CN116367836A - Hm30181甲磺酸盐的多晶态 - Google Patents

Hm30181甲磺酸盐的多晶态 Download PDF

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Abstract

描述了HM30181的多晶型物、它们的物理性质以及它们的制备方法。

Description

HM30181甲磺酸盐的多晶态
本申请要求2020年10月30日提交的申请号为63/107720的美国临时专利申请和2020年10月30日提交的申请号为63/107792的临时专利申请的权益。这些和所有其它引用的附加材料在此全部通过引用并入。当通过引用并入的参考文献中的术语的定义或应用与本文提供的该术语的定义不一致或相反时，以本文提供的该术语的定义为准。
技术领域
本发明的领域为P-糖蛋白抑制剂，特别是HM30181甲磺酸盐(mesylate)。
背景技术
背景技术记载了包括有助于理解本发明的信息。这并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与目前要求保护的发明相关，或者明确或隐含引用的任何出版物是现有技术。
P-糖蛋白(P-gp)是一种在所有主要属中均有发现的具有广泛的底物特异性的ATP依赖性外排泵蛋白。由于其广泛分布和功能，它被认为是一种主动将毒素转运出细胞的防御机制。在人类中，P-gp可以将底物化合物从肠上皮细胞转运回肠腔，从血脑屏障转运回相邻的毛细血管，从肾的近端小管转运到尿液滤液，以及从肝细胞转运到胆管。
不幸的是，化疗中使用的许多药物是P-gp的底物。因此，P-gp活性会降低化疗药物的生物利用度和有效性。在这种情况下，使用P-gp抑制剂可以改善对化疗的反应。因此，在过去的30年中，已经开发了许多药学上有用的P-gp抑制剂(例如胺碘酮(amiodarone)、克拉霉素(clarithromycin)、环孢菌素(cyclosporin)、秋水仙碱(colchicine)、地尔硫卓(diltiazem)、红霉素(erythromycin)、非洛地平(felodipine)、酮康唑(ketoconazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、奥美拉唑(omeprazole)、硝苯地平(nifedipine)、帕罗西汀(paroxetine)、利血平(reserpine)、沙奎那韦(saquinavir)、舍曲林(sertraline)、奎尼丁(quinidine)、他莫昔芬(tamoxifen)、维拉帕米(verapamil)和度洛西汀(duloxetine))。
HM30181甲磺酸盐是第三代P-gp抑制剂，已被研究用于紫杉醇。HM30181甲磺酸盐选择性抑制肠上皮中的P-gp，改善口服化疗药物的吸收，而不增加穿过血脑屏障的潜在有害转运。HM30181甲磺酸盐的结构如下所示。
Figure BDA0004205842400000021
然而，口服HM30181甲磺酸盐的药代动力学、生物利用度和副作用发生率并不理想。
因此，仍需要在施用时可提供改善的吸收、改善的药代动力学和/或减少的副作用的HM30181甲磺酸盐的多晶态(polymorphisms)。
发明内容
本发明主题提供了HM31081甲磺酸盐的多晶态、其制备和表征方法及其使用方法。
本发明构思的一个实施方案是包含HM30181甲磺酸盐的结晶或部分结晶形式的组合物，其中结晶或部分结晶形式包括多晶型物B、多晶型物C、多晶型物D、多晶型物E、多晶型物F、多晶型物G、多晶型物H、多晶型物I、多晶型物J、多晶型物K、多晶型物L、多晶型物M和/或多晶型物N。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物B，并且具有对应于图40的X射线衍射图和约159.92℃的吸热峰。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物C型，并且具有对应于图42的X射线衍射图和约159.6℃的吸热峰。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物C型，并且该结晶形式的X射线衍射图的2θ最大值在约6.4°和约8.0°处。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物C型，并且晶胞的体积为约
Figure BDA0004205842400000022
其中a为约/>
Figure BDA0004205842400000023
b为约/>
Figure BDA0004205842400000024
c为约/>
Figure BDA0004205842400000025
α为约52°，β为约62°，以及γ为约90°。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物C，并且具有对应于图42的X射线衍射图和约159.60℃的吸热峰，并且可以为一水合物。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物D，并且具有对应于图45的X射线衍射图和约66.97℃的吸热峰。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物E，并且具有对应于图47的X射线衍射图和约154.42℃的吸热峰，并且可以包括DMA。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物E型，并且具有对应于图47的X射线衍射图和约154.4℃的吸热峰。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物E型，并且其X射线衍射图的2θ最大值在约4.2°、约10.4°、约10.7°、约14.7°、约16.8°、约21°、约23.8°、约26.6°和约27.7°处。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物E型，并且晶胞的体积为约/>
Figure BDA0004205842400000031
其中a为约/>
Figure BDA0004205842400000032
b为约/>
Figure BDA0004205842400000033
c为约/>
Figure BDA0004205842400000034
α为约75°，β为约80°，γ为约110°。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物F，并且具有对应于图50的X射线衍射图和约148.41℃的吸热峰，并且可以包括DMF。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物G，并且具有对应于图53的X射线衍射图和约69.02℃的吸热峰。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物H，并且具有对应于图55的X射线衍射图和约126.52℃的吸热峰。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物I，并且具有对应于图57的X射线衍射图。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物J，并且具有对应于图58的X射线衍射图。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物K，并且具有对应于图60的X射线衍射图。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式为多晶型物L，并且具有对应于图61的X射线衍射图。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物M，并且具有对应于图62的X射线衍射图。在一些这样的实施方案中，结晶或部分结晶形式是多晶型物N，具有对应于图63的X射线衍射图和约159℃和约188℃的吸热峰，并且可以包括甲醇。
本发明构思的另一个实施方案是抑制P-糖蛋白活性的方法，通过将P-糖蛋白与至少一种如上所述的HM30181甲磺酸盐的结晶或部分结晶形式以抑制P-糖蛋白活性的有效量接触来进行。
本发明构思的另一个实施方案是一种治疗癌症的方法，其通过向需要治疗癌症的个体施用作为P-糖蛋白底物的化疗药物，并且还向个体施用抑制P-糖蛋白活性有效量的如上所述的HM30181甲磺酸盐的多晶型物来进行。
本发明构思的另一个实施方案是如上所述的HM30181甲磺酸盐的多晶型物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。这种药物还可以包括作为P-糖蛋白底物的化疗药物。
本发明构思的另一个实施方案是包含如上所述的HM30181甲磺酸盐的多晶型物和治疗药物的制剂，其中所述治疗药物为P-糖蛋白底物。这种治疗药物可以是用于治疗癌症的化疗药物。
根据以下优选实施方案的具体实施方式以及附图，本发明主题的各种目的、特征、方面和优点将变得更加明显，在附图中，相同的数字表示相同的部件。
附图说明
图1：图1示出了HM30181甲磺酸盐多晶态A型至N型的X射线粉末衍射(XRPD)结果的叠加图。
图2：图2示出了HM30181甲磺酸盐A型原料的XRPD研究结果。
图3：图3示出了HM30181甲磺酸盐A型的DSC/TGA研究结果的叠加图。
图4：图4示出了HM30181甲磺酸盐A型的1H-NMR研究结果。
图5：图5示出了HM30181甲磺酸盐A型原料的DVS结果。
图6：图6示出了DVS后A型原料的XRPD研究的叠加图。
图7：图7示出了HM30181甲磺酸盐A型和加热至110℃的HM30181甲磺酸盐A型的循环DSC研究结果的叠加图。
图8：图8示出了HM30181甲磺酸盐A型和加热至110℃的HM30181甲磺酸盐A型的XRPD研究结果的叠加图。
图9：图9示出了HM30181甲磺酸盐A型原料和加热至185℃的HM30181甲磺酸盐A型的循环DSC研究的叠加图。
图10：图10示出了HM30181甲磺酸盐A型原料和加热至185℃的HM30181甲磺酸盐A型的XRPD研究的叠加图。
图11：图11示出了HM30181甲磺酸盐A型原料和加热至200℃的HM30181甲磺酸盐A型的循环DSC研究结果的叠加图。
图12：图12示出了HM30181甲磺酸盐A型原料和加热至200℃的HM30181甲磺酸盐A型的XRPD研究结果的叠加图。
图13：图13示出了游离碱HM3018-A的XRPD研究结果。
图14：图14示出了加热至200℃的HM30181甲磺酸盐A型、游离碱HM3018-A和HM30181甲磺酸盐A型原料的1H-NMR研究结果的叠加图。
图15：图15示出了来自浆料实验的HM30181甲磺酸盐B型的XRPD研究结果的叠加图。
图16：图16示出了来自浆料实验的HM30181甲磺酸盐C型的XRPD研究结果的叠加图。
图17：图17示出了来自浆料实验的HM30181甲磺酸盐D型的XRPD研究结果的叠加图。
图18：图18示出了来自浆料实验的HM30181甲磺酸盐E型的XRPD研究结果的叠加图。
图19：图19示出了来自浆料实验的HM30181甲磺酸盐F型的XRPD结果的叠加图。
图20：图20示出了来自浆料实验的HM30181甲磺酸盐G型的XRPD研究结果的叠加图。
图21：图21示出了来自液体蒸汽扩散实验的HM30181甲磺酸盐D型的XRPD研究结果的叠加图。
图22：图22示出了来自液体蒸汽扩散实验的HM30181甲磺酸盐E型的XRPD研究结果的叠加图。
图23：图23示出了来自液体蒸汽扩散实验的HM30181甲磺酸盐H型的XRPD研究结果的叠加图。
图24：图24示出了来自液体蒸汽扩散实验的HM30181甲磺酸盐I型和HM30181甲磺酸盐J型的XRPD研究结果的叠加图。
图25：图25示出了通过冷却产生的HM30181甲磺酸盐C型多晶型物的XRPD研究结果的叠加图。
图26：图26示出了来自反溶剂实验的HM30181甲磺酸盐C型与样品的XRPD研究结果的叠加图。
图27：图27示出了来自反溶剂实验的HM30181甲磺酸盐F型与样品的XRPD研究结果的叠加图。
图28：图28示出了来自反溶剂实验的HM30181甲磺酸盐J型与样品的XRPD研究结果的叠加图。
图29：图29示出了来自反溶剂实验的HM30181甲磺酸盐K型的XRPD研究结果的叠加图。
图30：图30示出了来自反溶剂实验的HM30181甲磺酸盐L型的XRPD研究结果的叠加图。
图31：图31示出了来自反溶剂实验的HM30181甲磺酸盐M型的XRPD研究结果的叠加图。
图32：图32示出了HM30181甲磺酸盐B型大规模研究的XRPD研究结果的叠加图。
图33：图33示出了HM30181甲磺酸盐C型大规模研究的XRPD研究结果的叠加图。
图34：图34示出了HM30181甲磺酸盐D型大规模研究的XRPD研究的叠加图。
图35：图35示出了HM30181甲磺酸盐E型大规模研究的XRPD研究结果的叠加图。
图36：图36示出了HM30181甲磺酸盐G型大规模研究的XRPD研究结果的叠加图。
图37：图37示出了HM30181甲磺酸盐F型和HM30181甲磺酸盐G型大规模研究的XRPD研究结果的叠加图。
图38：图38示出了HM30181甲磺酸盐G型大规模研究的1H-NMR研究结果的叠加图。
图39：图39示出了1H-NMR研究HM30181甲磺酸盐多晶态大规模研究的结果叠加图。
图40：图40示出了HM30181甲磺酸盐B型的XRPD研究结果。
图41：图41示出了来自HM30181甲磺酸盐B型的DSC和TGA结果的叠加图。
图42：图42示出了HM30181甲磺酸盐C型的XRPD结果。
图43：图43示出了HM30181甲磺酸盐C型的DSC和TGA结果的叠加图。
图44：图44示出了HM30181甲磺酸盐C型的1H-NMR结果。
图45：图45示出了HM30181甲磺酸盐D型的XRPD的结果。
图46：图46示出了来自HM30181甲磺酸盐D型的DSC和TGA结果的叠加图。
图47：图47示出了HM30181甲磺酸盐E型的XRPD结果。
图48：图48示出了HM30181甲磺酸盐E型的DSC和TGA结果的叠加图。
图49：图49示出了HM30181甲磺酸盐E型的1H-NMR结果。
图50：图50示出了来自HM30181甲磺酸盐F型的XRPD结果。
图51：图51示出了HM30181甲磺酸盐F型的DSC和TGA结果的叠加图。
图52：图52示出了HM30181甲磺酸盐F型的1H-NMR结果。
图53：图53示出了HM30181甲磺酸盐G型的XRPD结果。
图54：图54示出了HM30181甲磺酸盐G型的DSC和TGA结果的叠加图。
图55：图55示出了HM30181甲磺酸盐H型的XRPD结果。
图56：图56示出了HM30181甲磺酸盐H型的DSC和TGA结果的叠加图。
图57：图57示出了HM30181甲磺酸盐I型的XRPD结果。
图58：图58示出了HM30181甲磺酸盐J型的XRPD结果。
图59：图59示出了HM30181甲磺酸盐J型的TGA结果。
图60：图60示出了HM30181甲磺酸盐K型的XRPD结果。
图61：图61示出了HM30181甲磺酸盐L型的XRPD结果。
图62：图62示出了HM30181甲磺酸盐M型的XRPD结果。
图63：图63示出了HM30181甲磺酸盐N型的XRPD结果。
图64：图64示出了来自HM30181甲磺酸盐N型的DSC和TGA结果的叠加图。
图65：图65示出了HM30181甲磺酸盐N型的1H-NMR结果。
具体实施方式
以下描述包括可能有助于理解本发明的信息。这并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与目前要求保护的发明相关，或者明确或隐含引用的任何出版物是现有技术。
本发明主题提供了HM30181甲磺酸盐的宽泛多晶态及其制备方法。不同多晶态通过X射线衍射和不同物理性质显示出结构上的不同。HM30181甲磺酸多晶型物具有改善的药代动力学、降低的副作用发生率、减少的给药方案等，可以通过常规方法(例如，动物研究、临床研究等)在这些中进行鉴定。
应当理解，所公开的技术提供了许多有利的技术效果，包括改善化疗药物的吸收，同时保持血脑屏障的开放，并降低癌症治疗期间产生耐药性的发生率。
以下讨论提供了本发明主题的许多示例实施方案。尽管每个实施方案代表发明元素的单个组合，但是发明主题被认为包括所公开元素的所有可能组合。因此，如果一个实施方案包括元素A、B和C，而第二实施方案包括元素B和D，则本发明主题也被认为包括A、B、C或D的其他剩余组合，即使没有明确公开。
在一些实施方案中，用于描述和要求保护本发明的某些实施方案的表示成分的量、性质如浓度、反应条件等的数字应理解为在一些情况下被术语“约”修饰。因此，在一些实施方案中，在书面描述和所附权利要求中陈述的数值参数为近似值，其可以根据特定实施方案寻求获得的期望特性而变化。在一些实施方案中，数值参数应该根据所报告的有效数字的个数并通过应用普通的舍入技术来解释。尽管本发明陈述的一些实施方案的宽泛范围的数值范围和参数是近似值，但是在具体实施例中陈述的数值是尽可能精确地报告的。在本发明的一些实施方案中给出的数值可能包含一定的误差，这些误差必然来自于在它们各自的测试测量中发现的标准偏差。
如在此处的具体实施方式和随后的整个权利要求中所使用的，“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“该/所述(the)”的含义包括复数，除非上下文中另有明确规定。此外，如此处具体实施方式中所使用的，“在……中(in)”的含义包括“在……中(in)”和“在……上(on)”，除非上下文另有明确规定。
这里数值范围的描述目的是作为单独提及落入该范围内的每个单独数值的一种简化方法。除非本文另有说明，否则每个单独的值都被引入到说明书中，就像在本文中被单独列举一样。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法都可以以任何合适的顺序执行。针对本文的某些实施方案提供的任何和所有示例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对本发明要求保护的范围进行限制。说明书中的任何语言都不应该被解释为表示对本发明的实践至关重要的任何未要求保护的元素。
这里公开的本发明的替代要素或实施方案的分组不应被解释为限制。每个组的成分(member)可以被单独提及和要求保护，或者与该组的其他成分或在此发现的其他要素进行任何组合。出于方便和/或专利性的原因，组的一个或多个成分可以被包括在组中或从组中删除。当出现任何这样的包含或删除时，本说明书在此被认为包含被改进的基团，从而满足了所附权利要求中使用的所有马库什基团的书面描述。
发明人已经鉴定了HM30181甲磺酸盐的1a种多晶态，包括A型到N型(参见表1)。一些多晶态可以包括亚稳态溶剂化物。发明人相信，相对于HM30181甲磺酸盐的现有技术制剂，这些多晶型物中的一种或多种可以具有改善的药代动力学和/或生物利用度。发明人相信这种改进可以允许使用较低的剂量来减少或消除与使用现有技术的HM30181甲磺酸盐制剂治疗相关的副作用。
表0
Figure BDA0004205842400000091
Figure BDA0004205842400000101
图1提供了如表1中提供的HM30181甲磺酸盐多晶态A型至N型的X射线粉末衍射(XRPD)结果的叠加图汇总。
如公开号为WO 2005/033097的PCT申请或申请号为9,283,218的美国专利申请中所述，可以合成现有技术的HM30181甲磺酸盐一水合物材料(即，原料)，这些专利通过引用并入本文。该原料通过XRPD、TGA、DSC和DVS进行表征(参见下文)，并被XRPD鉴定为结晶A型(参见图2)。
通过DSC，HM30181甲磺酸盐A型在181.41℃显示吸热(参见图3)。通过TGA，HM30181甲磺酸盐A型在150℃之前的重量损失为2.584％，与一水合物重量损失相匹配(对于HM30181甲磺酸盐一水合物，MW 802.849，重量损失2.24％)，随后在250℃之前重量损失4.133％，可能是由于离解和分解(参见图3)。通过1H-NMR，HM30181甲磺酸盐A型可能是水合物，因为除了水之外没有检测到溶剂(参见图4)。
通过DVS，HM30181甲磺酸盐A型为吸湿性的，在0-95％RH下吸收2.26％的水，没有观察到XRPD图形的变化(参见图5和图6)。
HM30181甲磺酸盐A型至110℃的循环DSC没有导致XRPD变化(参见图7和图8)。HM30181甲磺酸盐A型至185℃的循环DSC导致HM30181甲磺酸盐A型具有降低的结晶度(图9和图10)。HM30181甲磺酸盐A型至200℃的循环DSC产生无定形材料(参见图11和图12)。通过XRPD表征，发现游离碱HM3018-A(6004273-06-A)为无定形的(参见图13)。基于1H-NMR数据，A型的分解在加热至200℃后开始(参见图14)。
评估了HM30181甲磺酸盐原料在溶剂中的溶解度(参见下文)，结果列于表2中。
表2
Figure BDA0004205842400000111
Figure BDA0004205842400000121
通过在如下所述的不同溶剂和不同条件下制备原料HM30181甲磺酸盐A型的浆料，基于浆料进行产生和/或筛选HM30181甲磺酸盐多晶型物。得到的固体由XRPD分析并鉴定物理状态。结果汇总在表3和表4中。
在4℃至50℃的温度下，HM30181甲磺酸盐A型在MeOH中的浆料在1周后产生HM30181甲磺酸盐B型(参见图15)。室温下HM30181甲磺酸盐A型在DCM中的浆料和4℃至50℃下HM30181甲磺酸盐A型在乙腈中的浆料产生HM30181甲磺酸盐C型(参见图16)。室温下HM30181甲磺酸盐A型在NMP中的浆料产生HM30181甲磺酸盐D型(参见图17)。HM30181甲磺酸盐C型和HM30181甲磺酸盐D型都显示出与HM30181甲磺酸盐A型显著的相似性。室温下HM30181甲磺酸盐A型在DMA中的浆料产生HM30181甲磺酸盐E型(参见图18)。室温下HM30181甲磺酸盐A型在DMF中的浆料产生HM30181甲磺酸盐F型(参见图19)和在50℃下HM30181甲磺酸盐A型在DMF中的浆料产生HM30181甲磺酸盐G型(参见图20)。
表3(下接表4)
Figure BDA0004205842400000122
/>
Figure BDA0004205842400000131
/>
Figure BDA0004205842400000141
表4(上接表3)
Figure BDA0004205842400000142
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Figure BDA0004205842400000151
/>
Figure BDA0004205842400000161
HM30181甲磺酸盐多晶型物的产生和/或筛选也通过如下所述制备用于液体和固体蒸气扩散的HM30181甲磺酸盐A型原料来进行。所得固体由XRPD分析并鉴定物理状态。结果汇总在表5、表6和表7中。MTBE在NMP溶液中的液体蒸汽扩散产生了HM30181甲磺酸盐D型(参见图21)。MEK在NMP或DMA溶液中的液体蒸汽扩散产生了HM30181甲磺酸盐D型(参见图21)。风干的HM30181甲磺酸盐D型的结晶度有些下降，表明可能的溶剂化物。2-甲基四氢呋喃在DMA或DMF溶液中的液体蒸汽扩散产生了甲磺酸HM30181E型(参见图22)。MTBE在DMA溶液中的液体蒸汽扩散产生了HM30181甲磺酸盐E型，具有几个额外的衍射峰，发明人认为这归因于HM30181甲磺酸盐I型(错误，未找到参考源)。ACN在DMSO溶液中的液体蒸汽扩散产生了HM30181甲磺酸盐H型(参见图23)。丙酮、乙酸乙酯或乙酸异丙酯在DMA溶液中的液体蒸汽扩散产生了HM30181甲磺酸盐I型(参见图24)。风干HM30181甲磺酸盐I型得到了HM30181甲磺酸盐J型(参见图24)。乙酸异丙酯在DMSO溶液中的液体蒸汽扩散，随后风干也产生了HM30181甲磺酸盐J型。
表5
Figure BDA0004205842400000162
/>
Figure BDA0004205842400000171
表6(下接表7)
Figure BDA0004205842400000172
/>
Figure BDA0004205842400000181
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Figure BDA0004205842400000191
表7(上接表6)
Figure BDA0004205842400000192
通过冷却产生和/或筛选HM30181甲磺酸盐多晶型物是通过使用如下所述的逐渐或快速(例如碰撞)冷却处理HM30181甲磺酸盐A型原料来进行的。得到的固体通过XRPD分析并鉴定物理状态。结果汇总在表8中。在乙腈和DCM中的冷却实验产生了HM30181甲磺酸盐C型；在风干下没有观察到明显的变化(参见图25)。
表8
Figure BDA0004205842400000201
通过如下所述处理HM30181甲磺酸盐A型原料，也对HM30181甲磺酸盐进行蒸发方法。得到的固体通过XRPD分析并鉴定物理状态。结果如表9所示。
表9
Figure BDA0004205842400000211
通过用反溶剂处理产生和/或筛选HM30181甲磺酸盐多晶型物通过如下所述处理HM30181甲磺酸盐A型原料来进行。得到的固体通过XRPD分析并鉴定物理状态。结果汇总在表10、表11、表12和表13中。在DMSO中的反溶剂研究产生了HM30181甲磺酸盐C型(参见图26)。在N,N-二甲基乙酰胺和甲基叔丁基醚中的反溶剂研究产生了HM30181甲磺酸盐F型多晶态(参见图27)。在DMSO/EtOAc、DMA/MIBK、DMA/甲苯和NMP/叔丁醇(t-BuOH)中添加反溶剂和添加反向反溶剂主要产生了无定形内容物和与HM30181甲磺酸盐J型有些相似的多晶态(参见图28)。在DMSO和DMF中的其它反溶剂研究产生了HM30181甲磺酸盐K型多晶态(或者可能是多种类型的混合物，参见图29)。DMF/正丙醇和DMA/异丙醇中的反溶剂实验产生了HM30181甲磺酸盐L型多晶态(参见图30)。添加反溶剂DMF/甲苯和DMA/叔丁醇大部分是无定形的，但也产生了HM30181甲磺酸盐M型(参见图31)。
表10(下接表11)
Figure BDA0004205842400000212
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Figure BDA0004205842400000221
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Figure BDA0004205842400000231
表11(上接表10，下接表12)
Figure BDA0004205842400000232
/>
Figure BDA0004205842400000241
表12(上接表11)
Figure BDA0004205842400000242
/>
Figure BDA0004205842400000251
表13
NB 溶剂 反溶剂 反溶剂(mL) 沉淀？ 蒸发固体？ 鉴定
6004273-06-A100 NMP 1,4-二氧六环 20 不是 固体含量不足/凝胶
6004273-06-A101 NMP MIBK 10 是 固体含量不足/凝胶
6004273-06-A102 CHCl3 EtOH 10 是 A型
6004273-06-A103 CHCl3 MTBE 10 是 A型
6004273-06-A104 CHCl3 正庚烷 10 是 A型
6004273-06-A105 DMSO EtOAc 10 是 固体含量不足/凝胶
6004273-06-A106 DMSO 甲苯 10 是 无定形
6004273-06-A107 DMSO 水 20 不是 固体含量不足/凝胶
6004273-06-A108 DMA 丙酮 20 不是 固体含量不足/凝胶
6004273-06-A109 DMA 乙酸异丙酯 10 是 固体含量不足/凝胶
6004273-06-A110 DMF IPA 10 是 无定形+K型
6004273-06-A111 DMF THF 20 不是 固体含量不足/凝胶
如下所述，以200mg规模用HM30181甲磺酸盐A型原料进行了大规模研究。结果汇总在表14中。通过真空过滤分离出固体。用1mL至2mL甲醇洗涤从DMA、DMF和NMP浆料中过滤出的湿滤饼，以除去溶剂。然后固体在80℃真空干燥过夜。
在室温下，大规模的HM30181甲磺酸盐A型原料在甲醇中的浆料在9天后产生了HM30181甲磺酸盐B型和HM30181甲磺酸盐A型的混合物(参见图32)。14天后，甲醇中的浆料产生HM30181甲磺酸盐N型多晶型物。HM30181甲磺酸盐N型在真空干燥后结晶度有一些损失，表明是甲醇溶剂化物(参见图32)。在室温下，HM30181甲磺酸盐A型原料在乙腈中的浆料在14天后产生了HM30181甲磺酸盐C型；真空干燥后没有检测到结晶度的损失(参见图33)。HM30181甲磺酸盐A型原料在NMP中的大规模浆料提供了主要无定形的材料(参见图34)。HM30181甲磺酸盐A型原料在DMA中的大规模浆料在6天后产生了HM30181甲磺酸盐E型(参见图35)。HM30181甲磺酸盐E型在真空干燥后结晶度没有损失。在50℃下，HM30181甲磺酸盐A型原料在DMF中的大规模浆料在9天后产生了HM30181甲磺酸盐F型，而不是预期的HM30181甲磺酸盐G型(参见图36)。真空干燥后图案发生了一些变化。室温下HM30181甲磺酸盐A型原料在DMF中的大规模浆料最初显示与A型没有区别(参见图37)。加热该浆料以试图产生HM30181甲磺酸盐G型。在100℃下，HM30181甲磺酸盐A型原料在DMF中的大规模浆料在2天后产生了HM30181甲磺酸盐F型(参见图37)。在150℃下，HM30181甲磺酸盐A型原料在DMF中的大规模浆料在5天后产生了以前未观察到的XRPD图(参见图37)。DMSO-d6中的1H-NMR结果表明，DMF浆料在150℃下发生了降解(degradation)，因为1H-NMR谱与原料或游离碱都不匹配(参见图38)。
通过1H-NMR，在HM30181甲磺酸盐C型、E型、F型和N型多晶型物中没有检测到歧化或降解(参见图39)。通过1H-NMR，HM30181甲磺酸盐E型含有DMA，HM30181甲磺酸盐F型含有DMF，HM30181甲磺酸盐N型含有MeOH。
表14
Figure BDA0004205842400000271
Figure BDA0004205842400000281
由XRPD、TGA、DSC和DVS表征的HM30181甲磺酸盐多晶态的特征汇总如下：
·HM30181甲磺酸盐A型代表HM30181甲磺酸盐的现有技术制剂，其可用作产生该化合物的新型多晶型物的原料。
·结晶HM30181甲磺酸盐B型是通过在4℃至50℃的甲醇中制浆获得的，并且通过XRPD进行区分(参见图40)。通过DSC，HM30181甲磺酸盐B型在159.92℃显示吸热(参见图41)。通过TGA，HM30181甲磺酸盐B型在170℃之前的重量损失为1.865％，随后是可能的离解和分解(参见图41)。
·在室温下，通过在乙腈中制浆获得结晶HM30181甲磺酸盐C型多晶型物，
并示出了XRPD的特征结果。真空干燥过夜后没有观察到结晶图的变化(参见图42)。通过DSC，HM30181甲磺酸盐C型在159.60℃显示吸热(参见图43)。通过TGA，HM30181甲磺酸盐C型在170℃之前的重量损失为2.987％，随后是离解和分解(参见图43)。通过1H-NMR，证实HM30181甲磺酸盐C型仅含有水而不含乙腈，(～2.07ppm)，表明是一水合物(参见图44)。
·在室温下，通过在N-甲基吡咯烷酮中制浆获得结晶HM30181甲磺酸盐D型，并示出了XRPD的特征结果。在风干过夜后没有观察到结晶图的变化(参见图45)。通过DSC/TGA，HM30181甲磺酸盐D型在66.97℃显示出吸热，并且在150℃之前的重量损失为14.71％，表明显著的残留溶剂含量(参见图46)。
·在室温下，通过在N,N-二甲基乙酰胺中制浆获得结晶HM30181甲磺酸盐E型，并示出了XRPD的特征结果。在80℃真空干燥过夜后，没有观察到结晶图的变化(参见图47)。通过DSC/TGA，HM30181甲磺酸盐E型在154.42℃
显示吸热，并且在168℃之前的重量损失为5.247％，表明HM30181甲磺酸盐E型是溶剂化物(参见图48)。通过1H-NMR，证实HM30181甲磺酸盐E型含有DMA(参见图49)。
·在50℃下，通过在二甲基甲酰胺中制浆获得结晶HM30181甲磺酸盐F型，
并示出了XRPD的特征结果(参见图50)。在80℃真空干燥过夜后，结晶度显著降低，表明HM30181甲磺酸盐F型是亚稳态溶剂化物。通过DSC/TGA，HM30181甲磺酸盐F型在148.41℃显示吸热，并且在180℃之前的重量损失为5.123％，与DMF的损失一致(参见图51)。通过1H-NMR，证实HM30181甲磺酸盐F型含有DMF(参见图52)。
·在50℃下，通过在二甲基甲酰胺中制浆获得结晶HM30181甲磺酸盐G型，
并示出了XRPD的特征结果。风干过夜后没有观察到结晶度降低(参见图53)。通过DSC/TGA，HM30181甲磺酸盐G型在69.02℃和233.29℃显示吸热，并且在150℃之前的重量损失为1.451％，这与DMF的损失一致(参见图54)。
·通过乙腈的液体蒸汽扩散到HM30181甲磺酸盐的DMSO储备液中获得H型结晶HM30181甲磺酸盐，并示出了XRPD的特征结果(参见图55)。
通过DSC/TGA，HM30181甲磺酸盐H型在126.52℃显示吸热，并且在200℃
之前的重量损失为7.444％，这可能来自残余的ACN和DMSO或来自溶剂化物(参见图56)。
·通过丙酮、乙酸乙酯或乙酸异丙酯的液体蒸汽扩散到HM30181甲磺酸盐的DMA储备液中获得结晶HM30181甲磺酸盐I型，并示出了XRPD的特征结果(参见图57)。风干HM30181甲磺酸盐I型得到了HM30181甲磺酸盐J型。
·通过将丙酮、乙酸乙酯或乙酸异丙酯液体蒸汽扩散到DMA储液中，或将乙酸异丙酯液体蒸汽扩散到HM30181甲磺酸盐的DMSO储液中，然后风干，获得HM30181甲磺酸盐J型。通过XRPD，HM30181甲磺酸盐J型是结晶的(参见图58)。通过TGA，HM30181甲磺酸盐J型在150℃之前的重量损失为2.887％，表明是溶剂化物或水合物(参见图59)。
·使用DMF/IPA和多种DMSO体系(乙醇、丙酮、MIBK、THF、氯仿、叔丁醇、乙酸正丙酯和正丙醇)，通过添加反溶剂获得HM30181甲磺酸盐K型。通过XRPD，HM30181甲磺酸盐K型是部分结晶的(参见图60)。
·通过在DMF/正丙醇和DMA/异丙醇体系中添加反溶剂，获得了HM30181甲磺酸盐L型。通过XRPD，HM30181甲磺酸盐L型是部分结晶的(参见图61)。
·通过在DMF/甲苯和DMA/叔丁醇体系中添加反溶剂，获得HM30181甲磺酸盐M型。通过XRPD，HM30181甲磺酸盐M型是部分结晶的(参见图62)。
在室温下，将HM30181甲磺酸盐A型原料以浆料形式在甲醇中处理14天后，获得结晶HM30181甲磺酸盐N型(参见图63)。HM30181甲磺酸盐N型在真空干燥后结晶度有一些下降，表明是甲醇溶剂化物。通过DSC，HM30181甲磺酸盐N型在159.28℃和188.47℃显示吸热，在180℃之前的重量损失为2.128％，随后可能离解和分解(参见图64)。1H-NMR证实了甲醇的存在(参见图65)。
进一步分析HM30181甲磺酸盐C型和E型以确定晶胞尺寸。使用累积XRPD光谱计算HM30181甲磺酸盐的C型多晶型物的晶胞参数，表15示出了峰鉴别。HM30181甲磺酸盐C型的明显不同的峰在表15中以粗体和斜体显示。源自HM30181甲磺酸盐的C型多晶型物的晶胞参数的估计值如表16所示，并且与三斜晶系P晶胞一致。
表15
Figure BDA0004205842400000301
/>
Figure BDA0004205842400000311
表16
Figure BDA0004205842400000321
表17提供了E型多晶型物的特征性XRPD峰值，其中明显不同的峰用粗体和斜体数字表示。应当理解，这些是与C型多晶型物截然不同的，表明C型和E型多晶型物是不同的，并且彼此不同，并且C型和E型多晶型物都是不同的，并且不同于现有技术的HM30181甲磺酸盐的A型多晶型物。
表17
Figure BDA0004205842400000322
/>
Figure BDA0004205842400000331
/>
Figure BDA0004205842400000341
使用累积XRPD光谱计算HM30181甲磺酸盐E型多晶型物的晶胞参数。源自HM30181甲磺酸盐E型多晶型物的晶胞参数的估计值如表18所示，并且与三斜晶系P晶胞一致。
表18
Figure BDA0004205842400000342
/>
Figure BDA0004205842400000351
如上所述，HM30181是P-糖蛋白的抑制剂，P-糖蛋白是一种流出转运蛋白，可有效地从细胞中去除多种治疗剂，并形成血脑屏障的重要部分。虽然这种功能本质上是保护性的，但它会对治疗药物(P-糖蛋白底物)的使用产生不利影响。由P-糖蛋白转运的药物的例子包括但不限于抗肿瘤药物(例如多西他赛(docetaxel)、依托泊苷(etoposide)、长春新碱(vincristine))、钙通道阻滞剂(例如氨氯地平(amlodipine))、钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢菌素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus))、地高辛(digoxin)、大环内酯类抗生素(例如克拉霉素(clarithromycin))和蛋白酶抑制剂。因此，甲磺酸HM30181可用于通过减少P-糖蛋白的治疗药物底物从接受治疗的个体的细胞中流出来改变这些药物的药代动力学。
生产HM30181的常规方法提供了A型多晶型物。发明人已经生产并鉴定了该化合物的许多其他形式，包括HM30181的B型、C型、D型、E型、F型、G型、H型、I型、J型、K型、L型、M型和N型多晶型物。如上所示，这些与现有技术的A型多晶型物不同且彼此不同。发明人相信HM30181的这些新的多晶型物可以提供不同的稳定性和/或药代动力学(例如，吸收率等。)比现有技术的A型多晶型物提供的更好。
因此，本发明构思的另一个实施方案是应用HM30181的B型、C型、D型、E型、F型、G型、H型、I型、J型、K型、L型、M型和/或N型多晶型物中的一种或多种来抑制P-糖蛋白，并进而改变作为P-糖蛋白底物的药物的药代动力学。在一些这样的实施方案中，药物可以是用于治疗癌症的化疗药物。
在这样的实施方案中，可将HM30181的B型、C型、D型、E型、F型、G型、H型、I型、J型、K型、L型、M型和/或N型多晶型物中的一种或多种与作为P-糖蛋白底物的药物一起给予需要治疗对该药物有反应的疾病或病症的个体。在一些实施方案中，HM30181的B型、C型、D型、E型、F型、G型、H型、I型、J型、K型、L型、M型和/或N型多晶型物可以作为单独的制剂提供。或者，可以将HM30181的B型、C型、D型、E型、F型、G型、H型、I型、J型、K型、L型、M型和/或N型多晶型物中的一种或多种与作为P-糖蛋白底物的药物组合配制。在一个优选的实施方案中，疾病是癌症，作为P-糖蛋白底物的药物是用于治疗癌症的化疗药物。
方法
如上所述，通过用各种溶剂和使用一系列技术处理常规HM30181甲磺酸盐A型制剂来提供HM30181甲磺酸盐的多晶型物。为了研究HM30181甲磺酸盐A型在各种溶剂中的溶解度，将固体样品(～2mg)转移到4mL玻璃瓶中。以逐步添加的方式将溶剂添加到瓶中，每步添加50μL，直到总体积达到100μL，然后每步添加100μL，直到浓度低于1.0mg/mL。每次添加后，通过超声处理2分钟并涡旋1分钟彻底混合样品。记录溶剂(V1和V2)的体积并用于估计溶解度。使用的溶剂汇总在下表19中。
表19
缩写 溶剂 缩写 溶剂
MeOH 甲醇 THF 四氢呋喃
EtOH 乙醇 2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
IPA 异丙醇 DMF 二甲基甲酰胺
ACN 乙腈 DMSO 二甲基亚砜
MIBK 甲基异丁基酮 CHCl3 三氯甲烷
EtOAc 乙酸乙酯 DCM 二氯甲烷
iPrOAc 乙酸异丙酯 DMAc 二甲基乙酰胺
MTBE 甲基叔丁基醚 t-BuOH 叔丁醇
HM30181甲磺酸盐多晶态的筛选可包括浆料的制备。通常，通过将5mg至20mg的样品悬浮在1.5mL或3.0mL玻璃瓶中的0.1mL至0.5mL溶剂中来制备浆料。悬浮液a在目标温度(例如4℃、室温、50℃)下以200rpm搅拌。用于X射线粉末衍射(XRPD)分析的固体通过在室温下以14,000rpm离心5分钟来分离。如果没有获得固体或凝胶，浆料可以转移到通风橱中蒸发溶剂。
在一些实施方案中，利用添加反溶剂。在该方法中，提供化合物在溶剂中的浓缩原液，并在搅拌下将反溶剂快速加入到浓缩溶液中以诱导沉淀。使用过滤或离心分离固体，将固体用于XRPD分析。
在一些实施方案中，利用添加反向反溶剂。在该方法中，提供化合物在溶剂中的浓缩原液，并在搅拌下快速加入到反溶剂中以诱导沉淀。使用过滤或离心分离固体，将固体用于XRPD分析。
在一些实施方案中，利用缓慢冷却。在该方法中，提供了化合物在溶剂中的浓缩悬浮液。将该溶液加热至50℃，并在50℃保持至少30分钟。使用0.45微米PTFE过滤器在50℃过滤所得溶液或悬浮液，并将滤液收集到干净的瓶中。将所得澄清溶液冷却至5℃以诱导沉淀。使用过滤或离心分离固体，将固体用于XRPD分析。
在一些实施方案中，利用快速冷却。在该方法中，提供了化合物在溶剂中的浓缩悬浮液。将悬浮液加热至50℃并在50℃保持至少30分钟。使用0.45微米PTFE过滤器在50℃过滤加热的溶液或悬浮液，并将滤液收集到干净的瓶中。将澄清溶液冷却至-20℃以诱导沉淀。使用过滤或离心分离固体，将固体用于XRPD分析。
在一些实施方案中，利用液体蒸汽扩散。在该方法中，提供了化合物在溶剂中的浓缩原液。将该浓缩原液转移到内部瓶中，该内部瓶密封在含有反溶剂的较大瓶中。使用过滤或离心分离固体，将固体用于XRPD分析。
在一些实施方案中，利用固体蒸汽扩散。在该方法中，称取5-15mg样品放入瓶(如3mL)中。将瓶放在含有3-4mL挥发性溶剂的较大瓶(例如20mL)内。然后密封外部瓶。将该组件在室温下保持7天，使溶剂蒸汽与固体相互作用，所得产物用XRPD表征。
通过多种技术表征独特的HM30181甲磺酸盐多晶态，包括X射线粉末衍射(XRPD)、NMR和量热法。这些操作如下进行。
使用Panalytical X’Pert3TM粉末XRPD在Si零背景支架上进行XRPD。2θ位置根据PanalyticalTM640Si粉末标准进行校准。实验中使用的XRPD的细节列于下表20中。
表20
Figure BDA0004205842400000381
使用来自TAInstruments的TA Q2000TM DSC进行差示扫描量热法(DSC)。使用卷曲的(crimped)锅盘(pan)，以N2作为吹扫气体，以10℃/min的加热速率将温度从室温升至所需温度(参见表21)。
表21
参数 DSC
锅盘的类型 铝锅盘、封闭的
温度 室温-300℃
加热速率 10℃/min
吹扫用的气体 N2
在一些研究中，使用了循环DSC方法。在这种循环DSC方法中，使用N2作为吹扫气体，以10℃/min的加热速率将温度从室温升至150℃，然后冷却10℃至25℃。该温度循环重复两次(参见表22)。
表22
Figure BDA0004205842400000382
/>
Figure BDA0004205842400000391
使用来自TAInstruments的TAQ500TM TGA进行热重分析(TGA)。使用开放的(open)锅盘，以N2作为吹扫气体，以10℃/min的加热速率将温度从室温升至所需温度(参见表23)。
表23
参数 TGA
锅盘的类型 铂板、开放的
温度 300℃
加热速率 10℃/min
吹扫用的气体 N2
样品吹扫流 15mL/min
平衡吹扫流 25mL/min
使用SMS(表面测量系统TM)DVS固有仪测量动态蒸汽吸附(DVS)。DVS试验的参数如下表24所示。
表24
Figure BDA0004205842400000401
使用Varian 200MTM NMR在氘代DMSO(DMSO-d6)中获得质子NMR。
对于本领域技术人员来说，显而易见的是，在不脱离本发明构思的情况下，除了已经描述的那些之外，更多的修改是可能的。因此，除了所附权利要求的构思之外，本发明的主题不受限制。此外，在解释说明书和权利要求时，所有术语应该以与上下文一致的最广泛的可能方式来解释。特别地，术语“包括”和“包含”应该被解释为以非排他的方式指代成分、组件或步骤，表示所引用的成分、组件或步骤可以存在、使用或与没有明确引用的其他成分、组件或步骤相结合。其中当说明书权利要求涉及从由A、B、C……和N组成的组中选择至少一种时，本发明应该被解释为只需要该组中的一个成分，而不是A和N或B和N，等等。

Claims (28)

1.一种包含HM30181甲磺酸盐的结晶形式或部分结晶形式的组合物，其中所述结晶或部分结晶形式包含多晶型物B、多晶型物C、多晶型物D、多晶型物E、多晶型物F、多晶型物G、多晶型物H、多晶型物I、多晶型物J、多晶型物K、多晶型物L、多晶型物M和多晶型物N中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为多晶型物B，且其中所述结晶形式具有对应于图40的X射线衍射图，且在约159.92℃处具有吸热峰。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为C型多晶型物，且其中所述结晶形式具有对应于图42的X射线衍射图，且在约159.6℃处具有吸热峰。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为C型多晶型物，并且其中所述结晶形式的X射线衍射图包含2θ最大值为约6.4°和约8.0°。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为C型多晶型物，且其中所述结晶形式包含体积为约
Figure FDA0004205842380000011
的晶胞，且其中a为约/>
Figure FDA0004205842380000012
b为约/>
Figure FDA0004205842380000013
C为约
Figure FDA0004205842380000014
α为约52°，β为约62°，以及γ为约90°。
6.根据权利要求6所述的组合物，其中所述结晶形式包含HM30181甲磺酸盐的一水合物。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为多晶型物D，且其中所述结晶形式具有对应于图45的X射线衍射图，且在约66.97℃处具有吸热峰。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为多晶型物E，且其中所述结晶形式具有对应于图47的X射线衍射图，且在约154.42℃处具有吸热峰。
9.根据权利要求9所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式包含DMA。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为E型多晶型物，且其中所述结晶形式的X射线衍射图包含2θ最大值为约4.2°、约10.4°、约10.7°、约14.7°、约16.8°、约21°、约23.8°、约26.6°和约27.7°。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为E型多晶型物，且其中所述结晶形式包含体积为约
Figure FDA0004205842380000021
的晶胞，且其中a为约/>
Figure FDA0004205842380000022
b为约/>
Figure FDA0004205842380000023
c为约
Figure FDA0004205842380000024
α为约75°，β为约80°，以及γ为约110°。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为多晶型F，且其中所述结晶形式具有对应于图50的X射线衍射图，且在约148.41℃处具有吸热峰。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式包含DMF。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为多晶型物G，并且其中所述结晶形式具有对应于图53的X射线衍射图，并且在约69.02℃具有吸热峰。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为多晶型物H，且其中所述结晶形式具有对应于图55的X射线衍射图，且在约126.52℃处具有吸热峰。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为多晶型物I，且其中所述结晶形式具有对应于图57的X射线衍射图。
17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为多晶型物J，且其中所述结晶形式具有对应于图58的X射线衍射图。
18.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为多晶型物K，并且其中所述结晶形式具有对应于图60的X射线衍射图。
19.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为多晶型物L，且其中所述结晶形式具有对应于图61的X射线衍射图。
20.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为多晶型物M，且其中所述结晶形式具有对应于图62的X射线衍射图。
21.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式或部分结晶形式为多晶型物N，并且其中所述结晶形式具有对应于图63的X射线衍射图，并且在约159℃和约188℃具有吸热峰。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述结晶或部分结晶形式包含甲醇。
23.一种抑制P-糖蛋白活性的方法，包括使P-糖蛋白与有效量的权利要求1至22中所述的至少一种结晶形式或部分结晶形式的HM30181甲磺酸盐接触，以抑制P-糖蛋白活性。
24.一种治疗癌症的方法，包括:
向需要治疗的个体施用化疗药物；和
向需要治疗的个体以抑制个体中P-糖蛋白活性的有效量施用如权利要求1至22中至少一项所述的HM30181甲磺酸盐的多晶型物；
其中所述化疗药物为P-糖蛋白底物。
25.权利要求1至22中至少一项所述的HM30181甲磺酸盐的多晶型物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述药物进一步包含作为P-糖蛋白底物的化疗药物。
27.一种制剂，所述制剂包含根据权利要求1至22中至少一项所述的HM30181甲磺酸盐的多晶型物和治疗药物，其中所述治疗药物为P-糖蛋白底物。
28.根据权利要求27所述的制剂，其中所述治疗药物是用于治疗癌症的化疗药物。
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