TWI468391B - Ｎ－正丙基－３－（４－甲基苯基）－４－（４－甲磺醯基苯基）－２，５－二氫吡咯－２－酮的ｉ型結晶及其製造方法 - Google Patents
Ｎ－正丙基－３－（４－甲基苯基）－４－（４－甲磺醯基苯基）－２，５－二氫吡咯－２－酮的ｉ型結晶及其製造方法 Download PDFInfo
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Description
本發明涉及一種抗菌藥物的結晶形態，特別是N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮I型結晶體及其製造方法。
迄今已知環氧合酶同功酶有兩種亞型：環氧合酶1(COX-1)和環氧合酶2(COX-2)。環氧合酶1為結構型酶，存在於正常組織中，其生理功能是催化花生四烯酸氧化成前列腺素，維持對胃腸道黏膜的保護功能和腎臟正常功能；環氧合酶2為誘導型酶，它是由於例如內毒素、細胞因子或激素等刺激細胞而生成，並可以催化產生前列腺素引起炎症。目前，公知多數非甾體抗炎藥物對上述的兩種酶的作用，它們在抑制環氧合酶2的同時，也抑制環氧合酶1。在長時間服用這類藥物治療慢性炎症時，會引起胃腸道和腎臟損傷。因此，環氧合酶2的選擇性抑制劑應只具有抗炎、止痛和解熱作用，此外，環氧合酶2抑制劑還會抑制激素誘發的子宮收縮和潛在的抗癌活性，但卻具有消除或降低對胃腸道和腎臟的毒性作用。
CN1318541A(ZL00105899.1)公開了一種含有磺醯基的3,4-二苯基2,5-二氫吡咯-2-酮類衍生物，該衍生物具有較好的COX-2選擇性抑制作用。該化合物的結構如下：
經研究發現，其中的化合物“N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮”具有最好的效果，該化合物為白色固體粉末，上述文獻儘管提供了該化合物的一般製備方法，但並沒有提供該化合物的精製方法和晶型結構。
本領域技術人員知道，藥用的活性化合物的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，非晶型的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其他缺陷，比如產物析晶較細、過濾難較、易結塊、流動性差等。因此，我們需要改善上述產物的各方面性質，進一步地研究找到晶型純度較高並且具備良好化學穩定的新晶型，很有必要。
本發明公開了一種N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的結晶形態，本發明的目的是提供選擇性製造N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的穩定晶型的方法，力求使用低毒性溶劑，得到純度高、溶劑殘留低的穩定晶型。本發明人為了解決上述問題，對N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的結晶晶型和製備方法進行了進一步的研究。
我們考察了N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮在不同結晶條件下得到的一系列產物，對結晶產物進行了晶型研究，尋找並發現了“N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮”的熱穩定性最強的晶型，我們稱其為I型結晶。本發明中I型結晶的DSC圖譜在184℃有熔融吸熱峰。該I型結晶具有如第1圖所示的X-射線粉末繞射圖譜，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末繞射圖譜，其中在6.74(13.10)、9.22(9.58)、10.46(8.45)、14.70(6.02)、15.52(5.70)、17.44(5.08)、19.12(4.64)、20.30(4.37)、21.88(4.06)、23.68(3.75)、25.22(3.53)和27.54(3.24)有特徵峰。
本發明製備I型結晶的方法中，可作為原料使用的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的種類沒有特別限定，可以使用任意晶型的結晶或非晶型固體。本發明的I型晶型的製備方法為：使用某些低級有機溶劑，較佳為含碳原子數小於3的、同時能夠揮發並可用作結晶溶劑的醇類、酮類等極性有機溶劑，或它們的混合物及其水溶液；更較佳為乙醇或甲醇或它們的混合物，或它們與水的混合物作為N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮結晶的再結晶溶劑。析晶時可以用單一溶劑，也可以用選自以上有機溶劑的混合溶劑，或者極性有機溶劑的水溶液。極性有機溶劑與水兩者的比例沒有特別限制，可以是任意的，一般限定在20：80至100：0，極性有機溶劑的比例如果過低，可能會導致較大幅度地增加結晶溶劑的體積，而當水的比例為0時，實際上指的就是純的有機溶劑或混合有機溶劑。
具體的，本發明提供的製備N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮I型結晶的方法包括以下步驟：
(1)將N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮加熱溶解於適量的有機溶劑或其水溶液中，放置析晶；
(2)過濾，洗滌；進行乾燥，較佳於60至100℃真空乾燥。
在步驟(1)所用的極性有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈或乙酸乙酯。
進一步地，在步驟(1)中所用的極性有機溶劑較佳為乙醇、異丙醇或丙酮，最較佳為乙醇。
再結晶的方法沒有特別限定，可以用通常的再結晶操作方法進行。例如，可以用原料N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮在有機溶劑和水的混合物中加熱溶解後慢慢冷卻析晶，然後濾取所析出的結晶；為了使目的物高效率地結晶，也可以先用有機溶劑加熱溶解，然後添加適量的水，冷卻析晶；所濾取的結晶體通常在減壓下，在40至100℃左右，較佳為60至80℃的加熱條件下進行乾燥，就能達到去除再結晶溶劑的效果。
結晶晶型的確認，除了通過進行粉末X射線繞射測定外，差示掃描熱分析及毛細管法測定的熔點資料也可作為重要的參考。
通過測熔點、差示掃描熱分析(DSC)、以及X-繞射圖譜測定，發明者對得到的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮結晶體進行了晶型研究。
按照本發明的方法製造的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮結晶不含有或僅含有較低含量的殘留溶劑，符合國家藥典規定的有關醫藥產品殘留溶劑的限量要求，因而本發明的結晶可以較好地作為醫藥活性成分使用。
本發明製備的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮I型結晶具有良好的晶型穩定性，產品品質可控，便於生產、運輸和儲存。經試驗表明，新晶型的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮可在常溫條件下保持3年以上晶型不改變，藥物含量不降低，完全符合製藥的要求。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
儀器型號：Perkin-Elmer Pyris 7 Series Thermal Analysis System
吹掃氣：氮氣
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：50至250℃
儀器型號：D/Max-RA日本RigakuX-射線粉末繞射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λλ=1.5418)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：3至40°
電壓：30KV電流：50mA
將N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮10.0g(按專利CN1318541A所公開的方法製備而得)加入乙醇(150ml)中，加熱回流溶解，緩慢冷卻析晶，繼續析晶至室溫，濾取析出的結晶。所得到的結晶在室溫減壓乾燥過夜，得到結晶8.86g，收率88.6%。所得樣品中乙醇溶劑殘留100ppm，毛細管法測熔點為181.0至182.0℃；該結晶樣品的X-射線繞射圖譜見第1圖，為I型結晶。DSC圖譜見第2圖，在183.87℃有尖銳熔融吸熱峰。將樣品在80℃減壓乾燥4小時，該烘乾樣品的毛細管法測熔點為181.5至183.0℃，X-射線繞射圖譜為I型結晶。DSC圖譜在184.11℃有尖銳熔融吸熱峰。
將N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮10.0g加入甲醇(150ml)中，加熱回流溶解，緩慢冷卻至35 ℃開始析晶，繼續析晶至室溫，濾取析出的結晶。所得到的結晶在室溫減壓乾燥過夜，得到結晶8.3g，收率83%。所得樣品甲醇溶劑殘留200ppm，毛細管法測熔點為181.0至183.0℃；該結晶樣品的X-射線繞射圖譜的特徵峰同第1圖，為I型結晶。DSC圖譜在184.0℃有尖銳熔融吸熱峰。然後將樣品在80℃減壓乾燥4小時，該烘乾樣品的毛細管法測熔點為181.5至183.0℃，X-射線繞射圖譜為I型結晶。DSC圖譜在184.29℃有尖銳熔融吸熱峰。
將N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮10.0g加入50%乙醇(200ml)中，加熱回流溶解，緩慢冷卻析晶，至65℃開始析出晶體，60℃大量析出晶體，繼續析晶至室溫，濾取析出的結晶。所得到的結晶在60℃減壓乾燥過夜，得到結晶9.1g，收率91%。所得樣品乙醇溶劑殘留500ppm，含0.45%水份，毛細管法測熔點為181.0至182.0℃；該結晶樣品的X-射線繞射圖譜為I型結晶。DSC圖譜在184.42℃有尖銳熔融吸熱峰。然後將樣品在80℃真空乾燥4小時，該烘乾樣品的水份0.20%，毛細管法測熔點為181.0至182.5℃，X-射線繞射圖譜為I型結晶。DSC圖譜在184.60℃有尖銳熔融吸熱峰。
將N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮10.0g加入異丙醇(150ml)中，加熱回流溶解，緩慢冷卻至56℃開始析晶，繼續析晶至室溫，濾取析出的結晶。所得到的結晶在室溫減壓乾燥過夜，得到結晶9.4g，收率94%。所得樣品異丙醇溶劑殘留1400ppm，毛細管法測熔點為181.0至182.0℃；該結晶樣品的X-射線繞射圖譜為I型結晶。DSC圖譜在183.88℃有尖銳熔融吸熱峰。然後將樣品在80℃減壓乾燥4小時，該烘乾樣品毛細管法測熔點為181.0至182.0℃，X-射線繞射圖譜為I型結晶。DSC圖譜在184.14℃有尖銳熔融吸熱峰。
將N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮10.0g加入丙酮(150ml)中，加熱回流溶解，蒸出70ml丙酮後，緩慢冷卻至30℃開始析晶，繼續析晶至室溫，冰水浴冷卻過夜。濾取析出的結晶。所得到的結晶在室溫減壓乾燥過夜，得到結晶7.8g，收率78%。所得樣品丙酮溶劑殘留1600ppm，毛細管法測熔點為181.0至182.0℃；該結晶樣品的X-射線繞射圖譜為I型結晶。DSC圖譜在184.11℃有尖銳熔融吸熱峰。然後將樣品在80℃減壓乾燥4小時，該烘乾樣品毛細管法測熔點為181.0至182.5℃，X-射線繞射圖譜為I型結晶，DSC圖譜在184.31℃有尖銳熔融吸熱峰。
將N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮10.0g加入乙腈(150ml)中，加熱回流溶解，靜置冷卻至室溫開始在底部析出晶體，冰水浴冷卻過夜。濾取析出的結晶。所得到的結晶在室溫減壓乾燥過夜，得到結晶6.1g，收率61%。所得樣品乙腈溶劑殘留950ppm，毛細管法測熔點為181.0至182.0℃；該結晶樣品的X-射線繞射圖譜為I型結晶。DSC圖譜在184.40℃有尖銳熔融吸熱峰。然後將樣品在80℃減壓乾燥4小時，該烘乾樣品毛細管法測熔點為181.0至182.0℃，X-射線繞射圖譜為I型結晶。DSC圖譜在184.01℃有尖銳熔融吸熱峰。
將N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮10.0g加入乙酸乙酯(150ml)中，加熱回流溶解，靜置冷卻至60℃開始析出晶體，冷至室溫，冰水浴冷卻過夜。濾取析出的結晶。所得到的結晶在室溫減壓乾燥過夜，得到結晶8.6g，收率86%。所得樣品乙酸乙酯溶劑殘留1800ppm，毛細管法測熔點為181.0至182.5℃；該結晶樣品的X-射線繞射圖譜為I型結晶。DSC圖譜在184.50℃有尖銳熔融吸熱峰。然後將樣品在80℃減壓乾燥4小時，該烘乾樣品毛細管法測熔點為180.5至182.0℃，X-射線繞射圖譜為I型結晶。DSC圖譜在184.99℃有尖銳熔融吸熱峰。
將實施例1中所得N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮I型結晶和按專利CN1318541A所公開的方法製備而得的非晶型產物(X-射線繞射圖譜無明顯特徵峰，判斷為非晶型物)分別敞口平攤放置，考察在光照(4500Lux)，加熱(60℃)，高濕度(RH90%)條件下樣品的穩定性。考察取樣時間為5天和10天，HPLC檢測純度見表1。
穩定性考察結果表明，N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮I型結晶在光照和加熱和高濕度條件下的穩定性良好，純度無明顯變化；而非晶型產物高濕度條件下的純度無明顯變化；光照和加熱條件下的穩定性有明顯下降。
第1圖為N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮I型結晶的X-射線粉末繞射圖譜。
第2圖為N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮I型結晶的DSC譜圖。
由於本案的圖為試驗化合物的圖譜，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。
Claims (9)
- 一種N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮I型結晶，其特徵在於使用Cu-Ka輻射，得到以2 θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末繞射圖譜，所述結晶具有如第1圖所示的X-射線粉末繞射圖譜，其中在6.74(13.10)、9.22(9.58)、10.46(8.45)、14.70(6.02)、15.52(5.70)、17.44(5.08)、19.12(4.64)、20.30(4.37)、21.88(4.06)、23.68(3.75)、25.22(3.53)和27.54(3.24)有特徵峰。
- 如申請專利範圍第1項之結晶，其中該結晶在差示掃描熱分析中在184±1℃附近有單一熔融吸熱峰。
- 一種製備申請專利範圍第1或2項之結晶的方法，該方法包括下述步驟：(1)將任意晶型或非晶型的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮固體加熱溶解於適量的有機溶劑或該有機溶劑的水溶液中，放置析晶，其中該有機溶劑係選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈或乙酸乙酯；(2)過濾結晶並洗滌，乾燥。
- 如申請專利範圍第3項之方法，其中在步驟(1)中將任意晶型或非晶型的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮固體在適量有機溶劑或其水溶液中加熱溶解後慢慢冷卻析晶。
- 如申請專利範圍第3項之方法，其中在步驟(1)中將任 意晶型或非晶型的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮固體在適量有機溶劑中加熱溶解，然後添加適量的水，冷卻析晶。
- 如申請專利範圍第3項之方法，其中在步驟(2)中於20至100℃乾燥。
- 一種申請專利範圍第1或2項之結晶之用途，係用於製備抗菌藥物。
- 一種藥物組合物，該組合物含有申請專利範圍第1或2項之結晶以及藥學上可接受的載體。
- 一種申請專利範圍第8項之藥物組合物之用途，係用於製備抗菌藥物。
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2010
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