RU2631321C2 - Кристаллическая форма i дималеата ингибитора тирозинкиназы и способ ее получения - Google Patents

Кристаллическая форма i дималеата ингибитора тирозинкиназы и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2631321C2
RU2631321C2 RU2015103065A RU2015103065A RU2631321C2 RU 2631321 C2 RU2631321 C2 RU 2631321C2 RU 2015103065 A RU2015103065 A RU 2015103065A RU 2015103065 A RU2015103065 A RU 2015103065A RU 2631321 C2 RU2631321 C2 RU 2631321C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
crystals
dimaleate
ethoxyquinolin
methylpyrrolidin
phenylamino
Prior art date
Application number
RU2015103065A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015103065A (ru
Inventor
Пяоян СУНЬ
Гуайли У
Бо ЮАНЬ
Юнцзян ЧЭНЬ
Original Assignee
Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. filed Critical Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд.
Publication of RU2015103065A publication Critical patent/RU2015103065A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2631321C2 publication Critical patent/RU2631321C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/08—Malonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к кристаллической форме I дималеата (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)акриламида, способу ее получения, фармацевтической композиции на ее основе и ее применению. Технический результат: полученная кристаллическая форма I дималеата обладает хорошей стабильностью кристаллов и химической стабильностью и может быть применена для получения лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) тирозиновой протеинкиназой или HER-2 рецепторной тирозиновой протеинкиназой. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 7 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к кристаллической форме дималеата ингибиторов тирозинкиназы, в частности к кристаллам формы I дималеата (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)акриламида, их получению и применению.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
За последние годы смертность от рака в нашей стране заметно возросла. Рак серьезно угрожает жизни и качеству жизни людей. Таким образом, на сегодняшний день приоритетной задачей и значимым предметом изысканий медико-биологических наук являются новые лекарственные средства для лечения онкологических заболеваний, обладающие высокой эффективностью и низкой токсичностью. Рецепторная тирозинкиназа представляет собой вид трансмембранного белка, вовлеченного в передачу сигнала. Показано, что более 50% продуктов протоонкогенов и онкогенов, аномальная экспрессия которых вызывает образование опухолей, обладают тирозинкиназной активностью. С 2001 ингибитор тирозинкиназы был одобрен для коммерческого использования, он стал представителем нового класса лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний (противораковых) с выдающимися свойствами.
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) является представителем семейства рецепторных тирозинкиназ. Каскад реакций рецептора эпидермального фактора роста играет очень важную роль в образовании и прогрессировании опухолей, указанный рецептор стал основным предметом исследований и одной из разрабатываемых мишеней в области лечения рака. Подобные лекарственные средства, которые сейчас уже присутствуют на рынке, включают эрлотиниб, гефитиниб и лапатиниб (тайкерб, GW572016), а также нератиниб, который сейчас находится в фазе клинических испытаний. В WO 2011029265 раскрыт способ получения соединения (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)акриламида (в целях удобства обозначен ниже как SHR1258). Молекула этого лекарственного средства имеет явные преимущества в отношении фармакокинетики и фармакодинамики. Хотя в WO 2011029265 раскрыта химическая структура и способ получения соединения SHR1258, но указания об условиях перевода указанного соединения в соль отсутствуют. В китайской заявке на изобретение 201110062359,8 приведено описание дималеата этого соединения (обозначаемого ниже как дималеат SHR1258), и его структура соответствует следующей:
Figure 00000001
Тем не менее, авторы изобретения не проводили дополнительного исследования указанной полиморфной формы вещества и способа получения дималеата SHR1258. Как известно специалистам в данной области техники, полиморфная структура фармацевтически активного компонента всегда влияет на химическую стабильность лекарственного средства. Различные условия хранения и кристаллизации могут приводить к изменению в полиморфной структуре соединения, которое иногда сопровождается другими формами полиморфной формы вещества. В основном, аморфный лекарственный продукт не имеет регулярной кристаллической структуры, часто имеет другие недостатки, такие как низкая стабильность продукта, меньший размер частиц, затрудненная фильтрация, легкость образования агломератов и низкая текучесть. Таким образом, необходимо улучшать все параметры вышеуказанного продукта. Необходим поиск новой полиморфной формы вещества, которая обладает более высокой полиморфной чистотой и лучшей химической стабильностью.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению предложена стабильная кристаллическая форма дималеата SHR1258 и способ ее получения.
Автор изобретения протестировал серию продуктов кристаллизации дималеата SHR1258, полученных в разных условиях, методом рентгеновской дифрактограммы и в тесте дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Результаты подтвердили, что стабильная кристаллическая форма дималеата SHR1258, которая обозначена как кристаллы формы I, может быть получена при нормальных условиях кристаллизации. Изображения ДСК кристаллов формы I дималеата SHR1258 показывают отчетливый объединенный пик поглощения при 130°С. Рентгеновская дифрактограмма представлена на Фиг. 1 при использовании Cu-Kα излучения для получения рентгеновских дифрактограмм, представленных 2θ углами и межплоскостным расстоянием в кристаллах (значение d), на которой характеристическими пиками являются: 6,28 (14,06), 6,74 (13,10), 10,60 (8,34), 11,58 (7,64), 13,50 (6,55), 14,90 (5,94), 15,80 (5,60), 18,26 (4,85), 20,66 (4,30), 21,14 (4,20), 22,96 (3,87), 24,34 (3,65), 25,54 (3,49) и 26,12 (3,41).
Способ получения кристаллов формы I согласно настоящему изобретению не предполагает особых ограничений для существующей формы дималеата SHR1258 в качестве исходного материала, который может быть использован в любой кристаллической или аморфной форме. Способ получения кристаллов формы I дималеата SHR1258 согласно настоящему изобретению включает следующие стадии.
При использовании низкомолекулярных органических растворителей предпочтительно выбирают полярные органические растворители с малым числом углеродных атомов и высокой летучестью, которые могут быть использованы в качестве кристаллизующего растворителя, такие как спирты, кетоны, сложные эфиры или их смесь; для перекристаллизации дималеата SHR1258 более предпочтительны изопропиловый спирт, ацетон, этилацетат, тетрагидрофуран или их смесь. Растворитель для кристаллизации может быть одиночным растворителем или смесью растворителей, включающей вышеупомянутые растворители.
Более конкретно, способ получения кристаллов формы I дималеата SHR1258 включает следующие стадии:
(1) смесь SHR1258 и малеиновой кислоты или дималеата SHR1258 в твердом состоянии растворяют в достаточном количестве органических растворителей и полученный раствор охлаждают для кристаллизации;
(2) кристаллы фильтруют, промывают и высушивают.
Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения органический растворитель стадии 1 выбирают из одного или более растворителя, включающего спирты с не более чем тремя углеродными атомами, ацетон, сложные этиловые эфиры, тетрагидрофуран, предпочтительно этанол, изопропиловый спирт, тетрагидрофуран.
Кроме того, наиболее предпочтительный одиночный растворитель представляет собой изопропиловый спирт.
Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения предпочтительная смесь растворителей представляет собой смесь этанола и тетрагидрофурана. Соотношение двух указанных растворителей не ограничено, при этом согласно варианту реализации предпочтительно объемное соотношение 1:1.
Способ перекристаллизации не ограничен каким-либо определенным, и перекристаллизация может быть проведена обычными методами данной области техники, например, дималеат SHR1258 нагревают, чтобы растворить в органическом растворителе, а затем раствор оставляют постепенно охлаждаться для начала кристаллизации или раствор перемешивают, чтобы началась кристаллизация; после кристаллизации полученный в результате осадок собирают с помощью фильтрации и затем высушивают. В частности, необходим способ полного превращения для образования стабильной кристаллической формы, а когда процесс кристаллизации протекает слишком быстро, что обычно вызвано пересыщенным состоянием раствора, легко образуются аморфные структуры или кристаллы с более низкой растворимостью. Увеличение объема растворителя или снижение скорости кристаллизации будет способствовать образованию стабильной формы кристаллов высокой чистоты. Кристаллы, полученные с помощью фильтрации, обычно высушивают под вакуумом приблизительно при температуре от 30 до 100°С, предпочтительно при температуре от 40 до 60°С, чтобы удалить используемый для перекристаллизации растворитель.
Полученную кристаллическую форму дималеата SHR1258 определяют с помощью ДСК и рентгеновской дифрактограммы. При этом также определяют и остаточный растворитель.
Кристаллы дималеата SHR1258, полученные согласно настоящему способу, не содержат или содержат очень мало остаточного растворителя, что соответствует требованию государственной фармакопеи для остаточного растворителя в лекарственных средствах. Таким образом, кристаллы согласно настоящему изобретению могут быть надлежащим образом использованы в качестве активного фармацевтического компонента.
Результаты исследования показывают, что стабильность кристаллов формы I дималеата SHR1258, полученных согласно настоящему изобретению, значительно лучше, чем аморфной формы в условиях высокой температуры и высокой влажности. Кроме того, кристаллы формы I обладают хорошей стабильностью в условиях размалывания, давления и нагревания, что соответствует требованиям получения, транспортировки и хранения лекарственных средств. Заявленный способ получения стабилен и воспроизводим, что особенно хорошо подходит для промышленного производства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 представлена рентгеновская дифрактограмма для кристаллов формы I дималеата SHR1258.
На Фиг. 2 представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии для кристаллов формы I дималеата SHR1258.
На Фиг. 3 представлена рентгеновская дифрактограмма для аморфной формы дималеата SHR1258.
На Фиг. 4 представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии для аморфной формы дималеата SHR1258.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими подробными примерами, которые никоим образом не следует понимать как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Экспериментальные приборы
1. Температурный анализ (ДСК)
Тип прибора: Perkin-Elmer Pyris 1 Series Thermal Analysis System
Газ продувки: азот
Скорость нагревания: 10,0°С/мин
Температурный диапазон: от 50 до 300°С
2. Спектр рентгеновской дифрактограммы
Тип прибора: D/Max-RA Japan rigaku X-ray powder diffraction
Излучение: монохроматическое Cu-Kα излучение (λ=1,5418Å)
Режим сканирования: θ/2θ, угловое сканирование 2-40°
Напряжение: 40 кВ, Ток: 40 мА
Пример 1
1,0 г SHR1258 (полученного в соответствии с патентом WO 2011029265) и 0,4 г малеиновой кислоты растворяли в 25 мл изопропилового спирта при нагревании. Твердое вещество присутствовало в конденсате. После завершения нагревания полученную смесь перемешивали, чтобы выпал осадок. Полученный осадок собирали с помощью фильтрации и затем высушивали при 45°С под вакуумом в течение ночи с получением 0,85 г кристаллов дималеата SHR1258. Выход: 60%. На Фиг. 1 показана рентгеновская дифрактограмма, на которой характеристическими пиками являются: 6,28 (14,06), 6,74 (13,10), 10,60 (8,34), 11,58 (7,64), 13,50 (6,55), 14,90 (5,94), 15,80 (5,60), 18,26 (4,85), 20,66 (4,30), 21,14 (4,20), 22,96 (3,87), 24,34 (3,65), 25,54 (3,49) и 26,12 (3,41). Изображение ДСК показано на Фиг. 2 с острым пиком поглощения плавления при 131,429°С. Кристаллы были определены как кристаллы формы I.
Пример 2
1,0 г SHR1258 и 0,4 г малеиновой кислоты растворяли в 20 мл этанола при нагревании. После завершения нагревания смесь перемешивали в течение ночи (отделившееся твердое вещество было липким). На следующий день к смеси добавляли 30 мл диэтилового эфира и перемешивали. Полученный в результате осадок собирали с помощью фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и затем высушивали с получением 1,03 г твердого вещества желтого цвета. Выход: 73,5%. На Фиг. 3 показана рентгеновская дифрактограмма этого твердого вещества, характеристические пики на изображении отсутствуют. Изображение ДСК, показанное на Фиг. 4, не содержит пика поглощения плавления ниже 170°С. Указанные данные свидетельствуют, что продукт находился в аморфной форме.
Пример 3
К 1,0 г дималеата SHR1258 (полученного в соответствии с примером 2) добавляли 5 мл метанола и смесь нагревали до появления конденсата, пока не был получен раствор. Растворитель удаляли испарением под вакуумом и добавляли 20 мл изопропилового спирта. Твердое вещество растворялось полностью при нагревании, но конденсат содержал некоторое количество твердого вещества. После завершения нагревания смесь оставляли для кристаллизации. Осадок собирали с помощью фильтрации и высушивали с получением 0,80 г твердого вещества. Выход: 80,0%. После сравнения рентгеновской дифрактограммы и изображений ДСК кристаллы были определены как кристаллы формы I дималеата SHR1258.
Пример 4
2,0 г SHR1258 и 0,8 г малеиновой кислоты нагревали, чтобы растворить в 26 мл смеси этанола и тетрагидрофурана (в объемном соотношении 1:1). Указанный раствор перемешивали на водяной бане при 45°C с отделением твердого вещества. После завершения нагревания смесь перемешивали для кристаллизации. Осадок собирали с помощью фильтрации и высушивали при 45°С под вакуумом в течение ночи с получением 2,3 г кристаллов. Выход: 82,0%. После сравнения рентгеновской дифрактограммы и изображений ДСК указанные кристаллы были определены как кристаллы формы I дималеата SHR1258.
Пример 5
1,0 г дималеата SHR1258 в твердом состоянии (полученного в соответствии с примером 2) добавляли в 5 мл воды. Смесь нагревали до появления конденсата, пока не был получен раствор. Раствор перемешивали, чтобы вызвать выпадение осадка, и на следующий день появлялось твердое липкое вещество. Осадок собирали с помощью фильтрации и высушивали с получением 0,68 г твердого вещества. Выход: 68,3%. После сравнения рентгеновской дифрактограммы и изображений ДСК указанное вещество было определено как аморфная форма дималеата SHR1258.
Пример 6
Кристаллы формы I дималеата SHR1258, полученные в примере 1, и аморфную форму дималеата SHR1258, полученную в примере 2, подвергали контакту с воздухом, чтобы протестировать стабильность в разнообразных условиях, включая освещение (4500 лк (люкс)), нагревание (60°С), влажность (относительная влажность 90%). Продолжительность указанного исследования составляла пять и десять дней, результаты ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) приведены в таблице 1.
Figure 00000002
Кристаллы формы I дималеата SHR1258 и аморфную форму дималеата SHR1258 подвергали контакту с воздухом в разнообразных условиях, включая освещение, нагревание и влажность. Результаты показывают, что стабильность кристаллов формы I дималеата SHR1258 и аморфной формы дималеата SHR1258 является сходной на свету, не обладая статистически значимым различием. Кристаллы формы I дималеата SHR1258 более стабильны, чем аморфный дималеат SHR1258, в условиях высокой температуры и влажности.
Пример 7
Кристаллы формы I SHR1258 дималеата, полученные в примере 1, размалывали, нагревали и спрессовывали, затем оценивали с помощью изображений рентгеновской дифрактограммы и изображений ДСК. Результаты показывают, что кристаллы стабильны, данные приведены в таблице 2.
Figure 00000003

Claims (9)

1. Кристаллы формы I дималеата (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)акриламида, отличающиеся тем, что при использовании Cu-Kα излучения для получения рентгеновских дифрактограмм, представленных 2θ углами и межплоскостным расстоянием в кристаллах, кристаллы характеризуются рентгеновской дифрактограммой, как показано на Фиг.1, на которой характеристическими пиками являются: 6,28 (14,06), 6,74 (13,10), 10,60 (8,34), 11,58 (7,64), 13,50 (6,55), 14,90 (5,94), 15,80 (5,60), 18,26 (4,85), 20,66 (4,30), 21,14 (4,20), 22,96 (3,87), 24,34 (3,65), 25,54 (3,49) и 26,12 (3,41).
2. Способ получения кристаллов формы I дималеата (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)акриламида по п.1, включающий следующие стадии:
1) смесь любой кристаллической или аморфной формы (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)акриламида и малеиновой кислоты или любой кристаллической формы или аморфной формы дималеата (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)акриламида в твердом состоянии нагревают для растворения в достаточном количестве органического растворителя, затем охлаждают для кристаллизации, при этом указанный органический растворитель представляет собой один или более растворителей, выбранных из спирта с не более чем 3 углеродными атомами, ацетона, этилацетата, тетрагидрофурана, предпочтительно этанола, изопропилового спирта, тетрагидрофурана;
2) кристаллы фильтруют, промывают и высушивают.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что органический растворитель на стадии 1) представляет собой изопропиловый спирт.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что органический растворитель на стадии 1) представляет собой смесь этанола и тетрагидрофурана.
5. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с протеинкиназой, включающая кристаллы формы I дималеата (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)акриламида по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Применение кристаллов формы I по п.1 или фармацевтической композиции по п.5 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с протеинкиназой, при этом указанную протеинкиназу выбирают из EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) тирозиновой протеинкиназы или HER-2 рецепторной тирозиновой протеинкиназы.
7. Применение кристаллов формы I по п.1 или фармацевтической композиции по п.5 для получения лекарственного средства для лечения рака, при этом указанная форма рака представляет собой рак легких, рак молочной железы, плоскоклеточную карциному или рак желудка.
RU2015103065A 2012-07-12 2013-06-04 Кристаллическая форма i дималеата ингибитора тирозинкиназы и способ ее получения RU2631321C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210240697.0 2012-07-12
CN201210240697.0A CN103539783A (zh) 2012-07-12 2012-07-12 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
PCT/CN2013/076717 WO2014008794A1 (zh) 2012-07-12 2013-06-04 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015103065A RU2015103065A (ru) 2016-08-27
RU2631321C2 true RU2631321C2 (ru) 2017-09-21

Family

ID=49915377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015103065A RU2631321C2 (ru) 2012-07-12 2013-06-04 Кристаллическая форма i дималеата ингибитора тирозинкиназы и способ ее получения

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9309226B2 (ru)
EP (1) EP2873664B1 (ru)
JP (1) JP6170146B2 (ru)
KR (1) KR102078077B1 (ru)
CN (2) CN103539783A (ru)
AU (1) AU2013289789B2 (ru)
BR (1) BR112015000045B1 (ru)
CA (1) CA2876884C (ru)
DK (1) DK2873664T3 (ru)
ES (1) ES2656623T3 (ru)
HK (1) HK1199027A1 (ru)
HU (1) HUE037946T2 (ru)
MX (1) MX349672B (ru)
NO (1) NO2873664T3 (ru)
PL (1) PL2873664T3 (ru)
PT (1) PT2873664T (ru)
RU (1) RU2631321C2 (ru)
TW (1) TWI597277B (ru)
UA (1) UA113658C2 (ru)
WO (1) WO2014008794A1 (ru)
ZA (1) ZA201500471B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105985408B (zh) * 2015-02-12 2020-06-26 正大天晴药业集团股份有限公司 一种卡非佐米的纯化方法
US10413519B2 (en) 2015-07-22 2019-09-17 Anavex Life Sciences Corp. Crystal forms of tetrahydro-N,N-dimethyl-2,2-diphenyl-3-furanmethanamine hydrochloride, processes of making such forms, and their pharmaceutical compositions
JP6864691B2 (ja) * 2016-01-27 2021-04-28 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． キノリン誘導体またはその塩を含有する医薬組成物
RS60747B1 (sr) * 2016-01-27 2020-10-30 Jiangsu hengrui medicine co ltd Postupak za dobijanje farmaceutske supstance koja obuhvata derivat hinolina ili njegovu so
WO2017129094A1 (zh) * 2016-01-28 2017-08-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种egfr/her2受体酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗her2突变癌症药物中的用途
CA3016092A1 (en) * 2016-03-22 2017-09-28 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Egfr inhibitor free base or acid salt polycrystalline form, preparation method therefor, and application
JP2020505343A (ja) 2017-01-22 2020-02-20 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ピリミジンタイプの代謝拮抗薬と組み合わせたｅｇｆｒ／ｈｅｒ２阻害剤の使用
WO2019029477A1 (zh) * 2017-08-07 2019-02-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法
CN109516976B (zh) * 2017-09-19 2022-05-27 南京圣和药业股份有限公司 取代嘧啶类pi3k抑制剂甲磺酸盐的晶型及其制备方法
MX2020004221A (es) 2017-10-24 2020-07-22 Jiangsu Hengrui Medicine Co Composicion farmaceutica que comprende derivado de quinolina.
CN110960529A (zh) * 2018-09-30 2020-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种降低了毒性杂质含量的酪氨酸激酶抑制剂的原料药
EP3872072A4 (en) * 2018-10-22 2022-07-13 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. CRYSTALLINE FORM OF TYROSINE KINASE INHIBITOR MALEATE AND METHOD FOR PREPARING IT
CN111138414A (zh) * 2018-11-05 2020-05-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法
TW202115027A (zh) * 2019-08-30 2021-04-16 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 低雜質含量的酪胺酸激酶抑制劑
CN114674937B (zh) * 2020-12-24 2024-07-05 沈阳药科大学 一种马来酸长链脂肪酰胺中长链脂肪胺的测定方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2202551C2 (ru) * 1997-04-03 2003-04-20 Американ Цианамид Компани Замещенные 3-цианохинолины
WO2009052264A2 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Wyeth Maleate salts of (e)-n-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
CA2774099A1 (en) * 2009-09-14 2011-03-17 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. 6-amino quinazoline or 3-cyano quinoline derivatives, preparation methods and pharmaceutical uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003519698A (ja) * 2000-01-07 2003-06-24 トランスフォーム ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析
CN101824029A (zh) * 2009-03-05 2010-09-08 厦门艾德生物医药科技有限公司 酪氨酸激酶不可逆抑制剂、其药物组合物及其用途
CN102675287A (zh) 2011-03-11 2012-09-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2202551C2 (ru) * 1997-04-03 2003-04-20 Американ Цианамид Компани Замещенные 3-цианохинолины
WO2009052264A2 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Wyeth Maleate salts of (e)-n-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
CA2774099A1 (en) * 2009-09-14 2011-03-17 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. 6-amino quinazoline or 3-cyano quinoline derivatives, preparation methods and pharmaceutical uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US9309226B2 (en) 2016-04-12
US20150166511A1 (en) 2015-06-18
PT2873664T (pt) 2018-01-24
HUE037946T2 (hu) 2018-09-28
DK2873664T3 (en) 2018-01-08
HK1199027A1 (zh) 2015-06-19
EP2873664A4 (en) 2015-12-30
CA2876884C (en) 2019-12-10
TWI597277B (zh) 2017-09-01
WO2014008794A1 (zh) 2014-01-16
CA2876884A1 (en) 2014-01-16
AU2013289789B2 (en) 2017-06-29
CN103539783A (zh) 2014-01-29
BR112015000045B1 (pt) 2021-10-26
MX2014015623A (es) 2015-06-23
BR112015000045A2 (pt) 2017-06-27
ES2656623T3 (es) 2018-02-27
EP2873664A1 (en) 2015-05-20
UA113658C2 (xx) 2017-02-27
KR20150036336A (ko) 2015-04-07
CN103974949A (zh) 2014-08-06
AU2013289789A1 (en) 2015-01-22
ZA201500471B (en) 2016-10-26
CN103974949B (zh) 2015-11-25
TW201402563A (zh) 2014-01-16
EP2873664B1 (en) 2017-11-01
JP6170146B2 (ja) 2017-07-26
MX349672B (es) 2017-08-08
NO2873664T3 (ru) 2018-03-31
RU2015103065A (ru) 2016-08-27
KR102078077B1 (ko) 2020-02-17
PL2873664T3 (pl) 2018-06-29
JP2015522042A (ja) 2015-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2631321C2 (ru) Кристаллическая форма i дималеата ингибитора тирозинкиназы и способ ее получения
WO2016184436A1 (zh) 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
RU2704795C2 (ru) Кристаллическая форма бисульфата ингибитора jak и способ ее получения
JP6535748B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体の新規結晶形及びその製造方法
WO2017040872A1 (en) Solid state forms of selexipag
JP2022048390A (ja) スピロ－オキシインドール化合物の固体状態形
KR102522895B1 (ko) Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법
JP7068411B2 (ja) ヘキサデシルトレプロスチニル結晶及びその製造方法
WO2020083188A1 (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的一马来酸盐的晶型及其制备方法
TWI707851B (zh) 哌嗪化合物的新穎結晶
JP7051968B2 (ja) オキサゾール化合物結晶
CN114181211B (zh) 一种酮咯酸与苯甲酰胺共晶体及其制备方法
JP7326295B2 (ja) オキサゾール化合物結晶
TWI727517B (zh) 貝前列素-314d晶體及其製備方法
WO2019029477A1 (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法
KR20230062916A (ko) 피마살탄 무수물 a형 결정다형 및 그 제조방법
CN118561761A (zh) 一种恩杂鲁胺-糖精共晶及其制备方法
TWI468391B (zh) Ｎ－正丙基－３－（４－甲基苯基）－４－（４－甲磺醯基苯基）－２，５－二氫吡咯－２－酮的ｉ型結晶及其製造方法
TW201636346A (zh) 二－匹多莫德苄乙二胺及其固體型