CN116528872A - 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的结晶形式及其制备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了5‑氟‑1‑(4‑氟‑3‑(4‑(嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑羰基)苄基)喹唑啉‑2,4(1H,3H)‑二酮的结晶形式及其制备方法。

Description

5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑 啉-2,4(1H,3H)-二酮的结晶形式及其制备
技术领域
本发明涉及5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的结晶形式及其制备。
背景技术
多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)催化由NAD+向目标蛋白分子上添加多聚(ADP-核糖)，是修复DNA过程的重要组成部分。这个过程对保持DNA及染色体的完整和稳定至关重要，是保证哺乳类细胞存活的重要保障。细胞内的绝大多数ADP-核糖聚合活力是由PARP-1催化而成，虽然PARP-2和其他亚型也有这种功能。敲除PARP-1的小鼠不具备单链DNA损伤修复功能(Krishnakumar R和Kraus WL，Mol Cell，2010，39(1):8-24)。同时，具有DNA修复缺失功能的癌细胞，例如BRCA1(乳腺癌1)或BRCA2(乳腺癌2)缺失型癌细胞，对PARP抑制剂格外敏感。目前已有多个PARP抑制剂，包括Olaparib，批准上市用于治疗BRCA突变卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等。显示PARP抑制剂能用作抗癌药物有效地治疗多种癌症。
用PARP抑制剂来治疗癌症主要基于两种机制。其一，由于快速增长，癌症细胞DNA复制远远高于正常细胞。因此能导致DNA损伤的药物会有选择地造成癌细胞的死亡。但由于DNA修复酶如PARP的存在，这类药物的药性不能充分发挥。因此PARP抑制剂与常用的DNA损伤类化疗抗癌药物结合使用，由于其对DNA修复的抑制，可以产生协同效应，从而极大地增强DNA损伤类抗癌药物如替莫唑胺(Temozolamide，TMZ)的药效。其二，对有DNA修复缺陷的癌细胞，比如BRCA1或BRCA2缺失的三重阴性乳腺癌等癌细胞，PARP抑制剂能独立地作为抗癌药物，直接杀死这些细胞(合成致死，Synthetic lethality)。
WO2012130166A1和WO2017167251公开了5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法。
仍需要替代的或改良的合成制备方法，特别是对大规模的、环保的生产而言。另外，期望获得适合于生产工艺的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的物理上稳定的形式。
发明内容
本发明提供5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的结晶形式。
在一个或多个实施方案中，本发明提供5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的晶型I、II、III、V、VI、IX、X、XI、VIII、XII和“VIII”，或其中两种或两种以上晶型的混合物，如I和II的混合物、I与XI的混合物、II与IX的混合物等。
本发明还提供5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的晶型I、II、III、V、VI、IX、X、XI、VIII、XII或“VIII”，或其中两种或两种以上晶型的混合物，如I和II的混合物、I与XI的混合物、II与IX的混合物，在制备治疗或预防因为PARP活性异常而引起的临床病症，尤其是本文所述的癌症的药物中的应用。
本发明还提供5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮晶型VIII的制备方法，以及其它晶型I、II、III、V、VI、IX、X、XI、XII和“VIII”的制备方法。
本发明还提供一种药物的制备方法，该方法包括混合本发明晶型VIII和药学上可接受的载体或赋形剂的步骤。优选地，该方法还包括将所得混合物制片或制粒的步骤。
附图说明
图1显示晶型VIII的XRPD图。
图2显示晶型VIII的DSC图。
图3显示晶型VIII的TGA。
图4显示晶型VIII的DVS。
图5显示晶型I的XRPD图。
图6显示晶型I的DSC图。
图7显示晶型I的TGA。
图8显示晶型II的XRPD图。
图9显示晶型II的DSC图。
图10显示晶型II的TGA。
图11显示晶型II的DVS。
图12显示晶型III的XRPD图。
图13显示晶型III的DSC图。
图14显示晶型III的TGA。
图15显示晶型V的XRPD图。
图16显示晶型V的DSC图。
图17显示晶型V的TGA。
图18显示晶型V的DVS。
图19显示晶型VI的XRPD图。
图20显示晶型VI的DSC图。
图21显示晶型VI的TGA。
图22显示晶型VI的DVS。
图23显示晶型IX的XRPD图。
图24显示晶型IX的DSC图。
图25显示晶型IX的TGA。
图26显示晶型X的XRPD图。
图27显示晶型X的DSC图。
图28显示晶型X的TGA。
图29显示晶型XI的XRPD图。
图30显示晶型XI的DSC图。
图31显示晶型XI的TGA。
图32显示晶型“VIII”的XRPD图。
图33显示所有晶型的关系图。
图34显示化合物I-A的晶型VIII的单晶结构的不对称单元。
图35显示晶型VIII的a轴方向投影的水合物晶体结构模型示意图。
具体实施方式
I.一般性描述
在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对本发明各种实施方式的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本发明。以下对若干实施方式的描述是在理解本公开被视为所要求保护的主题的示例的情况下进行的，并且无意将所附权利要求限制于所示的特定实施方式。贯穿本公开使用的标题仅是为了方便而提供的，不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下示出的实施方式可以与在任何其他标题下示出的实施方式组合。
II.定义
除非上下文另有要求，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变体以开放的、包含性的含义来解释，即“包括但不仅限于”；同时，“包括”及其变体如“包含”也包括“主要由……组成”以及“由……组成”。
整个本说明书中对“一个实施方式”或“一实施方式”的引用意味着结合该实施方式描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方式中。因此，贯穿本说明书在各个地方出现的短语“在一个实施方式中”或“在一实施方式中”不一定都指的是同一实施方式。此外，特定特征、结构或特性可以在一个或多个实施方式中以任何适当的方式组合。
在整个说明书中提及“式I化合物”的实施方式包括本文公开的式和/或化合物的晶体、盐、共晶和溶剂化物形式。
本文公开的发明还意图包括通过用具有不同原子质量或质量数的原子取代一个或多个原子而进行同位素标记的式I的所有药学上可接受的化合物。可以并入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些放射性标记的化合物可用于帮助确定或测量化合物的有效性，例如，通过表征作用位点或作用方式，或对药理学上重要的作用位点的结合亲和力。某些同位素标记的式I化合物，例如并入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到它们易于并入以及现成的检测手段，放射性同位素氚(即3H)以及碳-14(即14C)特别适用于此目的。
用较重的同位素如氘(即2H)取代可以提供由更高的代谢稳定性所导致的某些治疗优势。例如，体内半衰期可能增加或剂量要求可能降低。因此，在一些情况下，较重的同位素可能是优选的。
用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的式I化合物的制备通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与下文所述的实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记试剂。
“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，其已被FDA或NMPA或其它相关机构批准为可接受用于人或家畜。
“药物组合物”是指本发明化合物以及本领域通常接受的用于递送生物活性化合物至哺乳动物(例如人类)的媒介物的制剂。此种媒介物包括为此的所有药学上可接受的赋形剂。
“有效量”或“治疗有效量”是指根据本发明的化合物的量，其当施用至有此需要的患者时，足以实现对于化合物具有效用的疾病状态、病症或障碍的治疗。这样的量将足以引起研究人员或临床医生所寻求的组织系统或患者的生物或医学反应。构成治疗有效量的根据本发明的化合物的量将根据诸如以下的因素而变化：化合物及其生物活性、用于施用的组合物、施用时间、施用途径、化合物排泄速率、治疗持续时间、所治疗的疾病状态或病症的类型及其严重程度、与本发明化合物组合或一致使用的药物、以及患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食。本领域普通技术人员可以根据他们自身的知识、现有技术以及本公开而常规地确定此种治疗有效量。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制其进展、或预防此术语所适用的障碍或病症，或此种障碍或病症的一种或多种症状。
“预防”是指导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。
术语“受试者”或“患者”是指已经为或将要为治疗、观察或实验对象的动物，例如哺乳动物(包括人)。本文描述的方法可用于人类治疗和/或兽医应用。在一些实施方式中，受试者是哺乳动物(或患者)。在一些实施方式中，受试者(或患者)是人、家畜(例如狗和猫)、农场动物(例如，牛、马、绵羊、山羊和猪)和/或实验室动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、狗和猴)。在一些实施方式中，受试者(或患者)是人。“有此需要的人(或患者)”是指可能患有或怀疑患有将受益于某些治疗的疾病或病症的人；例如，根据本申请用本文公开的化合物治疗。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
本文对“约”值或参数的提及包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方式。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。此外，单数形式“一”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“该化合物”包括多种此类化合物，并且提及“该测定”包括提及一种或多种测定以及本领域技术人员已知的其等同物。
“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指可用于制备适用于兽医或人类药物用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂量形式和其他物质。
“单位剂量形式”是适合作为受试者(例如，人类受试者和其他哺乳动物)的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的经计算以产生所需的治疗效果的活性物质，连同合适的药用赋形剂。
当提及例如XRPD图谱、DSC热谱图、DVS图或TGA图时，术语“基本上如......中所示”包括不一定与本文描述的那些相同，但当由本领域普通技术人员考虑时，落入实验误差或偏差的限度内的图谱、热谱图或图。
在一些实施方式中，就化合物的特定结晶形式而言，术语“基本上纯的”或“基本上不含”是指包含该结晶形式的组合物含有少于99％，少于95％，少于90％，少于85％，少于80％，少于75％，少于70％，少于65％，少于60％，少于55％，少于50％，少于40％，少于30％，少于20％，少于15％，少于10％，少于5％，或少于1％重量的其他物质，包括其他结晶形式和/或杂质。在一些实施方式中，“基本上纯的”或“基本上不含”是指不含其他物质(包括其他结晶形式和/或杂质)的物质。例如，杂质可包括副产物或来自化学反应的剩余试剂、污染物、降解产物、其他结晶形式、水和溶剂。
本发明中，对于晶型的特征粉末X射线衍射峰位置，角度位置(2θ)的容许误差为±0.2°。该误差在比较两个粉末X射线衍射图时使用。如果一张图的某个衍射峰被指定作为测定的峰位置±0.2°的一定的角度位置范围(2θ)，而另一张图的一个衍射峰被指定作为测定的峰值位置±0.2°的另一角度位置范围(2θ)，而且如果这些峰值范围重叠，则这两个峰被认为有相同的角度位置(2θ)。例如，如果一张图的衍射峰经测定位于5.20°，对比较来说，容许误差使该峰值可被指定在5.00°-5.40°的范围。若另一衍射图的对照峰经测定位于5.35°，对比较来说，容许误差使该峰被指定在5.15°-5.55°的范围。因为两个峰位范围之间存在重叠，故比较的两个峰被认为有相同的角度位置(2θ)。在一些实施方案中，角度位置(2θ)的容许误差为±0.1°。
III.结晶形式
本发明提供5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的结晶形式。本发明的结晶形式具有可适用于医学或药学用途的性质，包括但不限于生物利用度、稳定性、纯度和/或可制造性。
具体而言，本发明提供5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的晶型I、II、III、V、VI、VIII、IX、X、XI、XII和“VIII”，或其中两种或两种以上晶型的混合物，如晶型I和晶型II的混合物、晶型I与晶型XI的混合物、晶型II与晶型IX的混合物等。
晶型VIII
本发明化合物5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱包含在2θ＝6.7°±0.2°、11.0°±0.2°、22.2°±0.2°和25.7°±0.2°处的衍射峰(特征峰)。优选地，所述晶型的XRPD图谱还包含在2θ＝27.0°±0.2°处的衍射峰。任选地，所述晶型的XRPD图谱还包含在(a)10.5°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.9°±0.2°、20.7°±0.2°、23.3°±0.2°和29.7°±0.2°中的任意一处、任意两处、任意三处或三处以上、或全部位置上的衍射峰；或(b)在11.7°±0.2°、16.1°±0.2°、17.2°±0.2°和30.0°±0.2°中的任意一处、任意两处、任意三处或三处以上、或全部位置上的衍射峰。
在一些实施方案中，化合物5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的晶型为晶型VIII，其XRPD图谱包含在2θ＝6.7°±0.2°、10.5°±0.2°、11.0°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.9°±0.2°、20.7°±0.2°、22.2°±0.2°、23.3°±0.2°、25.7°±0.2°、27.0°±0.2°和29.7°±0.2°处的衍射峰。优选地，所述晶型VIII为二水合物。更优选地，所述晶型VIII的KF值为6％～10％，优选6.6％～9％。优选地，所述晶型VIII具有基本上如图1所示的XRPD图谱。在一些实施方案中，本发明的晶型VIII具有基本上如图2所示的DSC图。在一些实施方案中，本发明的晶型VIII具有基本上如图3所示的TGA图。在一些实施方案中，本发明的晶型VIII具有基本上如图4所示的DVS图。
在优选的实施方案中，本发明的晶型VIII具有下述(a)～(e)中的至少一项、任意两项、任意三项、任意四项或全部五项﹕
(a)具有基本上如图1所示的XRPD图谱；
(b)具有基本上如图2所示的DSC图；
(c)具有基本上如图3所示的TGA图；
(d)具有基本上如图4所示的DVS图；和
(e)具有基本上如图34所示的不对称单元示意图。
晶型VIII在低湿度(30％RH)下脱水，得到晶型“VIII”。晶型“VIII”的XRPD图谱包含在2θ＝6.8°±0.2°、10.9°±0.2°、11.7°±0.2°、16.1°±0.2°、17.2°±0.2°、22.1°±0.2°、25.8°±0.2°、27.2°±0.2°和30.0°±0.2°处的衍射峰。优选地，晶型“VIII”具有基本上如图32所示的XRPD图谱。
在更低的湿度条件下，例如＜30％RH，或为0％RH时，晶型VIII脱水得到晶型XII。
在特定的湿度条件下，晶型“VIII”和晶型XII又会逐渐转变成晶型VIII。
晶型I
本发明提供的晶型I的XRPD图谱包含在2θ＝5.2°±0.2°、6.6°±0.2°、13.3°±0.2°和19.9°±0.2°处的衍射峰(特征峰)。优选地，晶型I具有基本如图5所示的XRPD图谱。
本发明的晶型I可具有基本上如图6所示的DSC热谱图。
本发明的晶型I可具有基本上如图7所示的TGA图。
在一些实施方案中，本发明的晶型I具有下述(a)～(c)中的至少一项、任意两项或全部三项﹕
(a)具有基本上如图5所示的XRPD图谱；
(b)具有基本上如图6所示的DSC图；和
(c)具有基本上如图7所示的TGA图。
晶型II
本发明提供的晶型II的XRPD图谱包含在2θ＝10.6°±0.2°、11.0°±0.2°、15.5°±0.2°和16.8°±0.2°处的衍射峰。优选地，所述晶型II的XRPD图谱还包含在2θ＝20.8°±0.2°处的衍射峰。优选地，晶型II具有基本如图8所示的XRPD图谱。
本发明的晶型II可具有基本上如图9所示的DSC热谱图。
本发明的晶型II可具有基本上如图10所示的TGA图。
本发明的晶型II可具有基本上如图11所示的DVS图。
在一些实施方案中，本发明的晶型II具有下述(a)～(d)中的至少一项、任意两项、任意三项或全部四项：
(a)具有基本上如图8所示的XRPD图谱；
(b)具有基本上如图9所示的DSC图；
(c)具有基本上如图10所示的TGA图；和
(d)具有基本上如图11所示的DVS图。
晶型III
本发明提供的晶型III的XRPD图谱包含在2θ＝12.5°±0.2°、13.5°±0.2°、16.7°±0.2°和17.6°±0.2°处的衍射峰(特征峰)。优选地，所述晶型III的XRPD图谱还包含在2θ＝8.4°±0.2°、11.2°±0.2°和15.8°±0.2°处中的任意一处、任意两处或全部三处的衍射峰。优选地，所述晶型III具有基本如图12所示的XRPD图谱。
本发明的晶型III可具有基本上如图13所示的DSC热谱图。
本发明的晶型III可具有基本上如图14所示的TGA图。
在一些实施方案中，本发明的晶型III具有下述(a)～(c)中的至少一项、任意两项或全部三项：
(a)具有基本上如图12所示的XRPD图谱；
(b)具有基本上如图13所示的DSC图；和
(c)具有基本上如图14所示的TGA图。
晶型V
本发明提供的晶型V的XRPD图谱包含在2θ＝7.0°±0.2°、13.9°±0.2°、15.8°±0.2°和24.9°±0.2°处的衍射峰。优选地，晶型V具有基本如图15所示的XRPD图谱。
本发明的晶型V可具有基本上如图16所示的DSC热谱图。
本发明的晶型V可具有基本上如图17所示的TGA图。
本发明的晶型V可具有基本上如图18所示的DVS图。
在一些实施方案中，本发明的晶型V具有下述(a)～(d)中的至少一项、任意两项、任意三项或全部四项：
(a)具有基本上如图15所示的XRPD图谱；
(b)具有基本上如图16所示的DSC图；
(c)具有基本上如图17所示的TGA图；和
(d)具有基本上如图18所示的DVS图。
晶型VI
本发明提供的晶型VI的XRPD图谱包含在2θ＝12.8°±0.2°、13.3°±0.2°、14.0°±0.2°和17.3°±0.2°处的衍射峰。优选地，所述晶型VI的XRPD图谱还包含在2θ＝4.7°±0.2°、8.6°±0.2°、16.9°±0.2°和17.9°±0.2°处中的任意一处、任意两处、任意三处或全部四处的衍射峰。进一步优选地，所述晶型VI的XRPD图谱还包含在2θ＝8.4°±0.2°处的衍射峰。优选地，晶型VI具有基本上如图19所示的XRPD图谱。
本发明的晶型VI可具有基本上如图20所示的DSC热谱图。
本发明的晶型VI可具有基本上如图21所示的TGA图。
本发明的晶型VI可具有基本上如图22所示的DVS图。
在一些实施方案中，本发明的晶型VI具有下述(a)～(d)中的至少一项、任意两项、任意三项或全部四项﹕
(a)具有基本上如图19所示的XRPD图谱；
(b)具有基本上如图20所示的DSC图；
(c)具有基本上如图21所示的TGA图；和
(d)具有基本上如图22所示的DVS图。
晶型IX
本发明提供的晶型IX的XRPD图谱包含在2θ＝14.5°±0.2°、20.0°±0.2°、21.6°±0.2°和26.7°±0.2°处的衍射峰(特征峰)。优选地，所述晶型IX的XRPD图谱还包含在2θ＝12.1°±0.2°、12.4°±0.2°、14.9°±0.2°和21.1°±0.2°处中的任意一处、任意两处、任意三处或全部四处的衍射峰。优选地，所述晶型IX的XRPD图谱还包含在15.3°±0.2°、17.4°±0.2°、18.7°±0.2°、21.9°±0.2°和31.9°±0.2°处中的任意一处、任意两处、任意三处、任意四处或全部五处的衍射峰。优选地，所述晶型IX具有基本如图23所示的XRPD图谱。
本发明的晶型IX可具有基本上如图24所示的DSC热谱图。
本发明的晶型IX可具有基本上如图25所示的TGA图。
在一些实施方案中，本发明的晶型IX具有下述(a)～(c)中的至少一项、任意两项或全部三项：
(a)具有基本上如图23所示的XRPD图谱；
(b)具有基本上如图24所示的DSC图；和
(c)具有基本上如图25所示的TGA图。
晶型X
本发明提供的晶型X的XRPD图谱包含在2θ＝7.5°±0.2°、9.8°±0.2°、11.3°±0.2°和14.8°±0.2°处的衍射峰(特征峰)。优选地，所述晶型X的XRPD图谱还包含在2θ＝17.6°±0.2°处的衍射峰。优选地，所述晶型X具有基本如图26所示的XRPD图谱。
本发明的晶型X可具有基本上如图27所示的DSC热谱图。
本发明的晶型X可具有基本上如图28所示的TGA图。
在一些实施方案中，本发明的晶型X具有下述(a)～(c)中的至少一项、任意两项或全部三项：
(a)具有基本上如图26所示的XRPD图谱；
(b)具有基本上如图27所示的DSC图；和
(c)具有基本上如图28所示的TGA图。
晶型XI
本发明提供的晶型XI的XRPD图谱包含在2θ＝6.8°±0.2°、9.2°±0.2°、11.0°±0.2°和17.2°±0.2°处的衍射峰(特征峰)。优选地，所述晶型XI具有基本如图29所示的XRPD图谱。
本发明的晶型XI可具有基本上如图30所示的DSC图。
本发明的晶型XI可具有基本上如图31所示的TGA图。
在一些实施方案中，本发明的晶型XI具有下述(a)～(c)中的至少一项、任意两项或全部三项：
(a)具有基本上如图29所示的XRPD图谱；
(b)具有基本上如图30所示的DSC图；和
(c)具有基本上如图31所示的TGA图。
图33显示了本发明式I化合物的晶型关系，起始晶型为晶型VIII。晶型“VIII”为晶型VIII在低湿度(约30％RH)没有足够的水分平衡下脱水而成的暂态晶型，经过长时间的水分平衡后会进一步转变为晶型XII。晶型XII为晶型VIII在更低湿度(0～30％RH)下脱水而成的水合物晶型或无水晶型。在特定的湿度条件下，晶型“VIII”和晶型XII又会逐渐转变成晶型VIII。
晶型VIII在含有水的溶剂(DMSO水体系除外)中打浆会转化成晶型II。晶型I是在常用的有机溶剂中挥发得到，继续在25℃乙醇中打浆，可以得到晶型III。晶型VIII在乙醇中通过不同的结晶方式及条件能够分别得到晶型V、VI、IX和X，在甲醇中加热冷却得到晶型XI。
物理表征结果表明，晶型III、V、VI和IX为无水晶型，晶型I、II、VIII、“VIII”、X和XI为水合晶型，晶型XII是晶型VIII脱水之后的无水晶型，仅在低湿度时稳定存在。
竞争的结果表明，晶型V为优势无水晶型，晶型II为除DMSO水体系的优势水合晶型，在DMSO水体系中晶型VIII则为优势水合晶型。
物理稳定性结果表明，优势晶型V和II在加速和长期的条件下放置2周均没有晶型的变化。稳定性研究结果表明晶型VIII在长期的条件下是稳定的。
IV.水合物
本发明特别包括化合物5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的水合物。优选地，每分子该化合物结合1～2个水分子。更优选地，本发明提供的化合物5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮为二水合物，即每分子该化合物结合2个水分子。
优选地，本发明的水合物的KF值为6％～10％，优选6.6％～9％。
优选地，本发明的水合物的晶型为前述晶型I、II、VIII、“VIII”、X和XI，优选为晶型VIII或晶型“VIII”，更优选为晶型VIII。
本发明的水合物可在相对湿度为10％以上、优选30％以上、更优选40％以上的条件下稳定存储。通常，在低于40％的相对湿度且相对湿度不为0％的条件下，每分子本发明化合物结合的水分子少于2个；在40％的相对湿度或以上的条件下，每分子本发明化合物结合的水分子为2个，且能稳定存在。
V.制备方法
本发明提供化合物5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(式I)的制备方法，该方法包括：
(1)由下式IV化合物和式V化合物制备下式III化合物：
(2)水解式III化合物，获得式II化合物：
(3)使下式II化合物与式A化合物进行缩合反应，从而制备得到式I化合物：
优选地，步骤(1)中，式III化合物如下制备：
(a)在有机溶剂(如甲苯)中使式IV化合物与六甲基二硅胺烷在酸性条件下(例如在硫酸存在下)发生反应，制备得到含有下式IV-TMS的有机溶剂溶液(如甲苯溶液)；
(b)在有机溶剂(如环丁砜)的存在下混合式V化合物和步骤(a)获得的含式IV-TMS化合物的有机溶剂溶液，使其反应得到式III化合物。
优选地，式IV化合物与六甲基二硅胺烷的反应温度为105～120℃，优选112～120℃；反应时间为10～20小时。更优选地，将式IV所示的化合物溶于合适的有机溶剂(例如甲苯)中，加入六甲基二硅胺烷，随后滴加硫酸。混合液在例如约105～120℃(优选112～120℃)搅拌合适的时间(例如约10～20小时)直至固体完全溶解。将反应液冷却至合适的温度(例如约55～65℃)后浓缩反应液，得到含式IV-TMS化合物的有机溶剂(如甲苯)溶液。优选地，用于溶解式IV化合物的有机溶剂的体积是式IV化合物的5～6.5倍，如约6倍；式IV化合物与六甲基二硅胺烷的摩尔比可以为1﹕1.5到1﹕3，如大约1﹕2.5，式IV化合物与硫酸的摩尔比可以为12﹕1到8﹕1，如约10﹕1。
优选地，混合直接获得的未经纯化处理的含式IV-TMS化合物的有机溶剂溶液与式V化合物进行反应；优选地，步骤(b)中，混合所述式V化合物的环丁砜溶液与含IV-TMS化合物的有机溶剂(如甲苯)溶液，进行反应。混合可在35～45℃，如40℃左右进行。混合结束后，升温至反应温度，进行反应。反应温度可在95～105℃，反应时间(搅拌时间)可在10～30小时。在优选的实施方案中，通过HPLC分析取样进行工艺中控制，其中IPC限定为IV/(IV+III+II)≤10.0％，若IV/(IV+III+II)＞10.0％，继续搅拌，直至达到限定值。反应结束后，缓慢加入醇(如甲醇)，55～65℃下搅拌析晶，而后缓慢加入工艺水，20℃下继续搅拌，离心。滤饼用甲醇水溶液(2～3倍重量)漂洗，减压干燥滤饼10～30小时后，获得式III化合物。在优选的实施方案中，减压干燥的工艺控制为：IPC限定为KF≤2.0％，甲醇残留≤1.0％，若不符合限度要求，继续减压干燥，直至达到限定值。优选地，式V化合物与式IV化合物的摩尔比可为1﹕1到2﹕1，如约1.5﹕1。
步骤(2)中，优选地，将式III化合物加到无机碱(例如KOH或NaOH)水溶液与有机溶剂(例如甲醇或乙醇)的混合物中。通常，使用的无机碱与式III化合物的摩尔比为1.5﹕1～3.0﹕1，例如约2.3～2.5，有机溶剂的重量为式III化合物重量的约0.8～1.3倍，无机碱水溶液中的水的重量为式III化合物重量的约为2.8～3.5倍。可将所得混合液在合适的温度下(例如约30～50℃，优选30～40℃)搅拌合适的时间，例如约1～6小时，优选2～5小时。优选地，通过HPLC分析取样以进行工艺控制，其中，IPC限定：III/(II+III)≤0.8％，若III/(II+III)＞0.8％，适当延长反应时间，直至达到限定值。
反应结束后，加入合适量的水(III的重量的2.5～4倍)和甲醇(III的重量2～3倍)，在相同温度下将反应液的pH值调节至1.5～3(例如通过滴加无机酸的方式)，然后搅拌并缓慢降温至20～30℃。无机酸可以是盐酸，其浓度可根据实际情况确定，只要能将反应液的pH调至上述范围即可。搅拌结束后过滤，淋洗滤饼，例如可用甲醇和水(V:V，1:1)和甲醇依次淋洗，减压干燥，得到II。优选地，减压干燥的工艺控制为：IPC限定：KF≤0.5％，若不符合限度要求，继续减压干燥，直至达到限定值。
优选地，步骤(3)中，首先将式II化合物溶于合适的有机溶剂(例如乙酸乙酯)中。控制反应釜温度在15～25℃，将式II化合物的有机溶剂溶液加到反应釜中。然后将反应釜温度调整到20±2℃，加入合适的缩合剂(例如HATU、TBTU、HBTU以及T3P等)和合适的有机碱(例如NMM和DIPEA等)，然后将反应液升温至35～45℃，加入化合物A的有机溶剂(如乙酸乙酯)溶液，搅拌15～25小时。可用约10～20倍量(重量比)，如约16倍量的有机溶剂(如乙酸乙酯)溶解式II化合物。缩合剂与式II化合物的摩尔比可以为1﹕1～1﹕2.5，如约1﹕1.8；有机碱与式II化合物的摩尔比可以为1﹕2到1﹕4，例如约1﹕3。式A化合物与式II化合物的摩尔比可以为2﹕1到0.8﹕1，例如约1.2﹕1。通常，配制化合物A的有机溶剂溶液时，有机溶剂的重量可以是化合物A的2～4倍。优选地，反应过程中，通过HPLC进行工艺控制，其中，IPC限定为：II/(II+I)≤1.0％，若II/(II+I)＞1.0％，继续搅拌，如继续搅拌反应仍未达到限定值，则补加50％丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液后继续搅拌，直至达到限定值。反应结束后，在反应产物中加入纯化水(式A化合物重量的0.1～0.5倍)，搅拌1～3小时，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼。将湿品返釜，加入二甲亚砜(式A化合物重量的15～25倍)搅拌1～3小时，再加入纯化水(式A化合物重量1～5倍)和式I化合物的晶种，继续搅拌。用纯化水(式A化合物重量的3～6倍)漂洗滤饼，在50～60℃下真空减压干燥50～70小时，如60～70小时，可获得式I所示的化合物。真空减压干燥时，取样检测进行工艺控制，其中，IPC限定为：KF≤0.5％，若不符合限度要求，则继续干燥，直至达到限定值。在一些实施方案中，将式II化合物溶于乙酸乙酯中，控制反应釜温度在15～25℃，将式II化合物的乙酸乙酯溶液加到反应釜中，然后将反应釜温度调整到20±2℃，加入缩合剂丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液和有机碱二异丙基乙基胺，将反应液升温至35～45℃，加入化合物A的乙酸乙酯溶液，搅拌15～25小时；反应结束后，在反应产物中加入纯水，搅拌1～3小时，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，将湿品返釜，加入二甲亚砜搅拌1～3小时，再加入纯水和晶型VIII的晶种，继续搅拌4～6小时，用纯水漂洗滤饼，在50～60℃下真空减压干燥60～70小时，从而获得式I化合物。反应体系中各物质的用量或用量配比如前文所述。
在优选的实施方案中，在50～60℃下真空减压干燥50～70小时获得式I化合物后，还包括结晶步骤；优选地，结晶在三合一反应釜中在氮气氛围中进行。具体而言，所述结晶步骤包括：在三合一反应釜中打开氮气阀门，吹湿氮气18～22小时，由此可获得晶型VIII。
在优选的实施方案中，在三合一反应釜中进行结晶可包括如下步骤。具体而言，可在第一反应釜中混合式I化合物与二甲亚砜，在55～65℃下搅拌至澄清。二甲亚砜的用量可以是式I化合物重量的7～10倍，如约8倍。在第二反应釜中加入纯水和二甲亚砜，然后将第二反应釜的温度调至50±3℃后加入晶型VIII晶种；纯水的用量可以是式I化合物重量的12～20倍，二甲亚砜的用量可以是式I化合物重量的6～10倍，晶种的用量可以是式I化合物重量的0.003～0.007倍。将第一反应釜中的溶液缓慢转移至第二反应釜，搅拌至所得晶型与标准晶型一致，然后过滤，并用纯水淋洗滤饼直到二甲亚砜残留≤2000ppm。反应釜中真空减压干燥滤饼至KF≤8.0％，然后吹湿氮气至KF在6.6～9.0％之间且XRPD与标准品一致，从而获得晶型VIII。
在一些实施例中，由上述任一制备方法生产的产品都在本申请范围内。优选地，该产品含有晶型VIII，KF值为6％-10％，优选6.6％-9％。
VI.方法和应用
本发明的化合物为PARP抑制剂，因此，本发明化合物的各晶型和水合物可用于制备治疗或预防因为PARP活性异常而引起的临床病症的药物。
本文中，因PARP活性异常而引起的临床病症是指疾病或病症的发病机制和发展可以通过抑制PARP的活性来治疗或预防。
本文中，因PARP活性异常而引起的临床病症包括癌症和对PARP活性抑制有反应的其他疾病，例如过度的细胞死亡，包括中枢神经系统疾病，例如中风和神经退行性疾病。
因PARP活性异常而引起的癌症包括但不限于肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。
因此，本发明提供本发明水合物以及本发明所述的晶型I、II、III、V、VI、VIII、IX、X、XI、XII和“VIII”或其中两种或两种以上晶型的混合物在制备治疗或预防因为PARP活性异常而引起的临床病症，尤其是本文所述的癌症的药物中的应用。
在特别优选的实施方案中，本发明提供本发明所述的二水合物在制备治疗或预防因为PARP活性异常而引起的临床病症，尤其是本文所述的癌症的药物中的应用。
在特别优选的实施方案中，本发明提供本发明所述的晶型VIII作为原料药在制备治疗或预防因为PARP活性异常而引起的临床病症，尤其是本文所述的癌症的药物中的应用。
还提供的是用于制备治疗或预防因为PARP活性异常而引起的临床病症，例如癌症，尤其是本文所述的癌症的药物的本发明所述的水合物以及本发明所述的晶型I、II、III、V、VI、VIII、IX、X、XI、XII和“VIII”或其中两种或两种以上晶型的混合物，尤其是二水合物，以及晶型VIII、晶型“VIII”或晶型XII及其任意混合物。
还提供一种药物的制备方法，包括将本发明所述晶型或晶型混合物，尤其是晶型VIII，与药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。优选地，所述方法还包括制粒或压片的步骤。药学上可接受的载体或赋形剂的例子包括但不限于WO2016155655中所公开的载体或赋形剂；优选地，所述药物为WO2016155655所述的无定形固体分散剂。本文将其全部内容以引用的方式纳入本文。
下述阐明的实施例进一步说明了本文描述的实施方案，其不可被解释为本文描述的实施方案的范围限制。在本文描述的工艺中有用的化合物，起始材料和试剂，例如式V化合物，可以由商业来源获得，或使用本领域技术人员已知的方法制备。
实施例I：式I化合物的制备
实施例1
2-氟-5-((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸甲酯(III)的制备
制备IV-TMS：使用甲苯对反应釜进行除水处理，将IV(31.9kg，177.1mol)，甲苯(254kg，5.9V)，六甲基二硅胺烷(71.4kg，442.4mol)和硫酸(1.7kg，17.3mol)加入反应釜，加热至112～120℃回流反应16小时。控制温度低于65℃下减压浓缩，制备得IV-TMS甲苯溶液。
制备III：在40℃下，向IV-TMS甲苯溶液加入V的环丁砜溶液(264kg)，控制温度减压浓缩，而后升温至95～105℃，搅拌20小时后，降温，通过HPLC分析取样进行工艺中控制(IPC限定：IV/(IV+III+II)≤10.0％，若IV/(IV+III+II)＞10.0％，继续搅拌，直至达到限定值)。缓慢加入甲醇，55～65℃下搅拌析晶，而后控速缓慢加入工艺水，20℃下继续搅拌，离心。滤饼用甲醇水溶液(2.4倍重量比)漂洗，减压干燥滤饼20小时后，分析取样进行工艺中控制(IPC限定：KF≤2.0％，甲醇残留≤1.0％，若不符合限度要求，继续减压干燥，直至达到限定值)，制备得52.3kg的III，HPLC纯度为99.5％，收率为55％。
HPLC(std)：9.32min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.72(s,1H)，7.87(d,J＝6.8Hz,1H)，7.64(dd,J＝6,7Hz,2H)，7.32(t,J＝8.8Hz,1H)，7.00-7.09(m,2H)，5.33(s,2H)。
实施例2
2-氟-5-((5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸II的制备
反应釜氮气保护，在15～25℃下，将NaOH(12.7kg，317.5mol)加入水(142kg，3.0X)中，搅拌20～40分钟。随后加入甲醇(48.0kg，1.0X)，及5-氟-1-(4-氟-3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(III，47.0kg，135.7mol)。将混合液升温至30～40℃，搅拌2～4小时。通过HPLC分析取样以进行工艺中控制(IPC限定：III/(II+III)≤0.8％，若III/(II+III)＞0.8％，适当延长反应时间，直至达到限定值)。
反应结束后，加入甲醇(113kg，2.4X)和水(141kg，3.0X)，控温至30～40℃，缓慢滴加2N盐酸水溶液(162kg，3.5X)，将pH值调至1.5～3.0，搅拌并缓慢降温至20～30℃。过滤，滤饼用甲醇水(V:V，1:1)和甲醇依次淋洗，而后减压干燥，分析取样进行工艺中控制(IPC限定：KF≤0.5％，若不符合限度要求，继续减压干燥，直至达到限定值)，制备得II(44.4kg，HPLC纯度为100％，收率为98％)。
HPLC(std)：9.97min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.34(brs,1H)，11.73(s,1H)，7.84(d,J＝2Hz,1H)，7.66-7.61(m,1H)，7.82-7.63(m,2H)，7.27(t,J＝10.4Hz,1H)，7.10-7.03(m,2H)，5.32(s,2H)。
实施例3
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮二水合物
(I-A)的制备
合成：将化合物2-(哌嗪-1-基)嘧啶(A，23.15kg，141.0mol)溶于乙酸乙酯(121kg,3.0X)，15～25℃下搅拌，制得A的乙酸乙酯溶液备用。反应釜控温15～25℃，加入5-氟-1-(4-氟-3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(II，40.0kg，120.4mol)，乙酸乙酯(638kg，16.0X)，调整至20℃后，加入丙基磷酸酐50％乙酸乙酯溶液(139.2kg，218.7mol)，和二异丙基乙基胺(48.1kg，372.2mol)。将反应液升温至35～45℃，缓慢加入配制好的A的乙酸乙酯溶液，继续搅拌18～22小时。降温，取样HPLC检测(IPC：II/(II+I)≤1.0％，若II/(II+I)＞1.0％，如果继续搅拌反应仍未达到限定值则补加50％丙基磷酸酐乙酸乙酯溶液继续，直至达到限定值)。
反应结束后，加入纯化水(12kg，0.30X)，搅拌1～3小时，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼。将湿品返釜，加入二甲亚砜(840kg，21.0X)搅拌1～3小时，再加入纯化水(92kg，2.3X)和VIII晶种，继续搅拌。用纯化水(5.0X)漂洗滤饼。将湿品在50～60℃下真空减压干燥64小时，取样检测中控(IPC限定：KF≤0.5％，若不符合限度要求，需要继续干燥，直至达到限定值)，获得46.3kg的产物5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(I，产率﹕74％)，为类白色固体。
HPLC(std)：23.05min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.68(brs,1H)，8..39(d,J＝4.8Hz,2H)，7.42(t,J＝15.6Hz,1H)，7.32-7.27(m,3H)，7.04(t,J＝9.2Hz,2H)，6.68(t,J＝4.8Hz,1H)，5.32(s,2H)，3.82-3.81(m,2H)，3.70-3.64(m,4H)，3.24-3.22(m,2H)。
结晶：在反应釜R1中，将二甲亚砜(338kg，重量为式I化合物的8.0X，下同)加入到5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(I，42.0kg，87.8mol)中，在55～65℃下搅拌达澄清。在反应釜R2中，加入纯化水(672kg，16.0X)，二甲亚砜(372kg，8.9X)，调整R2内温至50℃后再加入VIII晶种(0.21kg，0.005X)。将R1中的溶液缓慢转移至R2，搅拌。通过XRPD分析取样供工艺中控制(IPC，与标准品晶型一致，否则继续搅拌，直至符合要求)。过滤，并用纯水淋洗滤饼。通过GC分析取样供工艺中控制(IPC，二甲亚砜残留≤2000ppm，否则继续用纯水淋洗，直至符合要求)。滤饼在三合一反应釜中，真空减压干燥，通过KF分析取样供工艺中控制(IPC，KF≤8.0％，否则继续干燥，直至符合要求)。打开氮气阀门，吹湿氮气，取样供工艺中控制(IPC，KF为6.6～9.0％，XRPD与标准品一致，否则继续吹湿氮气，直至符合要求)获得42.8kg目标化合物5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮二水合物(I-A，产率：94％)，为类白色粉末。
HPLC(std)：23.05min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.68(brs,1H)，8..39(d,J＝4.8Hz,2H)，7.42(t,J＝15.6Hz,1H)，7.32-7.27(m,3H)，7.04(t,J＝9.2Hz,2H)，6.68(t,J＝4.8Hz,1H)，5.32(s,2H)，3.82-3.81(m,2H)，3.70-3.64(m,4H)，3.24-3.22(m,2H)。
实施例II：式I化合物的晶型研究
1、仪器参数及测试方法
1)、X射线粉末衍射仪(XRPD，制造商Bruker，型号D8 advance)
称取大约10mg化合物均匀平铺在单晶硅样品架上，用XRPD来测试样品。所用具体的XRPD方法如下：
光管：Cu:K-Alpha
发生器：电压：40kV；电流：40mA；
扫描范围：3-40deg；
样品旋转速度：15rpm；
扫描速率：10deg/min。
2)、差示热扫描仪(DSC，制造商TA，型号Q2000)
称取大约1mg化合物至扎孔的铝盘中，用DSC来测试样品。实验中所用具体的DSC方法如下：10℃/min从室温加热至300℃。
3)、热重分析仪(TGA，制造商TA，型号Q5000IR)
称取大约5mg化合物至坩埚内，用TGA来测试样品。实验中所用具体的TGA方法如下：10℃/min从室温加热至300℃
4)、动态蒸气吸附仪(DVS，制造商SMS，型号Advantage-1)
大约10mg样品转移至DVS样品盘，在25℃下随着环境湿度的变化记录重量的变化。测试完DVS的样品也需要检测XRPD来判断晶型是否发生变化。使用如下参数：
平衡dm/dt：0.01％/min：(时间：10min最大180min)；
干燥：0％ RH，120min；
RH(％)测量梯度：10％；
RH(％)测量梯度范围：0％～90％～0％。
引湿性评价标准
引湿性分类 引湿增重*
潮解 吸收足量水分形成液体
极具引湿性 引湿增重不小于15％
有引湿性 引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性 引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性 引湿增重小于0.2％
*：在25℃/80％ RH下的引湿增重(中国药典9103药物引湿性试验指导原则)
5)、高效液相色谱条件
2、晶型筛选及结果
实施例4：式I-A化合物晶型VIII
采用XRPD，DSC，TGA和DVS来表征实施例3获得的式I-A化合物，其晶型为VIII。
图1显示了晶型VIII的XRPD图；图2示出了晶型VIII的DSC图；图3示出了晶型VIII的TGA；图4示出了晶型VIII的DVS。
实施例5：式I化合物晶型I
另外，称取大约20mg式I-A化合物(晶型VIII)至4mL透明玻璃瓶中，然后加入一定量下表所列溶剂得到轻微过饱和溶液，将混悬液过滤之后得到的滤液敞口放置在通风厨内缓慢挥发，盖上铝箔纸并扎孔防止污染。待挥发完全之后，将得到的固体在40℃下真空干燥过夜，并通过XRPD来判断其晶型变化。结果表明得到晶型I。
溶剂 晶型(干燥样品)
乙腈 I
丙酮 I
四氢呋喃 I
二氯甲烷 I
三氯甲烷 I
1,4-二氧六环 I
另外，在50℃下，先将200mg式I-A化合物(晶型VIII)在下列5mL二甲基甲酰胺中饱和，用针式过滤器过滤之后，取1mL至40mL透明玻璃瓶中，加入晶型I(四氢呋喃挥发)晶种之后得到略微混悬液，搅拌并缓慢滴加10mL环己烷至混悬液中，室温搅拌1小时后，将固液用离心机分离，得到的固体在40℃下真空干燥过夜之后通过XRPD来判断其晶型变化。XRPD结果表明，获得晶型I。从热分析结果来看，晶型I极有可能是水合物，其晶型转变温度在155℃，最终熔点为280℃左右。
图5显示了晶型I的XRPD图；图6示出了晶型I的DSC图；图7示出了晶型I的TGA。
实施例6：化合物I晶型II
称取大约200mg式I-A化合物(晶型VIII)至40mL透明玻璃瓶中，然后加入10mL丙酮：水(9:1，v/v)。得到的混悬液在50℃条件下磁力搅拌，于不同时间点取出部分固体，40℃下真空干燥过夜之后通过XRPD来判断其晶型变化。
根据XRPD结果，晶型II通过上述方法获得，晶体呈针状。热分析结果表明其同样可能为水合物，在220℃出现吸热峰，220℃可能为晶型转变温度，最终熔点为280℃左右。XRPD和DVS结果表明，由于晶型II和晶型VIII晶体结构极为相似，吸附和解吸附过程也基本一致，属于有引湿性。
图8显示了晶型II的XRPD图；图9示出了晶型II的DSC图；图10示出了晶型II的TGA；图11示出了晶型II的DVS。
实施例7：式I化合物晶型III
将大约10mg式I化合物晶型I转移至1.5mL液相小瓶中，然后加入1.5mL乙醇中。得到的混悬液在25℃条件下震摇，于不同时间点取出部分固体，在40℃下真空干燥过夜之后，通过XRPD来判断其晶型变化。
结果显示，热分析结果表明，晶型III为无水晶型，熔点为280℃左右。
图12显示了晶型III的XRPD图；图13示出了晶型III的DSC图；图14示出了晶型III的TGA。
实施例8：式I化合物晶型V
称取大约200mg式I-A化合物(晶型VIII)至40mL透明玻璃瓶中，然后加入10mL甲醇。得到的混悬液在50℃条件下磁力搅拌，于不同时间点取出部分固体，40℃下真空干燥过夜之后通过XRPD来判断其晶型变化。
XRPD结果表明，50℃条件下晶型VIII在甲醇中打浆1天所得晶型为晶型VI，打浆5天之后所得晶型为晶型V。以此可以推断50℃条件下，晶型VI始终会转变成晶型V，但在不同溶剂中转变速度不同。热分析结果显示晶型V为无水晶型，其熔点为270℃左右。DVS的结果表明，在0％～80％RH下吸水增重0.8％，属于略有引湿性，测试前后晶型没有发生变化。
图15显示了晶型V的XRPD图；图16示出了晶型V的DSC图；图17示出了晶型V的TGA；图18示出了晶型V的DVS。
实施例9：式I化合物晶型VI
称取大约200mg式I-A化合物(晶型VIII)至40mL透明玻璃瓶中，然后加入10mL乙醇。得到的混悬液在50℃条件下震摇5天，之后磁力搅拌1天。于不同时间点取出部分固体，40℃下真空干燥过夜之后通过XRPD来判断其晶型变化。
DSC和TGA分析结果表明晶型VI为无水晶型，且其熔点为280℃。DVS的结果表明，在0％～80％RH下吸水增重0.5％，属于略有引湿性，测试前后晶型没有发生变化。
图19显示了晶型VI的XRPD图；图20示出了晶型VI的DSC图；图21示出了晶型VI的TGA；图22示出了晶型VI的DVS。
实施例10：式I化合物晶型IX
称取大约10mg式I-A化合物(晶型VIII)至8mL透明玻璃瓶中，盖上锡箔纸并扎孔，将瓶子转移至装有4mL乙醇的40mL透明玻璃瓶中，然后盖上垫有垫片的盖子。于一个月后将固体样品取出，通过XRPD来判断其晶型变化。结果表明，在乙醇中获得晶型IX，为无水物。
当用乙酸乙酯替换乙醇时，获得晶型I和晶型II的混合物；用二氯甲烷替换乙醇时，获得晶型I和晶型XI的混合物。
图23显示了晶型IX的XRPD图；图24示出了晶型IX的DSC图；图25示出了晶型IX的TGA。
实施例11：式I化合物晶型X
在60℃下，先将100mg式I-A化合物(晶型VIII)在5mL乙醇中饱和。用针式过滤器过滤之后，将滤液转移至40mL透明玻璃瓶中，之后转移至-20℃冰箱过夜。得到的固体在40℃下真空干燥过夜之后通过XRPD来判断其晶型变化。
结果获得晶型X，其热力学表现和晶型I类似，也很有可能为水合物。在170℃左右有明显的转晶行为，最终熔点为280℃。
图26显示了晶型X的XRPD图；图27示出了晶型X的DSC图；图28示出了晶型X的TGA。
实施例12：式I化合物晶型XI
在60℃下，先将100mg式I-A化合物(晶型VIII)在5mL甲醇中饱和。用针式过滤器过滤之后，将滤液转移至40mL透明玻璃瓶中，之后转移至-20℃冰箱过夜。得到的固体在40℃下真空干燥过夜之后通过XRPD来判断其晶型变化。
结果表明，通过上述方法获得晶型XI，其热力学表现和晶型I类似，也很有可能为水合物。在170℃左右有明显的转晶行为，最终熔点为280℃。
当用乙腈或丙酮替换甲醇时，获得了晶型I和晶型XI的混合物。
图29显示了晶型XI的XRPD图；图30示出了晶型XI的DSC图；图31示出了晶型XI的TGA。
实施例13：式I化合物晶型“VIII”
晶型“VIII”为晶型VIII在30％RH下的晶型，其在加热脱水再吸水、5℃、室温/75％RH、40℃/75％RH等条件下均能转变成晶型VIII。
晶型“VIII”的XRPD图如图32所示。
实施例III：各晶型热力学稳定性研究、有机溶剂竞争
实施例14
用晶型VIII在下列溶剂不同的温度下分别饱和，用针式过滤器过滤，所得滤液转移至1.5mL液相小瓶中。分别称取5mg晶型V和VI至滤液中，所得混悬液在下列溶剂不同温度下震摇一段时间。之后用离心机固液分离，得到的固体在40℃下真空干燥过夜，通过XRPD来判断不同晶型之间的转变。
基于现有的XRPD结果，无水溶剂中的主导晶型为晶型V，表明在25℃，50℃和80℃下，晶型V比晶型VI更稳定。在含水溶剂中，晶型V和VI会转化成晶型II。
用晶型VIII在下列溶剂不同的温度下分别饱和，用针式过滤器过滤，所得滤液转移至1.5mL液相小瓶中。分别称取5mg晶型III、V和IX至滤液中，所得混悬液在下列溶剂不同温度下震摇一段时间。之后用离心机固液分离，得到的固体在40℃下真空干燥过夜，通过XRPD来判断不同晶型之间的转变。
两轮的竞争的结果表明，无水溶剂中50℃以下，无水晶型V为优势晶型，其余无水晶型III，VI和IX均为无水亚稳晶型。
实施例15：水活度竞争
用晶型VIII在下列水活度溶液分别饱和，用针式过滤器过滤，所得滤液转移至1.5mL液相小瓶中。分别称取2mg晶型I、II、VIII、X和XI至滤液中，所得混悬液在下列溶剂不同温度下震摇一段时间。之后用离心机固液分离，得到的固体在室温下自然挥干之后(二甲基亚砜体系用叔丁基甲醚洗)，通过XRPD来判断不同晶型之间的转变。
现有结果表明，在水活度溶液中，所得水合晶型在一天后均转变为晶型II，在DMSO体系中则是晶型VIII。
晶型II在水活度溶液中为优势晶型，因此将无水晶型V加入来了解他们的转换关系。结果表明，在低水活度下(Aw<0.3)，晶型II会转变成晶型V。在高水活度下(Aw>0.3)，晶型V则转变成晶型II。另一方面，也基本确定了在纯有机溶剂中，晶型V为优势晶型。
实施例IV：物理稳定性研究
分别称取大约10mg晶型II、晶型V和晶型VI至1.5mL液相小瓶中，分别放入25℃/60％RH以及40℃/75％RH条件下一段时间，于不同时间点取出之后通过XRPD来判断其晶型变化。
结果表明，晶型II、V和VI在不同的条件下2周内均没有发生晶型的变化(见下表)。
对晶型VIII在25℃/60％ RH条件下的长期稳定性进行了研究。结果显示，在长期条件下24个月，晶型VIII是稳定的，晶体形态没有变化，含水量也没有明显变化。
实施例V：晶型VIII的湿度X-射线粉末衍射(RH-XRPD)
前述结果表明晶型VIII极有可能为水合物，但是鉴于其极其容易吸湿的特点，很有可能为通道型水合物，因此很难检测其脱水之后的晶型。故采用RH-XRPD对IMP4297晶型VIII进一步表征，来确定其为水合晶型，并了解其在不同湿度条件下的晶型转化。
实验中所用具体的XRPD参数如下：
光管：Cu:K-Alpha
发生器：电压：40kV；电流：40mA
扫描范围：3-40deg；
扫描速率：10deg/min。
称取大约100mg化合物均匀平铺在湿度特定样品槽内，将样品槽放入控湿部件内，通过改变进入的干湿压缩氮气比例来控制腔体内的湿度氛围，具体湿度及平衡时间如下表所列。
结果表明，晶型VIII在0％RH的时候为脱水晶型VIII(命名为晶型XII)，晶型“VIII”则为晶型VIII在30RH％下的晶型，在特定的条件下会逐渐转变成晶型VIII，如在5℃/75％RH、室温/75％RH、或40℃/75％RH等条件下均能转变成晶型VIII。在吸附过程从0％～40％RH，晶型XII逐渐转变成水合晶型VIII，水合晶型VIII在大于40％RH的氛围下稳定存在。解吸附过程则略有滞后，这也跟DVS的结果一致，从30％RH开始至0％RH完全脱水形成晶型XII。RH-XRPD的结果和DVS的结果及推断吻合，且在脱水之后确有晶型的转变，由此可证明晶型VIII确系水合晶型。结合之前的DVS结果，计算可得晶型VIII结合的水分子为2个，且在40％RH以上能稳定存在，低于此湿度则会有脱水以及转晶的风险。
具体计算公式为：
实施例VI：通过微晶电子衍射阐明晶体结构
由于难以获得合适的单晶来进行结构分析，因此选择了能够应用于更小尺寸单晶的微晶电子衍射技术进行单晶分析，进一步鉴定化合物I-A晶型VIII的水合物结构和结晶水。
测试方法和步骤如下：
1、将样品杆插入液氮中，直到样品杆的温度稳定。
2、取适量晶型VIII的样品置于PE管中，然后取一枚洁净的铜网投入到PE管中，使晶型VIII的样品吸附到铜网上。
3、将载样铜网迅速投入冷冻工作台的液氮中，锁定晶型样品内的水分。
4、保持载样铜网浸没在液氮中的同时，将其装入冷冻样品杆，接着将冷冻样品杆插入冷冻电镜镜筒中，开始正式测样。
通过MicroED(微晶电子衍射)技术对样品进行衍射数据收集、解析以及结构精修。化合物I-A的晶型VIII的单晶结构的不对称单元示意图如图34所示；从a轴方向投影的水合物晶体结构模型示意图如图35所示。结果表明，化合物I-A的晶型VIII的不对称单元由一分子5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和两个水分子组成。5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮分子两两间有空腔，通过氢键结合水分子。
晶体结构解析结果确证了化合物I-A的晶型VIII结构，显示了5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮分子和水比例为1：2，为二水晶型。

Claims (15)

1.5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的结晶形式，选自：晶型VIII、I、II、III、V、VI、“VIII”、IX、X、XI、XII，及其两种或两种以上晶型的混合物；
其中，晶型VIII的XRPD图谱包含在2θ＝6.7°±0.2°、11.0°±0.2°、22.2°±0.2°和25.7°±0.2°处的衍射峰；
晶型I的XRPD图谱包含在2θ＝5.2°±0.2°、6.6°±0.2°、13.3°±0.2°和19.9°±0.2°处的衍射峰；
晶型II的XRPD图谱包含在2θ＝10.6°±0.2°、11.0°±0.2°、15.5°±0.2°和16.8°±0.2°处的衍射峰；优选地，所述晶型II的XRPD图谱还包含在2θ＝20.8°±0.2°处的衍射峰；
晶型III的XRPD图谱包含在2θ＝12.5°±0.2°、13.5°±0.2°、16.7°±0.2°和17.6°±0.2°处的衍射峰；优选地，所述晶型III的XRPD图谱还包含在2θ＝8.4°±0.2°、11.2°±0.2°和15.8°±0.2°处中的任意一处、任意两处或全部三处的衍射峰；
晶型V的XRPD图谱包含在2θ＝7.0°±0.2°、13.9°±0.2°、15.8°±0.2°和24.9°±0.2°处的衍射峰；
晶型VI的XRPD图谱包含在2θ＝12.8°±0.2°、13.3°±0.2°、14.0°±0.2°和17.3°±0.2°处的衍射峰；优选地，所述晶型VI的XRPD图谱还包含在2θ＝4.7°±0.2°、8.6°±0.2°、16.9°±0.2°和17.9°±0.2°处中的任意一处、任意两处、任意三处或全部四处的衍射峰；进一步优选地，所述晶型VI的XRPD图谱还包含在2θ＝8.4°±0.2°处的衍射峰；
晶型“VIII”的XRPD图谱包含在2θ＝6.8°±0.2°、10.9°±0.2°、11.7°±0.2°、16.1°±0.2°、17.2°±0.2°、22.1°±0.2°、25.8°±0.2°、27.2°±0.2°和30.0°±0.2°处的衍射峰；
晶型IX的XRPD图谱包含在2θ＝14.5°±0.2°、20.0°±0.2°、21.6°±0.2°和26.7°±0.2°处的衍射峰；优选地，所述晶型IX的XRPD图谱还包含在2θ＝12.1°±0.2°、12.4°±0.2°、14.9°±0.2°和21.1°±0.2°处中的任意一处、任意两处、任意三处或全部四处的衍射峰；更优选地，所述晶型IX的XRPD图谱还包含在15.3°±0.2°、17.4°±0.2°、18.7°±0.2°、21.9°±0.2°和31.9°±0.2°处中的任意一处、任意两处、任意三处、任意四处或全部五处的衍射峰；
晶型X的XRPD图谱包含在2θ＝7.5°±0.2°、9.8°±0.2°、11.3°±0.2°和14.8°±0.2°处的衍射峰；优选地，所述晶型X的XRPD图谱还包含在2θ＝17.6°±0.2°处的衍射峰；
晶型XI的XRPD图谱包含在2θ＝6.8°±0.2°、9.2°±0.2°、11.0°±0.2°和17.2°±0.2°处的衍射峰；
晶型XII为晶型VIII的脱水形式。
2.如权利要求1所述的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的结晶形式，其特征在于，所述晶型VIII的XRPD图谱还包含在2θ＝27.0°±0.2°处的衍射峰。
3.如权利要求1或2所述的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的结晶形式，其特征在于，所述晶型VIII的XRPD图谱还包含在(a)10.5°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.9°±0.2°、20.7°±0.2°、23.3°±0.2°和29.7°±0.2°中的任意一处、任意两处、任意三处或三处以上、或全部位置上的衍射峰；或(b)在11.7°±0.2°、16.1°±0.2°、17.2°±0.2°和30.0°±0.2°中的任意一处、任意两处、任意三处或三处以上、或全部位置上的衍射峰。
4.如权利要求1所述的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的结晶形式，其特征在于，
所述晶型I具有下述(a)～(c)中的至少一项、任意两项或全部三项：(a)具有基本上如图5所示的XRPD图谱；(b)具有基本上如图6所示的DSC图；和(c)具有基本上如图7所示的TGA图；
所述晶型II具有下述(a)～(d)中的至少一项、任意两项、任意三项或全部四项：(a)具有基本上如图8所示的XRPD图谱；(b)具有基本上如图9所示的DSC图；(c)具有基本上如图10所示的TGA图；和(d)具有基本上如图11所示的DVS图；
所述晶型III具有下述(a)～(c)中的至少一项、任意两项或全部三项：(a)具有基本上如图12所示的XRPD图谱；(b)具有基本上如图13所示的DSC图；和(c)具有基本上如图14所示的TGA图；
所述晶型V具有下述(a)～(d)中的至少一项、任意两项、任意三项或全部四项：(a)具有基本上如图15所示的XRPD图谱；(b)具有基本上如图16所示的DSC图；(c)具有基本上如图17所示的TGA图；和(d)具有基本上如图18所示的DVS图；
所述晶型VI具有下述(a)～(d)中的至少一项、任意两项、任意三项或全部四项：(a)具有基本上如图19所示的XRPD图谱；(b)具有基本上如图20所示的DSC图；(c)具有基本上如图21所示的TGA图；和(d)具有基本上如图22所示的DVS图；
所述晶型“VIII”具有基本上如图32所示的XRPD图谱；
所述晶型IX具有下述(a)～(c)中的至少一项、任意两项或全部三项：(a)具有基本上如图23所示的XRPD图谱；(b)具有基本上如图24所示的DSC图；和(c)具有基本上如图25所示的TGA图；
所述晶型X具有下述(a)～(c)中的至少一项、任意两项或全部三项：(a)具有基本上如图26所示的XRPD图谱；(b)具有基本上如图27所示的DSC图；和(c)具有基本上如图28所示的TGA图；
所述晶型XI具有下述(a)～(c)中的至少一项、任意两项或全部三项：(a)具有基本上如图29所示的XRPD图谱；(b)具有基本上如图30所示的DSC图；和(c)具有基本上如图31所示的TGA图。
5.5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的结晶形式，其特征在于，所述结晶形式为晶型VIII，其XRPD图谱包含在2θ＝6.7°±0.2°、10.5°±0.2°、11.0°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.9°±0.2°、20.7°±0.2°、22.2°±0.2°、23.3°±0.2°、25.7°±0.2°、27.0°±0.2°和29.7°±0.2°处的衍射峰。
6.如权利要求5所述的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的结晶形式，其特征在于，所述晶型VIII为二水合物；优选地，所述晶型VIII的KF值为6％～10％，优选6.6％～9％。
7.如权利要求5所述的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的结晶形式，其特征在于，所述晶型VIII具有下述(a)～(e)中的至少一项、任意两项、任意三项、任意四项或全部五项：
(a)具有基本上如图1所示的XRPD图谱；
(b)具有基本上如图2所示的DSC图；
(c)具有基本上如图3所示的TGA图；
(d)具有基本上如图4所示的DVS图；和
(e)具有基本上如图34所示的不对称单元示意图。
8.权利要求1-7中任一项所述的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的结晶形式作为原料药在制备治疗或预防因为PARP活性异常而引起的临床病症的药物中的应用；优选地，所述临床疾病为癌症，包括但不限于肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。
9.5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的晶型VIII的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)由下式IV化合物和式V化合物制备下式III化合物：
(2)水解式III化合物，获得式II化合物：
(3)使下式II化合物与式A化合物进行缩合反应，从而制备得到式I化合物：
其中，步骤(3)中，将式II化合物溶于乙酸乙酯中，控制反应釜温度在15～25℃，将式II化合物的乙酸乙酯溶液加到反应釜中，然后将反应釜温度调整到20±2℃，加入缩合剂和有机碱，将反应液升温至35～45℃，加入化合物A的乙酸乙酯溶液，搅拌15～25小时；反应结束后，在反应产物中加入纯水，搅拌1～3小时，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，将湿品返釜，加入二甲亚砜搅拌1～3小时，再加入纯水和式I化合物的晶种，继续搅拌4～6小时，用纯水漂洗滤饼，在50～60℃下真空减压干燥50～70小时，从而获得晶型VIII。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(1)包括：
(a)在有机溶剂中使式IV化合物与六甲基二硅胺烷在酸性条件下发生反应，制备得到含有下式IV-TMS的有机溶剂溶液，其中，式IV化合物与六甲基二硅胺烷的摩尔比为1﹕1.5到1﹕3，用于溶解式IV化合物的有机溶剂的重量为式IV化合物的5～6.5倍，反应温度为105～120℃，反应时间为10～20小时；
(b)在有机溶剂的存在下混合式V化合物和所述含式IV-TMS化合物的有机溶剂溶液，使其反应得到式III化合物；
优选地，步骤(a)中，将式IV所示的化合物溶于甲苯中，加入六甲基二硅胺，随后滴加硫酸，所得混合液在112～120℃搅拌10～20小时直至固体完全溶解，然后将反应液冷却至55～65℃后浓缩反应液，得到含式IV-TMS化合物的甲苯溶液，其中，式IV化合物与硫酸的摩尔比为12﹕1到8﹕1；
优选地，步骤(b)中，混合直接获得的未经纯化处理的含式IV-TMS化合物的有机溶剂溶液与式V化合物进行反应；优选地，混合所述式V化合物的环丁砜溶液与含IV-TMS化合物的有机溶剂溶液，进行反应；其中，混合在35～45℃进行，反应温度为95～105℃，反应时间为10～30小时，反应结束后，缓慢加入甲醇，55～65℃下搅拌析晶，而后缓慢加入工艺水，20℃下继续搅拌，离心，滤饼用甲醇水溶液漂洗，减压干燥滤饼10～30小时后，获得式III化合物；以步骤(a)使用的式IV化合物的使用量计算步骤(b)中式V化合物的使用量，式V化合物与式IV化合物的摩尔比优选为1﹕1到2﹕1。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，
将式III化合物加到无机碱水溶液与C1-C4一元醇的混合物中，将所得混合液在30～50℃搅拌1～6小时；反应结束后，加入式III混合物重量2.5～4倍的水和2～3倍的甲醇，在相同温度下将反应液的pH值调节至1.5～3，然后搅拌并缓慢降温至20～30℃；搅拌结束后过滤，淋洗滤饼，减压干燥，得到式II化合物；
优选地，无机碱与式III化合物的摩尔比为1.5﹕1～3.0﹕1，有机溶剂的重量为式III化合物重量的约0.8～1.3倍，无机碱水溶液中的水的重量为式III化合物重量的2.8～3.5倍。
12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，
缩合剂与式II化合物的摩尔比为1﹕1～1﹕2.5，有机碱与式II化合物的摩尔比为1﹕2到1﹕4，式A化合物与式II化合物的摩尔比为2﹕1到0.8﹕1。
13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，
反应结束后，在反应产物中加入式A化合物重量的0.1～0.5倍的纯化水，搅拌1～3小时，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼；将湿品返釜，加入式A化合物重量的15～25倍的二甲亚砜，搅拌1～3小时，再加入式A化合物重量1～5倍的纯化水和式I化合物的晶种，继续搅拌；用式A化合物重量的3～6倍纯化水漂洗滤饼，在50～60℃下真空减压干燥50～70小时，而后在三合一反应釜中打开氮气阀门，吹湿氮气18～22小时，获得晶型VIII。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，在第一反应釜中混合式I化合物与二甲亚砜，在55～65℃下搅拌至澄清，其中，二甲亚砜的用量为式I化合物重量的7～10倍；在第二反应釜中加入纯水和二甲亚砜，然后将第二反应釜的温度调至50±3℃后加入晶种，其中，纯水的用量是式I化合物重量的12～20倍，二甲亚砜的用量是式I化合物重量的6～10倍，晶种的用量是式I化合物重量的0.003～0.007倍；将第一反应釜中的溶液缓慢转移至第二反应釜，搅拌至所得晶型与标准晶型一致，然后过滤，并用纯水淋洗滤饼直到二甲亚砜残留≤2000ppm；反应釜中真空减压干燥滤饼至KF≤8.0％，然后吹湿氮气至KF在6.6～9.0％之间且XRPD与标准品一致，从而获得晶型VIII。
15.式I所示的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)由下式IV化合物和式V化合物制备下式III化合物：
(2)水解式III化合物，获得式II化合物：
(3)使下式II化合物与式A化合物进行缩合反应，从而制备得到式I化合物所示的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮：
其中，步骤(3)中，将式II化合物溶于乙酸乙酯中，控制反应釜温度在15～25℃，将式II化合物的乙酸乙酯溶液加到反应釜中，然后将反应釜温度调整到20±2℃，加入缩合剂和有机碱，将反应液升温至35～45℃，加入化合物A的乙酸乙酯溶液，搅拌15～25小时；反应结束后，在反应产物中加入纯水，搅拌1～3小时，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，将湿品返釜，加入二甲亚砜搅拌1～3小时，再加入纯水和式I化合物的晶种，继续搅拌4～6小时，用纯水漂洗滤饼，在50～60℃下真空减压干燥50～70小时，从而制备得到式I所示的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
优选的步骤(1)如权利要求10所述；
优选的步骤(2)如权利要求11所述；
优选的步骤(3)如权利要求12所述。
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EP2686305B1 (en) * 2011-03-14 2020-09-16 Impact Therapeutics, Inc. Quinazolinediones and their use
TWI527800B (zh) * 2011-04-01 2016-04-01 南京英派藥業有限公司 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用
EP2773623B1 (en) * 2011-11-01 2020-04-29 Impact Therapeutics, Inc. 1-(arylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4-diones and analogs and the use thereof
WO2016155655A1 (zh) * 2015-04-03 2016-10-06 上海瑛派药业有限公司 Parp抑制剂固体药物剂型及其应用
RS61556B1 (sr) * 2016-04-01 2021-04-29 Impact Therapeutics Inc Postupak dobijanja 1-(arilmetil) hinazolin-2,4 (1h, 3h)-diona

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