CN106187905A - 丁鲁他胺的结晶形式及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种丁鲁他胺的结晶形式及其制备方法。本发明提供了一种丁鲁他胺的新晶型，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.20、9.94、11.16、12.30、16.48、19.80、20.70、22.06和27.12±0.2(度)处有特征峰。本发明的新晶型热力学性质稳定，溶解性优良，更适合用于药物制剂。

Description

丁鲁他胺的结晶形式及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物新晶型，具体地说是N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基-丁基]-3-氟苯甲酰胺，通用名为丁鲁他胺的α‐晶型，及其制备方法。

背景技术

N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基-丁基]-3-氟苯甲酰胺(式Ⅰ化合物)，也称为丁鲁他胺

其制备方法及其用途，特别是其作为雄激素受体拮抗剂，用于治疗过度增生性疾病的用途，描述于2015年2月11日公开的CN104341351A专利申请实施例41中。

中国专利申请NO.201510015415.0描述了一种制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物关键中间体的方法。

然而，CN104341351A和CN201510015415.0未提供关于丁鲁他胺的结晶形式的信息。丁鲁他胺的特定形式可能具有有利的特性，例如关于其溶解性、稳定性、生物利用度、杂质特点、过滤特性、吸湿特性、可以更容易处理、更容易加工成适宜剂型，例如固体口服制剂等。

发明内容

本发明涉及丁鲁他胺的结晶，尤其是丁鲁他胺的α-晶型，本发明还涉及晶型的制备方法、包含这些晶型的药物组合物。

已发现丁鲁他胺的结晶形式，且在某些条件下存在一种晶型，在本文中该晶型被称为α晶型，该结晶形式展现新的物理性质，具有非常有益的特性，且更适用于药品研发。

本发明的一个目的是提供一种丁鲁他胺的晶型，命名为α‐晶型。

一方面，本发明提供的α晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含以下特征吸收峰：

峰	2θ°(±0.2°)
		1	19.80
2	9.94
		3	11.16

4	20.70
		5	16.48

本发明中，2θ衍射角的测定采用CuKα光源，精度为±0.2度。因此，上述测定的2θ值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2度。

更进一步的，本发明提供的α晶型，其特征还在于，其X-射线粉末衍射图还可以具有包含以下其它特征吸收峰。

峰	2θ°(±0.2°)
		6	27.12
7	6.20
		8	12.30
9	22.06

更进一步的，本发明提供的α晶型，其特征还在于，其X-射线粉末衍射图基本如图1所示。

X-射线粉末衍射图在D/Max-RC仪器上获得，测试条件：阳极管Cu靶，发射电压45KV，发射电流300mA，扫描速度4°/分，步长0.02°，扫描范围4°～60°。

丁鲁他胺的α晶型基本上不含溶剂。本文所用的术语“基本上不含溶剂”是指基本不含或仅含有极微量溶剂的晶型，极微量溶剂可理解为具有总量为0.5％重量％或更少重量的任何溶剂的晶型。任何溶剂的总量可以是0.5％重量％、0.25％重量％、0.1％重量％、0.05％重量％、0.025％重量％或更少的量。

本发明的另一个目的是提供晶型的制备方法，α-晶型可通过如下方法得到

a)在合适的温度，优选在20～65℃的温度下，例如在25℃条件下，将另一种晶型，尤其是β-晶型或非晶型的丁鲁他胺原料投入一种适宜的极性溶剂中，极性溶剂可以是醇，特别是甲醇，乙醇和异丙醇；可以是酮，典型的是丙酮；可以是醚，典型的是甲基叔丁基醚；极性溶剂也可以是乙腈和N,N-二甲基甲酰胺。

b)将另一种晶型，尤其是β-晶型或非晶型的丁鲁他胺原料投入一种适宜的极性溶剂中，极性溶剂可以是醇，特别是甲醇，乙醇和异丙醇；可以是酮，典型的是丙酮；可以是醚，典型的是甲基叔丁基醚；极性溶剂也可以是乙腈和N,N-二甲基甲酰胺，在合适的温度，尤其是在加热溶剂后，或在溶解过程中同时加热，在这两种情况下，将溶液加热到30℃～反应混合物的回流温度，优选回流温度，并保温反应。

c)将丁鲁他胺从极性溶剂中结晶通过冷却反应液至15℃以下，优选低于10℃，更优选5～10℃来实现，并保持足够长的时间使结晶形成。随后丁鲁他胺的晶体可以通过过滤从溶液中分离。

d)干燥上述步骤所得到的丁鲁他胺是很容易实现的，例如：通过将产物在真空鼓风干燥箱中，温度40℃～80℃，优选60℃实现。

步骤(b)可以包括将所述溶液冷却至60～70℃之间(例如65℃)并过滤，例如经硅藻土层过滤。将所得滤液冷却至40～50℃之间(例如45℃)，可以进行种晶，也可以保温搅拌反应。

β-晶型可例如通过从酮类与水的混合溶剂中，例如丙酮与水(2:1v/v)沉淀获得，无需加入晶种。

选择性制备各种晶型的上述条件并非结论性的。通常，可改变参数，例如丁鲁他胺与溶剂的重量体积比；也可改变所需的时间，尤其是在同时调节温度时。

α-晶型的丁鲁他胺在室温下是稳态的，外观性状、溶解性明显优于β-晶型或非晶型，特别适合用于药物制剂。

α-晶型的优点之一是其更为紧凑，其较β-晶型和非晶型有更有益的流动特性，因此在药物制剂制造过程中，α-晶型较β-晶型和非晶型具有更好的加工性。

本发明还提供一种药物组合物，其含有α-晶型丁鲁他胺和药学上可接受的载体。所述药物组合物为口服制剂，例如片剂、硬胶囊、软胶囊、混悬剂或颗粒剂等。

本发明的有益效果为：

本发明提供的晶型溶解度更高，与β-晶型相比，α-晶型溶解度更高；

本发明提供的晶型具有良好的稳定性，与β-晶型和非晶型相比，α-晶型引湿性更小；

本发明提供的晶型具有更好的加工性。与β-晶型和非晶型相比，α-晶型有更有益的流动特性，因此更易于贮存和加工；

本发明提供的晶型制备工艺简单，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

高效液相色谱以下列条件检测：

柱：C18色谱柱

检测波长：250nm

流动相：乙腈：水＝50:50

附图说明

图1α‐晶型的X‐射线粉末衍射图谱

图2β‐晶型的X‐射线粉末衍射图谱

图3非晶型的X‐射线粉末衍射图谱

图4晶型α，β制成片剂的溶出度释放曲线图

具体实施方式

本发明制备各种多晶型体的方法包括多种，其典型实例如下所述。

实施例1：丁鲁他胺β‐晶型的制备

丁鲁他胺制备方法参照CN104341351实施例41中N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基-丁基]-3-氟苯甲酰胺，即丁鲁他胺的方法，得到丁鲁他胺。

在25℃条件下，将5g丁鲁他胺加入48ml丙酮与水(2:1v/v)的混合溶剂中，将反应体系加热至回流，保温搅拌15分钟，自然冷却至室温，在室温下搅拌6小时。

过滤，滤饼用5ml丙酮与水(2:1v/v)洗涤，将滤饼在真空鼓风干燥箱中，60℃条件下干燥8小时得4.2g白色针状结晶，收率84％。

实施例2：丁鲁他胺非晶型的制备

在25℃条件下，将5g丁鲁他胺β-晶型原料投入60ml四氢呋喃中，将反应体系30分钟加热至回流，保持回流状态下搅拌4小时。将溶液冷却至65℃，趁热经硅藻土层过滤。

将所得滤液冷却至50℃，剧烈搅拌条件下，将滤液在20分钟内加入100ml正己烷中，在室温条件下继续搅拌2小时。

过滤混悬液，将滤饼在60℃条件下真空干燥，得到3.8g标题化合物，收率76％。

实施例3：丁鲁他胺α‐晶型的制备

在25℃条件下，将5g丁鲁他胺β-晶型或非晶型投入55ml甲基叔丁基醚溶剂中，将反应体系30分钟加热至回流，保持回流状态下搅拌2小时。将反应体系冷却至65℃，趁热经硅藻土层过滤，用8ml甲基叔丁基醚洗涤过滤层。

将所得滤液冷却至45℃，继续保温搅拌2小时。将所得反应体系5分钟内急速降温至5℃，继续保温搅拌2小时，产生灰白色浆液，5～10℃继续保温静置18小时。

过滤混悬液，滤饼用5ml甲基叔丁基醚洗涤，将滤饼在真空鼓风干燥箱中，60℃条件下干燥8小时得3.5g标题化合物，白色结晶性粉末，收率70％。

实施例4：丁鲁他胺α‐晶型的制备

在25℃条件下，将5g丁鲁他胺β-晶型或非晶型投入60ml异丙醇溶剂中，将反应体系30分钟加热至回流，保持回流状态下搅拌2小时。将溶液冷却至65℃，趁热经硅藻土层过滤，用8ml异丙醇洗涤过滤层。

将所得滤液冷却至40℃，加入0.05gα‐晶型的丁鲁他胺，搅拌条件下将反应体系经2小时冷却至20℃，在该温度下继续搅拌18小时。

过滤混悬液，滤饼用5ml异丙醇洗涤，将滤饼在60℃条件下真空干燥8小时，得到3.7g标题化合物，收率74％。

实施例5：外观比较及干燥失重测定

根据中国药典2010年版附录ⅧL干燥失重测定法，取约1g供试品，混合均匀，置与供试品相同条件下干燥至恒重的扁形称量瓶中，精密称定，在105℃干燥至恒重。由减失的重量和取样量计算供试品的干燥失重。

晶型	α-晶型	β-晶型	非晶型
				外观	白色结晶性粉末	白色针状结晶	白色粉末
干燥失重(％)	0.031	0.028	0.057

实施例6：引湿性实验

根据中国药典2010年版附录ⅩⅨ J药物引湿性试验指导原则，在人工气候箱(设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％)内，放置24小时测试其引湿性。

	α-晶型	β-晶型	非晶型
				增重(％)	0.15	0.67	3.22

实施例7：溶解性比较(单位：μg/ml)

实施例8：热力学稳定性

α‐晶型高温(60℃)影响因素试验结果

时间	性状	含量(％)	有关物质(％)
				0天	白色结晶性粉末	100.01	0.037

5天	白色结晶性粉末	100.00	0.039
				10天	白色结晶性粉末	100.00	0.043

α‐晶型高湿(90％±5％)影响因素试验结果

时间	性状	含量(％)	有关物质(％)
				0天	白色结晶性粉末	100.01	0.037
5天	白色结晶性粉末	99.99	0.037
				10天	白色结晶性粉末	100.00	0.041

α‐晶型丁鲁他胺在高温、高湿条件下放置10天，外观、含量及有关物质均无明显变化，说明本品热力学稳定。

实施例:9：α‐晶型的丁鲁他胺片剂

本发明α‐晶型丁鲁他胺、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混匀，以羟丙纤维素水溶液为粘合剂制湿颗粒，过22目筛，60℃鼓风干燥，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例10：

按照实施例9中所述方法，将β‐晶型丁鲁他胺压片，在释放介质为pH3.5磷酸盐缓冲液的条件下，溶出法根据2010版中国药典附录CX溶出度测定法第二法(桨法)进行，转速为每分钟50转，对测试片剂采用高效液相法(HPLC法)进行溶出度的测定，共测试6片，各取样时间点溶出度结果见下表，溶出度曲线见图4。

溶出度(％)测试数据表

时间(min)	5	10	15	20	30	45	60
								晶型α(％)	20	35	46	56	65	73	78
晶型β(％)	16	24	29	32	35	37	42

α‐晶型丁鲁他胺更利于制备固体口服制剂。

Claims (5)

1.一种丁鲁他胺—N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基-丁基]-3-氟苯甲酰胺的α-晶型，其特征在于，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱中，2θ在6.20、9.94、11.16、12.30、16.48、19.80、20.70、22.06和27.12±0.2(度)处有特征峰。

2.权利要求1所述的丁鲁他胺的晶型，其特征在于，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱具有如图1所示的特征峰。

3.一种制备权利要求1所述丁鲁他胺晶型的方法，其具体的方法包括如下步骤：

(1)使丁鲁他胺悬浮浸渍于选自甲基叔丁基醚或N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中；

(2)将体系加热回流至固体完全溶解；

(3)冷却析晶，过滤，干燥。

4.一种制备权利要求1所述丁鲁他胺晶型的方法，其具体的方法包括如下步骤：

(1)使丁鲁他胺悬浮浸渍于选自甲醇或异丙醇的溶剂中；

(2)将体系加热回流至固体完全溶解；

(3)冷却该溶液并加入少量α-晶型作为晶种引发结晶。

5.一种含有权利要求1所述丁鲁他胺晶型的药物组合物，其特征在于含有权利要求1所述的丁鲁他胺晶型和药学上可接受的载体。