KR101986683B1 - 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체 - Google Patents
테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101986683B1 KR101986683B1 KR1020120145603A KR20120145603A KR101986683B1 KR 101986683 B1 KR101986683 B1 KR 101986683B1 KR 1020120145603 A KR1020120145603 A KR 1020120145603A KR 20120145603 A KR20120145603 A KR 20120145603A KR 101986683 B1 KR101986683 B1 KR 101986683B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acid
- solid dispersion
- active ingredient
- weight
- water
- Prior art date
Links
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 19
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 claims description 5
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 2
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- DGJLRUWQERZYGC-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-[4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)ethyl]phenyl]tetrazol-5-yl]-4,5-dimethoxyphenyl]-4-oxochromene-2-carboxamide methanesulfonic acid hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O.COc1cc2CCN(CCc3ccc(cc3)-n3nnc(n3)-c3cc(OC)c(OC)cc3NC(=O)c3cc(=O)c4ccccc4o3)Cc2cc1OC DGJLRUWQERZYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical class C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049937 Pgp inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical class C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical class C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- 239000002748 glycoprotein P inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical class C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical class N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- RVMGXWBCQGAWBR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-benzopyran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 RVMGXWBCQGAWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical class C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- QHYIGPGWXQQZSA-UHFFFAOYSA-N azane;methanesulfonic acid Chemical compound [NH4+].CS([O-])(=O)=O QHYIGPGWXQQZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical class C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N diethylamino acetate Chemical compound CCN(CC)OC(C)=O CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical class COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 무정형의 고체 분산체에 관한 것으로서, 본 발명의 고체 분산체는 수용성 고분자 또는 산성 물질을 포함함으로써 활성 성분인 화학식 1의 테트라졸 유도체의 용해도를 개선할 수 있으며, 이에 따라 상기 약물의 흡수율을 개선할 수 있는바, 상기 다약제 내성을 저해하기 위한 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 무정형의 고체 분산체, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 테트라졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암세포의 다약제 내성에 대한 저해 활성을 갖는 p-당단백질 저해제로 알려져 있다(국내 등록 특허 제10-0557093호 참조).
<화학식 1>
(상기 식에서, R1 내지 R11, m, n 및 X는 이하에서 정의된 것과 동일하다.)
p-당단백질은 장의 내피세포 등에 존재하고 특정 약물의 경구흡수를 방해하는 것으로 알려져 있다. 주요 항암제인 파클리탁셀, 도세탁셀 등은 경구로 투여되었을 때, p-당단백질의 작용에 의해 대부분 흡수되지 않는다(Schinkel et al ., Cell, 77, 491-502, 1994). 또한 항암제 치료의 가장 심각한 문제점은 항암제에 대한 암세포의 내성 발현이며, 이중 p-당단백질의 과발현에 의한 다약제 내성(multi-drug resistance, MDR)이 가장 문제가 되고 있다. 암세포의 다약제 내성은 일반적으로 항암제의 사용에 따라 증가하며 이는 암 치료율을 현저히 낮추는 원인이 된다.
이에 따라 화학식 1의 테트라졸 유도체를 포함하는 p-당단백질 저해제는 상기와 같은 p-당단백질의 작용을 억제시킴으로써 특정 약물의 경구 투여를 가능하게 하고, p-당단백질 과발현에 의한 암세포의 다약제 내성(MDR)에 효과가 있을 것으로 기대되고 있다.
그럼에도 불구하고, 상기 테트라졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 용해도가 매우 낮아 생체 내에서 높은 흡수를 기대하기 어렵다. 따라서, 상기 약물의 용해도 및 생체 흡수율을 개선할 수 있는 방안이 요구된다.
따라서, 본 발명의 목적은 전술한 테트라졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용해도 및 그에 따른 생체 흡수율을 개선하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 무정형의 고체 분산체를 제공한다:
<화학식 1>
상기 식에서,
R1은 비치환되거나 치환된 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 피리딘, 피라진, 나프탈렌, 페닐, 티오펜, 퓨란, 4-옥소-4H-크로멘 또는 시놀린이고, 이때 치환체는 C1-C5 알킬, 하이드록시, C1-C5 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 아미노이며;
R2 내지 R5 및 R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, C1-C5 알킬 또는 알콕시이며, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, C1-C5 알킬렌 또는 알콕시이고, 이 때, R6 및 R7은 연결되어 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있으며;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4 범위의 정수이고;
X 는 CH2, 산소 또는 황 원자이다.
본 발명의 고체 분산체는 수용성 고분자 및/또는 산성 물질을 포함함으로써 활성 성분인 화학식 1의 테트라졸 유도체의 용해도를 개선할 수 있으며, 이에 따라 상기 약물의 생체 흡수율을 개선할 수 있는바, 상기 다약제 내성을 저해하기 위한 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 수용성 고분자의 함량을 달리하여 제조된, 화학식 1의 테트라졸 유도체인 HM30181A를 포함하는 고체 분산체(실시예 1 내지 6) 및 HM30181A 원말의 용해도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 산성 물질 종류를 달리하여 제조된, HM30181A를 포함하는 고체 분산체(실시예 7 내지 13)의 용해도를 나타낸 그래프이다.
도 3은 HM30181A 원말의 X선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 8의 고체 분산체의 X선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 5는 고체 분산체로부터 제조된 실시예 14의 정제 및 단순히 활성 성분을 혼합하여 제조된 비교예 1의 정제의 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 산성 물질 종류를 달리하여 제조된, HM30181A를 포함하는 고체 분산체(실시예 7 내지 13)의 용해도를 나타낸 그래프이다.
도 3은 HM30181A 원말의 X선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 8의 고체 분산체의 X선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 5는 고체 분산체로부터 제조된 실시예 14의 정제 및 단순히 활성 성분을 혼합하여 제조된 비교예 1의 정제의 용출율을 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 전술한 화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 무정형의 고체 분산체를 제공한다.
상기 '화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염', 이의 제조방법 및 이의 용도는 국내 특허 제10-0557093호에 개시되어 있다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 상기 테트라졸 유도체는 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물(크로몬-2-카르복실산 [(2-(2-{4-[6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐}-2H-테트라졸-5-일)-4,5-디메톡시페닐]아민 메실레이트) 또는 하기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물(크로몬-2-카르복실산 [(2-(2-{4-[6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐}-2H-테트라졸-5-일)-4,5-디메톡시페닐]아민)일 수 있다:
<화학식 2>
<화학식 3>
본 발명의 고체 분산체는 상기 화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용매, 바람직하게는 유기 용매에 용해시켜 혼합 용액을 형성한 후, 상기 용매를 통상의 방법, 바람직하게는 분무 건조(Spray drying)에 의해 제거함으로써 수득될 수 있다.
본 발명의 고체 분산체는 상기 활성 성분인 화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용해도를 개선하기 위한 목적으로, 상기 활성 성분 이외에 수용성 고분자 물질을 포함할 수 있다.
상기 수용성 고분자 물질은 상기 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 고체 분산체를 제조할 때 수용성 담체로서 작용하여 활성 성분에 친수성을 부여함으로써 용해도를 향상시키고, 무정형 상태를 유지하는데 도움을 준다. 상기 수용성 고분자 물질의 예로는 히프로멜로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세탈, 다이에틸아미노아세테이트, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 고체 분산체를 제조할 때 히프로멜로오스가 사용된다.
상기 수용성 고분자 물질은 활성 성분 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 4 중량부의 양으로 포함될 수 있다. 수용성 고분자를 활성 성분 1 중량부를 기준으로 4 중량부까지 사용하는 경우 용해도를 향상시킬 수 있으나, 4 중량부를 초과하는 경우 고체 분산체의 겔화 정도가 심해져 활성 성분이 잘 방출되지 않는 문제가 발생할 수 있다.
본 발명의 고체 분산체는 상기 활성 성분의 용해도를 개선하기 위한 목적으로, 전술한 활성 성분 이외에 산을 추가로 포함할 수 있다. 상기 산은 착염 혹은 주성분 주변의 미세 pH 조절 작용 등을 통해 활성 성분의 용해도를 향상시킬 수 있다. 본 발명의 고체 분산체를 제조할 때 사용될 수 있는 산의 예로는 인산, 염산, 황산, 질산, 아세트산, 붕산 등의 무기산; 및 구연산, 말산, 타르타르산, 주석산, 젖산, 사과산, 토실산, 호박산, 아스코르빈산, 글루타민산, 알긴산, 말레산, 아디프산 등의 유기산을 들 수 있으며, 사용된 산의 종류에 따라 용해도 개선 효과의 정도가 차이가 발생할 수 있다. 본 발명의 구체적인 예로는 인산, 말산, 구연산 및 타르타르산을 사용할 수 있다. 산은 활성 성분 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 3 중량부의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 고체 분산체는 수용성 고분자 물질 및 산을 포함할 수 있다.
본 발명의 고체 분산체는 활성 성분을 염화메틸렌, 에탄올 및 정제수의 혼합 용매에 용해 및 분산시켜 제조될 수 있다. 상기 혼합 용매는 총 혼합 용매 1중량부에 대하여 염화메틸렌, 에탄올 및 정제수가 각각 0.5 내지 0.85 중량부, 0.1 내지 0.4 중량부 및 0.05 내지 0.2 중량부의 비율로 혼합되는 것이 바람직하다. 하나의 바람직한 구체예에서, 상기 혼합 용매는 염화메틸렌 : 에탄올 : 정제수 = 60~80 : 20~ 40 : 2~10의 중량 비율로 혼합될 수 있다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 혼합 용매는 염화메틸렌 : 에탄올 : 정제수 = 65 ~ 75 : 25 ~ 35 : 4 ~ 6의 중량 비율로 혼합될 수 있다. 상기 용매의 비율을 벗어나는 경우 용매의 층 분리가 발생하거나 주성분이 잘 용해되지 않는 문제가 발생할 수 있다.
본 발명의 고체 분산체는 작은 입경 및 이에 따라 증가된 표면적을 갖는다. 본 발명의 고체 분산체는 150 μm 미만, 바람직하게는 100 μm 미만, 더욱 바람직하게는 40 μm 미만의 평균 입경을 갖는다.
본 발명의 테트라졸 유도체는 수용성 고분자 물질 또는 산을 첨가하여 무정형의 고체 분산체로 제조됨으로써, 테트라졸 유도체의 용해도를 개선할 수 있으며, 이에 따라 상기 약물의 생체 흡수율을 크게 개선할 수 있다.
본 발명은 전술한 고체 분산체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 단순히 화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 종래의 약학적 조성물에 비해 암세포의 다약제 내성을 저해하는 효과가 뛰어나다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 테트라졸 유도체 또는 이의 염을 포함하는 고체 분산체는 항암제의 경구 흡수를 증가시키고, 암세포에 항암작용을 상승시킬 수 있어, 항암제와 함께 투여함으로써 항암제의 치료 효과를 강화시킬 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 고체 분산체는 항암제에 내성을 가진 환자에게 항암제와 함께 투여함으로써 내성암을 치료할 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산체와 배합하여 사용하기에 적당한 항암제는 특별하게 제한되지 않으며, 바람직하게는 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도세탁셀(docetaxel)과 같은 탁산계, 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine) 및 빈노렐빈(vinorelbin)과 같은 빈카알카로이드계, 다우노마이신(daunomycin) 및 독소루비신(doxorubicin)과 같은 안트라사이클린계, 토포테칸(topotecan) 및 이리노테칸(irinotecan)과 같은 캠토데신계, 악티노마이신(actinomycin) 및 에토포시드(etopocid) 등의 항암제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여 주사제와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 본 발명에 따른 고체 분산체, 임의의 가능한 담체 및 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체 및 부형제의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘 및 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 사용되는 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알코올, 글리콜, 에테르(예, 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세리드 또는 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 예로 들 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산체를 포함하는 약학 조성물은 항암제 투여 전후에 각종 투여수단에 적합한 조제로서 단독으로 투여하거나, 하나 이상의 항암제와 배합하여 투여할 수 있다. 투여 유형은 치료할 환자의 증상, 항암제의 물리적 형태 등과 같은 다양한 인자에 따라 폭넓게 변할 수 있다.
본 발명의 고체 분산체는 항암제와 함께 병용하여 약제 내성을 반전시키기 위하여 일반적으로 성인에 대해 상기 테트라졸 유도체 또는 이의 염을 기준으로 하여 0.1 내지 100 mg/kg(체중) 범위의 양으로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 이하, 본원에 사용된 용어 'HM30181A'는 국내 특허 제10-0557093호에 개시된 화학식 1의 화합물 중 하기 화학식 2의 화합물(크로몬-2-카르복실산 [(2-(2-{4-[6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐}-2H-테트라졸-5-일)-4,5-디메톡시페닐]아민 메실레이트)를 의미한다:
<화학식 2>
실시예 1 내지 6 : 수용성 고분자 함량별 고체 분산체의 제조
표 1의 조성에 따라, 활성 성분으로서 HM30181A, 수용성 고분자 물질로서 히프로멜로오스(P-645) 및 부형제로서 규산을 염화메틸렌(MC), 에탄올(EtOH) 및 정제수(DW)의 혼합 용매에 완전히 용해 및 분산시킨 다음, 분무 건조기(Mini spray dryer B-290, Buchi, Switzerland)를 이용하여 분무 건조하여 실시예 1 내지 6의 고체 분산체를 제조하였다.
성분 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 |
HM30181A | 150 | 150 | 150 | 150 | 150 | 150 |
히프로멜로오스 P-645 |
0 | 75 | 150 | 300 | 450 | 600 |
규산(SiO2) | 0 | 150 | 150 | 150 | 150 | 150 |
MC:EtOH:DW (6.5:3.0:0.5, w/w) |
9000 | 9000 | 9000 | 9000 | 9000 | 9000 |
실시예
7 내지 13 : 산성 물질 종류별 고체
분산체의
제조
표 2의 조성에 따라, 활성 성분으로서 HM30181A, 산성 물질로서 인산, DL-말산, 구연산, L(+)-타르타르산, 푸마르산 또는 옥살산, 수용성 고분자 물질로서 히프로멜로오스(P-645)를 염화메틸렌, 에탄올 및 정제수의 혼합 용매에 완전히 용해 및 분산시킨 후 분무 건조하여 실시예 7 내지 13의 고체 분산체를 제조하였다.
성분 | 실시예 7 | 실시예 8 | 실시예 9 | 실시예 10 | 실시예 11 | 실시예 12 | 실시예 13 |
HM30181A | 150 | 150 | 150 | 150 | 150 | 150 | 150 |
인산 | 100 | 150 | - | - | - | - | - |
DL-말산 | - | - | 300 | - | - | - | - |
구연산 | - | - | - | 300 | - | - | - |
L(+)-타르타르산 | - | - | - | - | 300 | - | - |
푸마르산 | - | - | - | - | - | 300 | - |
옥살산 | - | - | - | - | - | - | 300 |
히프로멜로오스 P-645 |
300 | 300 | 300 | 300 | 300 | 300 | 300 |
MC:EtOH:DW (6.5:3.0:0.5, w/w) | 9000 | 9000 | 9000 | 9000 | 9000 | 9000 | 9000 |
실시예
14 : 정제의 제조
표 3의 조성에 따라, 활성 성분으로서 HM30181A, 산성 물질로서 인산, 수용성 고분자 물질로서 히프로멜로오스(P-645)를 염화메틸렌, 에탄올 및 정제수의 혼합 용매에 완전히 용해 및 분산시킨 후 분무 건조하여 고체 분산체를 제조하였다.
이후, 표 4의 조성에 따라 상기 고체 분산체에 부형제로서 D-만니톨, 붕해제로서 크로스포비돈, 부형제로서 경질 무수 규산 및 활택제로서 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 혼합한 다음, 압축하여 실시예 14의 정제를 제조하였다.
성분 | 함량(mg/정제) |
HM30181A | 60 |
인산 | 40 |
히프로멜로오스 P-645 | 60 |
성분 | mg/정제 |
고체분산체 | 160 |
D-만니톨(SD200) | 325 |
크로스포비돈 | 50 |
경질 무수규산 | 5 |
나트륨 스테아릴 푸마레이트 | 10 |
비교예
1 : 정제의 제조
표 5의 조성에 따라, 활성 성분으로서 HM30181A, 산성 가용화제로서 인산, 수용성 고분자 담체로서 히프로멜로오스(P-645), 부형제로서 D-만니톨, 붕해제로서 크로스포비돈, 부형제로서 경질 무수 규산 및 활택제로서 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 혼합한 다음, 압축하여 비교예 1의 정제를 제조하였다.
성분 | mg/정제 |
HM30181A | 60 |
인산 | 40 |
히프로멜로오스 P-645 | 60 |
D-만니톨(SD200) | 325 |
크로스포비돈 | 50 |
경질 무수규산 | 5 |
나트륨 스테아릴 푸마레이트 | 10 |
실험예
1: 용매에 따른 활성 성분의 용해도 측정
고체 분산체의 제조를 위한 최적의 용매를 선정하기 위하여, 활성 성분인 HM30181A를 과량 취하여 일정량의 용매에 넣고 2시간 진탕한 후, 이를 원심분리하여 상층액을 HPLC로 분석하여 용해도를 측정하였다. 시험 용매로, 염화메틸렌, 메탄올, 에탄올, 헥산, 디에틸에테르, 이소프로필알코올, 아세톤 및 정제수를 사용하였다. 상기 측정 결과를 표 6에 나타내었다.
용매 | 용해도(ppm) |
염화메틸렌 | 6848.28 |
메탄올 | 10177.50 |
에탄올 | 382.63 |
헥산 | 0.05 |
디에틸에테르 | 0.00 |
이소프로필알코올 | 31.29 |
아세톤 | 9.23 |
정제수 | 0.00 |
상기 표 6에서 보는 바와 같이, 테트라졸 유도체인 HM30181A는 대부분의 용매에 대하여 낮은 용해도를 나타내었다. 이는 상기와 같이 단일 용매를 사용할 경우 고체 분산체의 제조시 활성 성분의 가용화를 위해 상당히 많은 양의 용매가 필요하다는 것을 의미하며, 이로 인해 생산성 악화와 생산비용 증가를 초래할 수 있다.
한편, 상기 개별 용매에 대한 실험에서 상대적으로 높은 용해도를 나타낸 염화메틸렌과 에탄올을 조합하여 용해 양상을 검토하였다. 상기 실험에서 메탄올은 높은 용해도를 보였으나, 독성 문제로 제외시켰다. 상기 측정 결과를 표 7에 나타내었다.
HM30181A | 염화메틸렌 | 에탄올 | 정제수 | 용해 성상 | 용해도 (ppm) |
|
조성 1 (mg) | 15 | 450 | 50 | 0 | 불투명 | 10,260 |
조성 2 (mg) | 15 | 350 | 150 | 0 | 불투명 | 20,370 |
조성 3 (mg) | 15 | 250 | 250 | 0 | 불투명 | 4,710 |
조성 4 (mg) | 15 | 450 | 50 | 25 | 용매 층분리 | - |
조성 5 (mg) | 15 | 350 | 150 | 25 | 투명 | 27,850 |
상기 표에서 보는 바와 같이, 염화메틸렌과 에탄올을 혼합하는 것보다 여기에 정제수를 추가로 포함시키는 것이 활성 성분을 투명하게 가용화하는데 적합한 것으로 확인되었다. 또한, 본 발명이 고체 분산체를 제조하기 위한 최적의 용매 조성이 염화메틸렌 : 에탄올 : 정제수 = 70: 30 :5의 중량 비율임을 알 수 있었다.
실험예
2: 수용성 고분자 첨가에 따른 고체
분산체의
용해도 측정
실시예 1 내지 6에서 제조된 고체 분산체를 각각 HM30181A로서 150 mg에 상응하는 양을 취하여 다음과 같은 조건에서 용출시켜 그 용해도를 비교하였다.
- 용출 시험 조건-
① 시험액 : 정제수 900 mL
② 장치 : 회전검체통, 100 rpm
③ 온도 : 37℃
-분석 조건-
① 컬럼 : 내경이 약 4.6 mm이고 길이가 15 cm인 스테인레스 관에 입경 5 μm의 액체 크로마토그래프용 옥타데실실릴화된 실리카 겔이 충전된 컬럼
② 이동상 : 아세토니트릴: pH 2.5 완충용액 (56:44)
③ 칼럼온도 : 40℃
④ 유 속 : 1.0 mL/분
⑤ 주입량 : 10 μL
* pH 2.5 완충용액: 과염소산나트륨(NaClO4) 7.0 g 및 인산이수소칼륨(KH2PO4) 1.7 g을 정제수 900 mL에 녹인 다음 인산으로 pH를 2.5로 조정한 후 정제수로 1L를 맞춤.
실시예 1 내지 6의 고체 분산체의 용해도 측정 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에서 보는 바와 같이, 원말(활성 성분 자체)의 경우 거의 용해되지 않았으나, 수용성 고분자인 히프로멜로오스(P-645)를 첨가하는 경우 고체 분산체의 용해도가 증가하였다. 또한, 상기 수용성 고분자의 함량이 증가할수록 고체 분산체의 용해도도 증가하는 경향을 나타내었다. 특히, 수용성 고분자를 활성 성분 대비 4배까지 증량시키는 경우 용해도가 개선되었으나, 4배를 초과하여 사용하는 경우 제조된 고체 분산체의 겔화 정도가 심해져 활성 성분이 잘 방출되지 않는 문제가 발생하였다.
상기 결과로부터, 본 발명의 고체 분산체를 제조하기 위한 최적의 수용성 고분자 함량이 활성 성분 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 4 중량부 범위임을 확인할 수 있었다.
실험예
3: 산성 물질 첨가에 따른 고체
분산체의
용해도 측정
실시예 7 내지 13에서 제조된 고체 분산체를 각각 HM30181A로서 150 mg에 상응하는 양을 취하여 실험예 2와 같은 조건 하에서 용해도를 비교하였다. 상기 측정 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 보는 바와 같이, 특히 산성 물질로서 인산(실시예 7 및 8) 및 DL-말산(실시예 9)을 사용하여 제조된 고체 분산체의 경우, HM30181A로서 150 mg이 정제수 900 mL에 모두 용해되었으며, 상기 용해된 상태가 24시간 이상 유지되어 우수한 용해도를 나타내었다(도면에는 6시간까지만 표시함). 또한, 산성 물질로서 구연산(실시예 10) 및 L(+)-타르타르산을 사용하여 제조된 고체 분산체의 경우, HM30181A로서 약 130 mg 정도가 정제수 900 mL에 용해되어 우수한 용해도를 나타내었다.
실험예 4: 활성 성분 및 이를 포함하는 고체 분산체의 결정 형태 분석
활성 성분인 HM30181A 원말 및 실시예 8의 고체 분산체의 결정 형태를 X선 회절(X-ray diffraction) 분석기(M18XHF-SRA, Macscience Co., LTD, Japan)를 사용하여 Cu X-선, 40 kV, 100 mA, 스캔 속도 6 deg/분의 조건 하에 분석하였다.
HM30181A 및 실시예 8의 고체 분산체의 X선 회절 패턴 측정 결과를 각각 도 3 및 도 4에 나타내었다. 도 3에서 보는 바와 같이 활성 성분인 HM30181A 원말은 2theta degree 4.911, 6.474, 7.948, 9.827, 10.712, 11.522, 12.007, 12.936, 13.498, 14.063, 14.744, 15.282, 15.878, 16.686, 18.66, 19.388, 19.698, 21.065, 23.22, 25.222, 26.485, 26.86, 28.405에서 피크를 나타내었으나, 도 4에서 보는 바와 같이 이를 포함한 고체 분산체는 분무 건조를 통해 무정형으로 변화하였음을 알 수 있었다.
실험예 5: 고체 분산체의 입도 평가
실시예 1 내지 13의 고체 분산체의 평균 입도를 레이저 회절(Laser diffraction) 입도측정기인 HELOS/BR(SYPATEC, Germany)을 사용하여 R1 렌즈로 4.5 bar의 조건으로 측정하였다.
평균 입도 측정 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
평균 입도 | |
실시예 1 | 8 μm |
실시예 2 | 21 μm |
실시예 3 | 18 μm |
실시예 4 | 30 μm |
실시예 5 | 25 μm |
실시예 6 | 33 μm |
실시예 7 | 23 μm |
실시예 8 | 26 μm |
실시예 9 | 31 μm |
실시예 10 | 29 μm |
실시예 11 | 27 μm |
실시예 12 | 23 μm |
실시예 13 | 21 μm |
상기 표에서 보는 바와 같이, 실시예 1 내지 13의 고체 분산체는 30 μm 이하의 평균 입도를 가짐을 확인할 수 있었다.
실험예
6: 정제의 용출 분석
비교예 1 및 실시예 14에서 제조된 정제를 다음과 같은 조건에서 용출시켜 그 용해도를 비교하였다.
- 용출 시험 조건-
① 시험액 : 정제수 900 mL
② 장치 : 패들, 100 rpm
③ 온도 : 37℃
-분석 조건-
시험예 2의 분석 조건과 동일
상기 측정 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5에서 보는 바와 같이, 고체 분산체로부터 제조된 실시예 14의 정제의 경우 15분 이내에 완전히 용출이 이루어지는데 반해, 단순히 활성 성분을 혼합하여 제조된 비교예 1의 정제의 경우 시간이 지나도 전혀 용출이 이루어지지 않았다. 상기 결과는 본 발명의 테트라졸 유도체는 부형제와 단순 혼합한 정제로는 용해도를 개선시킬 수 없으며, 고체 분산체를 통해 용해도를 개선시킬 수 있음을 보여준다.
Claims (14)
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 수용성 고분자 물질이 활성 성분 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 4 중량부의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 무정형의 고체 분산체.
- 제1항에 있어서, 상기 고체 분산체가 산을 포함하는 것을 특징으로 하는, 무정형의 고체 분산체.
- 제6항에 있어서. 상기 산이 인산, 염산, 황산, 질산, 아세트산 및 붕산으로부터 선택되는 무기산; 및 구연산, 말산, 타르타르산, 주석산, 젖산, 사과산, 토실산, 호박산, 아스코르빈산, 글루타민산, 알긴산, 말레산 및 아디프산으로부터 선택되는 유기산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 무정형의 고체 분산체.
- 제6항에 있어서, 상기 산이 활성 성분 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 3 중량부의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 무정형의 고체 분산체.
- 제1항에 있어서, 상기 고체 분산체가 용매로서 염화메틸렌 0.5 내지 0.85 중량부, 에탄올 0.1 내지 0.4 중량부 및 정제수 0.05 내지 0.2 중량부의 비율로 혼합된 혼합 용매를 이용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 무정형의 고체 분산체.
- 제1항에 있어서, 상기 고체 분산체가 150 μm 미만의 평균 입경을 갖는 것을 특징으로 하는 무정형의 고체 분산체.
- 제1항의 고체 분산체를 포함하고, 암세포의 다약제 내성을 저해하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항의 고체 분산체, 및 p-당단백질에 의해 경구흡수가 저해되는 항암제를 포함하는, 항암제의 경구흡수율 증가용 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 항암제가 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈노렐(vinorelbin), 다우노마이신(daunomycin), 독소루비신(doxorubicin), 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 악티노마이신(actinomycin) 및 에토포시드(etopocid)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
Priority Applications (39)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020120145603A KR101986683B1 (ko) | 2012-12-13 | 2012-12-13 | 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체 |
ARP130104460A AR093706A1 (es) | 2012-12-13 | 2013-12-03 | Dispersion solida que comprende un derivado de tetrazol como ingrediente activo |
JOP/2013/0361A JO3534B1 (ar) | 2012-12-13 | 2013-12-11 | مشتت صلب ذو قابلية ذوبان محسنة يضم مشتق تترازول كمكون فعال |
TR2019/08746T TR201908746T4 (tr) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Bir aktif içerik maddesi olarak tetrazol türevini içeren gelişmiş çözünürlüklü katı dispersiyonu. |
DK13863463.9T DK2931720T3 (da) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Faststofdispersion med forbedret opløselighed omfattende tetrazolderivat som aktiv bestanddel |
SI201331462T SI2931720T1 (sl) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Trdna disperzija z izboljšano topnostjo, ki vsebuje derivat tetrazola kot aktivno sestavino |
JP2015547856A JP6355645B2 (ja) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | 活性成分としてテトラゾール誘導体を含む、溶解性が改善された固体分散体 |
UY0001035186A UY35186A (es) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | ?dispersión sólida con solubilidad mejorada que comprende un derivado de tetrazol como ingrediente activo?. |
SG11201504067SA SG11201504067SA (en) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Solid dispersion with improved solubility comprising tetrazole derivative as an active ingredient |
PE2015000908A PE20151066A1 (es) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Dispersion solida con solubilidad mejorada que comprende un derivado de tetrazol como ingrediente activo |
PL13863463T PL2931720T3 (pl) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Stała dyspersja o ulepszonej rozpuszczalności, zawierająca pochodną tetrazolu jako składnik czynny |
PT13863463T PT2931720T (pt) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Dispersão sólida com solubilidade melhorada compreendendo derivado de tetrazol como ingrediente ativo |
PCT/KR2013/011545 WO2014092489A1 (en) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Solid dispersion with improved solubility comprising tetrazole derivative as an active ingredient |
HUE13863463 HUE044659T2 (hu) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Feljavított oldhatóságú szilárd diszperzió, amely tetrazol származékot tartalmaz hatóanyagként |
RU2015128002A RU2662819C2 (ru) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Твердая дисперсия с улучшенной растворимостью, содержащая производное тетразола в качестве активного ингредиента |
CA2892376A CA2892376C (en) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Solid dispersion with improved solubility comprising tetrazole derivative as an active ingredient |
LTEP13863463.9T LT2931720T (lt) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Kieta dispersija, turinti geresnį tirpumą, apimanti tetrazolo darinį kaip aktyvų ingredientą |
MX2015006416A MX363644B (es) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Dispersion solida con solubilidad mejorada que comprende un derivado de tetrazol como ingrediente activo. |
MYPI2015701648A MY174746A (en) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Solid dispersion with improved solubility comprising tetrazole derivative as an active ingredient |
ES13863463T ES2731806T3 (es) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Dispersión sólida con solubilidad mejorada que comprende derivado de tetrazol como principio activo |
BR112015013905A BR112015013905A2 (pt) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | dispersão sólida com solubilidade melhorada que compreende o derivado de tetrazol como um ingrediente ativo |
NZ709071A NZ709071A (en) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Solid dispersion with improved solubility comprising tetrazole derivative as an active ingredient |
TW102145931A TWI652073B (zh) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | 包含作爲活性成分的四唑衍生物之具改良溶解度的固態分散體 |
US14/439,735 US9283218B2 (en) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Solid dispersion with improved solubility comprising tetrazole derivative as an active ingredient |
CN201380064980.5A CN104870443B (zh) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | 具有改善的溶解度的包含四唑衍生物作为活性成分的固体分散体 |
AU2013360544A AU2013360544B2 (en) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Solid dispersion with improved solubility comprising tetrazole derivative as an active ingredient |
EP13863463.9A EP2931720B1 (en) | 2012-12-13 | 2013-12-12 | Solid dispersion with improved solubility comprising tetrazole derivative as an active ingredient |
GT201500123A GT201500123A (es) | 2012-12-13 | 2015-05-25 | Dispersión sólida con solubilidad mejorada que comprende un derivado de tetrazol como ingrediente activo |
NI201500073A NI201500073A (es) | 2012-12-13 | 2015-05-26 | Dispersión sólida con solubilidad mejorada que comprende un derivado de tetrazol como ingrediente activo. |
ZA2015/03795A ZA201503795B (en) | 2012-12-13 | 2015-05-27 | Solid dispersion with improved solubility comprising tetrazole derivative as an active ingredient |
DO2015000128A DOP2015000128A (es) | 2012-12-13 | 2015-05-29 | Dispersión sólida con solubilidad mejorada que comprende un derivado de tetrazol como ingrediente activo |
CL2015001551A CL2015001551A1 (es) | 2012-12-13 | 2015-06-05 | Dispersion solida amorfa que comprende un derivado de tetrazol; composicion farmaceutica que la comprende; combinacion farmaceutica; uso para reducir la resistencia a multiples farmacos en celulas cancerigenas. |
SA515360535A SA515360535B1 (ar) | 2012-12-13 | 2015-06-06 | مشتت صلب ذو قابلية ذوبان محسنة يضم مشتق تترازول كمكون فعال |
PH12015501312A PH12015501312A1 (en) | 2012-12-13 | 2015-06-09 | Solid dispersion with improved solubility comprising tetrazole derivative as an active ingredient |
IL239327A IL239327A (en) | 2012-12-13 | 2015-06-10 | Tetrazole derivatives in solid dispersion, preparations containing them and their uses |
CR20150361A CR20150361A (es) | 2012-12-13 | 2015-07-09 | Dispersión sólida con solubilidad mejorada que comprende un derivado de tetrazol como un ingrediente activo |
ECIEPI201529808A ECSP15029808A (es) | 2012-12-13 | 2015-07-11 | Dispersión sólida con solubilidad mejorada que comprende un derivado de tetrazol como ingrediente activo |
HK16100111.6A HK1212330A1 (en) | 2012-12-13 | 2016-01-07 | Solid dispersion with improved solubility comprising tetrazole derivative as an active ingredient |
ARP210102833A AR123783A2 (es) | 2012-12-13 | 2021-10-13 | Dispersión sólida amorfa que comprende un derivado de tetrazol y composición farmacéutica que comprende dicha dispersión |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020120145603A KR101986683B1 (ko) | 2012-12-13 | 2012-12-13 | 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20140076979A KR20140076979A (ko) | 2014-06-23 |
KR101986683B1 true KR101986683B1 (ko) | 2019-06-10 |
Family
ID=50934681
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020120145603A KR101986683B1 (ko) | 2012-12-13 | 2012-12-13 | 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체 |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9283218B2 (ko) |
EP (1) | EP2931720B1 (ko) |
JP (1) | JP6355645B2 (ko) |
KR (1) | KR101986683B1 (ko) |
CN (1) | CN104870443B (ko) |
AR (2) | AR093706A1 (ko) |
AU (1) | AU2013360544B2 (ko) |
BR (1) | BR112015013905A2 (ko) |
CA (1) | CA2892376C (ko) |
CL (1) | CL2015001551A1 (ko) |
CR (1) | CR20150361A (ko) |
DK (1) | DK2931720T3 (ko) |
DO (1) | DOP2015000128A (ko) |
EC (1) | ECSP15029808A (ko) |
ES (1) | ES2731806T3 (ko) |
GT (1) | GT201500123A (ko) |
HK (1) | HK1212330A1 (ko) |
HU (1) | HUE044659T2 (ko) |
IL (1) | IL239327A (ko) |
JO (1) | JO3534B1 (ko) |
LT (1) | LT2931720T (ko) |
MX (1) | MX363644B (ko) |
MY (1) | MY174746A (ko) |
NI (1) | NI201500073A (ko) |
NZ (1) | NZ709071A (ko) |
PE (1) | PE20151066A1 (ko) |
PH (1) | PH12015501312A1 (ko) |
PL (1) | PL2931720T3 (ko) |
PT (1) | PT2931720T (ko) |
RU (1) | RU2662819C2 (ko) |
SA (1) | SA515360535B1 (ko) |
SG (1) | SG11201504067SA (ko) |
SI (1) | SI2931720T1 (ko) |
TR (1) | TR201908746T4 (ko) |
TW (1) | TWI652073B (ko) |
UY (1) | UY35186A (ko) |
WO (1) | WO2014092489A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201503795B (ko) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102044223B1 (ko) * | 2016-09-12 | 2019-11-13 | 성균관대학교산학협력단 | 텔미사르탄을 포함하는 고체 분산체 및 이의 제조방법 |
AU2019231699B2 (en) | 2018-03-07 | 2023-03-09 | Andrew Xian Chen | Aqueous formulations for insoluble drugs |
CZ2018188A3 (cs) * | 2018-04-18 | 2019-10-30 | Zentiva, K.S. | Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek |
WO2020124070A1 (en) * | 2018-12-14 | 2020-06-18 | Athenex HK Innovative Limited | Therapeutic combinations of orally administered irinotecan and a p-gp inhibitor for the treatment of cancer |
TW202038934A (zh) * | 2018-12-14 | 2020-11-01 | 香港商慧源香港創新有限公司 | 用於治療癌症之口服投予多西紫杉醇(docetaxel)和P-gp抑制劑的醫療組合 |
US20220135548A1 (en) | 2019-02-14 | 2022-05-05 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of n-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(1h)-isoquinolinyl)ethyl]phenyl}-2h-tetrazol-5-yl)-4,5- dimethoxyphenyl]-4-oxo-4h-chromene-2-carboxamide and of its mesylate salt |
EP4178679A1 (en) | 2020-07-10 | 2023-05-17 | Teva Czech Industries s.r.o. | Solid state forms of n-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(1h)-isoquinolinyl)ethyl]phenyl}-2h-tetrazol-5-yl)-4,5-dimethoxyphenyl]-4-oxo-4h-chromene-2-carboxamide mesylate salt |
CN116964044A (zh) | 2020-10-07 | 2023-10-27 | 希华医药有限公司 | 乙酰胺基-苯基四唑衍生物及其使用方法 |
JP2023548384A (ja) | 2020-10-30 | 2023-11-16 | アテネックス アールアンドディ エルエルシー | Hm30181メシル酸塩の多形 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW487582B (en) * | 1995-08-11 | 2002-05-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state |
JP2000309588A (ja) * | 1999-04-28 | 2000-11-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 固体分散体 |
MXPA06001506A (es) * | 2003-08-04 | 2006-05-15 | Pfizer Prod Inc | Formas de dosificacion de inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril ester e inhibidores de la hmg-coa reductasa. |
CL2004001884A1 (es) | 2003-08-04 | 2005-06-03 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros. |
KR100557093B1 (ko) * | 2003-10-07 | 2006-03-03 | 한미약품 주식회사 | 다약제 내성 저해 활성을 갖는 테트라졸 유도체 및 그의제조방법 |
KR100572411B1 (ko) * | 2003-10-23 | 2006-04-18 | 한미약품 주식회사 | 열역학적으로 안정한 무정형 토라세미드 고체분산체와이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 |
RU2375046C2 (ru) * | 2004-10-25 | 2009-12-10 | Джапан Тобакко Инк. | Твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и способ его получения |
KR100678824B1 (ko) * | 2005-02-04 | 2007-02-05 | 한미약품 주식회사 | 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물 |
NZ566313A (en) * | 2005-08-29 | 2011-04-29 | Sanofi Aventis Us Llc | Amorphous solid dispersions of 7-chloro-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4, 5-b]indole-1-acetamide |
KR101466245B1 (ko) * | 2010-01-15 | 2014-12-01 | 한미사이언스 주식회사 | 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 화합물 |
KR20110132116A (ko) * | 2010-06-01 | 2011-12-07 | (주)국전약품 | 라록시펜 염산염을 포함하는 고체분산체, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 경구용 제제 |
CN103002880B (zh) * | 2010-06-09 | 2015-01-28 | Abbvie公司 | 含有激酶抑制剂的固态分散体 |
-
2012
- 2012-12-13 KR KR1020120145603A patent/KR101986683B1/ko active IP Right Grant
-
2013
- 2013-12-03 AR ARP130104460A patent/AR093706A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-12-11 JO JOP/2013/0361A patent/JO3534B1/ar active
- 2013-12-12 MY MYPI2015701648A patent/MY174746A/en unknown
- 2013-12-12 TW TW102145931A patent/TWI652073B/zh active
- 2013-12-12 RU RU2015128002A patent/RU2662819C2/ru active
- 2013-12-12 UY UY0001035186A patent/UY35186A/es active IP Right Grant
- 2013-12-12 PE PE2015000908A patent/PE20151066A1/es unknown
- 2013-12-12 AU AU2013360544A patent/AU2013360544B2/en active Active
- 2013-12-12 SI SI201331462T patent/SI2931720T1/sl unknown
- 2013-12-12 HU HUE13863463 patent/HUE044659T2/hu unknown
- 2013-12-12 WO PCT/KR2013/011545 patent/WO2014092489A1/en active Application Filing
- 2013-12-12 PT PT13863463T patent/PT2931720T/pt unknown
- 2013-12-12 US US14/439,735 patent/US9283218B2/en active Active
- 2013-12-12 EP EP13863463.9A patent/EP2931720B1/en active Active
- 2013-12-12 NZ NZ709071A patent/NZ709071A/en unknown
- 2013-12-12 SG SG11201504067SA patent/SG11201504067SA/en unknown
- 2013-12-12 CN CN201380064980.5A patent/CN104870443B/zh active Active
- 2013-12-12 DK DK13863463.9T patent/DK2931720T3/da active
- 2013-12-12 CA CA2892376A patent/CA2892376C/en active Active
- 2013-12-12 LT LTEP13863463.9T patent/LT2931720T/lt unknown
- 2013-12-12 JP JP2015547856A patent/JP6355645B2/ja active Active
- 2013-12-12 PL PL13863463T patent/PL2931720T3/pl unknown
- 2013-12-12 MX MX2015006416A patent/MX363644B/es unknown
- 2013-12-12 TR TR2019/08746T patent/TR201908746T4/tr unknown
- 2013-12-12 BR BR112015013905A patent/BR112015013905A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-12-12 ES ES13863463T patent/ES2731806T3/es active Active
-
2015
- 2015-05-25 GT GT201500123A patent/GT201500123A/es unknown
- 2015-05-26 NI NI201500073A patent/NI201500073A/es unknown
- 2015-05-27 ZA ZA2015/03795A patent/ZA201503795B/en unknown
- 2015-05-29 DO DO2015000128A patent/DOP2015000128A/es unknown
- 2015-06-05 CL CL2015001551A patent/CL2015001551A1/es unknown
- 2015-06-06 SA SA515360535A patent/SA515360535B1/ar unknown
- 2015-06-09 PH PH12015501312A patent/PH12015501312A1/en unknown
- 2015-06-10 IL IL239327A patent/IL239327A/en active IP Right Grant
- 2015-07-09 CR CR20150361A patent/CR20150361A/es unknown
- 2015-07-11 EC ECIEPI201529808A patent/ECSP15029808A/es unknown
-
2016
- 2016-01-07 HK HK16100111.6A patent/HK1212330A1/xx unknown
-
2021
- 2021-10-13 AR ARP210102833A patent/AR123783A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101986683B1 (ko) | 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체 | |
KR102317664B1 (ko) | 이리노테칸 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 | |
US20100010059A1 (en) | Anticancer oral formulation | |
US7435818B2 (en) | Crystal forms of irinotecan hydrochloride | |
EP2915810A1 (en) | N-(5-(quinolin-6-yl)pyridin-3-yl) benzsulfamide derivatives, preparation method and therapeutic use thereof | |
CN111511349B (zh) | 包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐的用于口服给药的药剂学组合物 | |
AU2008209264B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising nebivolol or a nebivolol analogue | |
EP3424500A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising pyrrolo-fused six-membered heterocyclic compound | |
EP3115360A1 (en) | Crystal form of dabigatran etexilate mesylate and preparation method and use thereof | |
KR20180003340A (ko) | 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 | |
KR20240024419A (ko) | 피리미딘-4-카복사마이드 화합물의 결정형 및 이를 포함하는 경구용 약학 제제 | |
CN104470361A (zh) | 利用基于磷脂酰胆碱的制剂增加口服甲基纳曲酮的生物利用度 | |
KR20150001458A (ko) | 용해도가 개선된 무정형의 드로네다론 염산염의 제조 방법 | |
WO2008032995A1 (en) | Clopidogrel(+)-camphorsulfonate salt, method of preparing the same and a pharmaceutical composition comprising the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right |