CN117924287A - 一种杂环取代的稠合γ-咔啉类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN117924287A CN202311387991.9A CN202311387991A CN117924287A CN 117924287 A CN117924287 A CN 117924287A CN 202311387991 A CN202311387991 A CN 202311387991A CN 117924287 A CN117924287 A CN 117924287A
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Abstract

本发明涉及一种杂环取代的稠合γ‑咔啉类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用。特别地，本发明涉及化合物(6bR,10aS)‑8‑(4‑(4‑氟苯基)‑4‑氧代丁基)‑3,6b‑二甲基‑6b,7,8,9,10,10a‑六氢‑1H‑吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3‑脱]喹喔啉‑2(3H)‑酮的盐、晶型及其制备方法和应用和含有治疗有效量的该化合物的盐、晶型的药物组合物，及其在制备预防和/或治疗神经精神类疾病药物中的用途。

Description

一种杂环取代的稠合γ-咔啉类衍生物的盐、晶型及其制备方 法和应用
本申请要求申请日为2022年10月26日的中国专利申请2022113269769的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种杂环取代的稠合γ-咔啉类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用。
背景技术
精神分裂症是以认知力和情感深度分裂为特征的一种疾病，表现为最基本的人类行为受到影响，例如语言、思想、知觉和自我感知等。该疾病的症状所包含的范围较广，最常见的为精神方面的障碍，比如产生幻觉、妄想症和错觉等。
全球范围内约有1％的人患精神分裂症，而在所有接受治疗的患者中只有5％最终能够得以完全康复。此外，由于精神分裂症通常会引发合并症，例如焦虑障碍、抑郁或精神性药物滥用等。
传统上习惯把通过阻断多巴胺D2受体发挥药理作用的抗精神病药物称为第一代抗精神病药物，即“典型”抗精神病药物(如氟哌啶醇)，它们治疗精神分裂症阳性症状有突破性，但未能治疗阴性症状和认知障碍。典型抗精神病药物一般有严重的EPS副作用，并且对三分之一的精神分裂症病人无效。
20世纪60年代以后，又陆续开发了一系列新一代抗精神病药，包括齐拉西酮(Ziprasidone)、利培酮(Risperidone)等，被称为第二代抗精神病药物，即新型抗精神病药，虽然它们各自的药理作用不完全一致，但却具有共同的药理特征，即对5-羟色胺(5-HT)受体(5-HT1A、2A、2c)和去甲肾上腺素(NA)受体(α1、α2)的亲和力远比对D2受体的要高，导致D2/5-HT2A的比值较高。其临床效果与第一代抗精神病药物相比有更多优势，不但对阳性症状与传统抗精神病药同样有效，而且对阴性症状、认知缺陷症状有效，作用谱更广，但是这些药物有QT间隙延长，高泌乳素血症和体重增加等不良反应。因此寻找能对精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍有效，而且副作用小的药物是现在研究的热点。
5-羟色胺系统在调节前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度的5-羟色胺受体亚型5-HT1A和5-HT2A。最近得到证明PFC和NMDA受体通道是5-HT1AR的目标，这两个受体调节大脑皮层兴奋性神经元，从而影响认知功能。实际上，各种临床前数据表明5-HT1AR可能是抗精神病药发展药物的新目标。非典型抗精神药物(如olanzapine,aripiprazole等)对5-HT1AR的高亲和力及其低的EPS副作用均说明5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制、认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度5-羟色胺受体亚型5-HT1A和5-HT2A。最近研究表明5-HT1A激动剂与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。在应用非典型抗精神病药物氯氮平治疗精神分裂症中，人们发现5-HT2A在其中起着很重要的作用，涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面。阻断5-HT2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。另外，5-HT2C受体与体重增加密切相关。
D3受体在脑内的分布情况主要选择性分布于边缘系统，脑内有两条主要DA神经通路，一条是黑质纹状体通路调控运动功能，另一条是中脑腹侧被盖区伏隔核前额叶皮层DA通路与学习认知和情感活动密切相关，其功能异常将导致精神分裂症，该DA通路也是脑内奖赏效应(reward efects)的主要通路，D3R在两条DA神经通路中都有分布，并和其他DA受体亚型间存在着复杂相互作用，可能作为抗精神病药物治疗的一个目标，选择性D3受体的拮抗作用能减少精神分裂症的消极和认知症状，此外能阻止锥体外系副作用，包括迟发性运动障碍，帕金森病。因此，寻找一个多受体结合副作用小的抗精神分裂症药物对临床治疗具有重要意义。
国际专利申请PCT/CN2021/122546中公开了一种作用于5-HT2A和D2受体的拮抗剂，其化学名称为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮，对5-HT2A受体和D2(D2L、D2s)受体均具有良好的拮抗活性，且具有较高的D2/5-HT2A比值，即良好的选择性，同时具有良好的药代动力学性质，且具有良好的体内药效作用，能够有效治疗和改善精神分裂症。
药物活性成分的不同盐和固体形式可能具有不同的性质。不同盐和固体形式在外观、溶解度、熔点、吸湿性、稳定性、药代动力学等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等方面产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的盐型和/或固体形式问题。
发明人在对该化合物进行研究时发现，该化合物游离碱以油状物存在，在水中溶解性不佳，生物利用度低，不是临床用药的优选形式，故有必要进一步对该化合物的酸式盐及其晶型进行全面的筛选和研究。
发明内容
国际专利申请PCT/CN2021/122546中涉及的所有内容均以引证的方式添加到本发明中。
本发明所要解决的技术问题是提供一种杂环取代的稠合γ-咔啉类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用。
本发明的目的在于提供一种化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮的酸式盐。
在本发明优选的实施方案中，所述酸式盐为硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、4-氨基水杨酸盐、环氨酸盐、苯磺酸盐或L-酒石酸盐。
在本发明优选的实施方案中，所述酸式盐为富马酸盐、马来酸盐、硝酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐或L-酒石酸盐。
在本发明优选的实施方案中，所述酸式盐为对甲苯磺酸盐。
在本发明进一步优选的实施例中，所述酸式盐中酸的个数为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3，进一步优选1。
在本发明进一步优选的实施方案中，所述化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮与对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.5-1.2，优选为0.8-1.2，优选为1。
在本发明进一步优选的实施例中，所述酸式盐为非溶剂合物或溶剂合物，其中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、冰醋酸、丙酮、丁酮、3-戊酮、正己烷、环己烷、正庚烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氧六环、苯或甲苯中的一种或几种。
在本发明进一步优选的实施例中，上述溶剂的个数为0-3，优选0、0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0、0.5、1、2或3。
在本发明进一步优选的实施例中，所述酸式盐优选无水物。
在本发明进一步优选的实施例中，所述酸式盐为晶型或无定型。
在本发明进一步优选的实施方案中，化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮的酸式盐为对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ、富马酸盐晶型Ⅰ、马来酸盐晶型Ⅰ、硝酸盐晶型Ⅰ、磷酸盐晶型Ⅰ、磷酸盐晶型ⅠI、L-酒石酸盐晶型Ⅰ、草酸盐晶型Ⅰ或苯磺酸盐晶型Ⅰ，其中：
(1)对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ，酸的个数为1，其X射线粉末衍射图谱包含位于2θ为14.57±0.2°、15.49±0.2°、16.23±0.2°、23.37±0.2°、24.37±0.2°处的衍射峰；
优选的，包含位于2θ为13.24±0.2°、14.57±0.2°、15.49±0.2°、16.23±0.2°、16.71±0.2°、19.66±0.2°、21.49±0.2°、23.13±0.2°、23.37±0.2°、24.37±0.2°处的衍射峰；
更优选的，包含位于2θ为5.44±0.2°、8.08±0.2°、12.13±0.2°、12.73±0.2°、13.24±0.2°、13.85±0.2°、14.57±0.2°、15.49±0.2°、16.23±0.2°、16.71±0.2°、17.43±0.2°、18.00±0.2°、18.96±0.2°、19.66±0.2°、20.62±0.2°、21.49±0.2°、22.51±0.2°、23.13±0.2°、23.37±0.2°、23.96±0.2°、24.37±0.2°、25.26±0.2°、25.55±0.2°、26.72±0.2°、27.88±0.2°、28.50±0.2°、29.33±0.2°、30.13±0.2°、35.20±0.2°、36.97±0.2°处的衍射峰；
进一步优选的，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线衍射峰如表1所示。
表1化合物的对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ的XRPD射线衍射数据
更进一步优选的，化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮的对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示；其DSC图谱基本如图2所示；其TGA图谱基本如图3所示。
(2)富马酸盐晶型Ⅰ，酸的个数为1，其X射线粉末衍射图谱包含位于2θ为11.11±0.2°、13.14±0.2°、14.38±0.2°、25.81±0.2°、26.16±0.2°处的衍射峰；
优选的，包含位于2θ为11.11±0.2°、13.14°±0.2°、14.38±0.2°、16.75±0.2°、17.94±0.2°、18.93±0.2°、21.92±0.2°、24.74±0.2°、25.81±0.2°、26.16±0.2°处的衍射峰；
更优选的，包含位于2θ为8.14±0.2°、8.47±0.2°、11.11±0.2°、13.14±0.2°、14.38±0.2°、16.40±0.2°、16.75±0.2°、17.10±0.2°、17.47±0.2°、17.94±0.2°、18.93±0.2°、19.17±0.2°、19.37±0.2°、20.81±0.2°、21.25±0.2°、21.92±0.2°、22.45±0.2°、22.74±0.2°、23.16±0.2°、23.34±0.2°、24.38±0.2°、24.74±0.2°、25.14±0.2°、25.81±0.2°、26.16±0.2°、26.55±0.2°、27.34±0.2°、29.13±0.2°、31.80±0.2°、34.03±0.2°处的衍射峰；
进一步优选的，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线衍射峰如表2所示。
表2化合物的富马酸盐晶型Ⅰ的XRPD射线衍射数据
更进一步优选的，化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮的富马酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示；其DSC图谱基本如图5所示；其TGA图谱基本如图6所示。
(3)马来酸盐晶型Ⅰ，酸的个数为1，其X射线粉末衍射图谱包含位于2θ为11.45±0.2°、13.03±0.2°、16.92±0.2°、24.40±0.2°、25.49±0.2°处的衍射峰；
优选的，包含位于2θ为10.73±0.2°、11.45±0.2°、13.03±0.2°、14.79±0.2°、16.92±0.2°、17.18±0.2°、18.47±0.2°、22.01±0.2°、24.40±0.2°、25.49±0.2°处的衍射峰；
更优选的，包含位于2θ为8.07±0.2°、10.73±0.2°、11.45±0.2°、13.03±0.2°、14.79±0.2°、16.20±0.2°、16.92±0.2°、17.18±0.2°、17.83±0.2°、18.47±0.2°、19.06±0.2°、19.35±0.2°、19.73±0.2°、22.01±0.2°、22.57±0.2°、22.88±0.2°、23.26±0.2°、23.72±0.2°、24.40±0.2°、25.49±0.2°、26.20±0.2°、27.65±0.2°、28.60±0.2°、30.10±0.2°、30.46±0.2°、32.71±0.2°、33.18±0.2°、33.63±0.2°、34.79±0.2°、40.53±0.2°处的衍射峰；
进一步优选的，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线衍射峰如表3所示。
表3化合物的马来酸盐晶型Ⅰ的XRPD射线衍射数据
更进一步优选的，化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮的马来酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示；其DSC图谱基本如图8所示；其TGA图谱基本如图9所示。
(4)硝酸盐晶型Ⅰ，其X射线粉末衍射图谱包含位于2θ为10.16±0.2°、12.75±0.2°、20.42±0.2°、23.68±0.2°、27.27±0.2°处的衍射峰；
优选的，包含位于2θ为10.16±0.2°、11.69±0.2°、12.06±0.2°、12.75±0.2°、15.38±0.2°、15.74±0.2°、20.42±0.2°、23.68±0.2°、24.45±0.2°、27.27±0.2°处的衍射峰；
更优选的，包含位于2θ为8.22±0.2°、10.16±0.2°、11.69±0.2°、12.06±0.2°、12.75±0.2°、13.52±0.2°、14.99±0.2°、15.38±0.2°、15.74±0.2°、16.14±0.2°、16.49±0.2°、17.22±0.2°、18.23±0.2°、18.85±0.2°、20.42±0.2°、20.77±0.2°、22.03±0.2°、22.89±0.2°、23.68±0.2°、24.45±0.2°、25.67±0.2°、26.17±0.2°、26.88±0.2°、27.27±0.2°、27.75±0.2°、28.86±0.2°、30.33±0.2°、31.96±0.2°、33.60±0.2°、34.92±0.2°处的衍射峰；
进一步优选的，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线衍射峰如表4所示。
表4化合物的硝酸盐晶型Ⅰ的XRPD射线衍射数据
更进一步优选的，化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮的硝酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱基本如图10所示；其DSC图谱基本如图11所示；其TGA图谱基本如图12所示。
(5)磷酸盐晶型Ⅰ，其X射线粉末衍射图谱包含位于2θ为11.50±0.2°、11.84±0.2°、12.63°±0.2、22.00±0.2°、24.72±0.2°处的衍射峰；
优选的，包含位于2θ为6.25±0.2°、11.50±0.2°、11.84±0.2°、12.63±0.2°、15.84±0.2°、21.59±0.2°、22.00±0.2°、24.72±0.2°、25.07±0.2°、28.58±0.2°处的衍射峰；
更优选的，包含位于2θ为6.25±0.2°、7.45±0.2°、9.92±0.2°、10.84±0.2°、11.50±0.2°、11.84±0.2°、12.63±0.2°、14.32±0.2°、15.02±0.2°、15.84±0.2°、16.50±0.2°、17.11±0.2°、18.27±0.2°、18.51±0.2°、19.20±0.2°、21.59±0.2°、22.00±0.2°、22.59±0.2°、22.88±0.2°、24.72±0.2°、25.07±0.2°、26.38±0.2°、27.30±0.2°、27.82±0.2°、28.58±0.2°、29.46±0.2°、30.68±0.2°、31.53±0.2°、33.70±0.2°、35.10±0.2°处的衍射峰；
进一步优选的，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线衍射峰如表5所示。
表5化合物的磷酸盐晶型Ⅰ的XRPD射线衍射数据
更进一步优选的，化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮磷酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱基本如图13所示；其DSC图谱基本如图14所示；其TGA图谱基本如图15所示。
(6)磷酸盐晶型IⅠ，其X射线粉末衍射图谱包含位于2θ为11.13±0.2°、13.44°±0.2、14.76±0.2°、22.44±0.2°、23.82±0.2°处的衍射峰；
优选的，包含位于2θ为6.70±0.2°、11.13±0.2°、11.49±0.2°、12.08±0.2°、13.44±0.2°、14.76±0.2°、19.16±0.2°、21.72±0.2°、22.44±0.2°、23.82±0.2°处的衍射峰；
更优选的，包含位于2θ为6.36±0.2°、6.70±0.2°、7.61±0.2°、11.13±0.2°、11.49±0.2°、12.08±0.2°、13.44±0.2°、14.76±0.2°、16.15±0.2°、16.36±0.2°、17.59±0.2°、18.34±0.2°、19.16±0.2°、20.96±0.2°、21.72±0.2°、22.44±0.2°、22.93±0.2°、23.82±0.2°、24.53±0.2°、25.20±0.2°、25.99±0.2°、26.73±0.2°、28.06±0.2°、28.28±0.2°、29.02±0.2°、30.33±0.2°、32.16±0.2°、34.55±0.2°、35.23±0.2°、37.90±0.2°处的衍射峰；
进一步优选的，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线衍射峰如表6所示。
表6化合物的磷酸盐晶型ⅠI的XRPD射线衍射数据
更进一步优选的，化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮磷酸盐晶型ⅠI的X-射线粉末衍射图谱基本如图16所示；其DSC图谱基本如图17所示；其TGA图谱基本如图18所示。
(7)L-酒石酸盐晶型Ⅰ，酸的个数为1，其X射线粉末衍射图谱包含位于2θ为9.49±0.2°、11.83±0.2°、13.76±0.2°、18.98±0.2°、24.01±0.2°处的衍射峰；
优选的，包含位于2θ为9.49±0.2°、11.83±0.2°、13.48±0.2°、13.76±0.2°、17.91±0.2°、18.98±0.2°、20.25±0.2°、21.28±0.2°、24.01±0.2°、24.69±0.2°处的衍射峰；
更优选的，包含位于2θ为6.67±0.2°、9.49±0.2°、11.83±0.2°、13.48±0.2°、13.76±0.2°、15.00±0.2°、16.65±0.2°、17.91±0.2°、18.98±0.2°、20.25±0.2°、21.28±0.2°、22.91±0.2°、24.01±0.2°、24.69±0.2°、25.87±0.2°、26.73±0.2°、27.16±0.2°、28.48±0.2°、29.44±0.2°、33.35±0.2°、35.26±0.2°处的衍射峰；
进一步优选的，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线衍射峰如表7所示。
表7化合物的L-酒石酸盐晶型Ⅰ的XRPD射线衍射数据
序号 2θ(±0.2°) d值 相对强度 序号 2θ(±0.2°) d值 相对强度
1 6.67 13.246 1.9％ 12 22.91 3.878 13.2％
2 9.49 9.315 53.9％ 13 24.01 3.703 72.2％
3 11.83 7.476 62.5％ 14 24.69 3.603 38.8％
4 13.48 6.564 69.9％ 15 25.87 3.441 18.4％
5 13.76 6.432 90.7％ 16 26.73 3.332 34.3％
6 15.00 5.903 33.9％ 17 27.16 3.281 20.5％
7 16.65 5.320 14.2％ 18 28.48 3.132 31.4％
8 17.91 4.948 86.9％ 19 29.44 3.032 15.7％
9 18.98 4.672 100.0％ 20 33.35 2.684 5.4％
10 20.25 4.383 43.7％ 21 35.26 2.543 2.9％
11 21.28 4.173 38.8％ - - - -
更进一步优选地，化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮L-酒石酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱基本如图19所示；其DSC图谱基本如图20所示；其TGA图谱基本如图21所示。
(8)草酸盐晶型Ⅰ，其X射线粉末衍射图谱包含位于2θ为9.84±0.2°、17.65±0.2°、20.98±0.2°、23.06±0.2°、24.51±0.2处的衍射峰；
优选的，包含位于2θ为6.57±0.2°、9.84±0.2°、12.32±0.2°、14.17±0.2°、15.61±0.2°、17.65±0.2°、20.98±0.2°、23.06±0.2°、24.51±0.2°、31.45±0.2°处的衍射峰；
进一步优选的，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线衍射峰如表8所示。
表8化合物的草酸盐晶型Ⅰ的XRPD射线衍射数据
序号 2θ(±0.2°) d值 相对强度
1 6.57 13.450 21.8％
2 9.84 8.981 40.6％
3 12.32 7.179 10.7％
4 14.17 6.246 12.8％
5 15.61 5.673 17.7％
6 17.65 5.021 100.0％
7 20.98 4.232 77.4％
8 23.06 3.854 30.0％
9 24.51 3.628 45.1％
10 31.45 2.842 20.3％
更进一步优选地，化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮草酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱基本如图22所示；其DSC图谱基本如图23所示。
(9)苯磺酸盐晶型Ⅰ，酸的个数为1，其X射线粉末衍射图谱包含位于2θ为14.57±0.2°、18.07±0.2°、19.13±0.2°、20.80±0.2°、24.72±0.2°处的衍射峰；
优选的，包含位于2θ为5.57±0.2°、12.63±0.2°、14.57±0.2°、15.50±0.2°、18.07±0.2°、19.13±0.2°、20.80±0.2°、23.07±0.2°、24.72±0.2°、26.02±0.2°处的衍射峰；
更优选的，包含位于2θ为5.57±0.2°、12.63±0.2°、14.57±0.2°、15.50±0.2°、18.07±0.2°、19.13±0.2°、20.80±0.2°、23.07±0.2°、24.72±0.2°、26.02±0.2°、30.20±0.2°处的衍射峰；
进一步优选的，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线衍射峰如表9所示。
表9化合物的苯磺酸盐晶型Ⅰ的XRPD射线衍射数据
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更进一步优选地，化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮苯磺酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱基本如图24所示；其DSC图谱基本如图25所示。
在本发明进一步优选的实施方案中，化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮的酸式盐为硫酸盐无定形，其X-射线粉末衍射图谱基本如图26所示。
另一方面，本发明还涉及一种制备化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮酸式盐的方法，具体包括如下步骤：
(1)称取适量的化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮游离碱，用溶剂1溶解；
(2)称取适量的酸，任选地，用溶剂2溶解；所述酸的量优选0.5-1.0当量；
(3)将上述两者混合，搅拌析晶，抽滤，真空干燥得到目标产物；
或者，
(1)称取适量的化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮游离碱，用溶剂1溶解；
(2)称取适量的酸，任选地，用溶剂2溶解；所述酸的量优选0.5-1.0当量；
(3)将上述两者混合，搅拌反应一段时间，加入溶剂3搅拌析晶，抽滤，真空干燥得到目标产物；
或者，
(1)称取适量的化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮游离碱，用溶剂1溶解；
(2)称取适量的酸，任选地，用溶剂2溶解；所述酸的量优选0.5-1.0当量；
(3)将上述两者混合，搅拌反应一段时间得到粗品，加入溶剂4继续打浆或重结晶，抽滤，真空干燥得到目标产物；
或者，
(1)称取适量的化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮游离碱，用溶剂1溶解；
(2)称取适量的酸，任选地，用溶剂2溶解；所述酸的量优选0.5-1.0当量；
(3)将上述两者混合，搅拌反应一段时间，加入溶剂5搅拌反应得到粗品，加入溶剂6继续打浆或重结晶，抽滤，真空干燥得到目标产物；
其中：
所述反应温度根据体系溶剂确定，优选为室温；
所述的溶剂1、溶剂2、溶剂3、溶剂4、溶剂5和溶剂6各自独立地选自水、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、冰醋酸、丙酮、丁酮、3-戊酮、正己烷、环己烷、正庚烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氧六环、苯或甲苯中的一种或多种；其中溶剂1和溶剂2使用时需互溶；
所述的酸选自硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、草酸、4-氨基水杨酸、环氨酸、苯磺酸或L-酒石酸；优选富马酸、马来酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸或L-酒石酸；更优选对甲苯磺酸。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的任一所示的化合物的酸式盐或其组合，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及任一所示的化合物的酸式盐，或其药物组合物在制备涉及或调节5-羟色胺受体、5-羟色胺转运蛋白和/或多巴胺受体的药物中的用途；优选在制备涉及或调节5-HT2A受体、5-羟色胺转运蛋白、多巴胺D1受体和/或多巴胺D2受体的药物中的用途，更优选在制备涉及或调节5-HT2A受体和/或多巴胺D2受体的药物中的用途。
本发明进一步涉及任一所示的化合物的酸式盐，或其药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途。
在本发明进一步优选的实施例中，所述神经精神类疾病选自抑郁症、焦虑症、痴呆症、精神分裂症、睡眠障碍、运动障碍、痴呆症患者的行为障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、偏头痛、多动症、强迫症、社交恐惧症、神经退行性疾病、双相情感障碍、创伤后应激综合征、成瘾性疾病、戒断综合征或注意力缺陷中的一种或多种，优选抑郁症、焦虑症、痴呆症、精神分裂症、睡眠障碍、运动障碍、痴呆症患者的行为障碍、神经退行性疾病或双相情感障碍中的任意一种或多种；所述的抑郁症例如重度抑郁症，所述的多动症例如注意力缺陷多动症。
发明的详细说明
“X选自A、B或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选(的)被烷基取代的环烷基”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括环烷基被烷基取代的情形和环烷基不被烷基取代的情形。
“药物组合物”指含有一种或多种本发明所述的化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学上/药学上可接受的载体或赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“药学上可接受的盐”指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本文所用的“多晶型”或“多晶型物”是指具有相同化学组成，但构成该晶体的分子、原子和或离子的不同空间排列的晶型。尽管多晶型物具有相同的化学组成，但它们的堆积和几何排列不同，并可能表现出不同的物理性质，如熔点、形状、颜色、密度、硬度、可形变性、稳定性、溶解度、溶出速率和类似性质。根据它们的温度-稳定性关系，两种固相之间的相对稳定性调换。这种化合物以不同晶格结构存在的现象被称作药物多晶型现象。
本发明公开或要求保护的晶体结构对等的晶体结构可能根据试验条件、纯度、设备和本领域技术人员已知的其他常用变量在合理误差范围内表现出类似但不完全相同的分析特性。相应地，本领域技术人员显而易见的是，可以在不背离本发明的范围和精神的情况下在本发明内做出各种修改和变动。在考虑本文公开的本发明的说明书和实践的基础上，本发明的其它实施方案是本领域技术人员显而易见的。申请人期望该说明书和实施例被视为示例性的，而非限制其范围。
“Ⅹ-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为Ⅹ射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度。当Ⅹ射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组Ⅹ射线粉末衍射图。
本领域普通技术人员公知，XRPD可能会因检测方法、条件和仪器的原因产生一定的位移和强度偏差。同一晶型的相同样品通常具有同样的主要XRPD特征峰，但可能存在一定操作误差，当由本领域普通技术人员，采用相应方法得到的同晶型样品采用相同的仪器和检测方法进行检测时，特征峰误差通常在±0.2°以内，然而不同技术人员使用不同仪器可能偶尔出现少数特征峰的误差超出该范围，如误差在±0.5°或±0.3°内均应认为属于相同晶型的XRPD特征峰。因此，作为本发明晶型的一个具体示例，其XRPD如图谱X所示，但普通技术人员了解的是，当关键特征峰位移2θ偏差在±0.5°、±0.3°或±0.2°以内，尤其在±0.2°左右时，均可以被认定为同一晶型，都可被解释为本发明保护范围之内。
另外对于前述的表及图中所显示的峰的绝对强度及相对强度可能由于多种因素、例如结晶固体的选择取向对Ⅹ射线光束的效果、粗大粒子的影响、所分析的物质的纯度或样品的结晶化度而产生变动。另外，峰位置亦可根据样品高度的变动而发生移位。进而，若使用不同波长进行测定，则依据布拉格式(nλ＝2dsinθ)获得不同的位移值，此种通过使用不同波长所获得的不同的XRPD图案也包含于本发明的范围。
“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为或埃。
“相对强度(I％)”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
“差示扫描量热分析或DSC”测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差可以是约5℃之内，通常在约3℃之内。当描述某个化合物具有某一给定的DSC峰或熔点时，指的是该DSC峰或熔点±5℃，基本上也将这种温度的变化考虑在内。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。
“热重分析(TGA)”是测定化合物的热稳定性的常见方法。在本发明中，TGA还可用来测定化合物的水合状态，测试过程中升温速率会对图谱产生一定的影响。TGA的误差可以是约±0.5质量％以内。
“无定型”、“无定形”或“无定形形式”是指物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间排列无周期性时形成的物质，其特征是具有漫射的不具尖峰的X射线粉末衍射图。无定型/形是固体物质的一种特殊的物理形式，其局部有序的结构特征，提示其与晶型物质有着千丝万缕的联系。
“当量”或其缩写“eq”，是按照化学反应的当量关系，以每步中所用基本原料为基准(1当量)，所需要的其他原材料的当量用量。
“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图或DSC图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。
在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/–1％，N+/–2％，N+/–3％，N+/–5％，N+/–7％，N+/–8％或N+/–10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/–”是指加或减。
“室温”指的是温度由10℃到40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由15℃到30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是温度由18℃到25℃。
有益效果
口服吸收性质良好，对于提高药物的药效、减少用药剂量、节省成本等方面具有重要意义。发明人发现，本发明化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮的酸式盐晶型在熔点、溶解度、吸湿性和/或固体稳定性等产品性能参数方面均表现良好，和/或在药代动力学研究中也显示出一定优势。特别是化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮对甲苯磺酸盐晶型I，不仅在吸湿潮解性能以及在高温或高湿条件下的固体稳定性能方面表现良好，且在药代动力学研究中也显示出明显优势，代谢性质有明显改善，包括具有良好的口服吸收特性、最大血药浓度Cmax、药时曲线下面积AUC(0-t)和口服生物利用度F等代谢参数，适合作为口服药物形式开发。
附图说明
图1为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ的XRPD图示。
图2为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ的DSC图示。
图3为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ的TGA图示。
图4为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮富马酸盐晶型Ⅰ的XRPD图示。
图5为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮富马酸盐晶型Ⅰ的DSC图示。
图6为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮富马酸盐晶型Ⅰ的TGA图示。
图7为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮马来酸盐晶型Ⅰ的XRPD图示。
图8为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮马来酸盐晶型Ⅰ的DSC图示。
图9为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮马来酸盐晶型Ⅰ的TGA图示。
图10为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮硝酸盐晶型Ⅰ的XRPD图示。
图11为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮硝酸盐晶型Ⅰ的DSC图示。
图12为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮硝酸盐晶型Ⅰ的TGA图示。
图13为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮磷酸盐晶型Ⅰ的XRPD图示。
图14为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮磷酸盐晶型Ⅰ的DSC图示。
图15为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮磷酸盐晶型Ⅰ的TGA图示。
图16为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮磷酸盐晶型ⅠI的XRPD图示。
图17为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮磷酸盐晶型ⅠI的DSC图示。
图18为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮磷酸盐晶型ⅠI的TGA图示。
图19为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮L-酒石酸盐晶型Ⅰ的XRPD图示。
图20为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮L-酒石酸盐晶型Ⅰ的DSC图示。
图21为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮L-酒石酸盐晶型Ⅰ的TGA图示。
图22为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮草酸盐晶型Ⅰ的XRPD图示。
图23为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮草酸盐晶型Ⅰ的DSC图示。
图24为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮苯磺酸盐晶型Ⅰ的XRPD图示。
图25为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮苯磺酸盐晶型Ⅰ的DSC图示。
图26为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮硫酸盐无定形的XRPD图示。
图27为(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ的DVS图示。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明教导的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮，以下简称化合物A，结构式为
其游离碱参照国际专利申请PCT/CN2021/122546中实施例1-A的制备方法制得。
化合物A的盐晶型研究
实验仪器：
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1、化合物A盐晶型的制备
1.1化合物A对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ的制备
在25mL圆底烧瓶中加入化合物A游离碱(413mg，0.9mmol)，异丙醇(4.0mL)，通入氮气，于室温下搅拌溶清。然后加入一水合对甲苯磺酸(144mg，0.76mmol)的异丙醇(1.0mL)溶液，室温搅拌反应1小时。抽滤，滤饼真空干燥3小时，得到类白色固体，其被鉴定为化合物A对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ(422mg)。
经检测分析，其具有如图1所示的XRPD图，如图2所示的DSC图及如图3所示的TGA图。
1.2化合物A富马酸盐晶型Ⅰ的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物A游离碱(1.01g，2.16mmol)，异丙醇(15.0mL)，通入氮气，于室温下搅拌溶清。然后加富马酸(246mg，2.12mmol)的异丙醇(10.0mL)溶液，室温搅拌反应4.5小时。抽滤，滤饼真空干燥5小时，得到类白色固体，其被鉴定为化合物A富马酸盐晶型Ⅰ(952mg)。
经检测分析，其具有如图4所示的XRPD图，如图5所示的DSC图及如图6所示的TGA图。
1.3化合物A马来酸盐晶型Ⅰ的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物A游离碱(1.01g，2.16mmol)，异丙醇(15.0mL)，通入氮气，于室温下搅拌溶清。然后加马来酸(242mg，2.07mmol)的异丙醇(10.0mL)溶液，室温搅拌反应4.5小时。抽滤，滤饼真空干燥5小时，得到类白色固体，其被鉴定为化合物A马来酸盐晶型Ⅰ(854mg)。
经检测分析，其具有如图7所示的XRPD图，如图8所示的DSC图及如图9所示的TGA图。
1.4化合物A硝酸盐晶型Ⅰ的制备
在25mL圆底烧瓶中加入化合物A游离碱(109mg，0.26mmol)，异丙醇(1.0mL)，通入氮气，于室温下搅拌溶清。然后加入1M的硝酸异丙醇溶液(0.2mL，0.2mmol)，室温搅拌反应3小时。抽滤，滤饼真空干燥5小时，得到类白色固体，其被鉴定为化合物A硝酸盐晶型Ⅰ(109.8mg)。
经检测分析，其具有如图10所示的XRPD图，如图11所示的DSC图及如图12所示的TGA图。
1.5化合物A磷酸盐晶型Ⅰ的制备
在25mL圆底烧瓶中加入化合物A游离碱(101.6mg，0.22mmol)，DMSO(1.0mL)，丙酮(1.0mL)，通入氮气，于室温下搅拌溶清。然后加入1M的磷酸水溶液(0.16mL，0.16mmol)，室温搅拌反应1小时，随后加入EA(3.0mL)和MTBE(5.0mL)，室温搅拌析晶2小时。抽滤，滤饼真空干燥2小时，得到类白色固体，其被鉴定为化合物A磷酸盐晶型Ⅰ(74mg)。
经检测分析，其具有如图13所示的XRPD图，如图14所示的DSC图及如图15所示的TGA图。
1.6化合物A磷酸盐晶型ⅠI的制备
在25mL圆底烧瓶中加入化合物A游离碱(410mg，0.89mmol)，丙酮(4.0mL)，通入氮气，于室温下搅拌溶清。然后加入1M的磷酸水溶液(0.75mL，0.75mmol)，室温搅拌反应1小时。抽滤，滤饼室温真空干燥3小时，得到类白色固体，其被鉴定为化合物A磷酸盐粗品(371mg)。
取上述粗品200mg，加入乙醇(3.0mL)，通入氮气，于室温下搅拌4小时。抽滤，室温真空干燥2小时，得到类白色固体，其被鉴定为化合物A磷酸盐晶型ⅠI(176mg)。
经检测分析，其具有如图16所示的XRPD图，如图17所示的DSC图及如图18所示的TGA图。
1.7化合物A L-酒石酸酸盐晶型Ⅰ的制备
在25mL圆底烧瓶中加入化合物A游离碱(104mg，0.25mmol)，丙酮(1.0mL)，通入氮气，于室温下搅拌溶清。然后加入L-酒石酸的丙酮溶液，室温搅拌反应1小时，随后加入MTBE(5.0mL)，室温搅拌析出固体，除去溶剂，得到化合物A L-酒石酸酸盐粗品，加入MTBE(3.0mL)，室温搅拌过夜。抽滤，室温真空干燥至恒重，得到淡黄色固体，其被鉴定为化合物AL-酒石酸酸盐晶型Ⅰ(70.3mg)。
经检测分析，其具有如图19所示的XRPD图，如图20所示的DSC图及如图21所示的TGA图。
1.8化合物A草酸盐晶型Ⅰ的制备
在25mL圆底烧瓶中加入化合物A游离碱(207mg，0.49mmol)，乙酸乙酯(2.0mL)，通入氮气，于室温下搅拌溶清。然后加入草酸(41.9mg，0.46mmol)的乙酸乙酯溶液(1.0mL)，室温搅拌反应半小时。抽滤，滤饼真空干燥3小时，得到类白色固体，其被鉴定为化合物A草酸盐晶型Ⅰ(157mg)。
经检测分析，其具有如图22所示的XRPD图，如图23所示的DSC图。
1.9化合物A苯磺酸盐晶型Ⅰ的制备
在25mL圆底烧瓶中加入化合物A游离碱(124mg，0.29mmol)，异丙醇(1.0mL)，通入氮气，于室温下搅拌溶清。然后加入苯磺酸(40.8mg，0.24mmol)的异丙醇溶液(1.0mL)，室温搅拌反应3小时。抽滤，滤饼真空干燥5小时，得到类白色固体，其被鉴定为化合物A苯磺酸盐晶型Ⅰ(71mg)。
经检测分析，其具有如图24所示的XRPD图，如图25所示的DSC图。
1.10化合物A硫酸盐无定形的制备
在25mL圆底烧瓶中加入化合物A自由碱(222mg，0.42mmol)，丁酮(2.0mL)通入氮气，于室温下搅拌溶清。向上述溶液中加入1M硫酸水溶液(0.2mL，0.4mmol)，室温搅拌反应0.5小时。然后加入MTBE(1.0mL)，搅拌析晶。抽滤，室温真空干燥3小时，得到类白色固体，其被鉴定为化合物A硫酸盐无定形(117.2mg)。
经检测分析，其具有如图26所示的XRPD图。
2、溶解度实验
2.1实验目的：
考察化合物A游离碱及不同盐晶型在水中的溶解度。
2.2实验方案：
称取过量化合物A游离碱、对甲苯磺酸盐晶型I、富马酸盐晶型I、马来酸盐晶型I、磷酸盐晶型I和草酸盐晶型I样品分别放置于不同10mL离心管中，加入1mL去离子水，封口膜密闭，恒温摇床37℃，150rpm摇晃24h后，过0.45μm有机滤头后稀释进样，HPLC分析。
2.2实验结果：溶解度结果如下表3.1所示：
表3.1化合物A游离碱及不同盐晶型在水中的溶解度
样品名称 溶解度(mg/mL)
游离碱 0.08
对甲苯磺酸盐晶型I 1.28
富马酸盐晶型I 0.96
马来酸盐晶型I 4.66
磷酸盐晶型I 13.22
草酸盐晶型I 8.70
2.4实验结论：
由表中的数据可知，化合物A成盐后在水介质中的溶解度均有明显提高。
3、固体稳定性实验
3.1实验目的：
考察化合物A对甲苯磺酸盐晶型I在高温、高湿条件下的物理化学稳定性。
3.2实验方案：
称取适量化合物A对甲苯磺酸盐晶型I，分别置于称量皿中，准备两份样品，一份敞口，一份密闭，放置在60℃稳定性试验箱中10天；高湿样品敞口放置于RH90％的干燥皿中，放置10天。所有样品在0天、3天、7天及10天时混合均匀后取样，甲醇溶解后，HPLC有关物质方法检测含量及杂质变化情况，另外分别检测样品前后的XRPD图谱进行对比分析。
3.3实验结果：稳定性结果如下表3.2所示：
表3.2化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的稳定性结果
3.4实验结论：
以上数据表明，本发明的化合物A对甲苯磺酸盐晶型I在高温敞口、高温密闭和高湿条件下均具有良好的稳定性，且XRPD图谱未发生改变。
4、引湿性实验
4.1实验目的：
考察化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的吸湿潮解性能。
4.2实验方案：
在室温25℃条件下，将化合物A对甲苯磺酸盐晶型I 40.48mg置于DVS样品盘内进行测试。另外分别检测样品前后的XRPD图谱进行对比分析。
4.3实验结果：
化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的DVS图如图27所示，图中两条曲线分别代表吸附曲线和解吸曲线，由于解吸时可能存在滞后现象，导致两条曲线不重合。图27显示样品在相对湿度(RH)为0％-80％之间，随着湿度的增加，质量变化ΔW％小于2％，表明样品略有引湿性。
4.4实验结论：
化合物A对甲苯磺酸盐晶型I在RH 80％，25℃条件下的引湿增重在0.2％-2％之间，略有引湿性，且XRPD图谱未发生改变，晶型稳定。
5、药代动力学实验
5.1试验目的：
对小鼠进行口服灌胃和静脉给药，测定化合物A对甲苯磺酸盐晶型I在小鼠中的血药浓度，计算PK参数，对其进行药代动力学评价。
5.2试验材料：
(1)试验样品：本发明化合物A对甲苯磺酸盐晶型I，自制；ITI-007(对甲苯磺酸盐)，市售。
(2)试验动物：ICR小鼠，SPF级，雄性，上海斯莱克实验动物有限责任公司。
5.3试验方案：
化合物采用静脉注射和口服灌胃给药，静脉注射给药剂量为2mg/kg，口服给药剂量为15mg/kg，将ICR小鼠按体重分层后随机分组，每组3只小鼠，试验前过夜禁食。按照设定的剂量和时间给药，在0、0.033、0.083、0.5、1、2、4、6和8小时，于小鼠下颌静脉或隐静脉取血250μL至含有抗凝剂肝素钠的样品管并置于湿冰中，4000r·min-1离心10min，分离血浆进行LC-MS分析。
5.4试验结果与分析：
将所测得的血药浓度-时间数据代入Winnonlin 8.2程序计算主要药动学参数。具体结果如下表3.3所示。
表3.3小鼠药代动力学实验结果
5.5试验结论：
从表中小鼠药代实验结果可以看出，本发明化合物A对甲苯磺酸盐和ITI-007(对甲苯磺酸盐)对比，前者具有良好的口服吸收特性，最大血药浓度Cmax、药时曲线下面积AUC(0-t)和口服生物利用度F等代谢参数均明显提升，代谢性质得到明显改善。口服吸收性质良好在提高药物的药效、减少用药剂量、节省成本等方面都具有重要的意义。

Claims (10)

1.化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐为硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、4-氨基水杨酸盐、环氨酸盐、苯磺酸盐或L-酒石酸盐，优选富马酸盐、马来酸盐、硝酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐或L-酒石酸盐，更优选对甲苯磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐为晶型，优选为对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ、富马酸盐晶型Ⅰ、马来酸盐晶型Ⅰ、硝酸盐晶型Ⅰ、磷酸盐晶型Ⅰ、磷酸盐晶型ⅠI、L-酒石酸盐晶型Ⅰ、草酸盐晶型Ⅰ或苯磺酸盐晶型Ⅰ，其中：
所述对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为14.57±0.2°、15.49±0.2°、16.23±0.2°、23.37±0.2°、24.37±0.2°处的衍射峰；
所述富马酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为11.11±0.2°、13.14±0.2°、14.38±0.2°、25.81±0.2°、26.16±0.2°处的衍射峰；
所述马来酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为11.45±0.2°、13.03±0.2°、16.92±0.2°、24.40±0.2°、25.49±0.2°处的衍射峰；
所述硝酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为10.16±0.2°、12.75±0.2°、20.42±0.2°、23.68±0.2°、27.27±0.2°处的衍射峰；
所述磷酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为11.50±0.2°、11.84±0.2°、12.63°±0.2、22.00±0.2°、24.72±0.2°处的衍射峰；
所述磷酸盐晶型ⅠI的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为11.13±0.2°、13.44°±0.2、14.76±0.2°、22.44±0.2°、23.82±0.2°处的衍射峰；
所述L-酒石酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为9.49±0.2°、11.83±0.2°、13.76±0.2°、18.98±0.2°、24.01±0.2°处的衍射峰；
所述草酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为9.84±0.2°、17.65±0.2°、20.98±0.2°、23.06±0.2°、24.51±0.2°处的衍射峰；
所述苯磺酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为14.57±0.2°、18.07±0.2°、19.13±0.2°、20.80±0.2°、24.72±0.2°处的衍射峰。
3.根据权利要求1或2所述的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐为对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ、富马酸盐晶型Ⅰ、马来酸盐晶型Ⅰ、硝酸盐晶型Ⅰ、磷酸盐晶型Ⅰ、磷酸盐晶型ⅠI、L-酒石酸盐晶型Ⅰ、草酸盐晶型Ⅰ或苯磺酸盐晶型Ⅰ，其中：
所述对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为13.24±0.2°、14.57±0.2°、15.49±0.2°、16.23±0.2°、16.71±0.2°、19.66±0.2°、21.49±0.2°、23.13±0.2°、23.37±0.2°、24.37±0.2°处的衍射峰；
所述富马酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为11.11±0.2°、13.14°±0.2°、14.38±0.2°、16.75±0.2°、17.94±0.2°、18.93±0.2°、21.92±0.2°、24.74±0.2°、25.81±0.2°、26.16±0.2°处的衍射峰；
所述马来酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为10.73±0.2°、11.45±0.2°、13.03±0.2°、14.79±0.2°、16.92±0.2°、17.18±0.2°、18.47±0.2°、22.01±0.2°、24.40±0.2°、25.49±0.2°处的衍射峰；
所述硝酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为10.16±0.2°、11.69±0.2°、12.06±0.2°、12.75±0.2°、15.38±0.2°、15.74±0.2°、20.42±0.2°、23.68±0.2°、24.45±0.2°、27.27±0.2°处的衍射峰；
所述磷酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为6.25±0.2°、11.50±0.2°、11.84±0.2°、12.63±0.2°、15.84±0.2°、21.59±0.2°、22.00±0.2°、24.72±0.2°、25.07±0.2°、28.58±0.2°处的衍射峰；
所述磷酸盐晶型ⅠI的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为6.70±0.2°、11.13±0.2°、11.49±0.2°、12.08±0.2°、13.44±0.2°、14.76±0.2°、19.16±0.2°、21.72±0.2°、22.44±0.2°、23.82±0.2°处的衍射峰；
所述L-酒石酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为9.49±0.2°、11.83±0.2°、13.48±0.2°、13.76±0.2°、17.91±0.2°、18.98±0.2°、20.25±0.2°、21.28±0.2°、24.01±0.2°、24.69±0.2°处的衍射峰；
所述草酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为6.57±0.2°、9.84±0.2°、12.32±0.2°、14.17±0.2°、15.61±0.2°、17.65±0.2°、20.98±0.2°、23.06±0.2°、24.51±0.2°、31.45±0.2°处的衍射峰；
所述苯磺酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.57±0.2°、12.63±0.2°、14.57±0.2°、15.50±0.2°、18.07±0.2°、19.13±0.2°、20.80±0.2°、23.07±0.2°、24.72±0.2°、26.02±0.2°处的衍射峰。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐为对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ、富马酸盐晶型Ⅰ、马来酸盐晶型Ⅰ、硝酸盐晶型Ⅰ、磷酸盐晶型Ⅰ、磷酸盐晶型ⅠI、L-酒石酸盐晶型Ⅰ、草酸盐晶型Ⅰ或苯磺酸盐晶型Ⅰ，其中：
所述对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.44±0.2°、8.08±0.2°、12.13±0.2°、12.73±0.2°、13.24±0.2°、13.85±0.2°、14.57±0.2°、15.49±0.2°、16.23±0.2°、16.71±0.2°、17.43±0.2°、18.00±0.2°、18.96±0.2°、19.66±0.2°、20.62±0.2°、21.49±0.2°、22.51±0.2°、23.13±0.2°、23.37±0.2°、23.96±0.2°、24.37±0.2°、25.26±0.2°、25.55±0.2°、26.72±0.2°、27.88±0.2°、28.50±0.2°、29.33±0.2°、30.13±0.2°、35.20±0.2°、36.97±0.2°处的衍射峰；
所述富马酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为8.14±0.2°、8.47±0.2°、11.11±0.2°、13.14±0.2°、14.38±0.2°、16.40±0.2°、16.75±0.2°、17.10±0.2°、17.47±0.2°、17.94±0.2°、18.93±0.2°、19.17±0.2°、19.37±0.2°、20.81±0.2°、21.25±0.2°、21.92±0.2°、22.45±0.2°、22.74±0.2°、23.16±0.2°、23.34±0.2°、24.38±0.2°、24.74±0.2°、25.14±0.2°、25.81±0.2°、26.16±0.2°、26.55±0.2°、27.34±0.2°、29.13±0.2°、31.80±0.2°、34.03±0.2°处的衍射峰；
所述马来酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为8.07±0.2°、10.73±0.2°、11.45±0.2°、13.03±0.2°、14.79±0.2°、16.20±0.2°、16.92±0.2°、17.18±0.2°、17.83±0.2°、18.47±0.2°、19.06±0.2°、19.35±0.2°、19.73±0.2°、22.01±0.2°、22.57±0.2°、22.88±0.2°、23.26±0.2°、23.72±0.2°、24.40±0.2°、25.49±0.2°、26.20±0.2°、27.65±0.2°、28.60±0.2°、30.10±0.2°、30.46±0.2°、32.71±0.2°、33.18±0.2°、33.63±0.2°、34.79±0.2°、40.53±0.2°处的衍射峰；
所述硝酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为8.22±0.2°、10.16±0.2°、11.69±0.2°、12.06±0.2°、12.75±0.2°、13.52±0.2°、14.99±0.2°、15.38±0.2°、15.74±0.2°、16.14±0.2°、16.49±0.2°、17.22±0.2°、18.23±0.2°、18.85±0.2°、20.42±0.2°、20.77±0.2°、22.03±0.2°、22.89±0.2°、23.68±0.2°、24.45±0.2°、25.67±0.2°、26.17±0.2°、26.88±0.2°、27.27±0.2°、27.75±0.2°、28.86±0.2°、30.33±0.2°、31.96±0.2°、33.60±0.2°、34.92±0.2°处的衍射峰；
所述磷酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为6.25±0.2°、7.45±0.2°、9.92±0.2°、10.84±0.2°、11.50±0.2°、11.84±0.2°、12.63±0.2°、14.32±0.2°、15.02±0.2°、15.84±0.2°、16.50±0.2°、17.11±0.2°、18.27±0.2°、18.51±0.2°、19.20±0.2°、21.59±0.2°、22.00±0.2°、22.59±0.2°、22.88±0.2°、24.72±0.2°、25.07±0.2°、26.38±0.2°、27.30±0.2°、27.82±0.2°、28.58±0.2°、29.46±0.2°、30.68±0.2°、31.53±0.2°、33.70±0.2°、35.10±0.2°处的衍射峰；
所述磷酸盐晶型ⅠI的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为6.36±0.2°、6.70±0.2°、7.61±0.2°、11.13±0.2°、11.49±0.2°、12.08±0.2°、13.44±0.2°、14.76±0.2°、16.15±0.2°、16.36±0.2°、17.59±0.2°、18.34±0.2°、19.16±0.2°、20.96±0.2°、21.72±0.2°、22.44±0.2°、22.93±0.2°、23.82±0.2°、24.53±0.2°、25.20±0.2°、25.99±0.2°、26.73±0.2°、28.06±0.2°、28.28±0.2°、29.02±0.2°、30.33±0.2°、32.16±0.2°、34.55±0.2°、35.23±0.2°、37.90±0.2°处的衍射峰；
所述L-酒石酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为6.67±0.2°、9.49±0.2°、11.83±0.2°、13.48±0.2°、13.76±0.2°、15.00±0.2°、16.65±0.2°、17.91±0.2°、18.98±0.2°、20.25±0.2°、21.28±0.2°、22.91±0.2°、24.01±0.2°、24.69±0.2°、25.87±0.2°、26.73±0.2°、27.16±0.2°、28.48±0.2°、29.44±0.2°、33.35±0.2°、35.26±0.2°处的衍射峰；
所述苯磺酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.57±0.2°、12.63±0.2°、14.57±0.2°、15.50±0.2°、18.07±0.2°、19.13±0.2°、20.80±0.2°、23.07±0.2°、24.72±0.2°、26.02±0.2°、30.20±0.2°处的衍射峰。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐为对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ、富马酸盐晶型Ⅰ、马来酸盐晶型Ⅰ、硝酸盐晶型Ⅰ、磷酸盐晶型Ⅰ、磷酸盐晶型ⅠI、L-酒石酸盐晶型Ⅰ、草酸盐晶型Ⅰ或苯磺酸盐晶型Ⅰ，其中：
所述对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示；
所述富马酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示；
所述马来酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示；
所述硝酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱基本如图10所示；
所述磷酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱基本如图13所示；
所述磷酸盐晶型ⅠI的X-射线粉末衍射图谱基本如图16所示；
所述L-酒石酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱基本如图19所示；
所述草酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱基本如图22所示；
所述苯磺酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱基本如图24所示。
6.根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐为无定形，优选硫酸盐无定形，其X-射线粉末衍射图谱基本如图26所示。
7.制备权利要求1-6中任一项所述酸式盐的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
(1)称取适量的化合物(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氢-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯[1,2,3-脱]喹喔啉-2(3H)-酮游离碱，用溶剂1溶解；
(2)称取适量的酸，任选地，用溶剂2溶解；所述酸的量优选0.5-1.0当量；
(3)将上述两者混合，搅拌析晶，抽滤，真空干燥得到目标产物；
或将上述两者混合，搅拌反应一段时间，加入溶剂3搅拌析晶，抽滤，真空干燥得到目标产物；
或将上述两者混合，搅拌反应一段时间得到粗品，加入溶剂4继续打浆或重结晶，抽滤，真空干燥得到目标产物；
或将上述两者混合，搅拌反应一段时间，加入溶剂5搅拌反应得到粗品，加入溶剂6继续打浆或重结晶，抽滤，真空干燥得到目标产物；
其中：
所述的溶剂1、溶剂2、溶剂3、溶剂4、溶剂5和溶剂6各自独立地选自水、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、冰醋酸、丙酮、丁酮、3-戊酮、正己烷、环己烷、正庚烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氧六环、苯或甲苯中的一种或多种；其中溶剂1和溶剂2使用时需互溶；
所述的酸选自硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、草酸、4-氨基水杨酸、环氨酸、苯磺酸或L-酒石酸；优选富马酸、马来酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸或L-酒石酸；更优选对甲苯磺酸。
8.一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的权利要求1-6中任一项所示的酸式盐或其组合，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
9.根据权利要求1-6中任一项所示的酸式盐，或权利要求8所述的药物组合物在制备涉及或调节5-羟色胺受体、5-羟色胺转运蛋白和/或多巴胺受体的药物中的用途；优选在制备涉及或调节5-HT2A受体、5-羟色胺转运蛋白、多巴胺D1受体和/或多巴胺D2受体的药物中的用途，更优选在制备涉及或调节5-HT2A受体和/或多巴胺D2受体的药物中的用途。
10.根据权利要求1-6中任一项所示的酸式盐，或权利要求8所述的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途，所述神经精神类疾病选自抑郁症、焦虑症、痴呆症、精神分裂症、睡眠障碍、运动障碍、痴呆症患者的行为障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、偏头痛、多动症、强迫症、社交恐惧症、神经退行性疾病、双相情感障碍、创伤后应激综合征、成瘾性疾病、戒断综合征或注意力缺陷中的一种或多种，优选抑郁症、焦虑症、痴呆症、精神分裂症、睡眠障碍、运动障碍、痴呆症患者的行为障碍、神经退行性疾病或双相情感障碍中的任意一种或多种；所述的抑郁症例如重度抑郁症，所述的多动症例如注意力缺陷多动症。
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