JP6355645B2 - 活性成分としてテトラゾール誘導体を含む、溶解性が改善された固体分散体 - Google Patents

活性成分としてテトラゾール誘導体を含む、溶解性が改善された固体分散体 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、活性成分としてテトラゾール誘導体を含む、溶解性が改善された固体分散体に関し、より特定的には、活性成分として式（Ｉ）のテトラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む非晶質固体分散体と、これを含む医薬製剤とに関する。
発明の背景
式（Ｉ）の以下のテトラゾール誘導体およびその薬学的に許容可能な塩は、癌細胞における多剤耐性に対して阻害活性を有するｐ−糖タンパク質阻害剤として公知である（韓国特許第１０−０５５７０９３号を参照）。
Figure 0006355645
Ｒ１からＲ１１、ｍ、ｎおよびＸは以下に規定されるものと同じである。
Ｐ−糖タンパク質は、胃腸管などの内皮細胞において発見されるものであって、いくつかの薬剤の経口吸収を制限することが知られている。パクリタキセル、ドセタキセルなどの主要な抗癌剤のうちのいくつかは、経口投与された場合、Ｐ−糖タンパク質の作用のせいで、身体にほとんど吸収させることができない（シンケル（Schinkel）他、「細胞（Cell）」、７７号、４９１〜５０２頁、１９９４年）。抗癌治療における重大な問題のうちの１つとして、癌細胞における抗癌剤に対する耐性の発現が挙げられる。中でも、最も重大な問題は、Ｐ−糖タンパク質の過剰発現によってもたらされる多剤耐性（ＭＤＲ：multi-drug resistance）である。一般的に、抗癌剤の使用が増えるのに応じて癌細胞におけるＭＤＲが高まり、これが、癌生存率を実質的に低下させる原因因子となる。
したがって、式（Ｉ）のテトラゾール誘導体を含むＰ−糖タンパク質阻害剤は、Ｐ−糖タンパク質の作用を阻害することができ、これにより、いくつかの薬剤を経口投与することが可能となり、このため、Ｐ−糖タンパク質の過剰発現によって癌細胞において誘発されるＭＤＲに対して有効であると予想される。
それにもかかわらず、テトラゾール誘導体およびその薬学的に許容可能な塩は溶解性が非常に低いので、優れた生体内吸収率を期待することは難しい。したがって、上述の薬剤の溶解性および生体内吸収率を向上させる必要がある。
発明の概要
したがって、本発明の目的は、上述のテトラゾール誘導体およびその薬学的に許容可能な塩の溶解性および生体内吸収率を向上させることである。
本発明の一目的に従うと、活性成分として式（Ｉ）のテトラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩と、これを含む医薬製剤とを含む非晶質固体分散体が提供される。
Figure 0006355645
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、水酸基、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはアミノによって置換されていないかまたは置換されているキノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリジン、ピラジン、ナフタレン、フェニル、チオフェン、フラン、４−オキソ−４Ｈ−クロメンまたはシンノリンである。
Ｒ２〜Ｒ５およびＲ８〜Ｒ１１は、各々が独立して、Ｈ、水酸基、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはＣ１−５アルコキシを表わし、Ｒ６およびＲ７は、各々が独立して、Ｈ、水酸基、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−５アルキレンまたはＣ１−５アルコキシを表わし、Ｒ６およびＲ７は、４員環〜８員環を形成するように接続されてもよく、
ｍおよびｎは各々が独立して０〜４の整数であり、
ＸはＣＨ２、ＯまたはＳである。
本発明の固体分散体は水溶性高分子および／または酸を含み、その活性成分、すなわち式（Ｉ）のテトラゾール誘導体、の溶解性を向上させることによって、その生体内吸収率を改善させるので、癌細胞におけるＭＤＲを低減させるために有効に用いることができる。
ＨＭ３０１８１Ａ、式（Ｉ）のテトラゾール誘導体、ＨＭ３０１８１Ａを含む固体分散体、および、さまざまな量の水溶性高分子（例１〜６）の溶解性を示すグラフである。 ＨＭ３０１８１Ａおよびさまざまな種類の酸を含む固体分散体（例７〜１３）の溶解性を示すグラフである。 ＨＭ３０１８１ＡのＸ線回析パターンを示す図である。 実施例８の固体分散体のＸ線回析パターンを示す図である。 本発明の固体分散体を用いることによって調製された実施例１４の錠剤、および単に成分と混合することによって調製された比較例１の錠剤についての溶解を示すグラフである。
発明の詳細な説明
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明は、活性成分として式（Ｉ）のテトラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む非晶質固体分散体を提供する。
式（Ｉ）のテトラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、これを製造するための方法およびその使用が韓国特許第１０−０５５７０９３号に開示されている。
本発明の具体的な一実施形態に従うと、テトラゾール誘導体は、式（ＩＩ）の化合物、クロモン−２−カルボキシル酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジ−ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール（tetrazol）−５−イル）−４，５−ジメトキシフェニル］アミンメシレート、または、式（ＩＩＩ）の化合物、クロモン−２−カルボキシル酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジ−ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシフェニル］アミンであってもよい。
Figure 0006355645
本発明の固体分散体は、式（Ｉ）のテトラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を溶媒中、好ましくは有機溶媒中、に溶解させて、混合溶液を作成し、次いで、従来の方法、好ましくは噴霧乾燥法を用いることによって溶媒を除去することによって得られてもよい。
本発明の固体分散体はさらに、式（Ｉ）のテトラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の溶解性を高めるために、活性成分の他に水溶性高分子を含んでもよい。
固体分散体がテトラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩から調製される場合、水溶性高分子が水溶性基剤として作用して、活性成分を親水性にすることにより、その溶解性を向上させる。この水溶性高分子はまた、固体分散体を非晶質状態で維持するのにも役立つ。水溶性高分子の例は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタール、ジエチルアミノアセテート、ポリエチレングリコールまたはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。本発明の好ましい一実施形態においては、ヒプロメロースは、固体分散体がテトラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩から調製されている場合に用いられる。
水溶性高分子は、活性成分の１重量部を基準として０．１〜４重量部の量で含まれてもよい。水溶性高分子が、活性成分の１重量部を基準として４重量部以下の量で用いられる場合、溶解性が高まる。しかしながら、重量が４重量部を上回ると、固体分散体のゲル化が起こり、これにより、活性成分の放出が妨げられる。
本発明の固体分散体はさらに、式（Ｉ）のテトラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の溶解性を高めるために、活性成分の他に酸を含み得る。酸は、錯塩を形成し、主要成分の周囲の領域のｐＨ値を調整することなどによって活性成分の溶解性を向上させ得る。本発明の固体分散体を調製するのに用いることができる酸の例として、リン酸、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、ホウ酸などの無機酸と、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、トシラート（tosilate）、コハク酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アルギン酸、マレイン酸、アジピン酸などの有機酸とが含まれる。溶解性の改善度合は、用いられる酸の種類に応じて異なり得る。本発明における酸の特定の例には、リン酸、リンゴ酸、クエン酸および酒石酸が含まれる。酸は、活性成分の１重量部を基準として０．１〜３重量部の量で含まれてもよい。
本発明の具体的な一実施形態に従うと、活性成分として式（Ｉ）のテトラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む固体分散体は、水溶性高分子および酸を含み得る。
本発明に従った固体分散体は、塩化メチレン、エタノールおよび蒸留水からなる混合溶液中に活性成分を溶解および分散させることによって調製されてもよい。塩化メチレン：エタノール：蒸留水からなる混合溶液の比は、好ましくは、総混合溶液の１重量部を基準として、０．５〜０．８５重量部：０．１〜０．４重量部：０．０５〜０．２重量部である。好ましい一実施形態に従うと、塩化メチレン：エタノール：蒸留水からなる混合溶液の重量比は、６０〜８０：２０〜４０：２〜１０である。別の好ましい実施形態に従うと、塩化メチレン：エタノール：蒸留水からなる混合溶液の重量比は、６５〜７５：２５〜３５：４〜６である。混合溶液の比が上記範囲外であれば、層の分離などの問題を引起こす可能性があるか、または、主要成分が溶液に溶けなくなる可能性がある。
本発明の固体分散体は粒径が小さく、このため、表面積が大きくなっている。本発明の固体分散体の平均粒径は、１５０μｍ未満、好ましくは１００μｍ未満、より好ましくは４０μｍ未満である。
本発明のテトラゾール誘導体に水溶性高分子または酸を加えて、非晶質固体分散体を調製することによって、テトラゾール誘導体の溶解性を向上させる。こうして、上記薬剤の生体内吸収率を著しく改善させ得る。
本発明は、上記固体分散体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、単に式（Ｉ）のテトラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含むだけである従来の医薬組成物と比べて、癌細胞におけるＭＤＲを低減させるのに有効である。
また、本発明に従った式（Ｉ）のテトラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む固体分散体は、抗癌剤の経口吸収を高めて、癌細胞に対する抗癌活性を向上させることができる。このため、抗癌剤、好ましくは、Ｐ−糖タンパク質のせいで経口吸収率が制限されている抗癌剤を同時投与して、その治療効果を高めてもよい。したがって、化学療法耐性が付いてしまった患者に対して、本発明に従った固体分散体を抗癌剤と同時に投与して、ＭＤＲを克服し、多剤耐性癌を治療することもできる。
本発明に従った固体分散体と混合させるのに適した抗癌剤は特に限定されないが、例のうちのいくつかは、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサンベースの薬剤；ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイドベースの薬剤；ダウノマイシンおよびドキソルビシンなどのアントラサイクリンベースの薬剤；トポテカンおよびイリノテカンなどのカンプトテシンベースの薬剤；アクチノマイシン；ならびに、エトポシド（etopocide）などを含む。
本発明の医薬組成物は従来の方法に従って調剤されてもよく、錠剤、ピル、粉末剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、マイクロエマルジョン他のなどの経口製剤の形で、または、非経口注射、たとえば筋肉内投与、静脈内投与もしくは皮下投与の製剤の形で調製されてもよい。本発明の医薬組成物は、本発明の固体分散体ならびに実現可能な如何なる基剤および賦形剤をも含み得る。本発明の医薬組成物が経口製剤の形で調製されている場合、基剤または添加剤の例は、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、沈殿防止剤、乳化剤、希釈剤等を含む。また、本発明の医薬組成物が注射製剤の形で調製される場合、基剤の例は、水、食塩水、グルコース溶液、グルコース溶液類似物、アルコール、グリコール、エーテル（たとえばポリエチレングリコール４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリドまたは界面活性剤、沈殿防止剤、乳化剤等を含む。
本発明の固体分散体を含む医薬組成物は、当該技術において公知のいずれかの方法によって調剤され、抗癌剤の投与前もしくは投与後に単独で投与され得るか、または、１つ以上の抗癌剤と共に投与され得る。投与方法は、患者の症状、抗癌剤の物理的性質などのさまざまな要因に応じて調整され得る。
本発明の固体分散体は、癌細胞におけるＭＤＲを低減させるために、テトラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩をベースにして、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲で、人を含む哺乳動物に対して抗癌剤と共に経口または非経口で投与され得る。
以下において、本発明を以下の実施例によってより具体的に説明するが、これら実施例は例示だけを目的として提供されるものであって、本発明はそれらに限定されない。以下において、「ＨＭ３０１８１Ａ」という語は、この明細書中において用いられる場合、式（ＩＩ）の化合物、すなわち、クロモン−２−カルボキシル酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジ−ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール（tetrazol）−５−イル）−４，５−ジメトキシフェニル］アミンメシレートを指しており、これは、韓国特許第１０−０５５７０９３号において開示されているように、式（Ｉ）の化合物の一例である。
Figure 0006355645
実施例１〜６：さまざまな量の水溶性高分子を用いた固体分散体の調製
表１に列挙された成分に従って、活性成分としてＨＭ３０１８１Ａ；水溶性高分子としてヒプロメロースＰ−６４５；賦形剤としてシリケートを、塩化メチレン（ＭＣ：methylene chloride）、エタノール（ＥｔＯＨ：ethanol）および蒸留水（ＤＷ：distilled water）からなる混合溶液中において完全に溶解および分散させ、次いで、結果として得られた溶液を小型の噴霧乾燥器Ｂ−２９０（Buchi；スイス（Switzerland））を用いて噴霧乾燥させることによって、実施例１〜６の固体分散体を調製した。
Figure 0006355645
実施例７〜１３：さまざまな種類の酸を用いた固体分散体の調製
表２に列挙された成分に従って、活性成分としてＨＭ３０１８１Ａ；酸としてリン酸、ＤＬ−リンゴ酸、クエン酸、Ｌ（＋）−酒石酸、フマル酸またはシュウ酸；および水溶性高分子としてヒプロメロースＰ−６４５を、ＭＣ、ＥｔＯＨおよびＤＷからなる混合溶液中において完全に溶解および分散させ、次いで、結果として得られた溶液を噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥させることによって、実施例７〜１３の固体分散体を調製した。
Figure 0006355645
実施例１４：錠剤の調製
表３に列挙された成分に従って、活性成分としてＨＭ３０１８１Ａ；酸としてリン酸；および水溶性高分子としてヒプロメロースＰ−６４５を、ＭＣ、ＥｔＯＨおよびＤＷからなる混合溶液中において完全に溶解および分散させ、次いで、結果として得られた溶液を、噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥させることによって固体分散体を調製した。
その後、表４に列挙された成分に従って、賦形剤としてＤ−マンニトール、崩壊剤としてクロスポビドン；賦形剤として軽質無水ケイ酸；および潤滑剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを固体分散体に混合し、次いで、結果として得られた混合物を錠剤化することによって、実施例１４の錠剤を調製した。
Figure 0006355645
比較例１：錠剤の調製
表５に列挙された成分に従って、活性成分としてＨＭ３０１８１Ａ；酸性の可溶化剤としてリン酸；水溶性高分子としてヒプロメロースＰ−６４５；賦形剤としてＤ−マンニトール；崩壊剤としてクロスポビドン；賦形剤として軽質無水ケイ酸；および潤滑剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを混合し、次いで、結果として得られた混合物を錠剤化することによって、比較例１の錠剤を調製した。
Figure 0006355645
試験実施例１：さまざまな溶媒中における活性成分の溶解性
固体分散体に最も適した溶媒を見つけ出すために、過剰量のＨＭ３０１８１Ａを活性成分として溶媒に追加し、２時間振り混ぜ、次いで、結果として得られた混合物を遠心分離機にかけ、ＨＰＬＣによって分析して溶解性を測定した。溶解度試験のために用いられた溶媒は、ＭＣ、メタノール、ＥｔＯＨ、ヘキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルアルコール、アセトンおよびＤＷであった。結果を表６に示す。
Figure 0006355645
上述の表６に示されるように、テトラゾール誘導体（ＨＭ３０１８１Ａ）は、ほとんどの溶媒中に溶解させたとき、その溶解性が低かった。結果に示されるように、固体分散体を調製するのに１種類の溶媒しか用いない場合、活性成分を可溶化するために相当量の溶媒が必要となり、生産性の低下および製造コストの上昇をもたらす可能性がある。
一方で、上述の溶解度試験で結果として優れた溶解性を示した２つの溶媒、すなわちＭＣおよびＥｔＯＨ、の組合せが調製され、ＨＭ３０１８１Ａの溶解特性が観察された。メタノールは、同様に優れた溶解性を示すが、毒性があるために試験では除外された。結果を以下の表７に示す。
Figure 0006355645
上述の表に示されるように、ＤＷが追加されたＭＣとＥｔＯＨとの混合溶液の使用は、ＭＣおよびＥｔＯＨだけからなる混合溶液を用いる場合よりも有利であることが確認された。なぜなら、ＤＷを加えることにより、透明溶液中の活性成分の可溶化が高まったからである。また、固体分散体のために混合溶媒を調製する際の好ましい重量比がＭＣ：ＥｔＯＨ：ＤＷ＝７０：３０：５であったと結論付けることができる。
試験実施例２：水溶性高分子に応じた固体分散体の溶解性
実施例１〜６において調製された固体分散体は、１５０ｍｇのＨＭ３０１８１Ａに対応する適量の各サンプルを用いることによって、溶解について分析された。次いで、溶解性が比較された。
＜試験条件＞
−溶出溶媒：蒸留水を９００ｍＬ
−テストシステム：サンプル容器を１００ｒｐｍで回転
−温度：３７℃
＜分析条件＞
−カラム：ＬＣ（５μｍの直径）のためにオクタデシルシリルシリカゲルが充填されたステンレス鋼カラム（約４．６ｍｍの内径および１５ｃｍの長さ）
−移動相：アセトニトリル：ｐＨ２．５の緩衝剤（５６：４４）
−カラム温度：４０℃
−流量：１．０ｍＬ／分
−注入量：１０μＬ
＊ｐＨ２．５の緩衝剤：７．０ｇの過塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ４）および１．７ｇのリン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）を９００ｍＬの蒸留水に溶解させ、これにリン酸を加えてｐＨを２．５に調節し、次いで、蒸留水を加えて総容積を１Ｌとした。
実施例１〜６において調製された固体分散体の溶解性が図１に示される。図１に示されるように、固体分散体の粉末はほとんどが溶媒中には溶解しなかったが、ヒプロメロース（Ｐ−６４５）、すなわち水溶性高分子、が溶媒に追加されると、固体分散体の溶解性が改善された。また、水溶性高分子の量が増えるのに応じて固体分散体の溶解性が高まる傾向があることが観察された。特に、溶解性は、水溶性高分子の量が活性成分の４倍になる時点での程度にまで上昇した。しかしながら、活性成分の４倍の量を超えると、固体分散体のゲル化を引起こし、これにより、活性成分の放出が妨げられた。
上述の結果から、本発明の固体分散体にとって最適な量の水溶性高分子は、活性成分の１重量部を基準として０．１〜４重量部の範囲であると結論付けることができる。
試験実施例３：酸に応じた固体分散体の溶解性
実施例７〜１３において調製された固体分散体は、試験実施例２において記載されたのと同じ条件下で、１５０ｍｇのＨＭ３０１８１Ａに対応する適量の各サンプルを用いることによって、溶解について分析された。結果を図２に示す。
図２に示されるとおり、固体分散体がリン酸（実施例７および８）ならびにＤＬ−リンゴ酸（実施例９）を酸として用いることによって調製された場合、１５０ｍｇのＨＭ３０１８１Ａに対応する固体分散体が、９００ｍＬのＤＷ中に十分に溶解し、溶解した状態が２４時間よりも長く維持された。こうして、固体分散体が優れた溶解性を有することが示される（図２は６時間までの経時的進行しか示していない）。また、分散体がクエン酸（実施例１０）およびＬ（＋）−酒石酸（実施例１１）を用いることによって調製された場合、約１３０ｍｇのＨＭ３０１８１Ａに対応する固体分散体が９００ｍＬのＤＷ中に溶解した。こうして、固体分散体が優れた溶解性を有することが示される。
試験実施例４：活性成分およびこれを含む固体分散体の結晶形状についての分析
ＣｕＸ線、４０ｋＶおよび１００ｍＡの条件下で、６°／分の走査速度で、Ｍ１８ＸＨＦ−ＳＲＡ（Macsciences株式会社；日本）を用いることによって、活性成分、すなわちＨＭ３０１８１Ａと、実施例８の固体分散体とについてのＸ線回折パターンが決定された。
ＨＭ３０１８１Ａおよび実施例８の固体分散体のＸ線回折パターンの結果を図３および図４にそれぞれ示す。図３に示されるとおり、活性成分（Ｈ３０１８１Ａ Ｍ）は、２θ（度）４．９１１、６．４７４、７．９４８、９．８２７、１０．７１２、１１．５２２、１２．００７、１２．９３６、１３．４９８、１４．０６３、１４．７４４、１５．２８２、１５．８７８、１６．６８６、１８．６６、１９．３８８、１９．６９８、２１．０６５、２３．２２、２５．２２２、２６．４８５、２６．８６および２８．４０５においてピークを有していた。しかしながら、図４に示されるように、活性成分を含む固体分散体は噴霧乾燥プロセスによって非晶質となった。
試験実施例５：固体分散体の粒径についての分析
実施例１〜１３の固体分散体の平均粒度は、４．５バール条件下でＲ１レンズを備えたＨＥＬＯＳ／ＢＲ（Sypatec（ドイツ（Germany））を用いたレーザー回折によって測定された。
結果を以下の表８に示す。
Figure 0006355645
上述の表８に示されるように、実施例１〜１３の固体分散体は３０μｍ以下の平均粒度を有していた。
試験実施例６：錠剤の溶解特性についての分析
比較例１および実施例１４において調製された錠剤は、溶解について分析され、比較された。
＜試験条件＞
−溶出溶媒：蒸留水を９００ｍＬ
−テストシステム：１００ｒｐｍで攪拌
−温度：３７℃
＜分析条件＞
試験実施例２の条件と同じである。
結果を図５に示す。図５に示されるように、固体分散体を用いることによって調製された実施例１４の錠剤は、１５分以内に完全に溶解した。しかしながら、単に成分と混合することだけによって調製された比較例１の錠剤は、時間が経過しても全く溶解しなかった。この結果は、本発明のテトラゾール誘導体を単に賦形剤と混合することだけで錠剤が調製された場合には当該テトラゾール誘導体の溶解性を改善させることができないことを示しており、溶解性は、むしろ、固体分散体を用いることによって改善させることができる。

Claims (12)

  1. 活性成分として式（ＩＩ）のテトラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む非晶質固体分散体。
    Figure 0006355645
  2. 固体分散体がさらに水溶性高分子を含む、請求項１に記載の非晶質固体分散体。
  3. 水溶性高分子が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタール、ジエチルアミノアセテート、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の非晶質固体分散体。
  4. 水溶性高分子は、活性成分の１重量部を基準として０．１〜４重量部の量で含まれる、請求項２に記載の非晶質固体分散体。
  5. 固体分散体は酸を含む、請求項１に記載の非晶質固体分散体。
  6. 酸は、リン酸、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、ホウ酸などの無機酸、ならびに、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、トシラート、コハク酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アルギン酸、マレイン酸、アジピン酸などの有機酸からなる群から選択される、請求項５に記載の非晶質固体分散体。
  7. 酸は、活性成分の１重量部を基準として０．１〜３重量部の量で含まれる、請求項５に記載の非晶質固体分散体。
  8. 固体分散体の平均粒径が１５０μｍ未満である、請求項１に記載の非晶質固体分散体。
  9. 請求項１に記載の固体分散体を含む医薬組成物。
  10. 医薬組成物が癌細胞における多剤耐性を低減させるために用いられる、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 請求項１に記載の固体分散体および抗癌剤を含む医薬組成物。
  12. 抗癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、トポテカン、イリノテカン、アクチノマイシンおよびエトポシドからなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
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