KR20230104185A - Hm30181 메실레이트의 다형성(polymorphisms of hm30181 mesylate) - Google Patents

Hm30181 메실레이트의 다형성(polymorphisms of hm30181 mesylate) Download PDF

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mesylate
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slurry
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사미르 어가온카
마이클 피. 스몰린스키
존슨 이유-남 라우
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아테넥스 알앤디, 엘엘씨
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Abstract

HM30181의 다형체, 이의 물리적 특성 및 이의 제조 방법이 기재된다.

Description

HM30181 메실레이트의 다형성(POLYMORPHISMS OF HM30181 MESYLATE)
본 발명의 분야는 P-당단백질 억제제, 특히 HM30181 메실레이트이다.
배경기술에 대한 설명은 본 발명을 이해하는 데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 정보가 선행 기술이거나 현재 청구된 발명과 관련이 있거나, 구체적으로 또는 암시적으로 참조된 모든 간행물이 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
P-당단백질(P-gp, P-glycoprotein)은 주요 속 전체에서 발견되는 광범위한 기질 특이성을 갖는 ATP 의존성 유출 펌프 단백질이다. 이는 그의 광범위한 분포 및 기능으로 인해 독소를 세포 밖으로 능동적으로 수송하는 방어 메커니즘인 것으로 여겨진다. 인간에서, P-gp는 기질 화합물을 장 상피 세포로부터 다시 장 내강으로, 혈액 뇌 장벽으로부터 다시 인접 모세관으로, 신장 근위 세관으로부터 요 여과액으로, 그리고 간 세포로부터 담관으로 수송할 수 있다.
불행하게도, 화학 치료에서 이용되는 다수의 약물은 P-gp에 대한 기질이다. 따라서, P-gp 활성은 화학 치료 약물의 생체이용률 및 효능을 감소시킬 수 있다. 그러한 경우, P-gp 억제제를 투여하는 것이 화학 치료에 대한 반응을 개선시키는 데 유용할 수 있다. 따라서, 지난 30년에 걸쳐, 약제학적으로 유용한 다수의 P-gp 억제제(예컨대, 아미오다론, 클라리트로마이신, 시클로스포린, 콜히친, 딜티아젬, 에리스로마이신, 펠로디핀, 케토코나졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 니페디핀, 파록세틴, 레세르핀, 사퀴나비르, 세르트랄린, 퀴니딘, 타목시펜, 베라파밀 및 둘록세틴)가 개발되었다.
HM30181 메실레이트는 파클리탁셀과 함께 사용하기 위해 연구되어 온 3세대 P-gp 억제제이다. HM30181 메실레이트는 장 상피에서 P-gp를 선별적으로 억제하여, 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 잠재적으로 유해한 수송을 증가시키지 않으면서 경구 투여된 화학 치료 약물의 흡수를 개선시킨다. HM30181 메실레이트의 구조가 하기에 나타나 있다.
Figure pct00001
그러나, 경구 투여된 HM30181 메실레이트의 약동학, 생체이용률 및 부작용 발생률은 최적이 아니다.
따라서, 흡수를 개선시키고, 약동학을 개선시키고/시키거나 투여 시 부작용을 감소시킬 수 있는 HM30181 메실레이트의 다형성에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명의 청구대상은 HM30181 메실레이트의 다형성, 이의 제조 및 특성화 방법, 및 이의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 개념의 일 구현예는 HM30181 메실레이트의 결정형 또는 부분 결정형을 포함하는 조성물이며, 상기 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 B, 다형체 C, 다형체 D, 다형체 E, 다형체 F, 다형체 G, 다형체 H, 다형체 I, 다형체 J, 다형체 K, 다형체 L, 다형체 M 및/또는 다형체 N을 포함한다. 그러한 구현예의 일부에서, 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 B이고, 도 40에 대응하는 X-선 회절 패턴을 가지며, 약 159.92℃에서 흡열을 갖는다. 그러한 구현예의 일부에서, 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 C형이고, 도 42에 대응하는 X-선 회절 패턴을 가지며, 약 159.6℃에서 흡열을 갖는다. 그러한 구현예의 일부에서, 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 C형이고, 결정형은 약 6.4° 및 약 8.0°에서 2세타 맥시마(maxima)를 갖는 X-선 회절 패턴을 갖는다. 그러한 구현예의 일부에서, 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 C형이고, 약 1180
Figure pct00002
3 부피의 단위 셀을 포함하며, 여기서 a는 약 7
Figure pct00003
, b는 약 15
Figure pct00004
, c는 약 18
Figure pct00005
, 알파는 약 52°, 베타는 약 62°, 그리고 감마는 약 90°이다. 그러한 구현예의 일부에서, 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 C이고, 도 42에 대응하는 X-선 회절 패턴을 가지며, 약 159.60℃에서 흡열을 갖고, 일수화물일 수 있다. 그러한 구현예의 일부에서, 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 D이고, 도 45에 대응하는 X-선 회절 패턴을 가지며, 약 66.97℃에서 흡열을 갖는다. 그러한 구현예의 일부에서, 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 E이고, 도 47에 대응하는 X-선 회절 패턴을 가지며, 약 154.42℃에서 흡열을 갖고, DMA를 포함할 수 있다. 그러한 구현예의 일부에서, 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 E형이고, 도 47에 대응하는 X-선 회절 패턴을 가지며, 약 154.4℃에서 흡열을 갖는다. 그러한 구현예의 일부에서, 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 E형이고, 약 4.2°, 약 10.4°, 약 10.7°, 약 14.7°, 약 16.8°, 약 21°, 약 23.8°, 약 26.6° 및 약 27.7°에서 2세타 맥시마를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는다. 그러한 구현예의 일부에서, 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 E형이고, 약 1620
Figure pct00006
3 부피의 단위 셀을 포함하며, 여기서 a는 약 8
Figure pct00007
, b는 약 10
Figure pct00008
, c는 약 24
Figure pct00009
, 알파는 약 75°, 베타는 약 80°, 그리고 감마는 약 110°이다. 그러한 구현예의 일부에서, 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 F이고, 도 50에 대응하는 X-선 회절 패턴을 가지며, 약 148.41℃에서 흡열을 갖고, DMF를 포함할 수 있다. 그러한 구현예의 일부에서, 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 G이고, 도 53에 대응하는 X-선 회절 패턴을 가지며, 약 69.02℃에서 흡열을 갖는다. 그러한 구현예의 일부에서, 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 H이고, 도 55에 대응하는 X-선 회절 패턴을 가지며, 약 126.52℃에서 흡열을 갖는다. 그러한 구현예의 일부에서, 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 I이고, 도 57에 대응하는 X-선 회절 패턴을 갖는다. 그러한 구현예의 일부에서, 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 J이고, 도 58에 대응하는 X-선 회절 패턴을 갖는다. 그러한 구현예의 일부에서, 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 K이고, 도 60에 대응하는 X-선 회절 패턴을 갖는다. 그러한 구현예의 일부에서, 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 L이고, 도 61에 대응하는 X-선 회절 패턴을 갖는다. 그러한 구현예의 일부에서, 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 M이고, 도 62에 대응하는 X-선 회절 패턴을 갖는다. 그러한 구현예의 일부에서, 결정형 또는 부분 결정형은 다형체 N이고, 도 63에 대응하는 X-선 회절 패턴 및 약 159℃ 및 약 188℃에서의 흡열을 갖고, 메탄올을 포함할 수 있다.
본 발명의 개념의 다른 구현예는 P-당단백질을, P-당단백질의 활성을 억제하기에 효과적인 양의 상기 기재된 바와 같은 HM30181 메실레이트의 적어도 하나의 결정형 또는 부분 결정형과 접촉시킴으로써 P-당단백질 활성을 억제하는 방법이다.
본 발명의 개념의 다른 구현예는 암에 대한 치료를 필요로 하는 개체에게 P-당단백질 기질인 화학 치료 약물을 투여하고, 또한 상기 개체에게 P-당단백질의 활성을 억제하기에 효과적인 양의 상기 기재된 바와 같은 HM30181 메실레이트의 다형체를 투여함으로써 암을 치료하는 방법이다.
본 발명의 개념의 다른 구현예는 암을 치료하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서 상기 기재된 바와 같은 HM30181 메실레이트의 다형체의 용도이다. 그러한 의약은 또한 P-당단백질 기질인 화학 치료 약물을 포함할 수 있다.
본 발명의 개념의 다른 구현예는 상기 기재된 바와 같은 HM30181 메실레이트의 다형체, 및 P-당단백질 기질인 치료 약물을 포함하는 제형이다. 그러한 치료 약물은 암의 치료에 사용되는 화학 치료 약물일 수 있다.
본 발명의 청구 대상의 다양한 목적, 특징, 양태 및 장점은, 동일한 참조번호가 동일한 구성요소를 나타내는 첨부된 도면과 함께 이루어지는 이하의 바람직한 구현예의 상세한 설명을 통해 더욱 명백해질 것이다.
도 1은 HM30181 메실레이트 다형성 A형 내지 N형으로부터 X-선 분말 회절(XRPD) 결과의 오버레이(overlay)를 나타낸다.
도 2는 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질의 XRPD 연구로부터의 결과를 나타낸다.
도 3은 HM30181 메실레이트 A형의 DSC/TGA 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 4는 HM30181 메실레이트 A형의 1H-NMR 연구 결과를 나타낸다.
도 5는 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질의 DVS 결과를 나타낸다.
도 6은 A형 출발 물질 DVS-후 XRPD 연구의 오버레이의 오버레이를 나타낸다.
도 7은 HM30181 메실레이트 A형 및 110℃로 가열된 HM30181 메실레이트 A형의 순환 DSC 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 8은 HM30181 메실레이트 A형 및 110℃로 가열된 HM30181 메실레이트 A형의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 9는 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질 및 185℃로 가열된 HM30181 메실레이트 A형의 순환 DSC 연구의 오버레이를 나타낸다.
도 10은 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질 및 185℃로 가열된 HM30181 메실레이트 A형의 XRPD 연구의 오버레이를 나타낸다.
도 11은 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질 및 200℃로 가열된 HM30181 메실레이트 A형의 순환 DSC 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 12는 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질 및 200℃로 가열된 HM30181 메실레이트 A형의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 13은 유리 염기 HM3018-A의 XRPD 연구 결과를 나타낸다.
도 14는 200℃로 가열된 HM30181 메실레이트 A형, 유리 염기 HM3018-A 및 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질의 1H-NMR 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 15는 슬러리 실험으로부터 HM30181 메실레이트 B형의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 16은 슬러리 실험으로부터 HM30181 메실레이트 C형의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 17은 슬러리 실험으로부터 HM30181 메실레이트 D형의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 18은 슬러리 실험으로부터 HM30181 메실레이트 E형의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 19는 슬러리 실험으로부터 HM30181 메실레이트 F형의 XRPD 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 20은 슬러리 실험으로부터 HM30181 메실레이트 G형의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 21은 액체 증기 확산 실험으로부터 HM30181 메실레이트 D형의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 22는 액체 증기 확산 실험으로부터 HM30181 메실레이트 E형의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 23은 액체 증기 확산 실험으로부터 HM30181 메실레이트 H형의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 24는 액체 증기 확산 실험으로부터 HM30181 메실레이트 I형 및 HM30181 메실레이트 J형의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 25는 냉각에 의해 생성된 HM30181 메실레이트 C형 다형체의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 26은 항용매 실험으로부터의 샘플과 HM30181 메실레이트 C형의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 27은 항용매 실험으로부터의 샘플과 HM30181 메실레이트 F형의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 28은 항용매 실험으로부터의 샘플과 HM30181 메실레이트 J형의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 29는 항용매 실험으로부터 HM30181 메실레이트 K형의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 30은 항용매 실험으로부터 HM30181 메실레이트 L형의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 31은 항용매 실험으로부터 HM30181 메실레이트 M형의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 32는 HM30181 메실레이트 B형 대규모 연구의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 33은 HM30181 메실레이트 C형 대규모 연구의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 34는 HM30181 메실레이트 D형 대규모 연구의 XRPD 연구의 오버레이를 나타낸다.
도 35는 HM30181 메실레이트 E형 대규모 연구의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 36은 HM30181 메실레이트 G형 대규모 연구의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 37은 HM30181 메실레이트 F형 및 HM30181 메실레이트 G형 대규모 연구의 XRPD 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 38은 HM30181 메실레이트 G형 대규모 연구의 1H-NMR 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 39는 HM30181 메실레이트 다형성 대규모 연구의 1H-NMR 연구 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 40은 HM30181 메실레이트 B형의 XRPD 연구 결과를 나타낸다.
도 41은 HM30181 메실레이트 B형으로부터의 DSC 및 TGA 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 42는 HM30181 메실레이트 C형의 XRPD 결과를 나타낸다.
도 43은 HM30181 메실레이트 C형의 DSC 및 TGA 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 44는 HM30181 메실레이트 C형의 1H-NMR 결과를 나타낸다.
도 45는 HM30181 메실레이트 D형의 XRPD 결과를 나타낸다.
도 46은 HM30181 메실레이트 D형으로부터의 DSC 및 TGA 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 47은 HM30181 메실레이트 E형의 XRPD 결과를 나타낸다.
도 48은 HM30181 메실레이트 E형의 DSC 및 TGA로부터의 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 49는 HM30181 메실레이트 E형의 1H-NMR 결과를 나타낸다.
도 50은 HM30181 메실레이트 F형의 XRPD로부터의 결과를 나타낸다.
도 51은 HM30181 메실레이트 F형의 DSC 및 TGA로부터의 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 52는 HM30181 메실레이트 F형의 1H-NMR로부터의 결과를 나타낸다.
도 53은 HM30181 메실레이트 G형의 XRPD로부터의 결과를 나타낸다.
도 54는 HM30181 메실레이트 G형의 DSC 및 TGA로부터의 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 55는 HM30181 메실레이트 H형의 XRPD로부터의 결과를 나타낸다.
도 56은 HM30181 메실레이트 H형의 DSC 및 TGA로부터의 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 57은 HM30181 메실레이트 I형의 XRPD로부터의 결과를 나타낸다.
도 58은 HM30181 메실레이트 J형의 XRPD로부터의 결과를 나타낸다.
도 59는 HM30181 메실레이트 J형의 TGA로부터의 결과를 나타낸다.
도 60은 HM30181 메실레이트 K형의 XRPD로부터의 결과를 나타낸다.
도 61은 HM30181 메실레이트 L형의 XRPD로부터의 결과를 나타낸다.
도 62는 HM30181 메실레이트 M형의 XRPD로부터의 결과를 나타낸다.
도 63은 HM30181 메실레이트 N형의 XRPD로부터의 결과를 나타낸다.
도 64는 HM30181 메실레이트 N형으로부터의 DSC 및 TGA 결과의 오버레이를 나타낸다.
도 65는 HM30181 메실레이트 N형의 1H-NMR 결과를 나타낸다.
본 출원은 2020년 10월 30일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 제63/107720호 및 2020년 10월 30일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 제63/107792호의 이익을 주장한다. 이들 문헌 및 다른 모든 참조된 외부 자료는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 참조 문헌에서 용어의 정의 또는 사용이 본원에 제공된 해당 용어의 정의와 일치하지 않거나 반대되는 경우, 본원에 제공된 해당 용어의 정의가 우선하는 것으로 간주된다.
하기 설명은 본 발명을 이해하는 데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 정보가 선행 기술이거나 현재 청구된 발명과 관련이 있거나, 구체적으로 또는 암시적으로 참조된 모든 간행물이 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
본 발명의 청구대상은 HM30181 메실레이트의 광범위한 다형성 및 이의 제조 방법을 제공한다. 다양한 다형성은 X-선 회절 및 다양한 물리적 특성에 의해 구조적으로 구별되는 것으로 보여진다. 통상적인 방법(예를 들어, 동물 연구, 임상 연구 등)에 의해 이들 중에서 개선된 약동학, 감소된 부작용 발생률, 감소된 투약 스케쥴 등을 갖는 HM30181 메실레이트의 다형체가 확인될 수 있다.
개시된 기술은 화학 치료 약물의 흡수를 개선시키면서, 혈액-뇌 장벽의 개방성을 유지하고 암 치료 동안 약물 내성 발생률을 감소시키는 것을 포함한 다수의 유리한 기술적 효과를 제공하는 것으로 이해해야 한다.
하기 논의는 본 발명의 청구대상의 다양한 예시적인 구현예를 제공한다. 각각의 구현예는 본 발명의 요소의 단일 조합을 나타내지만, 본 발명의 청구대상은 개시된 요소의 가능한 모든 조합을 포함하는 것으로 간주된다. 따라서, 제1 구현예가 요소 A, B 및 C를 포함하고, 제2 구현예가 요소 B 및 D를 포함하는 경우, 본 발명의 청구대상은 명시적으로 개시되지 않을지라도, 또한 A, B, C 또는 D의 다른 나머지 조합을 포함하는 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 특정 구현예를 설명하고 청구하기 위해 사용되는 성분의 양, 농도, 반응 조건 등과 같은 특성을 나타내는 숫자는 일부 경우 용어 "약"으로 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 일부 구현예에서, 상세한 설명 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 특정 구현예에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 일부 구현예에서, 수치 파라미터는 보고된 유효 숫자의 수에 비추어, 그리고 일반적인 반올림 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 구현예의 넓은 범위를 제시하는 수치 범위 및 매개변수가 근사치임에도 불구하고, 특정 예에 제시된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 본 발명의 일부 구현예에 제시된 수치 값은 각각의 테스트 측정에서 발견된 표준 편차로 인해 필연적으로 발생하는 특정 오류를 포함할 수 있다.
본 명세서의 상세한 설명 및 이어지는 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 단수 용어의 의미는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "안에"의 의미는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 "안에" 및 "위에"를 포함한다.
본원에서 값의 범위에 대한 언급은 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 속기 방법으로 사용하기 위한 것이다. 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 각 개별 값은 본 명세서에서 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에 기술된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서의 특정 구현예와 관련하여 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며, 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 명세서의 어떤 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 비청구 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 개시된 본 발명의 대안적인 요소 또는 구현예의 그룹화는 제한으로 해석되어서는 안 된다. 각 그룹 구성원은 개별적으로 또는 그룹의 다른 구성원 또는 본원에 있는 다른 요소와 결합하여 참조 및 청구될 수 있다. 편의상 및/또는 특허가능성을 이유로 그룹의 하나 이상의 구성원이 그룹에 포함되거나 그룹에서 삭제될 수 있다. 이러한 포함 또는 삭제가 발생할 경우, 본 명세서는 본원에서 수정된 그룹을 포함하는 것으로 간주되어 첨부된 청구범위에 사용된 모든 마쿠시(Markush) 그룹의 기재된 설명을 충족시킨다.
본 발명자들은 A형 내지 N형을 포함한 HM30181 메실레이트의 다수의 다형성을 확인하였다(표 1 참조). 다형성의 일부는 준안정 용매화물을 포함할 수 있다. 본 발명자들은 이들 다형체 중 하나 이상이 종래 기술의 HM30181 메실레이트의 제형에 비해 약동학 및/또는 생체이용률을 개선시킬 수 있는 것으로 생각한다. 본 발명자들은 그러한 개선이 보다 낮은 용량의 사용을 허용하여 종래 기술의 HM30181 메실레이트의 제형을 사용하는 치료와 관련된 부작용을 감소시키거나 제거할 수 있는 것으로 생각한다.
배치(batch) 결정형(XRPD) DSC 흡열(℃) TGA 중량 손실 정체
B00505-05-C
(출발 물질)		 A형 181.41 150℃ 이전에 2.6% 일수화물(95%RH에서 2.26%까지 흡습성)
6007235-16-A1-공기 건조 B형 159.92 170℃ 이전에 1.9% 용매화물/수화물
6004273-10-C-vd C형 159.60 175℃ 이전에 3.0% 일수화물
6007235-16-A21-공기 건조 D형 66.97(피크),
114(발열)		 150℃ 이전에 14.71% 용매화물/수화물
6004273-10-E-vd E형 154.42 168℃ 이전에 5.247% DMA 용매화물
6004273-10-G-vd F형 148.41 180℃ 이전에 5.123% 중량 손실 DMF 용매화물
6007235-16-B26-공기 건조 G형 69.02 233.29 150℃ 이전에 1.451% 용매화물/수화물
6007235-19-B10 H형 126.52 200℃ 이전에 7.444% 중량 손실 용매화물/수화물
6007235-19-E3 I형 NA NA 약한 용매화물 - 공기 건조 시 J형으로 전환
6007235-19-E5 J형 NA 150℃ 이전에 2.887% 중량 손실 용매화물/수화물
6004273-06-A4 K형 불충분 샘플 불충분 샘플 가능한 용매화물/수화물
6004273-06-A60 L형 불충분 샘플 불충분 샘플 가능한 용매화물/수화물
6004273-06-A56 M형 불충분 샘플 불충분 샘플 가능한 용매화물/수화물
6004273-10-B-vd N형 159.28
188.47		 180℃ 이전에 2.128% 중량 손실 가능한 MeOH 용매화물/수화물
도 1은, 표 1에 제공된 바와 같은 HM30181 메실레이트 다형성 A형 내지 N형으로부터 X-선 분말 회절(XRPD) 결과의 간략한 오버레이를 제공한다.종래 기술의 HM30181 메실레이트 염 일수화물 물질(즉, 출발 물질)은 본원에서 참조로 포함되는 PCT 출원 공개 제WO 2005/033097호 또는 미국 특허 제9,283,218호에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 이 출발 물질은 XRPD, TGA, DSC 및 DVS(하기 참조)에 의해 특징지어지고, XRPD에 의해 결정질 A형으로 확인되었다(도 2 참조).
DSC에 따르면, HM30181 메실레이트 A형은 181.41℃에서 흡열을 나타내었다(도 3 참조). TGA에 따르면, HM30181 메실레이트 A형은 150℃ 이전에 2.584% 중량 손실을 나타내었고, 이는 일수화물 중량 손실에 부합하며(HM30181 메실레이트 염 일수화물에 대한 MW 802.849, 2.24% 중량 손실), 가능하게는 해리 및 분해로 인해, 250℃ 이전에 4.133% 중량 손실로 이어진다(도 3 참조). 1H-NMR에 따르면, HM30181 메실레이트 A형은 잠재적으로 수화물이었고, 물 이외에 어떠한 용매도 검출되지 않았다(도 4 참조).
DVS에 따르면, HM30181 메실레이트 A형은 흡습성이었고, 0 내지 95%RH에서 2.26% 물을 흡수하였고, XRPD 패턴의 변화가 관찰되지 않았다(도 5 및 도 6 참조).
HM30181 메실레이트 A형의 110℃까지의 순환 DSC는 XRPD 변화를 초래하지 않았다(도 7 및 도 8 참조). HM30181 메실레이트 A형의 185℃까지의 순환 DSC는 감소된 결정도를 갖는 HM30181 메실레이트 A형을 초래하였다(도 9 및 도 10). HM30181 메실레이트 A형의 200℃까지의 순환 DSC는 비정질 물질을 초래하였다(도 11 및 도 12 참조). 유리 염기 HM3018-A(6004273-06-A)는 또한 XRPD에 의해 특징지어지며, 비정질인 것으로 밝혀졌다(도 13 참조). 1H-NMR 데이터에 기초할 때, A형은 200℃로 가열된 후 분해되기 시작하였다(도 14 참조).
HM30181 메실레이트 출발 물질의 용해도를 용매에서 추정하였고(하기 참조), 결과가 표 2에 열거되어 있다.
실험 ID 용매 용해도(mg/mL) 2시간 동안 50℃로 가열된 후 용해됨?
B00505-05-C-1 MeOH 1.7-2.0
B00505-05-C-2 EtOH <0.9 대부분
B00505-05-C-3 IPA <1.0 아니오
B00505-05-C-4 아세톤 <1.0 아니오
B00505-05-C-5 MIBK <1.0 아니오
B00505-05-C-6 EtOAc <0.9 아니오
B00505-05-C-7 IPOAc <1.0 아니오
B00505-05-C-8 THF <1.0 아니오
B00505-05-C-9 2-MeTHF <1.0 아니오
B00505-05-C-10 1,4-디옥산 <1.0 아니오
B00505-05-C-11 MTBE <1.0 아니오
B00505-05-C-12 ACN <1.0 예
B00505-05-C-13 DCM <1.0 예
B00505-05-C-14 CHCl3 5.0-6.7
B00505-05-C-15 톨루엔 <1.0 아니오
B00505-05-C-16 n-헵탄 <1.0 아니오
B00505-05-C-17 H2O <1.0 아니오
B00505-05-C-18 시클로헥산 <1.0 아니오
B00505-05-C-19 MEK <1.0 아니오
B00505-05-C-20 T-BuOH <1.0 아니오
B00505-05-C-21 NMP 4.8-6.3
B00505-05-C-22 DMSO 22-44
B00505-05-C-23 DMA 3.2-4.8
B00505-05-C-24 n-프로판올 <1.0 아니오
B00505-05-C-25 n-프로필 아세테이트 <1.0 아니오
B00505-05-C-26 쿠멘 <1.0 아니오
HM30181 메실레이트 다형체에 대한 슬러리-기반 생성 및/또는 스크리닝을 하기 기재된 바와 같은 다양한 조건 하에 다양한 용매 중 출발 물질 HM30181 메실레이트 A형의 슬러리를 준비함으로써 수행하였다. 생성된 고체를 XRPD에 의해 분석하였고 물리적 상태에 대해 확인하였다. 결과가 표 3 및 표 4에 요약되어 있다.MeOH 중 HM30181 메실레이트 A형의 슬러리는 4℃ 내지 50℃의 온도에서 1주 후 HM30181 메실레이트 B형을 생성하였다(도 15 참조). 주변 온도에서 DCM 및 4℃ 내지 50℃에서 아세토니트릴 중 HM30181 메실레이트 A형의 슬러리는 HM30181 메실레이트 C형을 생성하였다(도 16 참조). 주변 온도에서 NMP 중 HM30181 메실레이트 A형의 슬러리는 HM30181 메실레이트 D형을 생성하였다(도 17 참조). HM30181 메실레이트 C형 및 HM30181 메실레이트 D형 둘 모두는 HM30181 메실레이트 A형에 대해 상당한 유사성을 나타내었다. 주변 조건에서 DMA 중 HM30181 메실레이트 A형의 슬러리는 HM30181 메실레이트 E형을 생성하였다(도 18 참조). DMF 중 HM30181 메실레이트 A형의 슬러리는 주변 온도에서 HM30181 메실레이트 F형(도 19 참조) 및 50℃에서 G형(도 20 참조)을 생성하였다.
(표 4에서 계속됨)
실험 방법 온도 용매 API
(mg) 		용매
(mL) 		결정 유형
6007235-16-C10 슬러리 4℃ 1,4-디옥산 25.9 0.2 A
6007235-16-B10 슬러리 50℃ 1,4-디옥산 23.4 0.2 A
6007235-16-A10 슬러리 주변 온도 1,4-디옥산 21 0.2 A
6007235-16-A34 슬러리 주변 온도 1-메틸-2-피롤리디논/물 (1:1) 25 0.2 A
6007235-16-C9 슬러리 4℃ 2-메틸 테트라히드로푸란 27.4 0.2 A
6007235-16-B9 슬러리 50℃ 2-메틸 테트라히드로푸란 24.5 0.2 A
6007235-16-A9 슬러리 주변 온도 2-메틸 테트라히드로푸란 28.7 0.2 A
6007235-16-C4 슬러리 4℃ 아세톤 25.3 0.2 A
6007235-16-B4 슬러리 50℃ 아세톤 27.9 0.2 A
6007235-16-A4 슬러리 주변 온도 아세톤 26.7 0.2 A
6007235-16-C13 슬러리 4℃ CHCl3 22.4 0.2 A
6007235-16-B13 슬러리 50℃ CHCl3 29 0.1 A
6007235-16-A14 슬러리 주변 온도 CHCl3 25.6 0.2 A
6007235-16-C21 슬러리 4℃ 쿠멘 22.1 0.2 A
6007235-16-B25 슬러리 50℃ 쿠멘 26.3 0.2 A
6007235-16-A26 슬러리 주변 온도 쿠멘 26.1 0.2 A
6007235-16-C17 슬러리 4℃ 시클로헥산 24.2 0.2 A
6007235-16-B17 슬러리 50℃ 시클로헥산 23.8 0.2 A
6007235-16-A18 슬러리 주변 온도 시클로헥산 26.2 0.2 A
6007235-16-C24 슬러리 4℃ 시클로펜틸메틸 에테르 20.8 0.2 A
6007235-16-B29 슬러리 50℃ 시클로펜틸메틸 에테르 24.9 0.2 A
6007235-16-A30 슬러리 주변 온도 시클로펜틸메틸 에테르 21.7 0.2 A
6007235-16-A22 슬러리 주변 온도 DMSO 22.7 0.1 A
6007235-16-A31 슬러리 주변 온도 DMSO/물(1:1) 25.1 0.2 A
6007235-16-C2 슬러리 4℃ 에탄올 20.7 0.2 A
6007235-16-B2 슬러리 50℃ 에탄올 26.9 0.2 A
6007235-16-A2 슬러리 주변 온도 에탄올 21.7 0.2 A
6007235-16-C6 슬러리 4℃ 에틸 아세테이트 26.2 0.2 A
6007235-16-B6 슬러리 50℃ 에틸 아세테이트 25.5 0.2 A
6007235-16-A6 슬러리 주변 온도 에틸 아세테이트 24.2 0.2 A
6007235-16-C22 슬러리 4℃ 에틸 포르메이트 24.8 0.2 A
6007235-16-B27 슬러리 50℃ 에틸 포르메이트 25 0.2 A
6007235-16-A28 슬러리 주변 온도 에틸 포르메이트 25.1 0.2 A
6007235-16-C23 슬러리 4℃ 이소부틸 아세테이트 23.7 0.2 A
6007235-16-B28 슬러리 50℃ 이소부틸 아세테이트 22 0.2 A
6007235-16-A29 슬러리 주변 온도 이소부틸 아세테이트 25.4 0.2 A
6007235-16-C3 슬러리 4℃ 이소프로판올 26.8 0.2 A
6007235-16-B3 슬러리 50℃ 이소프로판올 21.5 0.2 A
6007235-16-A3 슬러리 주변 온도 이소프로판올 23.6 0.2 A
6007235-16-C7 슬러리 4℃ 이소프로필 아세테이트 25.9 0.2 A
6007235-16-B7 슬러리 50℃ 이소프로필 아세테이트 21.9 0.2 A
6007235-16-A7 슬러리 주변 온도 이소프로필 아세테이트 28.8 0.2 A
6007235-16-C18 슬러리 4℃ 메틸 에틸 케톤 21.8 0.2 A
6007235-16-B18 슬러리 50℃ 메틸 에틸 케톤 20.6 0.2 A
6007235-16-A19 슬러리 주변 온도 메틸 에틸 케톤 27.1 0.2 A
6007235-16-C5 슬러리 4℃ 메틸 이소부틸 케톤 26.1 0.2 A
6007235-16-B5 슬러리 50℃ 메틸 이소부틸 케톤 27 0.2 A
6007235-16-A5 슬러리 주변 온도 메틸 이소부틸 케톤 27.9 0.2 A
(표 3으로부터 계속됨)
실험 방법 온도 용매 API
(mg) 		용매
(mL) 		결정 유형
6007235-16-C11 슬러리 4℃ 메틸 t-부틸 에테르 27.1 0.2 A
6007235-16-B11 슬러리 50℃ 메틸 t-부틸 에테르 27.5 0.2 A
6007235-16-A11 슬러리 주변 온도 메틸 t-부틸 에테르 26.8 0.2 A
6007235-16-A32 슬러리 주변 온도 N,N-디메틸아세트아미드/물(1:1) 26.9 0.2 A
6007235-16-A33 슬러리 주변 온도 N,N-디메틸아세트아미드/물(1:1) 27 0.2 A
6007235-16-C15 슬러리 4℃ n-헵탄 26.8 0.2 A
6007235-16-B15 슬러리 50℃ n-헵탄 22.7 0.2 A
6007235-16-A16 슬러리 주변 온도 n-헵탄 22.8 0.2 A
6007235-16-C19 슬러리 4℃ n-프로판올 22.3 0.2 A
6007235-16-B23 슬러리 50℃ n-프로판올 21.8 0.2 A
6007235-16-A24 슬러리 주변 온도 n-프로판올 23.3 0.2 A
6007235-16-C20 슬러리 4℃ n-프로필 아세테이트 21.5 0.2 A
6007235-16-B24 슬러리 50℃ n-프로필 아세테이트 27.4 0.2 A
6007235-16-A25 슬러리 주변 온도 n-프로필 아세테이트 26.5 0.2 A
6007235-16-B19 슬러리 50℃ t-부탄올 23.7 0.2 A
6007235-16-A20 슬러리 주변 온도 t-부탄올 23.9 0.2 A
6007235-16-C8 슬러리 4℃ 테트라히드로푸란 22.9 0.2 A
6007235-16-B8 슬러리 50℃ 테트라히드로푸란 21.7 0.2 A
6007235-16-A8 슬러리 주변 온도 테트라히드로푸란 20.9 0.2 A
6007235-16-C14 슬러리 4℃ 톨루엔 24.2 0.2 A
6007235-16-B14 슬러리 50℃ 톨루엔 25.7 0.2 A
6007235-16-A15 슬러리 주변 온도 톨루엔 24.9 0.2 A
6007235-16-C16 슬러리 4℃ 물 27.6 0.2 A
6007235-16-B16 슬러리 50℃ 물 27 0.2 A
6007235-16-C28 슬러리 4℃ 1-메틸-2-피롤리디노니/물(1:1) 23.9 0.2 비정질 + A
6007235-16-C26 슬러리 4℃ N,N-디메틸아세트아미드/물(1:1) 26.4 0.2 비정질 + A
6007235-16-C27 슬러리 4℃ N,N-디메틸아세트아미드/물(1:1) 24 0.2 비정질 + A
6007235-16-A17 슬러리 주변 온도 물 22 0.2 비정질 + A
6007235-16-B20 슬러리 50℃ 1-메틸-2-피롤리디논 23.7 0.1 비정질
6007235-16-B21 슬러리 50℃ DMSO 23.8 0.1 비정질
6007235-16-C25 슬러리 4℃ DMSO/물(1:1) 24.3 0.2 비정질
6007235-16-A1 슬러리 주변 온도 메탄올 24.9 0.2 B
6007235-16-B1 슬러리 50℃ 메탄올 27 0.1 B
6007235-16-C1 슬러리 4℃ 메탄올 23.2 0.2 B
6007235-16-A12 슬러리 주변 온도 아세토니트릴 25.5 0.2 C
6007235-16-A13 슬러리 주변 온도 디클로로메탄 21.9 0.2 C
6007235-16-B12 슬러리 50℃ 아세토니트릴 22.7 0.1 C
6007235-16-C12 슬러리 4℃ 아세토니트릴 21.9 0.2 C
6007235-16-A21 슬러리 주변 온도 1-메틸-2-피롤리디논 24.6 0.2 D
6007235-16-A23 슬러리 주변 온도 N,N-디메틸아세트아미드 25.6 0.1 E
6007235-16-A27 슬러리 주변 온도 N,N-디메틸아세트아미드 26.2 0.1 F
6007235-16-B26 슬러리 50℃ N,N-디메틸아세트아미드 27.3 0.1 G
HM30181 메실레이트 다형체의 생성 및/또는 스크리닝을 또한 하기 기재된 바와 같이 액체 및 고체 증기 확산에 대해 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질을 준비함으로써 수행하였다. 생성된 고체를 XRPD에 의해 분석하였고 물리적 상태에 대해 확인하였다. 결과가 표 5, 표 6 및 표 7에 요약되어 있다. MTBE의 NMP 용액으로의 액체 증기 확산에 의해 HM30181 메실레이트 D형을 수득하였다(도 21 참조). MEK의 NMP 또는 DMA 용액으로의 액체 증기 확산에 의해 HM30181 메실레이트 D형을 수득하였다(도 21 참조). 공기 건조된 HM30181 메실레이트 D형에 대해 약간의 결정도 손실이 기록되었고, 이는 용매화물 가능성을 시사한다. 2-MeTHF의 DMA 또는 DMF 용액으로의 액체 증기 확산에 의해 HM30181 메실레이트 E형을 수득하였다(도 22 참조). MTBE의 DMA 용액으로의 액체 증기 확산에 의해 약간의 추가 회절 피크와 함께 HM30181 메실레이트 E형을 수득하였고, 본 발명자는 이것이 HM30181 메실레이트 I형에 기인하는 것으로 생각한다(도 4 내지 도 8). ACN의 DMSO 용액으로의 액체 증기 확산에 의해 HM30181 메실레이트 H형을 수득하였다(도 23 참조). 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트의 DMA 용액으로의 액체 증기 확산에 의해 HM30181 메실레이트 I형을 수득하였다(도 24 참조). HM30181 메실레이트 I형의 공기 건조에 의해 HM30181 메실레이트 J형을 수득하였다(도 24 참조). 이소프로필 아세테이트의 DMSO 용액으로의 액체 증기 확산 후 공기 건조에 의해 또한 HM30181 메실레이트 J형을 수득하였다.
실험 온도 용매 API
(mg) 		용매(mL) 결정
유형
6007235-17-A1 주변 온도 메탄올 25.2 0.1 A
6007235-17-A2 주변 온도 에탄올 22.1 0.1 A
6007235-17-A3 주변 온도 이소프로판올 21.4 0.1 A
6007235-17-A4 주변 온도 아세톤 24.8 0.1 A
6007235-17-A5 주변 온도 메틸 이소부틸 케톤 25.8 0.1 A
6007235-17-A6 주변 온도 에틸 아세테이트 22.9 0.1 A
6007235-17-A7 주변 온도 이소프로필 아세테이트 23.8 0.1 A
6007235-17-A8 주변 온도 테트라히드로푸란 24.5 0.1 A
6007235-17-A9 주변 온도 2-메틸 테트라히드로푸란 24.9 0.1 A
6007235-17-A10 주변 온도 메틸 t-부틸 에테르 27.1 0.1 A
6007235-17-A11 주변 온도 아세토니트릴 27.7 0.1 A
6007235-17-A12 주변 온도 디클로로메탄 24.9 0.1 A
6007235-17-A13 주변 온도 CHCl3 29 0.1 A
6007235-17-A14 주변 온도 메틸 에틸 케톤 23.4 0.1 A
6007235-17-A15 주변 온도 t-부탄올 28.2 0.1 A
6007235-17-A16 주변 온도 n-프로판올 25.4 0.1 A
6007235-17-A17 주변 온도 에틸 포르메이트 27.3 0.1 A
6007235-17-A18 주변 온도 시클로펜틸메틸 에테르 25.1 0.1 A
6007235-17-A19 25℃ 25℃/60%RH 22.9 0.1 A
6007235-17-A20 40℃ 40℃/75%RH 23.5 0.1 A
6007235-17-A21 40℃ 100%RH(물) 22.7 0.1 A
(표 7에서 계속됨)
실험 온도 용매 API
(mg) 		용매(mL) 항용매 항용매(mL) 결정 유형
6007235-19-A1 주변 온도 메탄올 22 16 에틸 포르메이트 0.5 고체 없음
6007235-19-A2 주변 온도 메탄올 23 16 디클로로메탄 0.5 고체 없음
6007235-19-B1 주변 온도 DMSO 25 0.3 에탄올 2 고체 없음
6007235-19-B2 주변 온도 DMSO 25 0.3 이소프로판올 2 고체 없음
6007235-19-B3 주변 온도 DMSO 25 0.3 아세톤 2 비정질
6007235-19-B4 주변 온도 DMSO 25 0.3 MIBK 2 비정질
6007235-19-B5 주변 온도 DMSO 25 0.3 에틸 아세테이트 2 비정질
6007235-19-B7 주변 온도 DMSO 25 0.3 테트라히드로푸란 2 비정질
6007235-19-B8 주변 온도 DMSO 25 0.3 2-MeTHF 2 비정질
6007235-19-B9 주변 온도 DMSO 25 0.3 메틸 t-부틸 에테르 2 비정질
6007235-19-B11 주변 온도 DMSO 25 0.3 디클로로메탄 2 비정질 및 A
6007235-19-B12 주변 온도 DMSO 25 0.3 메틸 에틸 케톤 2 비정질
6007235-19-B13 주변 온도 DMSO 25 0.3 t-부탄올 2 고체 없음
6007235-19-C1 주변 온도 NMP 30 3 에탄올 3 고체 없음
6007235-19-C2 주변 온도 NMP 30 3 이소프로판올 3 고체 없음
6007235-19-C3 주변 온도 NMP 30 3 아세톤 3 고체 없음
6007235-19-C4 주변 온도 NMP 30 3 MIBK 3 고체 없음
6007235-19-C5 주변 온도 NMP 30 3 에틸 아세테이트 3 비정질 및 A
6007235-19-C6 주변 온도 NMP 30 3 이소프로필 아세테이트 3 고체 없음
6007235-19-C7 주변 온도 NMP 30 3 테트라히드로푸란 3 고체 없음
6007235-19-C8 주변 온도 NMP 30 3 2-MeTHF 3 고체 없음
6007235-19-C10 주변 온도 NMP 30 3 아세토니트릴 3 고체 없음
6007235-19-C11 주변 온도 NMP 30 3 디클로로메탄 3 고체 없음
6007235-19-C13 주변 온도 NMP 30 3 t-부탄올 3 고체 없음
6007235-19-D1 주변 온도 DMF 30 3 에탄올 3 고체 없음
6007235-19-D2 주변 온도 DMF 30 3 이소프로판올 3 비정질
6007235-19-D4 주변 온도 DMF 30 3 MIBK 3 고체 없음
6007235-19-D5 주변 온도 DMF 30 3 에틸 아세테이트 3 비정질
6007235-19-D6 주변 온도 DMF 30 3 이소프로필 아세테이트 3 비정질
6007235-19-D7 주변 온도 DMF 30 3 테트라히드로푸란 3 고체 없음
6007235-19-D9 주변 온도 DMF 30 3 메틸 t-부틸 에테르 3 비정질
6007235-19-D10 주변 온도 DMF 30 3 아세토니트릴 3 고체 없음
6007235-19-D11 주변 온도 DMF 30 3 디클로로메탄 3 고체 없음
6007235-19-D12 주변 온도 DMF 30 3 메틸 에틸 케톤 3 비정질
6007235-19-D13 주변 온도 DMF 30 3 t-부탄올 3 고체 없음
6007235-19-E1 주변 온도 DMA 20 4 에탄올 8 고체 없음
6007235-19-E2 주변 온도 DMA 20 4 이소프로판올 8 고체 없음
6007235-19-E4 주변 온도 DMA 20 4 MIBK 8 고체 없음
6007235-19-E7 주변 온도 DMA 20 4 테트라히드로푸란 8 고체 없음
6007235-19-E10 주변 온도 DMA 20 4 아세토니트릴 8 고체 없음
6007235-19-E11 주변 온도 DMA 20 4 디클로로메탄 8 고체 없음
6007235-19-E13 주변 온도 DMA 20 4 t-부탄올 8 고체 없음
(표 6으로부터 계속됨)
실험 온도 API
(mg) 		용매 용매(mL) 항용매 항용매(mL) XRPD(습윤 케이크) XRPD(공기 건조)
6007235-19-C12 주변 온도 30 NMP 3 MEK 3 D형 ---
6007235-19-E12 주변 온도 20 DMA 4 MEK 8 D형 D형 및 비정질
6007235-19-C9 주변 온도 30 NMP 3 MTBE 3 D형 ---
6007235-19-D8 주변 온도 30 DMF 3 2-MeTHF 3 E형 E
6007235-19-E8 주변 온도 20 DMA 4 2-MeTHF 8 E형 E
6007235-19-E9 주변 온도 20 DMA 4 MTBE 8 E형 및 I형 E
6007235-19-B10 주변 온도 25 DMSO 0.3 ACN 2 H형 ---
6007235-19-E3 주변 온도 20 DMA 4 아세톤 8 I형 J형
6007235-19-E5 주변 온도 20 DMA 4 EtOAc 8 I형 J형
6007235-19-E6 주변 온도 20 DMA 4 iPrOAc 8 I형 J형
6007235-19-B6 주변 온도 25 DMSO 0.3 iPrOAc 3 --- J형
냉각에 의한 HM30181 메실레이트 다형체의 생성 및/또는 스크리닝을 하기 기재된 바와 같이 점진적 또는 급속(즉, 단기) 냉각을 사용하여 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질을 처리함으로써 수행하였다. 생성된 고체를 XRPD에 의해 분석하였고 물리적 상태에 대해 확인하였다. 결과가 표 8에 요약되어 있다. 아세토니트릴 및 DCM에서의 냉각 실험에 의해 HM30181 메실레이트 C형을 수득하였고; 공기 건조 시 유의적인 변화가 기록되지 않았다(도 25 참조).
실험 온도 온도 용매/
항용매 		API
(mg) 		용매/항용매(mL) XRPD(습윤 케이크) XRPD
(공기 건조)
6007235-17-C6 저속 냉각 50℃-->4℃ NMP 20.9 4 고체 없음
6007235-17-C14 단기 냉각 50℃-->-20℃ NMP 26.2 4 비정질
6007235-17-C2 저속 냉각 50℃-->4℃ CHCl3 25.4 4 비정질 및 A
6007235-17-C10 단기 냉각 50℃-->-20℃ CHCl3 25.4 4 고체 없음
6007235-17-C13 단기 냉각 50℃-->-20℃ DCM 22.1 10 고체 없음
6007235-17-C3 저속 냉각 50℃-->4℃ EtOH 5 20 고체 없음
6007235-17-C11 단기 냉각 50℃-->-20℃ EtOH 5 20 고체 없음
6007235-17-C9 단기 냉각 50℃-->-20℃ MeOH 22.9 10 고체 없음
6007235-17-C1 저속 냉각 50℃-->4℃ MeOH 24.7 20 고체 없음
6007235-17-C7 저속 냉각 50℃-->4℃ DMA 25 4 비정질 및 A
6007235-17-C15 단기 냉각 50℃-->-20℃ DMA 26.9 4 비정질
6007235-17-C8 저속 냉각 50℃-->4℃ DMF 25.1 4 고체 없음
6007235-17-C16 단기 냉각 50℃-->-20℃ DMF 25.1 4 비정질
6007235-17-C4 저속 냉각 50℃-->4℃ ACN 12.6 10 C형 C형
6007235-17-C5 저속 냉각 50℃-->4℃ DCM 26.8 10 C형 + 피크 C형
6007235-17-C12 단기 냉각 50℃-->-20℃ ACN 12.6 10 C형 C형
HM30181 메실레이트를 또한 하기 기재된 바와 같이 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질을 처리함으로써 증발 방법에 적용하였다. 생성된 고체를 XRPD에 의해 분석하였고 물리적 상태에 대해 확인하였다. 결과가 표 9에 나타나 있다.
실험 온도 용매 API
(mg) 		용매(mL) 결정 유형
6007235-17-B6 주변 온도 메탄올 12 10 비정질
6007235-17-B1 주변 온도 메탄올 12 10 비정질
6007235-17-B8 50℃ 에탄올 5 20 비정질 및 A
6007235-17-B3 50℃ 에탄올 5 20 비정질
6007235-17-B5 50℃ 디클로로메탄 21.2 20 비정질
6007235-17-B10 50℃ 디클로로메탄 28 20 비정질
6007235-17-B7 주변 온도 CHCl3 27.4 7 비정질
6007235-17-B2 주변 온도 CHCl3 26 7 비정질
6007235-17-B9 50℃ 아세토니트릴 10.5 40 비정질
6007235-17-B4 50℃ 아세토니트릴 10.5 40 비정질
항용매를 사용한 처리에 의한 HM30181 메실레이트 다형체의 생성 및/또는 스크리닝을 하기 기재된 바와 같이 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질을 처리함으로써 수행하였다. 생성된 고체를 XRPD에 의해 분석하였고 물리적 상태에 대해 확인하였다. 결과가 표 10, 표 11, 표 12 및 표 13에 요약되어 있다. DMSO에서의 항용매 연구에 의해 HM30181 메실레이트 C형을 수득하였다(도 26 참조). 메틸 t-부틸 에테르와 N,N-디메틸아세트아미드에서의 항용매 연구에 의해 HM30181 메실레이트 F형 다형성을 수득하였다(도 27 참조). DMSO/EtOAc, DMA/MIBK, DMA/톨루엔 및 NMP/t-BuOH에서의 항용매 첨가 및 역 항용매 첨가에 의해 주로 비정질 함량 및 HM30181 메실레이트 J형과 일부 유사성을 갖는 다형성을 수득하였다(도 28 참조). DMSO 및 DMF에서의 다른 항용매 연구에 의해 HM30181 메실레이트 K형 다형성을 수득하였다(또는 가능하게는 유형들의 혼합물, 도 29 참조). DMF/n-프로판올 및 DMA/이소프로판올에서의 항용매 실험에 의해 HM30181 메실레이트 L형 다형성을 수득하였다(도 30 참조). 항용매 첨가 DMF/톨루엔 및 DMA/t-BuOH는 대부분 비정질이었지만, 또한 HM30181 메실레이트 M형을 생성하였다(도 31 참조).
(표 11에서 계속됨)
NB 용매 항용매 항용매(mL) 침전? 고체 증발? 정체
6004273-06-A1 DMSO EtOH 20 N Y K형
6004273-06-A2 DMSO IPA 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A3 DMSO 아세톤 10 Y K형
6004273-06-A4 DMSO MIBK 10 Y K형
6004273-06-A5 DMSO EtOAc 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A6 DMSO iPrOAc 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A7 DMSO THF 10 Y K형과 유사함
6004273-06-A8 DMSO 2-MeTHF 10 Y 비정질
6004273-06-A9 DMSO 1,4-디옥산 20 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A10 DMSO MTBE 20 Y 비정질
6004273-06-A11 DMSO ACN 20 N Y C형
6004273-06-A12 DMSO DCM 20 N Y C형과 유사함
6004273-06-A13 DMSO CHCl3 20 N Y K형
6004273-06-A14 DMSO 톨루엔 10 Y 비정질
6004273-06-A15 DMSO 물 20 N N 불충분 고체/겔
6004273-06-A16 DMSO MEK 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A17 DMSO t-부탄올 10 Y K형
6004273-06-A18 DMSO n-프로판올 10 Y K형
6004273-06-A19 DMSO n-프로필 아세테이트 10 Y K형
6004273-06-A20 CHCl3 에탄올 10 Y A형
6004273-06-A21 CHCl3 IPA 10 Y A형
6004273-06-A22 CHCl3 아세톤 10 Y A형
6004273-06-A23 CHCl3 MIBK 10 Y A형
6004273-06-A24 CHCl3 EtOAc 10 Y A형
6004273-06-A25 CHCl3 iPrOAc 10 Y A형
6004273-06-A26 CHCl3 THF 10 Y A형
6004273-06-A27 CHCl3 2-MeTHF 10 Y A형
6004273-06-A28 CHCl3 1,4-디옥산 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A29 CHCl3 MTBE 10 Y A형
6004273-06-A30 CHCl3 ACN 10 Y A형
6004273-06-A31 CHCl3 DCM 10 Y A형
6004273-06-A32 CHCl3 톨루엔 10 Y A형
6004273-06-A33 CHCl3 n-헵탄 10 Y A형
(표 10으로부터 그리고 표 12에서 계속됨)
NB 용매 항용매 항용매(mL) 침전? 고체 증발? 정체
6004273-06-A34 CHCl3 MeOAc 10 Y A형
6004273-06-A35 CHCl3 시클로헥산 10 Y A형
6004273-06-A36 CHCl3 MEK 10 Y A형
6004273-06-A37 CHCl3 t-부탄올 10 Y A형
6004273-06-A38 CHCl3 n-프로판올 10 Y A형
6004273-06-A39 CHCl3 n-프로필 아세테이트 10 Y A형
6004273-06-A40 CHCl3 에틸 포르메이트 10 Y A형
6004273-06-A41 CHCl3 iBuOAc 10 Y A형
6004273-06-A42 CHCl3 CPME 10 Y A형
6004273-06-A43 DMF EtOH 20 N Y 비정질
6004273-06-A44 DMF IPA 10 Y K형
6004273-06-A45 DMF 아세톤 20 N Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A46 DMF MIBK 10 Y 비정질
6004273-06-A47 DMF EtOAc 10 Y A형
6004273-06-A48 DMF iPrOAc 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A49 DMF THF 20 N Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A50 DMF 2-MeTHF 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A51 DMF 1,4-디옥산 20 N Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A52 DMF MTBE 10 Y A형
6004273-06-A53 DMF ACN 20 N Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A54 DMF DCM 20 N Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A55 DMF CHCl3 20 N Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A56 DMF 톨루엔 10 Y M형
6004273-06-A57 DMF 물 20 N Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A58 DMF MEK 20 N Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A59 DMF t-부탄올 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A60 DMF n-프로판올 20 N Y L형 + 비정질
6004273-06-A61 DMF n-프로필 아세테이트 10 Y A형
6004273-06-A62 NMP EtOH 20 N N 불충분 고체/겔
6004273-06-A63 NMP IPA 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A64 NMP 아세톤 20 N N 불충분 고체/겔
6004273-06-A65 NMP MIBK 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A66 NMP EtOAc 10 Y 불충분 고체/겔
(표 11로부터 계속됨)
NB 용매 항용매 항용매(mL) 침전? 고체 증발? 정체
6004273-06-A67 NMP iPrOAc 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A68 NMP THF 20 N N 불충분 고체/겔
6004273-06-A69 NMP 2-MeTHF 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A70 NMP 1,4-디옥산 20 N N A형
6004273-06-A71 NMP MTBE 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A72 NMP ACN 20 N N 불충분 고체/겔
6004273-06-A73 NMP DCM 20 N N 불충분 고체/겔
6004273-06-A74 NMP CHCl3 20 N N 불충분 고체/겔
6004273-06-A75 NMP 톨루엔 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A76 NMP 물 20 N N 불충분 고체/겔
6004273-06-A77 NMP MEK 20 N Y 비정질
6004273-06-A78 NMP t-BuOH 20 혼탁 Y 비정질 + J형
6004273-06-A79 NMP n-프로판올 20 N N 불충분 고체/겔
6004273-06-A80 NMP n-프로필 아세테이트 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A81 DMA EtOH 20 N N 불충분 고체/겔
6004273-06-A82 DMA IPA 20 혼탁 Y L형 + 비정질
6004273-06-A83 DMA 아세톤 20 N Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A84 DMA MIBK 10 Y 비정질 + J형
6004273-06-A85 DMA EtOAc 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A86 DMA iPrOAc 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A87 DMA THF 20 N N 불충분 고체/겔
6004273-06-A88 DMA 2-MeTHF 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A89 DMA 1,4-디옥산 20 N N 불충분 고체/겔
6004273-06-A90 DMA MTBE 10 Y 비정질 + F형
6004273-06-A91 DMA ACN 20 N N 불충분 고체/겔
6004273-06-A92 DMA DCM 20 N N 불충분 고체/겔
6004273-06-A93 DMA CHCl3 20 N N 불충분 고체/겔
6004273-06-A94 DMA 톨루엔 10 Y 비정질 + J형
6004273-06-A95 DMA 물 20 N Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A96 DMA MEK 20 N N 불충분 고체/겔
6004273-06-A97 DMA t-부탄올 20 N Y M형
6004273-06-A98 DMA n-프로판올 20 N Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A99 DMA n-프로필 아세테이트 10 Y 불충분 고체/겔
NB 용매 항용매 항용매(mL) 침전? 고체 증발? 정체
6004273-06-A100 NMP 1,4-디옥산 20 N 불충분 고체/겔
6004273-06-A101 NMP MIBK 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A102 CHCl3 EtOH 10 Y A형
6004273-06-A103 CHCl3 MTBE 10 Y A형
6004273-06-A104 CHCl3 n-헵탄 10 Y A형
6004273-06-A105 DMSO EtOAc 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A106 DMSO 톨루엔 10 Y 비정질
6004273-06-A107 DMSO 물 20 N 불충분 고체/겔
6004273-06-A108 DMA 아세톤 20 N 불충분 고체/겔
6004273-06-A109 DMA iPrOAc 10 Y 불충분 고체/겔
6004273-06-A110 DMF IPA 10 Y 비정질 + K형
6004273-06-A111 DMF THF 20 N 불충분 고체/겔
하기 기재된 바와 같이 200 mg 규모로 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질을 사용하여 대규모 연구를 수행하였다. 결과가 표 14에 요약되어 있다. 진공 여과에 의해 고체를 단리하였다. DMA, DMF 및 NMP 슬러리로부터 여과한 습윤 케이크를 1 mL 내지 2 mL 메탄올로 세척하여 용매를 제거하였다. 이어서, 고체를 밤새 80℃에서 진공 건조하였다.
대규모에서, 주변 조건에서 메탄올 중 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질의 슬러리는 9일 후 HM30181 메실레이트 B형과 HM30181 메실레이트 A형의 혼합물을 생성하였다(도 32 참조). 14일 후, 메탄올 중 슬러리는 HM30181 메실레이트 N형 다형체를 생성하였다. HM30181 메실레이트 N형은 진공 건조 후 약간의 결정도 손실을 나타내었고, 이는 메탄올 용매화물임을 시사한다(도 32 참조). 주변 조건에서 아세토니트릴 중 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질의 슬러리는 14일 후 HM30181 메실레이트 C형을 생성하였고; 진공 건조 후 결정도 손실이 검출되지 않았다(도 33 참조). NMP 중 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질의 규모 확장 슬러리는 주로 비정질 물질을 제공하였다(도 34 참조). DMA 중 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질의 규모 확장 슬러리에 의해 6일 후 HM30181 메실레이트 E형을 수득하였다(도 35 참조). HM30181 메실레이트 E형은 진공 건조 후 결정도 손실을 나타내지 않았다. 50℃에서 DMF 중 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질의 규모 확장 슬러리는 9일 후 예상된 HM30181 메실레이트 G형보다 오히려 HM30181 메실레이트 F형을 수득하였다(도 36 참조). 진공 건조 후 약간의 패턴 변화가 기록되었다. 주변 온도에서 DMF 중 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질의 규모 확장 슬러리는 초기에 A형으로부터 변화되지 않았다(도 37 참조). HM30181 메실레이트 G형을 생성하기 위해 이 슬러리를 가열하였다. 100℃에서 DMF 중 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질의 규모 확장 슬러리는 2일 후 HM30181 메실레이트 F형을 수득하였다(도 37 참조). 150℃에서 DMF 중 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질의 규모 확장 슬러리는 5일 후 이전에 관찰되지 않은 XRPD 패턴을 생성하였다(도 37 참조). DMSO-d6에서의 1H-NMR 결과는 150℃에서 DMF 슬러리가 열화되었음을 시사하였는데, 1H-NMR 스펙트럼이 출발 물질 또는 유리 염기와 부합하지 않았기 때문이다(도 38 참조).
1H-NMR에 따르면, HM30181 메실레이트 C형, E형, F형 및 N형 다형체에서 불균화 또는 열화가 검출되지 않았다(도 39 참조). 1H-NMR에 따르면, HM30181 메실레이트 E형은 DMA를 함유하고, HM30181 메실레이트 F형은 DMF를 함유하고, HM30181 메실레이트 N형은 MeOH를 함유하였다.
NB 방법 용매 용매(mL) 농도
(mg/mL) 		항용매 항용매(mL) 원하는 유형 관찰
6004273-10-B 주변 온도에서 슬러리 MeOH 0.2 480 B N형
6004273-10-C 주변 온도에서 슬러리 MeCN 0.2 545 C C형
6004273-10-D 주변 온도에서 슬러리 NMP 0.2 550 D 비정질
6004273-10-E 주변 온도에서 슬러리 DMA 0.2 576 E E형
6004273-10-F 주변 온도에서 슬러리 DMF 0.2 595 F A형
6004273-10-F-100C 100℃에서 슬러리(2일 동안) DMF 0.2 595 G F형
6004273-10-F-150C 150℃에서 슬러리(5일 동안) DMF 0.2 595 G 분해
6004273-10-G 50℃에서 슬러리 DMF 0.2 576 G F형
6004273-10-H 액체 증기 수착 DMSO 5 60 MeCN 3 H 침전 없음, 증발됨 - DMSO로 인한 고체 없음
6004273-10-J 액체 증기 수착 DMSO 10 60 아세톤 3 J 침전 없음, 증발됨 - DMSO로 인한 고체 없음
6004273-10-K 항용매 첨가 DMSO 10 60 MIBK 200 K 비정질
6004273-10-L 항용매 첨가 DMF 20 5 n-프로판올 200 L 비정질
6004273-10-M 항용매 첨가 DMA 20 5 t-BuOH 200 M 비정질
6004273-10-M1 항용매 첨가 DMF 20 5 톨루엔 300 M 비정질
XRPD, TGA, DSC 및 DVS에 의해 특징지어진 HM30181 메실레이트 염 다형성의 특징이 하기에 요약되어 있다:
- HM30181 메실레이트 A형은 이 화합물의 신규한 다형체의 생성에서 출발 물질로서 사용될 수 있는 HM30181 메실레이트의 종래 기술의 제제를 나타낸다.
- 결정질 HM30181 메실레이트 B형을 4℃ 내지 50℃에서 메탄올에서의 슬러리화를 통해 수득하였고, 이는 XRPD에 의해 구별된다(도 40 참조). DSC에 따르면, HM30181 메실레이트 B형은 159.92℃에서 흡열을 나타내었다(도 41 참조). TGA에 따르면, HM30181 메실레이트 B형은 170℃ 이전에 1.865% 중량 손실을 나타내었고, 이 후 가능한 해리 및 분해로 이어졌다(도 41 참조).
- 결정질 HM30181 메실레이트 C형 다형체를 주변 온도에서 아세토니트릴에서의 슬러리화를 통해 수득하였고, XRPD 상에서 특징적인 결과가 나타난다. 밤새 진공 건조 후에 결정질 패턴 변화가 기록되지 않았다(도 42 참조). DSC에 따르면, HM30181 메실레이트 C형은 159.60℃에서 흡열을 나타내었다(도 43 참조). TGA에 따르면, HM30181 메실레이트 C형은 170℃ 이전에 2.987% 중량 손실을 나타내었고, 이 후 해리 및 분해로 이어졌다(도 43 참조). 1H-NMR에 따르면, HM30181 메실레이트 C형은 물만을 함유하며, 아세토니트릴을 함유하지 않는 것으로 확인되고, (약 2.07 ppm) 이는 일수화물임을 시사한다(도 44 참조).
- 결정질 HM30181 메실레이트 D형을 주변 온도에서 N-메틸 피롤리돈에서의 슬러리화를 통해 수득하였고, XRPD에 의해 특징적인 결과가 나타난다. 밤새 공기 건조 후에 결정질 패턴 변화가 기록되지 않았다(도 45 참조). DSC/TGA에 따르면, HM30181 메실레이트 D형은 66.97℃에서의 흡열 및 150℃ 이전에 14.71% 중량 손실을 나타내었고, 이는 상당한 잔여 용매 함량을 시사한다(도 46 참조).
- 결정질 HM30181 메실레이트 E형을 주변 온도에서 N,N-디메틸아세트아미드에서의 슬러리화를 통해 수득하였고, XRPD에 의해 특징적인 결과가 나타난다. 80℃에서 밤새 진공 건조 후에 결정질 패턴 변화가 기록되지 않았다(도 47 참조). DSC/TGA에 따르면, HM30181 메실레이트 E형은 154.42℃에서의 흡열 및 168℃ 이전에 5.247% 중량 손실을 나타내었고, 이는 HM30181 메실레이트 E형이 용매화물임을 시사한다(도 48 참조). 1H-NMR에 따르면, HM30181 메실레이트 E형은 DMA를 함유하는 것으로 확인되었다(도 49 참조).
- 결정질 HM30181 메실레이트 F형을 50℃에서 디메틸포름아미드에서의 슬러리화를 통해 수득하였고, XRPD에 의해 특징적인 결과가 나타난다(도 50 참조). 80℃에서 밤새 진공 건조 후 결정도가 상당히 감소된 것으로 기록되었고, 이는 HM30181 메실레이트 F형이 준안정 용매화물임을 시사한다. DSC/TGA에 따르면, HM30181 메실레이트 F형은 148.41℃에서의 흡열 및 180℃ 이전에 5.123% 중량 손실을 나타내었고, 이는 DMF의 손실과 일치한다(도 51 참조). 1H-NMR에 따르면, HM30181 메실레이트 F형은 DMF를 함유하는 것으로 확인되었다(도 52 참조).
- 결정질 HM30181 메실레이트 G형을 50℃에서 디메틸포름아미드에서의 슬러리화를 통해 수득하였고, XRPD에 의해 특징적인 결과가 나타난다. 밤새 공기 건조 후에 결정도 감소가 기록되지 않았다(도 53 참조). DSC/TGA에 따르면, HM30181 메실레이트 G형은 69.02℃ 및 233.29℃에서의 흡열 및 150℃ 이전에 1.451% 중량 손실을 나타내었고, 이는 DMF의 손실과 일치하였다(도 54 참조).
- 결정질 HM30181 메실레이트 H형을 아세토니트릴의 HM30181 메실레이트의 DMSO 원액으로의 액체 증기 확산을 통해 수득하였고, XRPD에 의해 특징적인 결과가 나타난다(도 55 참조). DSC/TGA에 따르면, HM30181 메실레이트 H형은, 잠재적으로 잔여 ACN 및 DMSO로부터 또는 용매화물로부터, 126.52℃에서의 흡열 및 200℃ 이전에 7.444% 중량 손실을 나타내었다(도 56 참조).
- 결정질 HM30181 메실레이트 I형을 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트의 HM30181 메실레이트의 DMA 원액으로의 액체 증기 확산을 통해 수득하였고, XRPD에 의해 특징적인 결과가 나타난다(도 57 참조). HM30181 메실레이트 I형의 공기 건조에 의해 HM30181 메실레이트 J형을 수득하였다.
- HM30181 메실레이트 J형을 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트의 HM30181 메실레이트의 DMA 원액 또는 이소프로필 아세테이트의 HM30181 메실레이트의 DMSO 원액으로의 액체 증기 확산 후 공기 건조를 통해 수득하였다. XRPD에 따르면, HM30181 메실레이트 J형은 결정질이다(도 58 참조). TGA에 따르면, HM30181 메실레이트 J형은 150℃ 이전에 2.887% 중량 손실을 나타내었고, 이는 용매화물 또는 수화물임을 시사한다(도 59 참조).
- HM30181 메실레이트 K형을 DMF/IPA 및 다중 DMSO 시스템(에탄올, 아세톤, MIBK, THF, 클로로폼, t-부탄올, n-프로필 아세테이트 및 n-프로판올)을 사용하여 항용매 첨가를 통해 수득하였다. XRPD에 따르면, HM30181 메실레이트 K형은 부분 결정질이다(도 60 참조).
- HM30181 메실레이트 L형을 DMF/n-프로판올 및 DMA/이소프로판올 시스템에서 항용매 첨가를 통해 수득하였다. XRPD에 따르면, HM30181 메실레이트 L형은 부분 결정질이다(도 61 참조).
- HM30181 메실레이트 M형을 DMF/톨루엔 및 DMA/t-부탄올 시스템에서 항용매 첨가를 통해 수득하였다. XRPD에 따르면, HM30181 메실레이트 M형은 부분 결정질이다(도 62 참조).
결정질 HM30181 메실레이트 N형을 주변 온도에서 메탄올에서의 슬러리로서 HM30181 메실레이트 A형 출발 물질의 14일 처리 후 수득하였다(도 63 참조). HM30181 메실레이트 N형은 진공 건조 후 약간의 결정도 손실을 나타내었고, 이는 메탄올 용매화물임을 시사한다. DSC에 따르면, HM30181 메실레이트 N형은 180℃ 이전에 2.128% 중량 손실과 함께 159.28℃ 및 188.47℃에서의 흡열을 나타내었고, 이 후 가능한 해리 및 분해로 이어졌다(도 64 참조). 1H-NMR에 의해 메탄올의 존재가 확인되었다(도 65 참조).
HM30181 메실레이트 C형 및 E 형태를 추가로 분석하여 단위 셀 치수를 결정하였다. 표 15에 나타난 누적 XRPD 스펙트럼, 피크 정체를 사용하여, HM30181 메실레이트의 C형 다형체에 대한 단위 셀 파라미터를 계산하였다. HM30181 메실레이트 C형에 대해 특히 뚜렷한 피크는 표 15에서 볼드체 및 이탤릭체로 나타나 있다. HM30181 메실레이트의 C형 다형체로부터 유도된 단위 셀 파라미터의 추정된 값이 표 16에 나타나 있고, 이는 삼사정계 P 단위 셀과 일치한다.
위치[°2Th.] 높이[cts] FWHM 좌측[°2Th.] d-간격[Å] 상대 강도[%]
3.5 34.6 0.05 25.5 1.8
5.1 95.5 0.115 17.5 5.0
5.6 30.2 0.08 15.8 1.6
6.4 419.6 0.08 13.7 22.2
8.0 1247.3 0.12 11.0 65.9
9.9 37.7 0.20 8.9 2.0
11.7 305.9 0.20 7.6 16.2
12.1 322.7 0.10 7.3 17.1
12.8 1892.0 0.10 6.9 100.0
13.9 205.8 0.13 6.4 10.9
15.0 609.3 0.13 5.9 32.2
15.5 113.8 0.82 5.7 6.0
16.1 253.9 0.15 5.5 13.4
17.8 71.2 0.46 5.0 3.8
19.2 439.5 0.20 4.6 23.2
19.7 590.3 0.20 4.5 31.2
20.0 362.7 0.20 4.4 19.2
21.2 60.7 0.10 4.2 3.2
22.1 20.0 0.10 4.0 1.0
22.9 309,0 0.13 3.9 16.3
23.4 99.7 0.18 3.8 5.3
24.5 37.2 0.20 3.6 2.0
25.1 63.6 0.31 3.6 3.4
26.1 1066.2 0.31 3.4 56.4
26.9 130.0 0.20 3.3 6.9
28.1 144.2 0.23 3.2 7.6
29.4 15.4 0.31 3.0 0.8
32.4 19.0 0.20 2.8 1.0
34.3 25.9 0.05 2.6 1.4
35.50 13.2 0.41 2.5 0.7
36.5 16.1 0.15 2.5 0.9
37.3 12.0 0.08 2.4 0.6
반사 조건 단위 셀
결정계 삼사정계 a (Å) 7.34(2)
브라베 유형(Bravais Type) 원시 (P) b (Å) 14.6(1)
공간군 c (Å) 17.5(8)
기기 설정 알파 (°) 51.8(6)
고니오미터 반경(mm) 240.00 베타 (°) 62.3(2)
감마 (°) 90.4(3)
부피 (Å3) 1179.70
정제 결과
색인화되지 않은라인 수 0
색인화된 라인 수 17
계산된 총 라인수 5110
카이 제곱 3.777537E-0006
Snyder's FOM 2.0791
E형 다형체에 대한 특징적인 XRPD 피크 값이 표 17에 제공되어 있고, 여기서 특히 뚜렷한 피크는 볼드체 및 이탤릭체 수치로 표시된다. 이들은 다형체 C형의 것과 구별되며 그와 상이하고, 이는 C형 및 E형 다형체가 서로 구별되고 상이하며, C형 및 E형 다형체 둘 모두가 종래 기술의 HM30181 메실레이트의 A형 다형체와 구별되고 상이함을 가리키는 것으로 이해하여야 한다.
위치[°2Th.] 높이[cts] FWHM 좌측[°2Th.] d-간격[Å] 상대 강도[%]
4.2 458.0 0.15 21.2 43.7
5.2 4.1 0.05 17.0 0.4
6.0 16.0 0.038 14.7 1.5
6.2 13.5 0.051 14.3 1.3
6.3 22.1 0.038 14.0 2.1
8.2 1047.3 0.15 10.8 100.0
9.0 35.8 0.038 9.9 3.4
9.1 29.7 0.15 9.7 2.8
9.9 13.9 0.05 9.0 1.3
10.4 344.2 0.13 8.5 32.9
10.7 430.1 0.15 8.3 41.1
11.6 136.8 0.20 7.6 13.1
12.3 114.7 0.18 7.2 11.0
12.9 170.3 0.15 6.9 16.3
13.6 30.8 0.15 6.5 2.9
14.7 685.3 0.26 6.0 65.4
15.4 227.7 0.13 5.7 21.8
15.9 801.8 0.23 5.6 76.6
16.3 46.5 0.15 5.4 4.4
16.8 827.7 0.13 5.3 79.0
17.7 281.7 0.20 5.0 26.9
18.3 200.1 0.23 4.9 19.1
18.9 298.0 0.20 4.7 28.4
19.3 164.2 0.13 4.6 15.7
19.6 106.5 0.13 4.5 10.2
20.0 103.1 0.15 4.4 9.8
20.4 153.2 0.13 4.3 14.6
21.0 842.3 0.22 4.2 80.4
21.3 320.9 0.13 4.2 30.6
21.6 243.7 0.10 4.1 23.3
22.0 111.1 0.20 4.0 10.6
22.4 128.7 0.15 4.0 12.3
22.7 418.2 0.26 3.9 39.9
23.8 272.6 0.26 3.7 26.0
24.1 116.9 0.10 3.7 11.2
24.6 174.5 0.20 3.6 16.7
24.9 214.9 0.18 3.6 20.5
26.2 994.9 0.15 3.4 95.0
26.6 965.7 0.15 3.3 92.2
27.7 343.3 0.20 3.2 32.8
28.3 94.3 0.18 3.2 9.0
28.8 20.2 0.15 3.1 1.9
29.3 62.1 0.15 3.0 5.9
30.7 45.9 0.20 2.9 4.4
32.1 117.5 0.18 2.8 11.2
33.3 40.2 0.15 2.7 3.8
33.9 42.7 0.31 2.6 4.1
34.7 33.4 0.26 2.6 3.2
35.7 22.6 0.20 2.5 2.2
37.0 29.8 0.15 2.4 2.8
누적 XRPD 스펙트럼을 사용하여, HM30181 메실레이트의 E형 다형체에 대한 단위 셀 파라미터를 계산하였다. HM30181 메실레이트의 E형 다형체로부터 유도된 단위 셀 파라미터의 추정된 값이 표 18에 나타나 있고, 이는 삼사정계 P 단위 셀과 일치한다.
반사 조건 단위 셀
결정계 삼사정계 a (Å) 8.2(2)
브라베 유형 원시 (P) b (Å) 9.8(2)
공간군 c (Å) 23.7(4)
기기 설정 알파 (°) 75.2(2)
고니오미터 반경(mm) 240.00 베타 (°) 78.66(3)
감마 (°) 111.69(3)
부피 (Å3) 1618.45
정제 결과
색인화되지 않은라인 수 0
색인화된 라인 수 32
계산된 총 라인수 6088
카이 제곱 8.802423E-0007
Snyder's FOM 5.7186
상기 언급한 바와 같이, HM30181은 세포로부터 광범위한 치료제를 제거하는 작용을 하고 혈액 뇌 장벽의 중요한 부분을 형성하는, 유출 수송 단백질인 P-당단백질의 억제제이다. 이 기능은 본질적으로 보호성이지만, 이는 P-당단백질이 기질로 하는 치료 약물의 사용에 악영향을 줄 수 있다. P-당단백질에 의해 수송되는 약물의 예에는 항종양 약물(예를 들어, 도세탁셀, 에토포사이드, 빈크리스틴), 칼슘 채널 차단제(예를 들어, 암로디핀), 칼시뉴린 억제제(예를 들어, 시클로스포린, 타크롤리무스), 디곡신, 마크롤라이드 항생제(예를 들어, 클라리트로마이신) 및 프로테아제 억제제가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 따라서, HM30181 메실레이트는 치료 중인 개체의 세포로부터 그러한 약물의 유출을 감소시킴으로써 P-당단백질의 치료 약물 기질의 약동학을 변경시키는 데 사용될 수 있다.HM30181의 통상적인 제조 방법은 A형 다형체를 제공한다. 본 발명자들은 HM30181의 B형, C형, D형, E형, F형, G형, H형, I형, J형, K형, L형, M형 및 N형 다형체를 포함한 이 화합물의 다수의 다른 형태를 제조하고 확인하였다. 상기 나타낸 바와 같이, 이들은 종래 기술의 A형 다형체와 상이하고 구별되며, 서로 상이하고 구별된다. 본 발명자들은 HM30181의 이러한 새로운 다형체가 종래 기술의 A형 다형체에 의해 제공된 것과 상이한 안정성 및/또는 약동학(예를 들어, 흡수율 등)을 제공할 수 있는 것으로 생각한다.
따라서, 본 발명의 개념의 다른 구현예는 P-당단백질을 억제하고 결국 P-당단백질의 기질인 약물의 약동학을 변경시키기 위한 HM30181의 B형, C형, D형, E형, F형, G형, H형, I형, J형, K형, L형, M형 및/또는 N형 다형체 중 하나 이상의 적용이다. 그러한 구현예의 일부에서, 약물은 암의 치료에 사용되는 화학 치료 약물일 수 있다.
구현예에서, HM30181의 B형, C형, D형, E형, F형, G형, H형, I형, J형, K형, L형, M형 및/또는 N형 다형체 중 하나 이상은 그러한 약물에 반응하는 질병 또는 병태에 대한 치료를 필요로 하는 개체에게 P-당단백질 기질인 약물과 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, HM30181의 B형, C형, D형, E형, F형, G형, H형, I형, J형, K형, L형, M형 및/또는 N형 다형체는 개별 제형으로서 제공될 수 있다. 대안적으로, HM30181의 B형, C형, D형, E형, F형, G형, H형, I형, J형, K형, L형, M형 및/또는 N형 다형체 중 하나 이상은 P-당단백질 기질인 약물과 조합하여 제형화될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 질병은 암이고, P-당단백질 기질인 약물은 암을 치료하는 데 사용되는 화학 요법 약물이다.
방법
상기 언급된 바와 같이, HM30181 메실레이트의 다형체는 다양한 용매와 함께 다양한 기술을 사용하여 통상적인 HM30181 메실레이트 A형 제제를 처리하여 제공되었다. 다양한 용매에서 HM30181 메실레이트 A형의 용해도 연구를 위해, 고체 샘플(약 2 mg)을 4 mL 유리 바이알로 옮겼다. 용매를 단계적으로, 즉 100 μL의 총 부피까지 단계마다 50 μL 후 농도가 1.0 mg/mL 미만일 때까지 단계마다 100 μL로 바이알에 첨가하였다. 각 첨가 후 2분 동안 초음파처리하고 1분 동안 와동시켜 샘플을 철저하게 혼합하였다. 용매 부피(V1 및 V2)를 기록하고 이를 사용하여 용해도를 추정하였다. 사용된 용매는 하기 표 19에 요약되어 있다.
약어 용매 약어 용매
MeOH 메탄올 THF 테트라히드로푸란
EtOH 에탄올 2-MeTHF 2-메틸테트라히드로푸란
IPA 이소프로필 알코올 DMF 디메틸 포름아미드
ACN 아세토니트릴 DMSO 디메틸 설폭사이드
MIBK 메틸 이소부틸 케톤 CHCl3 클로로포름
EtOAc 에틸 아세테이트 DCM 디클로로메탄
iPrOAc 이소프로필 아세테이트 DMAc 디메틸아세트아미드
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르 t-BuOH t-부탄올
HM30181 메실레이트의 다형성의 스크리닝은 슬러리 제제를 포함할 수 있다. 전형적으로, 1.5 mL 또는 3.0 mL 유리 바이알에서 0.1 mL 내지 0.5 mL 용매 중 5 mg 내지 20 mg의 샘플을 현탁시켜 슬러리를 제조하였다. 현탁액을 200 rpm으로 목표 온도(예를 들어, 4℃, 주변 온도, 50℃)에서 교반하였다. 주변 온도에서 5분 동안 14,000 rpm에서 원심분리함으로써 X-선 분말 회절(XRPD) 분석을 위한 고체를 분리하였다. 고체 또는 겔이 수득되지 않는 경우, 용매 증발을 위해 슬러리를 퓸 후드로 이동시킬 수 있다.일부 구현예에서, 항용매 첨가를 사용하였다. 이 방법에서, 용매 중 화합물의 농축 원액이 제공되며, 항용매를 재빨리 농축 용액에 교반하면서 첨가하여 침전을 유도한다. XRPD 분석을 위해 여과 또는 원심분리를 사용하여 고체를 단리할 수 있다.
일부 구현예에서, 역 항용매 첨가를 사용하였다. 이 방법에서, 용매 중 화합물의 농축 원액이 제공되며, 이를 재빨리 항용매에 교반하면서 첨가하여 침전을 유도한다. XRPD 분석을 위해 여과 또는 원심분리를 사용하여 고체를 단리할 수 있다.
일부 구현예에서, 저속 냉각을 사용하였다. 이 방법에서, 용매 중 화합물의 농축 현탁액이 제공된다. 이 용액을 50℃로 가열하고 적어도 30분 동안 50℃에서 유지하였다. 생성된 용액 또는 현탁액을 0.45 마이크론 PTFE 필터를 사용하여 50℃에서 여과하고, 여과액을 투명한 바이알로 수집하였다. 생성된 투명한 용액을 5℃로 냉각하여 침전을 유도하였다. 여과 또는 원심분리를 사용하여 XRPD 분석을 위한 고체를 단리하였다.
일부 구현예에서, 단기 냉각을 사용하였다. 이 방법에서, 용매 중 화합물의 농축 현탁액이 제공된다. 현탁액을 50℃로 가열하고 적어도 30분 동안 50℃에서 유지하였다. 가열된 용액 또는 현탁액을 0.45 마이크론 PTFE 필터를 사용하여 50℃에서 여과하고, 여과액을 투명한 바이알로 수집하였다. 투명한 용액을 -20℃로 냉각하여 침전을 유도하였다. XRPD 분석을 위해 여과 또는 원심분리를 사용하여 고체를 단리하였다.
일부 구현예에서, 액체 증기 확산을 사용하였다. 이 방법에서, 용매 중 화합물의 농축 원액이 제공된다. 이러한 농축 원액을 항용매를 함유하는 보다 큰 바이알 내에 밀봉되어 있는 내부 바이알로 옮긴다. XRPD 분석을 위해 여과 또는 원심분리를 사용하여 고체를 단리하였다.
일부 구현예에서, 고체 증기 확산을 사용하였다. 이 방법에서, 5 내지 15 mg의 샘플을 작은(예를 들어, 3 mL) 바이알로 칭량하였다. 바이알을 3 내지 4 mL의 휘발성 용매를 함유하는 큰 바이알(예를 들어, 20 mL) 내부에 놓았다. 이어서, 외부 바이알을 밀봉하였다. 이 조립체를 7일 동안 주변 온도에서 유지하여, 용매 증기가 고체와 상호작용하게 하였고, 생성된 생성물을 XRPD에 의해 특징지었다.
독특한 HM30181 메실레이트 다형성을 X-선 분말 회절(XRPD), NMR 및 열량계를 포함한 다양한 기술에 의해 특징지었다. 이를 다음과 같이 수행하였다.
Panalytical X'Pert3™ Powder XRPD를 사용하여 Si 제로-백그라운드 홀더 상에서 XRPD를 수행하였다. Panalytical™ 640 Si 분말 표준에 대해 2θ 위치를 보정하였다. 실험에 사용된 XRPD의 세부 사항이 하기 표 20에 열거되어 있다.
반사 모드에 대한 파라미터
X-선 파장 Cu, kα, Kα1(Å): 1.540598, Kα2(Å): 1.544426Kα2/Kα1 강도 비: 0.50
X-선 튜브 설정 45 kV, 40 mA
발산 슬릿 자동
스캔 모드 연속
스캔 범위(°2TH) 3° - 40°
단계 크기(°2TH) 0.0131
스캔 속도(°/s) 0.16
TA Instruments로부터 TA Q2000™ DSC를 사용하여 시차 주사 열량법(DSC, Differential Scanning Calorimetry)을 수행하였다. 주름형 팬과 함께 퍼지 가스(purge gas)로서 N2를 사용하여 10℃/min의 가열 속도로 주변 온도로부터 원하는 온도까지 온도를 상승시켰다(표 21 참조).
파라미터 DSC
팬 유형 알루미늄 팬, 닫힘
온도 주변 온도 - 300℃
상승 속도 10℃/min
퍼지 가스 N2
일부 연구에서, 순환 DSC 방법을 사용하였다. 그러한 순환 DSC 방법에서, 퍼지 가스로서 N2를 사용하여 10℃/min의 가열 속도로 주변으로부터 150℃까지 온도를 상승시킨 후 10℃ 내지 25℃까지 냉각시켰다. 이 온도 주기를 2회 반복하였다(표 22 참조).
파라미터 DSC
팬 유형 알루미늄 팬, 닫힘
온도 25-150℃
상승 속도 10℃/min
퍼지 가스 N2
가열/냉각 주기 2
TA Instruments로부터 TA Q500™ TGA를 사용하여 열중량 분석(TGA, Thermogravimetric Analysis)을 수행하였다. 열린 팬과 함께 퍼지 가스로서 N2를 사용하여 10℃/min의 가열 속도로 주변으로부터 원하는 온도까지 온도를 상승시켰다(표 23 참조).
파라미터 TGA
팬 유형 백금 판, 열림
온도 300℃
상승 속도 10℃/min
퍼지 가스 N2
샘플 퍼지 흐름 15 mL/min
나머지 퍼지 흐름 25 mL/min
SMS(Surface Measurement Systems™) DVS Intrinsic를 사용하여 동적 증기 수착(DVS, Dynamic Vapor Sorption)을 측정하였다. DVS 시험에 대한 파라미터가 하기 표 24에 열거되어 있다.
파라미터 값
온도 25℃
샘플 크기 10-20 mg
가스 및 유속 N2, 200 mL/min
dm/dt 0.002%/min
최소 dm/dt 안정성 기간 10분
최대 평형 시간 360분
RH 범위 40% RH - 95%RH-0%RH-95%RH
RH 단계 크기 10%(0%RH-90%RH)5%(90%RH-95%RH)
중수소화 DMSO(DMSO-d6)에서 Varian 200M™ NMR을 사용하여 양성자 NMR을 얻었다.본 발명의 개념을 벗어나지 않고 이미 기술된 것 외에 더 많은 변형이 가능하다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 청구 대상은 첨부된 청구범위의 범주를 제외하고는 제한되지 않는다. 더욱이, 명세서와 청구범위 모두를 해석함에 있어서, 모든 용어는 문맥과 일치하는 가능한 가장 넓은 방식으로 해석되어야 한다. 특히, "포함하다" 및 "포함하는"이라는 용어는 비배타적인 방식으로 요소, 구성요소 또는 단계를 지칭하는 것으로 해석되어야 하며, 참조된 요소, 구성요소 또는 단계가 존재하거나, 활용되거나, 명시적으로 참조되지 않은 다른 요소, 구성 요소 또는 단계와 함께 조합될 수 있음을 나타낸다. 여기서 명세서 청구범위는 A, B, C?? 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 것들 중 적어도 하나를 지칭하며, 텍스트는 A 더하기 N 또는 B 더하기 N 등이 아닌, 그룹에서 하나의 요소만 요구하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (22)

  1. HM30181 메실레이트(mesylate)의 결정형(crystalline form) 또는 부분 결정형(partially crystalline form)을 포함하는 조성물로서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 다형체(polymorph) B, 다형체 C, 다형체 D, 다형체 E, 다형체 F, 다형체 G, 다형체 H, 다형체 I, 다형체 J, 다형체 K, 다형체 L, 다형체 M 및 다형체 N 중 적어도 하나를 포함하는,
    조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 다형체 B형이고, 상기 결정형은 도 40에 대응하는 X-선 회절 패턴을 가지며, 159.92°C에서 흡열을 갖는,
    조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 다형체 C형(type C)이고, 상기 결정형은 도 42에 대응하는 X-선 회절 패턴을 가지며, 159.6 °C에서 흡열을 갖는,
    조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 다형체 C형이고, 상기 결정형은 6.4° 및 8.0°에서 2세타 맥시마(maxima)를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는,
    조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 다형체 C형이고, 상기 결정형은 1180 Å3 부피의 단위 셀(unit cell)을 포함하며, 여기서 a는 7 Å, b는 15 Å, c는 18 Å, 알파는 52°, 베타는 62°그리고 감마는 90°인,
    조성물.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 결정형은 HM30181 메실레이트의 일 수화물(monohydrate)을 포함하는,
    조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 다형체 D형이고, 상기 결정형은 도 45에 대응하는 X-선 회절 패턴을 가지며, 66.97°C에서 흡열을 갖는,
    조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 다형체 E형이고, 상기 결정형은 도 47에 대응하는 X-선 회절 패턴을 가지며, 154.42°C에서 흡열을 갖는,
    조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 DMA를 포함하는,
    조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 다형체 E형이고, 상기 결정형은 4.2°, 10.4°, 10.7°, 14.7°, 16.8°, 21°, 23.8°, 26.6° 및 27.7°에서 2세타 맥시마를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는,
    조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 다형체 E형이고, 상기 결정형은 1620 Å3 부피의 단위 셀을 포함하며, 여기서 a는 8 Å, b는 10 Å, c는 24 Å, 알파는 75°, 베타는 80°, 감마는 110°인,
    조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 다형체 F형이고, 상기 결정형은 도 50에 대응하는 X-선 회절 패턴을 가지며, 148.41°C에서 흡열을 갖는,
    조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 DMF를 포함하는,
    조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 다형체 G형이고, 상기 결정형은 도 53에 대응하는 X-선 회절 패턴을 가지며, 69.02 °C에서 흡열을 갖는,
    조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 다형체 H형이고, 상기 결정형은 도 55에 대응하는 X-선 회절 패턴을 가지며, 126.52 °C에서 흡열을 갖는 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 다형체 I형이고, 상기 결정형은 도 57에 대응하는 X-선 회절 패턴을 갖는,
    조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 다형체 J형이고, 상기 결정형은 도 58에 대응하는 X-선 회절 패턴을 갖는,
    조성물.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 다형체 K형이고, 상기 결정형은 도 60에 대응하는 X-선 회절 패턴을 갖는,
    조성물.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 다형체 L형이고, 상기 결정형은 도 61에 대응하는 X-선 회절 패턴을 갖는,
    조성물.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 다형체 M형이고, 상기 결정형은 도 62에 대응하는 X-선 회절 패턴을 갖는,
    조성물.
  21. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 다형체 N형이고, 상기 결정형은 도 63에 대응하는 X-선 회절 패턴을 가지며, 159°C 및 188°C에서 흡열을 갖는,
    조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 결정형 또는 상기 부분 결정형은 메탄올을 포함하는,
    조성물.
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