丁鲁他胺的结晶形式及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物新晶型,具体地说是N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基-丁基]-3-氟苯甲酰胺,通用名为丁鲁他胺的α‐晶型,及其制备方法。
背景技术
N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基-丁基]-3-氟苯甲酰胺(式Ⅰ化合物),也称为丁鲁他胺
其制备方法及其用途,特别是其作为雄激素受体拮抗剂,用于治疗过度增生性疾病的用途,描述于2015年2月11日公开的CN104341351A专利申请实施例41中。
中国专利申请NO.201510015415.0描述了一种制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物关键中间体的方法。
然而,CN104341351A和CN201510015415.0未提供关于丁鲁他胺的结晶形式的信息。丁鲁他胺的特定形式可能具有有利的特性,例如关于其溶解性、稳定性、生物利用度、杂质特点、过滤特性、吸湿特性、可以更容易处理、更容易加工成适宜剂型,例如固体口服制剂等。
发明内容
本发明涉及丁鲁他胺的结晶,尤其是丁鲁他胺的α-晶型,本发明还涉及晶型的制备方法、包含这些晶型的药物组合物。
已发现丁鲁他胺的结晶形式,且在某些条件下存在一种晶型,在本文中该晶型被称为α晶型,该结晶形式展现新的物理性质,具有非常有益的特性,且更适用于药品研发。
本发明的一个目的是提供一种丁鲁他胺的晶型,命名为α‐晶型。
一方面,本发明提供的α晶型,其特征在于,其X-射线粉末衍射图包含以下特征吸收峰:
峰 |
2θ°(±0.2°) |
1 |
19.80 |
2 |
9.94 |
3 |
11.16 |
本发明中,2θ衍射角的测定采用CuKα光源,精度为±0.2度。因此,上述测定的2θ值允许有一定合理的误差范围,其误差范围为±0.2度。
更进一步的,本发明提供的α晶型,其特征还在于,其X-射线粉末衍射图还可以具有包含以下其它特征吸收峰。
峰 |
2θ°(±0.2°) |
6 |
27.12 |
7 |
6.20 |
8 |
12.30 |
9 |
22.06 |
更进一步的,本发明提供的α晶型,其特征还在于,其X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
X-射线粉末衍射图在D/Max-RC仪器上获得,测试条件:阳极管Cu靶,发射电压45KV,发射电流300mA,扫描速度4°/分,步长0.02°,扫描范围4°~60°。
丁鲁他胺的α晶型基本上不含溶剂。本文所用的术语“基本上不含溶剂”是指基本不含或仅含有极微量溶剂的晶型,极微量溶剂可理解为具有总量为0.5%重量%或更少重量的任何溶剂的晶型。任何溶剂的总量可以是0.5%重量%、0.25%重量%、0.1%重量%、0.05%重量%、0.025%重量%或更少的量。
本发明的另一个目的是提供晶型的制备方法,α-晶型可通过如下方法得到
a)在合适的温度,优选在20~65℃的温度下,例如在25℃条件下,将另一种晶型,尤其是β-晶型或非晶型的丁鲁他胺原料投入一种适宜的极性溶剂中,极性溶剂可以是醇,特别是甲醇,乙醇和异丙醇;可以是酮,典型的是丙酮;可以是醚,典型的是甲基叔丁基醚;极性溶剂也可以是乙腈和N,N-二甲基甲酰胺。
b)将另一种晶型,尤其是β-晶型或非晶型的丁鲁他胺原料投入一种适宜的极性溶剂中,极性溶剂可以是醇,特别是甲醇,乙醇和异丙醇;可以是酮,典型的是丙酮;可以是醚,典型的是甲基叔丁基醚;极性溶剂也可以是乙腈和N,N-二甲基甲酰胺,在合适的温度,尤其是在加热溶剂后,或在溶解过程中同时加热,在这两种情况下,将溶液加热到30℃~反应混合物的回流温度,优选回流温度,并保温反应。
c)将丁鲁他胺从极性溶剂中结晶通过冷却反应液至15℃以下,优选低于10℃,更优选5~10℃来实现,并保持足够长的时间使结晶形成。随后丁鲁他胺的晶体可以通过过滤从溶液中分离。
d)干燥上述步骤所得到的丁鲁他胺是很容易实现的,例如:通过将产物在真空鼓风干燥箱中,温度40℃~80℃,优选60℃实现。
步骤(b)可以包括将所述溶液冷却至60~70℃之间(例如65℃)并过滤,例如经硅藻土层过滤。将所得滤液冷却至40~50℃之间(例如45℃),可以进行种晶,也可以保温搅拌反应。
β-晶型可例如通过从酮类与水的混合溶剂中,例如丙酮与水(2:1v/v)沉淀获得,无需加入晶种。
选择性制备各种晶型的上述条件并非结论性的。通常,可改变参数,例如丁鲁他胺与溶剂的重量体积比;也可改变所需的时间,尤其是在同时调节温度时。
α-晶型的丁鲁他胺在室温下是稳态的,外观性状、溶解性明显优于β-晶型或非晶型,特别适合用于药物制剂。
α-晶型的优点之一是其更为紧凑,其较β-晶型和非晶型有更有益的流动特性,因此在药物制剂制造过程中,α-晶型较β-晶型和非晶型具有更好的加工性。
本发明还提供一种药物组合物,其含有α-晶型丁鲁他胺和药学上可接受的载体。所述药物组合物为口服制剂,例如片剂、硬胶囊、软胶囊、混悬剂或颗粒剂等。
本发明的有益效果为:
本发明提供的晶型溶解度更高,与β-晶型相比,α-晶型溶解度更高;
本发明提供的晶型具有良好的稳定性,与β-晶型和非晶型相比,α-晶型引湿性更小;
本发明提供的晶型具有更好的加工性。与β-晶型和非晶型相比,α-晶型有更有益的流动特性,因此更易于贮存和加工;
本发明提供的晶型制备工艺简单,对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
高效液相色谱以下列条件检测:
柱:C18色谱柱
检测波长:250nm
流动相:乙腈:水=50:50
附图说明
图1α‐晶型的X‐射线粉末衍射图谱
图2β‐晶型的X‐射线粉末衍射图谱
图3非晶型的X‐射线粉末衍射图谱
图4晶型α,β制成片剂的溶出度释放曲线图
具体实施方式
本发明制备各种多晶型体的方法包括多种,其典型实例如下所述。
实施例1:丁鲁他胺β‐晶型的制备
丁鲁他胺制备方法参照CN104341351实施例41中N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基-丁基]-3-氟苯甲酰胺,即丁鲁他胺的方法,得到丁鲁他胺。
在25℃条件下,将5g丁鲁他胺加入48ml丙酮与水(2:1v/v)的混合溶剂中,将反应体系加热至回流,保温搅拌15分钟,自然冷却至室温,在室温下搅拌6小时。
过滤,滤饼用5ml丙酮与水(2:1v/v)洗涤,将滤饼在真空鼓风干燥箱中,60℃条件下干燥8小时得4.2g白色针状结晶,收率84%。
实施例2:丁鲁他胺非晶型的制备
在25℃条件下,将5g丁鲁他胺β-晶型原料投入60ml四氢呋喃中,将反应体系30分钟加热至回流,保持回流状态下搅拌4小时。将溶液冷却至65℃,趁热经硅藻土层过滤。
将所得滤液冷却至50℃,剧烈搅拌条件下,将滤液在20分钟内加入100ml正己烷中,在室温条件下继续搅拌2小时。
过滤混悬液,将滤饼在60℃条件下真空干燥,得到3.8g标题化合物,收率76%。
实施例3:丁鲁他胺α‐晶型的制备
在25℃条件下,将5g丁鲁他胺β-晶型或非晶型投入55ml甲基叔丁基醚溶剂中,将反应体系30分钟加热至回流,保持回流状态下搅拌2小时。将反应体系冷却至65℃,趁热经硅藻土层过滤,用8ml甲基叔丁基醚洗涤过滤层。
将所得滤液冷却至45℃,继续保温搅拌2小时。将所得反应体系5分钟内急速降温至5℃,继续保温搅拌2小时,产生灰白色浆液,5~10℃继续保温静置18小时。
过滤混悬液,滤饼用5ml甲基叔丁基醚洗涤,将滤饼在真空鼓风干燥箱中,60℃条件下干燥8小时得3.5g标题化合物,白色结晶性粉末,收率70%。
实施例4:丁鲁他胺α‐晶型的制备
在25℃条件下,将5g丁鲁他胺β-晶型或非晶型投入60ml异丙醇溶剂中,将反应体系30分钟加热至回流,保持回流状态下搅拌2小时。将溶液冷却至65℃,趁热经硅藻土层过滤,用8ml异丙醇洗涤过滤层。
将所得滤液冷却至40℃,加入0.05gα‐晶型的丁鲁他胺,搅拌条件下将反应体系经2小时冷却至20℃,在该温度下继续搅拌18小时。
过滤混悬液,滤饼用5ml异丙醇洗涤,将滤饼在60℃条件下真空干燥8小时,得到3.7g标题化合物,收率74%。
实施例5:外观比较及干燥失重测定
根据中国药典2010年版附录ⅧL干燥失重测定法,取约1g供试品,混合均匀,置与供试品相同条件下干燥至恒重的扁形称量瓶中,精密称定,在105℃干燥至恒重。由减失的重量和取样量计算供试品的干燥失重。
晶型 |
α-晶型 |
β-晶型 |
非晶型 |
外观 |
白色结晶性粉末 |
白色针状结晶 |
白色粉末 |
干燥失重(%) |
0.031 |
0.028 |
0.057 |
实施例6:引湿性实验
根据中国药典2010年版附录ⅩⅨ J药物引湿性试验指导原则,在人工气候箱(设定温度为25℃±1℃,相对湿度为80%±2%)内,放置24小时测试其引湿性。
|
α-晶型 |
β-晶型 |
非晶型 |
增重(%) |
0.15 |
0.67 |
3.22 |
实施例7:溶解性比较(单位:μg/ml)
实施例8:热力学稳定性
α‐晶型高温(60℃)影响因素试验结果
时间 |
性状 |
含量(%) |
有关物质(%) |
0天 |
白色结晶性粉末 |
100.01 |
0.037 |
5天 |
白色结晶性粉末 |
100.00 |
0.039 |
10天 |
白色结晶性粉末 |
100.00 |
0.043 |
α‐晶型高湿(90%±5%)影响因素试验结果
时间 |
性状 |
含量(%) |
有关物质(%) |
0天 |
白色结晶性粉末 |
100.01 |
0.037 |
5天 |
白色结晶性粉末 |
99.99 |
0.037 |
10天 |
白色结晶性粉末 |
100.00 |
0.041 |
α‐晶型丁鲁他胺在高温、高湿条件下放置10天,外观、含量及有关物质均无明显变化,说明本品热力学稳定。
实施例:9:α‐晶型的丁鲁他胺片剂
本发明α‐晶型丁鲁他胺、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混匀,以羟丙纤维素水溶液为粘合剂制湿颗粒,过22目筛,60℃鼓风干燥,加入硬脂酸镁混合均匀,压片。
实施例10:
按照实施例9中所述方法,将β‐晶型丁鲁他胺压片,在释放介质为pH3.5磷酸盐缓冲液的条件下,溶出法根据2010版中国药典附录CX溶出度测定法第二法(桨法)进行,转速为每分钟50转,对测试片剂采用高效液相法(HPLC法)进行溶出度的测定,共测试6片,各取样时间点溶出度结果见下表,溶出度曲线见图4。
溶出度(%)测试数据表
时间(min) |
5 |
10 |
15 |
20 |
30 |
45 |
60 |
晶型α(%) |
20 |
35 |
46 |
56 |
65 |
73 |
78 |
晶型β(%) |
16 |
24 |
29 |
32 |
35 |
37 |
42 |
α‐晶型丁鲁他胺更利于制备固体口服制剂。