulfónico como materiales de partida para obtener 1,1 g del compuesto del título (rendimiento del 80%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,35 (s, 1H), 8,18-8,16 (m, 3H), 7,95 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,71-7,64 (m, 4H), 7,08 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,05 (s, 6H), 4,01 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90-3,73 (m, 4H), 3,51-3,41 (m, 6H), 2,18 (s, 3H).
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Ejemplo 36
Síntesis de clorohidrato de [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 33 con la excepción de que se usaron 1,5 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 21 y 0,1 ml de ácido clorhídrico como materiales de partida para obtener 1,4 g del compuesto del título (rendimiento del 89%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,37 (s, 1H), 8,19-8,15 (m, 3H), 7,97 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73-7,65 (m, 4H), 7,18 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,07 (s, 6H), 4,02 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,94-3,75 (m, 2H), 3,52-3,43 (m, 8H).
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Ejemplo de preparación 1
Formulación de preparación para administración oral
Se preparó un comprimido usando los siguientes ingredientes siendo el ingrediente activo el compuesto del Ejemplo 21:
5
También se prepararon otros comprimidos por el mismo procedimiento usando cada uno de los derivados de tetrazol de la invención de los Ejemplos 1 a 20 y 22 a 36 como un ingrediente activo. En el caso del compuesto del Ejemplo 35, la cantidad usada fue de 114 mg.
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Ejemplo de preparación 2
Formulación de preparación para administración oral
Se preparó una cápsula de gelatina dura usando los siguientes ingredientes, siendo el ingrediente activo del compuesto del Ejemplo 21:
6
También se prepararon otras cápsulas por el mismo procedimiento usando cada uno de los derivados de tetrazol de la invención de los ejemplos 1 a 22 y 22 a 36 como un ingrediente activo. En el caso del compuesto del Ejemplo 35, la cantidad usada fue de 114 mg.
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Ejemplo de preparación 3
Formulación de preparación para inyección
Se preparó una preparación para inyección usando los siguientes ingredientes, siendo el ingrediente activo el compuesto del Ejemplo 21:
7
También se prepararon otras preparaciones para inyección por el mismo procedimiento usando cada uno de los derivados de tetrazol de la invención de los Ejemplos 1 a 20 y 22 a 36 como un ingrediente activo. En el caso del compuesto del Ejemplo 35, la cantidad usada fue de 23 mg y no se usó HCl.
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Ejemplo de preparación 4
Formulación de preparación para inyección
Se preparó una preparación para inyección usando los siguientes ingredientes, siendo el ingrediente activo el compuesto del Ejemplo 21:
9
También se prepararon otras preparaciones para inyección por el mismo procedimiento usando cada uno de los compuestos de los derivados de tetrazol de la invención del Ejemplo de 1 a 20 y 22 a 36 como un ingrediente activo. En el caso del compuesto del Ejemplo 35, la cantidad usada fue de 23 mg.
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Ejemplo de ensayo 1
Actividad de inhibición del compuesto de la invención frente a glicoproteína-p
Con el fin de investigar la biodisponibilidad de cada uno de los compuestos de la invención como un inhibidor de glicoproteína-p, se midió su toxicidad celular usando célula MCF-7 y célula MCF-7/Dox, que es MCF-7 que expresa la glicoproteína-p.
Las células se subcultivaron en medio de FBS al 5% (suero bovino fetal)/RPMI1640 suplementado con glutamina 2 mmol, 3,7 g/l de bicarbonato sódico y 10 mg/l de gentamicina a 37ºC en un incubador de CO_{2} al 5% al 100% de humedad y se recogieron usando una solución de tripsina al 0,25% que contenía ácido 1,2-ciclohexanodiamina tetraacético 3 mM.
Las células recogidas se pusieron en placas en una placa de fondo plano de 96 pocillos a una densidad de 2 x 10^{3} células/pocillo y se incubaron en el mismo medio durante 24 horas. El paclitaxel, un agente anticanceroso, se diluyó con el mismo medio para obtener soluciones de ensayo 10^{-11} \sim10^{-6} M. Después de retirar el medio de cultivo, cada pocillo se trató con 100 \mul de una solución de ensayo, sola o en combinación con 50 nM de cada uno de los compuestos de ensayo de los Ejemplos 1 a 30. Después de incubar durante 72 horas, el medio de cultivo se retiró y cada pocillo se trató con ácido tricloroacético al 10% durante 1 hora para fijar las células, se lavó con agua y se secó a temperatura ambiente. Después de añadir una solución de tinción que contenía ácido acético al 1% con SRB al 0,4% (sulforodamina B), los pocillos se mantuvieron a temperatura ambiente durante 30 min y se lavaron con ácido acético al 1% para retirar el SRB restante. Se añadieron 10 ml de solución de base de trisma que tenía un pH de 10,3\sim10,5 y se midió la absorbancia a 520 nm de cada pocillo usando un lector de microplacas para evaluar el valor de DE_{50}, la concentración farmacológica a las que se inhibió el crecimiento de las células cancerosas hasta un 50%. Además, la potenciación de la actividad anticancerosa del paclitaxel frente a MCF7/Dox (células cancerosas resistentes) se midió determinando el valor de DE^{PAC}_{50}/DE_{50}, siendo DE^{PAC}_{50} el valor determinado para el caso del paclitaxel solo. Los resultados se muestran en la Tabla II.
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TABLA II
10
11 
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Como se muestra en la Tabla II, el paclitaxel tiene una citotoxicidad notablemente mayor frente a células MCF-7/Dx en el caso de tratamiento en combinación con los compuestos de los Ejemplos que cuando se trata sólo, y puede observarse que los compuestos de fórmula (I) de la invención suprimen eficazmente la actividad de la glicoproteína-p incluso a una baja concentración de 50 nM.
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Ejemplo de ensayo 2
Absorción in vivo de paclitaxel administrado por vía oral
Con el fin de investigar la actividad del los compuestos de la invención preparados en los Ejemplos, se realizaron ensayos de absorción in vivo como se indica a continuación.
Se mantuvieron en ayunas veinticinco ratas Sprague-Dawley de 14 a 15 semanas de edad durante 24 horas mientras se les permitía acceso libre a agua, y después se dividieron en 4 grupos de 5 a 8 ratas cada uno. Tres de los grupos de ensayo anteriores se administraron por vía oral con 20 mg/kg de peso corporal de paclitaxel (6 mg de paclitaxel/0,5 ml de cremophor EL + 0,5 ml de etanol) y cada uno de los compuestos de los Ejemplos 1,21 y 22 (12 mg de los compuestos de los Ejemplos/4 ml de dextrosa al 5% +1,2 mcg de ácido metanosulfónico) y el grupo de control se administró con un vehículo (4 ml, de dextrosa al 5% + 1,2 mcg de ácido metanosulfónico) y 20 mg de paclitaxel (composición: 6 mg de paclitaxel en 0,5 ml de cremophor EL + 0,5 ml de etanol). Se tomaron muestras de sangre directamente del corazón de cada rata antes y 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración.
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Cada una de las muestras de sangre se centrifugó a 12.000 rpm para obtener una muestra de suero, de la cual 200 \mul se mezclaron con 400 \mul de acetonitrilo (un patrón interno) y la mezcla se agitó para obtener un extracto. El extracto se centrifugó a 12.000 rpm, 4ºC durante 5 min para obtener un sobrenadante. 50 \mul del sobrenadante se sometieron a HPLC semi-micro en las siguientes condiciones:
-
sistema de HPLC semi-micro: modelo SI-1(Shiseido)
-
columna de análisis: Capcell Pak C_{18} UG120 (5 \mum, 1,5 x 250 mm, Shiseido)
-
pre-columna: Capcell Pak C_{18} MF Ph-1 (4,6 x 1 mm, Shiseido)
-
columna de concentración: Capcell Pak C_{18} UG120 (5 \mum, 1,5 x 35 mm, Shiseido)
-
fase móvil para la pre-columna: acetonitrilo al 20%
-
fase móvil para la columna de análisis: acetonitrilo al 55%
-
volumen de inyección: 5 \mul
-
caudal: 5 \mul/min.
-
detector: 227 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Los cambios dependientes del tiempo de las concentraciones de paclitaxel en sangre se muestran en la Tabla III
TABLA III
12
Los resultados de la Tabla III demuestran que los compuestos de la invención pueden usarse ventajosamente para potenciar la biodisponibilidad del paclitaxel que por sí mismo no es fácilmente absorbible en el tracto digestivo.
Aunque la invención se ha descrito con respecto a las realizaciones específicas anteriores, debe reconocerse a la invención se le pueden realizar modificaciones y cambios por los expertos en la materia que también están dentro del alcance de la invención que se define por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
R_{1} es arilo, heteroarilo, acrilarilo, acrilheteroarilo, heterocicloalquenilo, o carbociclo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-5}, hidroxi, alcoxi C_{1-5}, halógeno, trifluorometilo, nitro y amino;
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, alquilo C_{1-5} o alcoxi, estando R_{6} y R_{11} opcionalmente condensados juntos para formar un anillo de 4 a 8 miembros;
m y n son cada uno independientemente un número entero que varía de 0 a 4; y
X es CH_{2}, O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es fenilo, piridina, pirazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, pirazol, imidazol, triazol, oxazol, tiazol, oxadiazol, tiadiazol, benzotiazol, benzoxazol, cromona, quinolona, cinámico o quinolina acrilo sin sustituir o sustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 2, que se selecciona entre el grupo que consiste en:
[2-(2-4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida
del ácido quinolin-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-8-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolin-4-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 4-metoxi-quinolin-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-nicotinamida;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-
isonicotinamida;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido pirazin-2-carboxílico;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-
benzamida;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido naftalen-2-carboxílico;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-2-fluoro-benzamida;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-fluoro-benzamida;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-4-fluoro-benzamida;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-
3,4-difluoro-benzamida;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido furan-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 6-metil-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 5-hidroxi-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 6-fluoro-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 6-bromo-4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido cinnolin-4-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido 4-oxo-4H-cromen-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-difluoro-fenil]-amida del ácido quinolin-3-carboxílico;
[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilsulfanil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fe-
nil]-amida del ácido quinolin-3-carboxílico;
2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-etil]-2H-tetrazol-5-il]-4,5-dimetoxi-fenil-amida del ácido quinolin-3-carboxílico;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-fenil-acrilamida;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxi-fenil]-3-quinolin-3-il-acrilamida; y
(2-{2-[4-(2-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino}-etil)-fenil]-2H-tetrazol-5-il}-4,5-dimetoxi-fenil)-amida
del ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende la etapas de: (i) ciclar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (IV); (ii) hidrogenar el compuesto de fórmula (IV) en presencia de un catalizador para obtener un compuesto de fórmula (II); y (iii) acilar el compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de una base o de un agente de condensación:
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, m, n, y X tienen los mismos significados que se han definido en la reivindicación 1;
R' es OH, Cl o Br; y
L es bencilo o tolilo.
\newpage
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula (V) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con cloruro de toluenosulfonilo o cloruro de bencenosulfonilo:
16
donde,
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y L tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 4.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula (VI) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula (XI) en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (IX); hidrogenando un compuesto de fórmula (IX) en presencia de un catalizador para obtener un compuesto de fórmula (VIII); y haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con nitrito sódico y HCl:
17
18
donde,
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, m, n y X tienen los mismos significados que se han definido la reivindicación 4; y
R'' es OH, Cl o Br.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una composición farmacéutica para inhibir la actividad de la glicoproteína-p que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable:
19
donde,
R_{1} es arilo, heteroarilo, acrilarilo, acrilheteroarilo, heterocicloalquenilo o carbociclo, que está opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-5}, hidroxi, alcoxi C_{1-5}, halógeno, trifluorometilo, nitro y amino;
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, alquilo C_{1-5} o alcoxi, estando R_{6} y R_{11} opcionalmente condesados juntos para formar un anillo de 4 a 8 miembros;
m y n son cada uno independientemente un número entero que varía de 0 a 4; y
X es CH_{2}, O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
8. La composición de la reivindicación 7, que comprende adicionalmente un agente anticanceroso.
9. La composición de la reivindicación 8, en la que el agente anticanceroso se selecciona entre el grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina, daunomicina, doxorubicina, topotecano, irinotecano, actinomicina y etopocid.
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