JP2003300974A - ファシドトリルの多形型と、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

ファシドトリルの多形型と、その製造方法およびそれを含む医薬組成物

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JP2003300974A JP2003090433A JP2003090433A JP2003300974A JP 2003300974 A JP2003300974 A JP 2003300974A JP 2003090433 A JP2003090433 A JP 2003090433A JP 2003090433 A JP2003090433 A JP 2003090433A JP 2003300974 A JP2003300974 A JP 2003300974A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ファシドトリルの多形型I、II、III、IVと、
その製造方法およびそれを含む医薬組成物。 【解決手段】 特定の粉末X線回析スペクトルと示差走
査熱分析スペクトルとで特徴付けられるベンジル(S,
S)−2−(2−アセチルスルファニルメチル−3−ベ
ンゾ[1,3]ジオキソル−5−イルプロピオニルアミ
ノ)プロピオネート(ファシドトリル)の多形型。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明が属する技術分野】本発明は、ベンジル(S,
S)−2−(2−アセチルスルファニルメチル−3−ベ
ンゾ[1,3]ジオキソル−5−イルプロピオニルアミ
ノ)プロピオネート(以下、ファシドトリル(Fasidotr
il)という)の複数の多形型と、その製造方法とに関す
るものである。
【0002】
【化2】
【0003】
【従来の技術】ファシドトリルすなわちベンジル(S,
S)−2−(2−アセチルスルファニルメチル−3−ベ
ンゾ[1,3]ジオキソル−5−イルプロピオニルアミ
ノ)プロピオネートは本出願人の前身であるソシエテ
シヴィル ビオプロジェ社の下記特許に記載の方法で製
造でき、エンケファリナーゼ酵素(EC 3.4.24.11)およ
びアンジオテンシン転化酵素(EC 3.4.15.1; ACE)の混
合抑制薬として重要な特性を有している。
【0004】
【特許文献1】 欧州特許第0,419,327B1号
【特許文献2】 フランス国特許第0,014,419
号 エンケファリナーゼはエンケファリンを分解するペプチ
ダーゼであることは知られている。メチオニンおよびロ
イシンエンケファリンは脳内で発見されたモルヒネ受容
体の内因性配位子であるペプチドである。また、心房性
ナトリウム利尿因子(ANF)は心血管疾患および腎臓
病の治療に有益な欠陥緊張低下、利尿およびナトリウム
排泄効果をもたらす内因性ペプチドである。このANF
はエンケファリナーゼの基質であり、このペプチダーゼ
の抑制剤は分解を遅くし、血漿レベルを上昇させ、抗高
血圧効果、利尿効果およびナトリウム排泄効果をもたら
す(下記文献参照)。
【非特許文献1】 Lecomte et al., Proc. Natl. Ac.
Sci. USA.1989, 86:19:7580-4
【0005】アミノ酸誘導体にはアンギオテンシンIか
らアンギオテンシンII(アンギオテンシンIIは複数種の
高血圧症を引き起こす作用物と考えられる活性の血管運
動性物質である)に転換する酵素(ACE)に抑制作用を
及ぼすものがあることは、例えば本件出願人により出願
された下記文献からも知られている。従ってこれらの化
合物は高血圧症および心不全の治療に有用である。
【特許文献3】 フランス国特許第2,623,498
【0006】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、ファシド
トリルは物理的および分光学的特性、熱力学的安定性お
よび製造方法が互いの異なる各種の多形結晶状態で存在
できるということを見出した。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明者が見出したファ
シドトリルの新規な4つの形態を以下ではそれぞれ「形
態I」、「形態II」、「形態III」および「形態IV」とよ
ぶことにする。これら4つの形態の中で「形態I」と
「形態II」はそれぞれ低温と高温で安定である。「形態
III」と「形態IV」は不安定であるが、操作条件を選択
することによって安定した「形態I」または「形態II」
へ容易に転換できる。また、操作条件を選択することよ
って、「形態I」から「形態II」、「形態II」から「形
態I」へ転換できるということも確認された。
【0008】これら複数のファシドトリルの多形型は、
飽和炭化水素(例えばペンタン、シクロヘキサン)または
不飽和炭化水素(例えばトルエン、キシレン)、アルコー
ル(例えばメタノール、エタノール、2−プロパノー
ル)、エーテル(例えばジイソプロピルエーテル、ジエ
チルエーテル)、エステル(例えば酢酸エチル、酢酸イ
ソプロピル)、アミド(例えばジメチルホルムアミド、
N−メチル−ピロリドン、ジメチルアセトアミド)、ニ
トリル(例えばアセトニトリル)、ハロゲン化溶剤(例
えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼ
ン)、水またはこれらの混合物の中から選択される溶剤
中で、ファシドトリルの溶液を溶液の凝固点と混合物の
沸点との間の温度で結晶化することによって製造するこ
とができる。この結晶化は自発的な結晶化でも、徐冷ま
たは急冷、溶剤添加、結晶化したファシドトリルまたは
その他の固形物の種晶の添加、溶剤の蒸発または蒸留に
よって引き起こされる結晶化でもよい。さらに、ファシ
ドトリルの初期溶液中には例えばファシドトリルの異性
体のような他の化合物が含まれていてもよい。
【0009】
【発明の実施の形態】自発的な結晶化によって製造する
場合、「形態I」を得るには25℃以下の温度を選択
し、「形態II」を得るにはそれより高い温度、例えば5
0℃を選択し、これらの温度を十分な時間維持する。安
定または準安定な形態から別の形態へ変換(transforma
tion)することでファシドトリルの安定な別の多形型を
作ることもできる。この変換は溶液または懸濁液中で、
必要に応じて固体のファシドトリルを種にして行うこと
ができる。この操作は飽和炭化水素(例えばペンタン、
シクロヘキサン)または不飽和炭化水素(例えばトルエ
ン、キシレン)、アルコール(例えばメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール)、エーテル(例えばジイソ
プロピルエーテル、ジエチルエーテル)、エステル(例
えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル)、アミド(例えば
ジメチルホルムアミド、N−メチル−ピロリドン、ジメ
チルアセトアミド)、ニトリル(例えばアセトニトリ
ル)、ハロゲン化溶剤(例えばジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、クロロベンゼン)、水またはこれらの溶剤の
混合物の中から選択された溶剤中で、溶剤の凝固点と沸
点との間の温度で実施する。
【0010】ファシドトリルの各種の多形型はX線回析
([図1]参照)、示差走査熱分析、赤外線分析、固体
NMR、その他の当業者に周知の方法で特徴付けること
ができる。
【0011】「形態I」は粉末X線回析スペクトル(シ
ーメンスD5005回析計で測定、銅の対陰極使用、結果はE
va v 7.0ソフトウェアで解析)で下記特性線(2θ°)
を有する:17.1;17.6;17.9;18.1;18.8;19.5;20.
0;21.3;22.1;23.3;24.8;25.0;27.8。 2℃/分の示差走査熱分析で2つの最大値を示す。その
一つは110.3℃、もう一つは114.1℃で、エン
タルピーはそれぞれ40.13J/gおよび65.47
J/gである。溶融開始温度は108.8℃である。
【0012】KBr錠剤の赤外線スペクトルは下記波長
に固有吸収を有する(単位はcm-1、f=弱、m=平
均、F=強を示す):3280(F)、3080
(f)、3040(f)、3000(f)、2920
(m)、2800(f)、1730(F)、1690
(F)、1680(F)、1640(F)、1610
(f)、1540(F)、1500(F)、1480
(F)、1440(F)、1400(f)、1380
(m)、1360(f)、1330(m)、1310
(m)、1280(m)、1260(F)、1250
(F)、1220(F)、1200(F)、1130
(F)、1110(F)、1060(f)、1040
(F)、1010(f)、1000(f)、960
(F)、940(f)、930(m)、900(m)、
860(f)、810(m)、790(m)、750
(F)、720(f)、700(F)、680(f)、
620(F)、600(f)、580(f)、540
(f)、520(f)、480(f)、460(f)、
450(f)、430(f)。
【0013】「形態II」は粉末X線回析スペクトル(シ
ーメンスD5005回析計で測定、銅の対陰極使用、結果をE
va v 7.0ソフトウェアで解析)で下記特性線(2θ°)
を有する:8.1;12.9;16.2;16.8;17.3;17.8;18.
4;20.8;23.8;27.7。 2℃/分の示差走査熱分析で114.8℃に最大値を有
し、エンタルピーは101.64J/g、溶融開始温度
は112.6℃である。
【0014】KBr錠剤の赤外線スペクトルは下記波長
に固有吸収を有する(単位はcm-1、f=弱、m=平
均、F=強を示す):3320(F)、3280
(f)、3080(f)、3000(f)、2920
(m)、2880(m)、2800(f)、1730
(F)、1690(F)、1680(F)、1640
(F)、1540(F)、1500(F)、1480
(F)、1440(F)、1400(f)、1380
(m)、1360(m)、1330(m)、1310
(m)、1280(m)、1260(F)、1220
(F)、1200(F)、1160(f)、1130
(F)、1110(F)、1060(f)、1040
(F)、1010(f)、1000(f)、960
(F)、940(m)、930(m)、900(m)、
860(f)、810(m)、790(m)、750
(F)、700(F)、620(F)、600(f)、
580(f)、540(f)、520(f)、480
(f)、460(f)、430(f)。
【0015】「形態III」は粉末X線回析スペクトル
(シーメンスD5005回析計で測定、銅の対陰極使用、結
果をEva v 7.0ソフトウェアで解析)で下記特性線(2
θ°)を有する:11.1;12.2;16.4;16.7;17.7;17.
9;18.6;19.1;20.2;20.6;21.3;22.2;22.6;24.
2;24.7;26.8;28.6。 0.2℃/分の示差走査熱分析で101.3℃、10
3.6℃、105.9℃および113.9℃に4つの最
大値を有する。エンタルピーはそれぞれ3.62J/
g、3.92J/g、1.61J/gおよび94.08J
/gで、開始温度はそれぞれ100.7℃、103.0
℃、104.8℃および112.1℃である。
【0016】「形態IV」は粉末X線回析スペクトル(シ
ーメンスD5005回析計で測定、銅の対陰極使用、結果をE
va v 7.0ソフトウェアで解析)で下記特性線(2θ°)
を有する:8.8;16.0;17.2;17.7;18.4;19.1;19.
3;20.3;21.3;22.9;25.1;25.5;26.5;28.8。 0.2℃/分の示差走査熱分析で90.4℃、103.
0℃および113.5℃に3つの最大値を有する。エン
タルピーはそれぞれ1.32J/g、12.91J/g、
および96.10J/gで、開始点はそれぞれ87.0
℃、101.5℃および111.2℃である。
【0017】本発明はさらに、ファシドトリルの多形型
の1つを主成分として含む医薬組成物に関するものであ
る。この医薬組成物は経口、非経口または直腸経路で人
に投与でき、医薬組成物は固体または液体にすることが
でき、ヒトの医薬に一般的に用いられている医薬形状、
例えば裸錠、糖衣錠、ゼラチンカプセル、座薬または注
射薬の形で提供される。本発明の医薬組成物は、好まし
くは1〜200mgの主成分から成る単位投与量で、主
成分の1日投与量が2〜400mgの範囲となるように
投与することができる。この医薬組成物は安定な形態I
またはIIを含むのが有利であるが、形態IIIまたはIVを
用いて医薬組成物を調製することもできる。
【0018】本発明の他の対象は、エンケファリナーゼ
およびアンギオテンシン転換酵素を抑制して治療を必要
とする患者の治療方法にある。本発明のさらに他の対象
は、ファシドトリルの形態I、II、IIIまたはIVの1つを
含む医薬組成物を患者に投与して高血圧および/または
心不全を治療する方法にある。遅延放出型を用いない場
合、この方法ではファシドトリルの1日投与量を2〜4
00mgにし、単位投与量を1〜200mgにして投与
するのが好ましい。
【0019】本発明のさらに他の対象は、高血圧および
/または心不全の治療用医薬組成物の製造での上記形態
I〜IVの1つの使用にある。以下、本発明の実施例を示
すが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。
以下の実施例では各ファシドトリルに適した欧州特許第
419,327号またはフランス国特許第0,014,
419号に記載の方法でファシドトリルを合成した。下
記実施例で得られた多形型の純度は95%(使用した分
析法の限界精度)以上である。
【0020】
【実施例】実施例1 ファシドトリル 形態III 1gのファシドトリルを入れた丸底フラスコを加熱して
溶解させた。丸底フラスコを氷−水浴に浸して急冷し
た。粉末回析スペクトルで形態IIIと一致したファシド
トリルが1g得られた。実施例2 ファシドトリル 形態IV 15mlの2−プロパノールに溶解した1gのファシド
トリルを約70℃の温度に加熱した。この溶液に−70
℃に冷却した20mlのヘプタンを添加した。温度は2
5℃に下降し、急速に結晶が生じた。媒体をさらに4分
間撹拌し、濾過し、25℃で減圧下(20mmHg)に
乾燥した。粉末回析スペクトルで形態IVと一致した0.
77gのファシドトリルが得られた。
【0021】実施例3 ファシドトリル 形態IV 35mlの2‐プロパノルに溶解した2gのファシドト
リルの溶液が入った丸底フラスコを80℃の温度に加熱
し、ドライアイスで飽和したアセトン浴に急激に浸け
た。瞬時に沈殿が生じた。2分間撹拌してから懸濁液を
濾過し、25℃で減圧下(20mmHg)に乾燥した。
粉末回析スペクトルで形態IVと一致した1.75gのフ
ァシドトリルが得られた。実施例4 ファシドトリル 形態II 0.2gのファシドトリルIVが入ったストッパ付きガラ
ス測定瓶を94℃の換 気炉内に3日間放置した。粉末回析スペクトルが形態II
と一致する0.2gのファシドトリルが得られた。
【0022】実施例5 ファシドトリル 形態III 2gのファシドトリルが入った内径45mmの昇華器を
0.1mmHgの圧力下で加熱した。加熱を停止し、大
気圧に戻してから、コンデンサ上に沈殿した固体を回収
した。粉末回析スペクトルで形態IIIと一致する0.4
gのファシドトリルが得られた。実施例6 ファシドトリル 形態I 20mlのアセトンに溶解した5gのファシドトリルを
約50℃の温度に加熱した。加熱を停止し、得られた溶
液をそのまま冷却した。結晶は32℃で生じた。撹拌を
維持しながら懸濁液を−5℃に冷却した。固体を濾過分
離し、20℃で減圧下(20mmHg)に乾燥した。粉
末回析スペクトルで形態Iと一致する4.66gのファ
シドトリルが得られた。
【0023】実施例7 ファシドトリル 形態I 120mlの酢酸エチルに溶解した30gのファシドト
リルを約52℃の温度に加熱した。加熱を停止し、得ら
れた溶液を10℃の水浴を用いて冷却した。急速に結晶
が31℃で生じた。懸濁液を30℃で5分間撹拌し続け
てから、0℃に冷却した。固体を濾過分離し、5℃の2
0mlの酢酸エチルで洗浄し、20℃で減圧下(20m
mHg)に乾燥した。粉末回析スペクトルで形態Iと一
致する25.40gのファシドトリルが得られた。実施例8 ファシドトリル 形態I 20mlのジクロロメタン/2−プロパノル(2/18
の重量比)混合物中の1gのファシドトリルの形態IVの
懸濁液に、2mgのファシドトリルの形態IIを添加し
た。混合物を20℃で11日間撹拌した。不溶物を濾過
分離し、真空乾燥して、粉末回析スペクトルで形態Iと
一致する0.6gのファシドトリルを得た。
【0024】実施例9 ファシドトリル 形態I 20mlのジクロロメタン/2−プロパノル(2/18
の重量比率)混合物中の1gのファシドトリルの形態II
Iの懸濁液に、2mgのファシドトリルの形態IVを添加
した。混合物を20℃で12日間撹拌した。不溶物を濾
過分離し、真空乾燥して粉末回析スペクトルで形態Iと
一致する0.5gのファシドトリルを得た。実施例10 ファシドトリル 形態I 207mlの2−プロパノルに溶解した13.88gの
ファシドトリルを約70℃の温度に加熱した。得られた
溶液を約50℃の温度に冷却し、ファシドトリルの形態
Iの結晶を2、3個導入して結晶化を開始した。懸濁液
を2時間、約35℃の温度に冷却し、この温度で1時間
30分維持した。固体を濾過分離し、15mlの2−プ
ロパノルで洗浄し、25℃で減圧下(20mmHg)に
乾燥した。粉末回析スペクトルで形態Iと一致する1
1.16gのファシドトリルが得られた。
【0025】実施例11 ファシドトリル 形態I 20mlのジクロロメタン/2−プロパノル(2/18
の重量比率)混合物中の1gのファシドトリルの形態IV
の懸濁液に、2mgのファシドトリルの形態Iを添加し
た。混合物を20℃で12日間撹拌した。不溶物を濾過
分離し、真空乾燥して粉末回析スペクトルで形態Iと一
致する0.34gのファシドトリルを得た。実施例12 ファシドトリル 形態II 20mlの2−プロパノル中の1gのファシドトリルの
形態IVの懸濁液中に、2mgのファシドトリルの形態II
を添加した。混合物を45℃で5日間撹拌した。不溶物
を濾過分離し、真空乾燥して粉末回析スペクトルで形態
IIと一致する0.58gのファシドトリルを得た。
【0026】実施例13 ファシドトリル 形態II 10mlの2−プロパノル中の0.5gのファシドトリ
ルの形態Iの懸濁液中に、2mgのファシドトリルの形
態IIIを添加した。混合物を45℃で4日間撹拌した。
不溶物を濾過分離し、真空乾燥して粉末回析スペクトル
で形態IIと一致する0.17gのファシドトリルを得
た。実施例14 ファシドトリル 形態I 20mlのジクロロメタン/2−プロパノル(4/16
の重量比率)混合物中の1gのファシドトリルの形態II
の懸濁液中に、2mgのファシドトリルの形態Iを添加
した。混合物を20℃で14日間撹拌した。不溶物を濾
過分離し、真空乾燥して粉末回析スペクトルで形態Iと
一致する0.6gのファシドトリルを得た。
【0027】実施例15 ファシドトリル 形態I 20mlのジクロロメタン/2−プロパノル(2/18
の重量比率)混合物中の1gのファシドトリルの形態II
Iの懸濁液中に、2mgのファシドトリルの形態Iを添加
した。混合物を20℃で12日間撹拌した。不溶物を濾
過分離し、真空乾燥して粉末回析スペクトルで形態Iと
一致する0.51gのファシドトリルを得た。
【図面の簡単な説明】
【図1】 形態I、II、IIIおよびIVの粉末回析スペクト
ル。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドゥニ ダンヴィー フランス国 76190 イベト リュ エメ ール 6 (72)発明者 ジャンヌ−マリー ルコント フランス国 75003 パリ リュ デ フ ラン−ブルジョワ 30 (72)発明者 マリー−ノエル プチ フランス国 76130 モン サン−テニャ ン リュ エノク 14 (72)発明者 ジャン−シャルル シュワルツ フランス国 75014 パリ ヴィラ スゥ ラ 9 Fターム(参考) 4C022 DA03 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA13 GA15 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA42

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 下記の粉末X線回析スペクトルと示差走
    査熱分析スペクトルとによって特徴付けられる下記式の
    ベンジル(S,S)−2−(2−アセチルスルファニル
    メチル−3−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イルプロ
    ピオニルアミノ)プロピオネートの多形型: 【化1】 粉末X線回析スペクトル(2θ°): 形態I:17.1;17.6;17.9;18.1;18.8;19.5;20.0;2
    1.3;22.1;23.3;24.8;25.0;27.8、 形態II:8.1;12.9;16.2;16.8;17.3;17.8;18.4;2
    0.8;23.8;27.7、 形態III:11.1;12.2;16.4;16.7;17.7;17.9;18.
    6;19.1;20.2;20.6;21.3;22.2;22.6;24.2;24.
    7;26.8;28.6、 形態IV:8.8;16.0;17.2;17.7;18.4;19.1;19.3;2
    0.3;21.3;22.9;25.1;25.5;26.5;28.8、示差走査熱分析スペクトル : 形態I(2℃/分):2つの最大値、一つは110.3
    ℃、もう一つは114.1℃、エンタルピーはそれぞれ
    40.13J/gおよび65.47J/gで、溶融開始温
    度は108.8℃、 形態II(2℃/分):最大値は114.8℃、エンタル
    ピーは101.64J/g、溶融開始温度は112.6
    ℃、 形態III(2℃/分):101.3℃、103.6℃、
    105.9℃、113.9℃の4つに最大値、エンタル
    ピーはそれぞれ3.62J/g、3.92J/g、1.6
    1J/g、94.08J/g、開始温度はそれぞれ10
    0.7℃、103.0℃、104.8℃、112.1
    ℃、 形態IV(2℃/分):90.4℃、103.0℃、11
    3.5℃の3つの最大値、エンタルピーはそれぞれ1.
    32J/g、12.91J/g、96.10J/gで、開
    始点はそれぞれ87.0℃、101.5℃、111.2
    ℃。
  2. 【請求項2】 下記の粉末X線回析スペクトル、示差走
    査熱分析スペクトルおよび赤外線スペクトルによって特
    徴付けられるベンジル(S,S)−2−(2−アセチル
    スルファニルメチル−3−ベンゾ[1,3]ジオキソル−
    5−イルプロピオニルアミノ)プロピオネートの安定な
    多形型I:粉末X線回析スペクトル(2θ°) :17.1;17.6;17.
    9;18.1;18.8;19.5;20.0;21.3;22.1;23.3;24.
    8;25.0;27.8、示差走査熱分析スペクトル(2℃/分) :一つが11
    0.3℃、もう一つが114.1℃の2つの最大値、エ
    ンタルピーはそれぞれ40.13J/gおよび65.4
    7J/gで、溶融開始温度は108.8℃、KBr錠剤の赤外線スペクトル(吸収度、cm -1 :3
    280(F)、3080(f)、3040(f)、30
    00(f)、2920(m)、2800(f)、173
    0(F)、1690(F)、1680(F)、1640
    (F)、1610(f)、1540(F)、1500
    (F)、1480(F)、1440(F)、1400
    (f)、1380(m)、1360(f)、1330
    (m)、1310(m)、1280(m)、1260
    (F)、1250(F)、1220(F)、1200
    (F)、1130(F)、1110(F)、1060
    (f)、1040(F)、1010(f)、1000
    (f)、960(F)、940(f)、930(m)、
    900(m)、860(f)、810(m)、790
    (m)、750(F)、720(f)、700(F)、
    680(f)、620(F)、600(f)、580
    (f)、540(f)、520(f)、480(f)、
    460(f)、450(f)、430(f)
  3. 【請求項3】 下記の粉末X線回析スペクトル、示差走
    査熱分析スペクトルおよび赤外線スペクトルによって特
    徴付けられるベンジル(S,S)−2−(2−アセチル
    スルファニルメチル−3−ベンゾ[1,3]ジオキソル−
    5−イルプロピオニルアミノ)プロピオネートの安定な
    多形型II:粉末X線回析スペクトル(2θ°) :8.1;12.9;16.
    2;16.8;17.3;17.8;18.4;20.8;23.8;27.7、示差走査熱分析スペクトル(2℃/分) :114.8℃
    に最大値、エンタルピーは101.64J/g、溶融開
    始温度は112.6℃、KBr錠剤の赤外線スペクトル(吸収度、cm -1 :3
    320(F)、3280(f)、3080(f)、30
    00(f)、2920(m)、2880(m)、280
    0(f)、1730(F)、1690(F)、1680
    (F)、1640(F)、1540(F)、1500
    (F)、1480(F)、1440(F)、1400
    (f)、1380(m)、1360(m)、1330
    (m)、1310(m)、1280(m)、1260
    (F)、1220(F)、1200(F)、1160
    (f)、1130(F)、1110(F)、1060
    (f)、1040(F)、1010(f)、1000
    (f)、960(F)、940(m)、930(m)、
    900(m)、860(f)、810(m)、790
    (m)、750(F)、700(F)、620(F)、
    600(f)、580(f)、540(f)、520
    (f)、480(f)、460(f)、430(f)。
  4. 【請求項4】 請求項1に記載のベンジル(S,S)−
    2−(2−アセチルスルファニルメチル−3−ベンゾ
    [1,3]ジオキソル−5−イルプロピオニルアミノ)プ
    ロピオネート、特にその安定した形態IまたはIIの製造
    方法であって、飽和または不飽和の炭化水素、アルコー
    ル、エーテル、エステル、アミド、ニトリル、ハロゲン
    化物、水またはこれらの溶剤の混合物の中から選択され
    る溶剤中で、ベンジル(S,S)−2−(2−アセチル
    スルファニルメチル−3−ベンゾ[1,3]ジオキソル−
    5−イルプロピオニルアミノ)プロピオネートの溶液
    を、この溶液の凝固点と上記混合物の沸点との間の温度
    で結晶化させ、ベンジル(S,S)−2−(2−アセチ
    ルスルファニルメチル−3−ベンゾ[1,3]ジオキソル
    −5−イルプロピオニルアミノ)プロピオネートの初期
    溶液はベンジル(S,S)−2−(2−アセチルスルフ
    ァニルメチル−3−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イ
    ルプロピオニルアミノ)プロピオネートの異性体のよう
    な他の化合物を含んでいてもよいことを特徴とする方
    法。
  5. 【請求項5】 結晶化を自発的結晶化で行うか、徐冷ま
    たは急冷、溶剤添加、結晶化したベンジル(S,S)−
    2−(2−アセチルスルファニルメチル−3−ベンゾ
    [1,3]ジオキソル−5−イルプロピオニルアミノ)プ
    ロピオネートまたは他の固形物の種晶の添加、溶剤の蒸
    発または蒸留によって開始させ、ベンジル(S,S)−
    2−(2−アセチルスルファニルメチル−3−ベンゾ
    [1,3]ジオキソル−5−イルプロピオニルアミノ)プ
    ロピオネートの初期溶液がベンジル(S,S)−2−
    (2−アセチルスルファニルメチル−3−ベンゾ[1,
    3]ジオキソル−5−イルプロピオニルアミノ)プロピ
    オネートの異性体のような他の化合物を含んでいてよ
    い、請求項4に記載の方法。
  6. 【請求項6】 溶剤をペンタン、シクロヘキサン、トル
    エン、キシレン、メタノール、エタノール、2−プロパ
    ノール、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、
    酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミ
    ド、N−メチル−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、
    アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
    ロロベンゼン、水またはこれら溶剤の混合物の中から選
    択する請求項4または5に記載の方法。
  7. 【請求項7】 請求項1または2に記載のベンジル
    (S,S)−2−(2−アセチルスルファニルメチル−
    3−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イルプロピオニル
    アミノ)プロピオネートの安定な形態IまたはIIの製造
    方法であって、 飽和または不飽和な炭化水素、アルコール、エーテル、
    エステル、アミド、ニトリル、ハロゲン化物、水または
    これら溶剤の混合物の中から選択される溶剤中で、溶剤
    の凝固点と沸点との間の温度で、溶液または懸濁液か
    ら、必要な場合には固体の(S,S)−2−(2−アセ
    チルスルファニルメチル−3−ベンゾ[1,3]ジオキソ
    ル−5−イルプロピオニルアミノ)プロピオネートを種
    にして、1つの形態から別の形態へ結晶化することを特
    徴とする方法。
  8. 【請求項8】 溶剤をペンタン、シクロヘキサン、トル
    エン、キシレン、メタノール、エタノール、2−プロパ
    ノール、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、
    酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミ
    ド、N−メチル−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、
    アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
    ロロベンゼン、水またはこれら溶剤の混合物から成る群
    の中から選択する請求項7に記載の方法。
  9. 【請求項9】 請求項1に定義のベンジル(S,S)−
    2−(2−アセチルスルファニルメチル−3−ベンゾ
    [1,3]ジオキソル−5−イルプロピオニルアミノ)プ
    ロピオネートの多形型の1つを主成分として含む医薬組
    成物。
  10. 【請求項10】 請求項2または3に定義のベンジル
    (S,S)−2−(2−アセチルスルファニルメチル−
    3−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イルプロピオニル
    アミノ)プロピオネートの安定な多形型の1つを主成分
    として含む医薬組成物。
  11. 【請求項11】 請求項1に定義のベンジル(S,S)
    −2−(2−アセチルスルファニルメチル−3−ベンゾ
    [1,3]ジオキソル−5−イルプロピオニルアミノ)プ
    ロピオネートの多形型の1つの形態の高血圧および/ま
    たは心不全の治療での使用。
  12. 【請求項12】 請求項2または3に定義のベンジル
    (S,S)−2−(2−アセチルスルファニルメチル−
    3−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イルプロピオニル
    アミノ)プロピオネートの安定な多形型の1つの形態の
    高血圧および/または心不全の治療での使用。
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