KR970011294B1

KR970011294B1 - 부스피론의 다형 결정체 형태로의 전환 방법

Info

Publication number: KR970011294B1
Application number: KR1019880010968A
Authority: KR
Inventors: 제임스 베므 로버트; 팀 켄슬러 테리; 진 미코라섹 더글라스
Original assignee: 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴패니; 이삭 야코브스키
Priority date: 1987-08-28
Filing date: 1988-08-27
Publication date: 1997-07-09
Anticipated expiration: 2008-08-27
Also published as: FI883960L; US4810789A; YU160488A; FI883960A0; DE3851865T2; NZ225895A; IL87292A0; NO169284B; AU2048088A; IE65988B1; DK478688D0; KR890003739A; YU46961B; EP0304940B1; CY1839A; EP0304940A1; IE882362L; HU199831B; HK71495A; OA08907A

Abstract

요약없음.

Description

부스피론의 다형 결정체 형태로의 전환 방법

본 발명은 피리미딘화합물인 8-〔4-〔4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐〕부틸〕-8-아자스피로〔4.5〕데칸-7.9-디온 또는 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염을 사용하여 약제로 생체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 관련된 향정신성 화합물은 하기의 구조식을 갖는 것으로, 부시피론(buspirone)으로 공지된 화합물이다.

상기 히드로클로라이드염은 종래의 기술에서 MJ 9022-1 및 부스피론 히드로클로라이드로 언급되어 왔다. 그외의 이것의 산부가염은 “부스피론 히드로클로라이드”의 경우에서와 같이 그 유래가 되는 산을 규정하는 적절한 단어를 부스피론에 병합시켜 사용함으로써 명명된다.

“부스피론 히드로클로라이드”는 미국 공인 명칭(USAN)으로, J.American Med. Assoc. 225,520(1973)에 언급되어 있다. 부스피론은 효과적인 임상용 항-불안제로 현재 시판이 허용되어 있다.

본 화합물의 합성 방법 및 그것의 향정신성 특성은 하기에 기술한 특허 공보 및 문헌에 기술되어 있다.

1. Y. H. Wu, 등, J.Med. Dhem., 15,477(1972).

2. Y. H. Wu, 등, 1973년 2월 20일자로 특허된 미국 특허 제3,717,634호.

3. L. E. Allen 등, Arzneium. Forsch., 24. No. 6 917∼922(1974).

4. G. L. Sathananthan, 등, Current Therapeutic Reseach. 18/5, 701∼705(1975).

5. Y. H. Wu, 등, 1976년 8월 24일자로 특허된 미국 특허 제3,976,776호.

6. J. C. Simms, 1982년 9월 28일로 특허된 미국 특허 제4,351,939호.

상기 참고 문헌에 기술된 부스피론 히드로클로라이드의 융점은 201.5℃ 내지 202.5℃이다. 정제된 부스피론 히드로클로라이드중, 201℃ 내지 205℃범위 밖의 융점을 갖는 것은 종래에는 없었다. 본 발명의 한 양태로서, 고체 부스피론 히드로클로라이드가 2종의 상이한 결정질상으로 존재할 수 있음이 밝혀졌다. 상이한 결정 구조로 존재하는 현상은 다형성(polymorphim)으로 공지되어 있으며, 약물을 포함한 다수의 유기 화합물에서 나타나는 것으로 알려져 있다. 이러한 상이한 결정질 형태는 “다형성 변형체”또는 “다형체”라하며, 이것은 단지 결정질 상태에서만 이루어진다. 다형성 변형체는 화학적 조성은 동일하지만 패킹, 기하학적 배열 및 기타 결정성 고체 상태의 특성은 상이하다. 이러한 변형체는 그 자체로도 형상, 색상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성, 용해 특성 등의 상이한 고체-상태의 물리적 특성을 갖는다. 약학 분야의 숙련된 자들이라면 유기성 약물 분자의 다형성 및 그에 따른 결과를 이해할 것이다.

일례로, 1984년 10월 7일자로 특허된 미국 특허 제4,476,248호에서 고든 등은 약물 이부프로펜(ibuprofen)의 신규한 결정 형태 뿐 아니라, 그것의 제조 방법을 개시 및 청구하였다. 상기의 신규한 결정 형태는 이부프로펜의 생산성을 증진시키는 것으로 보고되었다.

부스피론 히드로클로라이드를 약제로 제조하는 경우에는 이것이 예컨대 물성을 규정하는 융점 및 정제한 약물 성분의 순도와 같은 특별히 규정된 기준에 부합되어야만 의약용 약학 조성물의 성분으로 사용할 수가 있다. 상기 기준을 만족해야 하는 것은 미국, FDA(the Food and Drug Agency)같은 정부기관에 의해 공시된 우수한 제조방법 지침 및 규정하에서 약품을 지속적으로 배급하도록 승인하는 절차시 요구되는 요건중 하나이다. 정부의 약품 제조에 대한 규정에 따르려면, 약물의 각 배취(batch)를 약품 제조 공정에 적용하는데 따른 관련 기록 및 기타 품질보증 절차를 보유할 뿐만 아니라 필요한 약물명세서의 요건을 갖누는 것이 요구된다.

상기의 요건들은 FDA나 기타 해당 정부의 약품 기관의 조항규정하에 속하는 모든 약물 제조업자들에게 요구되는 것들이다.

다량의 부스피론 히드로클로라이드를 제조하는 과정에 있어서, 규정된 융점기준에 맞추는데 문제점이 발생되었다. 이를 심층 조사한 결과, 예기치 않게 부스피론 히드로클로라이드 제2다형성 변형체를 발견하게 되었다. 처음에 발견된 다형성 형태의 융점이 약 202℃ 내지 204℃인데 비하여 상기의 제2의 다형성 변형체는 약 188℃의 융점을 나타낸다. 약품 허가시 요구되는 광범위하고 시간과 비용이 많이 소요되는 임상 연구는 최초의 다형체(P203으로 지정됨)를 대상으로한 것이기 때문에, 부스피론의 승인 약물 신청서(NDA)의 약물에 대한 명세서는 상기 다형체에 대한 것이었다. 그러나, P203의 계속된 제조과정에서, P203의 일부 배취가 보관중 P188로 부분 전환되는 등의 애로사항이 증가하여 문제가 더욱 곤란해 졌다.

따라서, 본 발명의 제1목적은 순수한 약물에 요구되는 요건에 부합하면서, 제조, 보관 및 배합가능한 결정질 형태의 부스피론 히드로클로라이드를 제공하는 것이다. 본 발명의 제2목적은 목적하는 다형체 형태(P188 또는 P203)를 용이하고 재현 가능하게 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 있다.

그외 본 발명의 목적, 양태 및 잇점은 하기의 명세서와 청구범위로부터 파악할 수 있을 것이다.

부스피론 히드로클로라이드가 두 개의 별개의 다형체 형태로 존재하며, 평형조건하에 약 95℃ 이상의 온도에서 결정화할 경우, 고융점의 다형성 변형체가 수득되고, 평형 조건하에 95℃ 이하의 온도에서 결정화 반응을 진행시킬 경우에는, 저융점의 다형성 변형체가 수득된다는 사실이 밝혀졌다. 저융점 다형체는 약학상 적절한 온도에서 열역학적으로 양호한 형태임이 또한 밝혀졌다. 상기한 발견의 결과로서, 부스피론 히드로클로라이드의 다형성 변형체의 제조방법이 개발되었다. 또한, 새로이 발견된 저융점 다형체는 약학상 적절한 보관 및 제조 조건하에서도 규정된 물성을 보유하므로 고융점 다형체에 비해 제조상 유리한 것으로 밝혀졌다.

유용한 항불안성 약물인, 부스피론 히드로클로라이드의 고체 상태를 조사해 본 결과, 두가지의 다형성 변형체의 형태로 고체 상태가 존재할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한 부스피론 히드로클로라이드 고체의 두가지 다형성 변형체는 약 95℃의 전이 온도에서 서로 평행 상태로 할 수 있으며, 저융점 다형체인 P188이 상기 온도 이하에서 열역학적으로 유리한 반면, 상기 전이 온도 이상의 온도에서는 고융점 다형체인 P203이 유리함이 밝혀졌다. 상기의 발견으로, 목적하는 다형체를 생성할 수 있도록 유용하고, 확실한 방법을 개발하게 되었다.

종래의 부스피론 히드로클로라이드의 결정화 방법에서는 일반적으로 95℃ 이하의 온도에서 알코올계 용매, 통상 에탄올이나 이소프로판올을 사용했었다. 상기 방법의 조건하에서는, 용액을 냉각시키고 P203 종자 결정체를 다량 사용함으로써 고체 결정질 부스피론 히드로클로라이드가 상기한 조건이 결정체 생성의 반응성, 속도 또는 조절에 유리한 것으로 이해되며, 고융점 다형체는 통상 상기의 방법으로 제조해 왔다. 결정화 속도가 P203 다형체에 유리한 상기 반응성이 조절된 방법 사용할 때의 경우, 시간 경과에 따라 그 신뢰도가 보다 낮게 되며, 생성된 결정제는 통상 대개 P188 다형체로 오염되어 있다. 이러한 다른 다형체 오염으로 인한 문제점은 약물 전체 배취 또는 일정량을 약품으로 만드는데 요구되는 물리적 규정에 부합되지 않아, 재-작업해야 한다는 것이다.

FDA 규정에 부합하도록 다량의 부스피론 히드로클로라이드를 재-작업하는데에는 상당량의 시간과 비용이 소요된다.

본 발명의 한 양태는 두가지의 부스피론 히드로클로라이드와 형체중 하나 또는 그 혼합물을 다른 다형체로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 본 방법의 가장 일반적인 형태는 하기의 단계들을 포함한다.

a) 두가지의 부스피론 히드로클로라이드의 두가지 출발 다형체 형태중 하나 또는 그 혼합물의 결정질 구조를 파쇄하는 단계, b) 고융점 다형성 결정체 형태의 부스피론 히드로클로라이드를 목적물로 하는 경우, 평형 조건하에 약 95℃보다 높은 온도에서 재결정화 반응을 실시하는 단계, 또는 저융점 다형성 결정체 형태의 부스피론 히드로클로라이드를 목적물로 하는 경우에는, 평형 조건하에 약 95℃보다 낮은 온도에서 재결정화 반응을 실시하는 단계.

결정체 구조를 파쇄하는 과정은 가열로 인한 결정 구조의 이완시키는 방법으로 부터 적합한 용매에 의한 고형 결정체의 용해에 이르는 방법, 열과 용해의 병용 및 승화 방법을 포괄한다. 용해는 단지 부분적으로 필요하며, 실제로 다형체 전환은 고 습도의 특정 조건하에 진행될 수 있다. 다형성 전환을 유도하는 상기의 습도에서는, 수분-매개 용해-결정화 반응의 평형이 이루어지며 흡수 과정, 특히 모세관의 축합이 작용하게 된다. 일부 다형체 전환에 대한 습도의 강력한 영향은 문헌(Ramberger, 등, Ber, Bunsenges, Phys, Chem. 84 1261∼1264(1980))에 기술되어 있다.

유사하게, 다형성 전환은 승온에서도 부스피론 히드로클로라이드가 저용해도를 갖는 용매중에서 수행 할 수도 있다. 상기의 경우에는, 통상 선택적으로 P203을 수득하려면 전환이 완료될때까지 전이 온도 이상에서 고체를 가열한 후, 혼합물을 냉각시켜서 오염도가 무시할정도로 낮은 목적하는 다형체를 분리해낸다.

본 발명의 바람직한 방법은 교반기가 장착된 액체 매질중에서 수행한다. 반응 온도는 목적하는 다형체 생성물에 따라 선택하는데, 일반적으로 부스피론 히드로클로라이드가 약간 용해되는 액체 매질을 선택한다.

본 발명의 관련 양태는 저융점 부스피론 히드로클로라이드의 제조 방법뿐만 아니라 고융점 다형체의 제조 방법에 관한 것이다.

상기의 방법들은 고체 부스피론 히드로클로라이드가 약간의 용해도를 갖는 액체 매질중에서 수행하는 것이 바람직하다. 일반적으로 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다.

a) 액체 매질에 용해시켜 고체 부스피론 히드로클로라이드의 결정질 구조를 파쇄하는 단계.

b) 선택된 온도 범위 즉, 95℃ 이상 또는 이하중 어느 한 온도에서 재결정화 반응을 실시하는 단계.

c) 혼합물내에서 고체/용액 평형을 이루기에 충분한 시간동안 고체 부스피론 히드로클로라이드 액체 매질 혼합물을 교반하는 단계.

d) 혼합물의 액체 성분으로 부터 목적하는 결정성 다형체를 분리하는 단계.

액체 매질의 용해로 고체 부스피론 히드로클로라이드의 결정성 구조를 파쇄하는 것은 완전한 용해에서 부터 단지 약간의 용해까지의 용해 공정 범위를 포괄한다. 용해 정도는 적당한 액체 매질의 선택 및/또는 규정된 허용 온도 범위이내에서의 반응 온도의 선택에 따라 변화될 수 있다. 재결정화 반응의 온도는 목적하는 다형체 생성물에 따라 약 95℃ 이상 또는 이하의 범위에서 선택한다. 반응 혼합물은 재결정화 반응에서와 동일한 온도 범위에서 교반하며 교체/용액 평형이 이루어질때까지 계속한다. 상기 열 공정에 요구되는 평형 조건은 목적하는 다형체의 열역학적선택이 우세하도록 설정한다. 이후, 의도한 결정형 다형체를 바람직하게는 간단한 여과에 의해 분리한다. P203 다형체의 여과는 95℃ 전이 온도 이상의 온도에서 수행하는데, 선택한 액체 매질중에서의 부스피론 히드로클로라이드의 용해도가 아주 낮은 경우에는, 여과 하기전에 실온으로 혼합물을 냉각하면 무시해도 좋을 정도로 오염된 P188 다형체가 생성된다.

다형체 제조에 상기 일반적인 방법을 적용한 결과가 다음의 특정한 공정들이다.

공정 1. 저융점 다형체의 제조 방법.

a) 적당한 액체 매질중에 용해시켜 고체 부스피론 히드로클로라이드의 결정형 구조를 파쇄하는 단계, b) 온도를 약 95℃ 이하로 유지하면서, 재결정화 반응을 실시하는 단계, c) 온도를 약 95℃ 이하로 유지하면서, 고체/용액의 평형을 이루기에 충분한 시간동안 고체 부스피론 히드로클로라이드 : 액체 매질 혼합물을 교반하는 단계, d) 혼합물의 액체 성분으로 부터 목적하는 저융점 다형체를 분리하는 단계.

공정 2. 고융점 다형체의 제조 방법.

본 공정은 다음 단계들로 구성된다.

a) 적합한 액체 매질중에서 용해시켜 고체 부스피론 히드로클로라이드의 결정형 구조를 파쇄하는 단계, b) 온도를 95℃ 이상으로 유지하면서 재결정화 반응을 실시하는 단계, c) 온도를 약 95℃ 이상으로 유지하면서, 고체/용액의 평형을 이루기에 충분한 시간동안 고체 부스피론 히드로클로라이드 : 액체 매질 혼합물을 교반하는 단계, d) 혼합물의 액체 성분으로 부터 목적하는 고융점 다형체를 분리하는 단계.

실제로, 실시할 때에는 용매 또는 용매 혼합물은 부스피론 히드로클로라이드가 약 100℃ 이하에서 약간의 용해도를 갖는 것으로 선택한다. 상기의 경우에 고체 생성물은 무시해도 좋을 정도의 극소량의 P188이 존재하는 P203으로 구성된다. 따라서, 실온에서 더욱 용이하게 고체 생성물의 분리가 가능해진다.

바람직한 공정은 단계 a),b) 및 c)를 병합하여 고체 부스피론 히드로클로라이드가 목적하는 다형체로 완전히 구성할때까지 선택 온도에서 액체 매질로 중개된 용해-결정화 공정을 계속 수행하는 것이다. 이후, 상기 결정성 생성물을 단계 d)에 따라 분리한다. 상기의 바람직한 공정에서는 부스피론 히드로클로라이드를 용액중에 현탁시켜 소량의 고체만이 용액 상태로 되게 한다. 예상대로 P203으로의 전환반응은 크실렌, 부탄올, 크실렌/시클로헥사논, 노난/시클로헥사논 등의 높은 비점을 갖는 용매 또는 그것의 혼합물을 포함하는 액체 매질중에서 최상으로 수행된다. P203 생성의 바람직한 온도 범위는 약 118℃ 내지 155℃이다. 95℃ 이하에서는 P188을 생성하는 데는 상기보다 조건 제한이 적으며 이소프로필 알코올, 아세토니트릴 및 메틸 에틸 케톤등의 용매는 본 공정에서 실시 가능한 액체 매질의 예이다. 바람직한 P188의 제조 방법에서는 약 25℃ 내지 60℃의 온도 범위에서 이소프로필 알코올을 사용한다. 다형체 확인 및 반-정량에서는 본 발명에 따른 다형체 형태 및 그것의 변환을 조사하는데 특히 유용한 열현미경, 적외선 스펙트로스코피 및 열분석, 특히 DSC(differential scanning calorimetry)등의 마이크로-방법을 이용한다.

본질적으로, 부스피론 히드로클로라이드에 대해서 개발된 다형체 생성 방법은 전이 온도 이상 및 그 이하에서 목적하는 다형체의 열역학적인 선택에 따라 결정되는 임의의 및 모든 열 공정을 포괄한다. 온도 및 전환 매질의 선택은 전환율에 영향을 미친다. 본 공정에 대한 설명은 후술되는 실시예에 의해 구체화된다.

본 발명의 또다른 양태는 저융점 다형성 변형체가 약학적으로 적절한 온도 및 조건하에서 에너지상 유리한 형태라는 것에 기초하고 있다. 이러한 양태는 약제제조를 규제하는 특유의 규정때문에 의약 생산에 매우 유용하다. 미합중국의 FDA와 같은 정부의 의약 규제 기관에 의해 감독 및 공시된 “우수한 제조 시행령”에 따르면 모드 정제 약물은 그 내역을 명시하여야 하고, 또 모든 약물은 상기 요건에 부합해야만 한다. 부스피론 히드로클로라이드의 경우에, 결정화 반응의 반응성(kinetic)조절에 의존하는 종래의 결정화 방법에 의하면 두가지 다형체의 혼합물이 산출되므로 NDA 요건에 부합하는 P203을 생산하기 위해서는 추가의 비용과 반응시간이 요구되는 것으로 밝혀졌다. 또한, 많은 P203이 때때로 대규모 보관중에 부분적으로 변환을 일으키므로 이후 최종 약제학 조성물 제품을 제조하기 위해서는 대규모의 양을 제거해야 한다. 전환된 대규모의 양을 재작업(제거)하는데에는 비용이 많이 들뿐만 아니라 순수한 약물 부족으로 계획된 생성물 제조가 방해를 받을 수 있다. 상기의 지연 및 추가 비용 부담에 따른 문제점을 순수한 약물 상태로 P188 다형체를 사용하고 P188에 부합하도록 부스피론 NDA 요건을 개정함으로써 해소할 수 있다. P188 다형체를 사용하면 부스피론 약품의 생산성이 개선된다. 부스피론 약품에 대한 제조 방법은 상술한 발명의 배경 부분에 기술된 참고 문헌에서 제시되어 있다. 특히, 미국 특허 제3,717,634호와 제4,182,763호는 부스피론 히드로클로라이드 및 그것의 유사체의 약제 합성을 기술하고 있다. 이들 특허들은 본 명세서에 참고로 제시된 것이다. P203으로써 P188 다형체를 P203의 대용으로 용이하게 사용할 수 있으며, 부스피론 약품을 제조하는 상기 방법으로 그대로 작업할 수 있다. P188 다형체는 P203 다형체에서 이미 나타난 치료 목적 즉, 환자의 불안을 치료하는데 사용할 수 있다.

요약해서, 새로이 발견된 부스피론 히드로클로라이드의 P188의 다형체를 사용하면 부스피론 약품의 생산성이 증진된다.

본 발명을 구성하는 다형성 변형체 및 그것의 제조 및 상호 전환방법은 단지 예시의 목적으로 제시한 다음의 실시예에 더 자세히 나타나 있는바, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 모든 온도는 특별히 규정하지 않는한 섭씨(℃)로 이해된다. 제시한 원소 분석 데이타외에, 생성물 다형체의 스펙트라 결과 해당 부스피론 히드로클로라이드의 구조와 일치하였다.

A. P203 부스피론 히드로클로라이드의 제법.

실시예 1

8-〔4-〔4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐〕부틸〕-8-아지스피로〔4,5〕데칸-7,9-디온 히드로클로라이드, 부스피론 HCl, P188 다형체를 크실렌중에서 P203 다형체로의 전환.

환류 가열한(138℃∼139℃) 50ml 크실렌에, 저융점 다형체 P188인 부스피론 HCl 10g(0.024몰)을 가하였다. P188 및 P203의 혼합물을 본 실시예 및 후술되는 실시예에서도 사용할 수 있다. 현탁액을 17시간동안 138℃에서 교반한후, 25℃로 자발적으로 냉각시켰다(주 1 참조).

주 1 : 본 실시예 및 다른 실시에에 있어서는, 선택된 용매 시스템 중에서의 부스피론 히드로클로라이드의 극히 제한된 용해도로 95℃ 전이 온도보다 높은 온도에서 액체 매질로 부터 분리가능한 거의 모든 생성물의 결정화가 일어난다. 따라서, 실온과 같은 훨씬 더 편리한 조건하에서도 무시할만한 정도로 만이 P188 다형체 고체 생성물을 분리할 수 있다.

결정성 고체를 여과기상에 수집하고 감압하에서 건조하면 중량이 7.5g, 융점이 199℃∼200℃(미보정)인 생성물이 산출된다.

분석 C₁₂H₃₁N₅O₂·HCl ;

계산치 : C, 59.77 ; H, 7.65 ; N, 16.60 ; Cl, 8.40

실측치 : C, 59.56 ; H, 7.39 ; N, 16.56 ; Cl, 8.09

IR(KBr) 및 NMR(CDCl₃)스펙트라 결과는 구조와 일치하였다.

실시예 2

크실렌/시클로헥사논 중에서 부스피론 HCl P188을 P203으로의 전환

25ml 크실렌중의 부스피론 HCl P188 다형체 5g(0.0118몰) 현탁액을 질소 대기하에서 138℃로 가열하였다. 이 현탁액에 15ml의 시클로헥사논을 가하여 투명한 용액을 수득하였다. 열원을 제거하고 용액이 자발적으로 냉각되도록 하였다. 120℃에서 용액은 흐르게 되었고, 115℃에서 결정화가 일어났다. 24.5℃로 냉각한 후 고체를 필터상에 수집하고, 무수 에테르로 세척하며, 감압하에서 50℃로 건조하였다. 고융점 다형체(P203)는 중량 3.6g, 융점 201∼202℃이다.

분석 C₂₁H₃₁N₅O₂·HCl

계산치 : C, 59.77 ; H, 7.65 ; N, 16.60 ; Cl, 8.40

실측치 : C, 59.42 ; H, 7.39 ; N, 16.48 ; Cl, 8,34

IR(KBr) 및 NMR(CDCl₃)스펙트라 결과는 구조와 일치하였다.

DSC, 1.45mg 샘플, 10deg/min, onset 201.3℃.

실시예 3

시클로헥사논/크실렌중에서 부스피론 HCl P188을 P203 다형체로의 전환

콘덴서, 온도계, 자석식 교반기, 질소 유입 튜브가 장착된 250ml 용량의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 50ml의 시클로헥사논을 넣었다. 용매를 155℃로 가열하고 5g(0.0118몰)의 부스피론 HCl 저융점 다형체 P188을 가한뒤 즉시 용해하였다. 전과정에 걸쳐 질소 기류를 용액중에 버블시켰다. 이 용액에 125ml의 크실렌을 가하고 투명 용액을 교반하고 155℃로 부터 서서히 냉각시키면 온도가 100℃로 하락하였을때 결정화가 일어난다. 현탁액을 밤새도록 실온에서 냉각한 후 백색 고체를 여과지상에 수집하고 무수의 에테르로 세척하고, 진공 오븐중에서 50℃로 건조하여 4g의 P203 다형체(융점 202∼204℃)를 수득하였다.

분석 C₂₁H₃₁N₅O₂·HCl

계산치 : C, 59.77 ; H, 7.65 ; N, 16.60 ; Cl, 8.40

실측치 : C, 59.85 ; H, 7.55 ; N, 16.63 ; Cl, 8.29

IR(KBr) 및 NMR(CDCl₃)스펙트라 결과는 구조와 일치하였다.

DSC, 1.62mg 샘플, 10deg/min, onset 202.1℃.

실시예 4

노난/시클로헥사논중에서 부스피론 HCl P188을 P203으로 전환

25ml 노난중의 부스피론 HCl P188 다형체 5g(0.0118몰) 현탁액을 질소 대기하에 환류 가열하였다. 이 현탁액에 40ml의 시클로헥사논을 가하여 투명한 용액을 수득하였다. 열원을 제거하고, 플라스크를 24℃로 냉각하였다. 112∼117℃에서 결정이 형성되면 산출 현탁액을 교반하고 실온에서 냉각하였다. 고체를 여과지에 수집하고, 수회분의 무수 에테르로 세척하고, 50℃에서 감압하에 건조하여 4.7g의 부스피론 HCl P203 다형체(융점 201∼203℃)를 수득하였다.

분석 C₂₁H₃₁N₅O₂·HCl

계산치 : C, 59.77 ; H, 7.65 ; N, 16.60 ; Cl, 8.40

실측치 : C, 59.44 ; H, 7.68 ; N, 16.48 ; Cl, 8.41

IR(KBr) 및 NMR(CDCl₃)스펙트라 결과는 구조와 일치하였다.

DSC, 1.63mg 샘플, 10deg/min, onset 201.4℃.

실시예 5

1-부탄올중에서 부스피론 HCl P188을 P203으로의 전환

5g의 부스피론 HCl P188 다형체 샘플을 25ml의 고온 1-부탄올(bp 118℃)에 용해하고 질소 대기하에서 1시간 동안 환류 가열하였다. 열원을 제거하고 용액을 서서히 냉각하여 결정화시켰다. 혼합물을 실온에서 올린 뒤 백색 고체를 여과지상에 수거하고, 소량의 무수 에테르로 여러번 세척하고, 50℃에서 감압 건조하여 3.9g의 부스피론 HCl P203 다형체(융점 201∼203℃)를 수득하였다.

분석 C₂₁H₃₁N₅O₂·HCl

계산치 : C, 59.77 ; H, 7.65 ; N, 16.60 ; Cl, 8.40

실측치 : C, 59.69 ; H, 7.74 ; N, 16.87 ; Cl, 8.52

IR(KBr) 및 NMR(CDCl₃)스펙트라 결과는 구조와 일치하였다.

DSC, 4.88mg 샘플, 10deg/min, onset 203.3℃.

실시예 6

P203 부스피론 히드로클로라이드의 대규모 제법

환류 콘덴서, 스텐레스 스틸 교반 쉐프트 및 패들, 온도계, 용매 표면 아래로 연장되어 있는 질소 유입 튜브가 장착된 12ℓ용 4-구 플라스크에 2500ml의 크실렌과 500g(1.185몰)의 부스피롤 HCl(주 1)을 가하였다. 현탁액을 환류하에 가열하고 질소 기체를 용액내에서 버블시켰다. 포트(pot) 온도가 137℃에 도달하면, 1500ml의 시클로헥사논을 얇은 스트립에 가하였다(주 2). 현탁액을 환류 가열하여 투명한 용액을 얻었다(주 3). 부스피론 HCl은 플라스크벽 또는 플라스크 상단에 남아 있지 않았다. 열원을 제거하고, 플라스크를 자발적으로 냉각시켰다. 20분 후에, 플라스크에 든 내용물을 114℃로 냉각하여 결정을 생성시키기 시작했다. 110℃에서 결정은 급속히 진행되고 혼합물은 두꺼워지기 시작하였다(주 4). 현탁액을 질소 대기하에서 밤새도록 냉각하고, 고융점 다형체를 여과기상에 수집하고, 500ml 크실렌으로 세척한 뒤 에틸 에테르 200ml로 3회 세척하였다. 60℃의 진공 오븐에서 일정 중량으로 건조하면 부스피론 HCl P203 다형체 476.5g(95.5% 수율 ; 201∼202℃)가 산출되었다.

DSC 10°/분, onset 199.7℃.

분석 C₂₁H₃₁N₅O₂·HCl

계산치 : C, 59.77 ; H, 7.65 ; N, 16.60 ; Cl, 8.40

실측치 : C, 59.63 ; H, 7.59 ; N, 16.45 ; Cl, 8.40

IR 및 NMR 스펙트라 결과는 구조와 일치하였다.

주

1. P188 또는 다형체 혼합물은 출발 물질로서 사용될 수 있다.

2. 첨가시에 포트 온도는 130℃로 강하되었다.

3. 136∼137℃에서 20∼30분 이내에 투명한 용액이 얻어졌다.

4. 샘플을 취하고 건조하여 융점을 알아내었다. 융점 온도계가 190℃로 강하되었을 때 용융은 일어나지 않았다. 이것은 고융점 다형체로 완전하게 전환되었다는 것을 의미하며 이는 스케닝 칼로리미터에 의해 확인되었다.

B. P188 부스피론 히드로클로라이드의 제법

실시예 7

이소프로판올중에서 부스피론 HCl P203을 P188로의 전환

이소프로판올 17ml중의 부스피론 HCl P203 다형체 5g(0.118몰)의 현탁액을 20시간 동안 40∼42℃에서 가열하였다. 현탁액을 순환 온도에서 냉각하고, 고체를 여과지상에 수거하고, 소량의 무수 에테르로 여러번 세척한 뒤 50℃의 감압하에서 건조하면 4g의 부스피론 HCl, P188 다형체(융점 190∼192℃ ; 미보정)가 수득되었다.

분석 C₂₁H₃₁N₅O₂·HCl

계산치 : C, 59.77 ; H, 7.65 ; N, 16.60 ; Cl, 8.40

실측치 : C, 59.97 ; H, 7.49 ; N, 16.56 ; Cl, 8.17

IR(KBr) 및 NMR(CDCl₃)스펙트라 결과는 구조와 일치하였다.

DSC, 3.03mg 샘플, 10deg/min, onset, 189.6℃.

실시예 8

아세토니트릴중에서 부스피롤 HCl P203을 P188로의 전환

25ml 아세토니트릴중에서 부스피론 HCl P203 다형체 5g(0.0118몰)의 현탁액을 환류하에 가열하여 완전 용액을 얻었다. 그 용액을 60℃로 냉각하면 그 온도에서 결정화가 일어났다. 반은 혼합물을 60℃에서 22시간 동안 교반한 뒤 25.5℃로 냉각하였다. 고체를 여과지상에 수거하고 THF로 세척하였다. 감압하에서 50℃로 건조하면 3.8g의 부스피론 HCl P188 다형체를 수득하였다(융점 189∼191℃)

분석 C₂₁H₃₁N₅O₂·HCl

계산치 : C, 59.77 ; H, 7.65 ; N, 16.60 ; Cl, 8.40

실측치 : C, 59.50 ; H, 7.46 ; N, 16.60 ; Cl, 8.25

IR(KBr) 및 NMR(CDCl₃)스펙트라 결과는 구조와 일치하였다.

DSC, 6.55mg 샘플, 10deg/min, onset, 190℃.

실시예 9

메틸 에틸 케톤중에서 부스피론 HCl P203을 P188로의 전환

25ml 메틸 에틸 케톤중에서 부스피론 HCl P203 다형체 5g(0.0118몰)의 현탁액을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 고체를 용해하지 않았다. 현탁액을 60℃로 냉각하고 25시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 이 온도에서 고체가 용해되었다. 순환 온도에서 냉각한 후, 고체를 여과기상에 수거하고, 소량의 무수 에테르로 여러번 세척하고, 50℃에서 감압 건조하면 2.5g의 부스피론 P188 다형체(융점 189∼190℃)가 수득되었다.

분석 C₂₁H₃₁N₅O₂·HCl

계산치 : C, 59.77 ; H, 7.65 ; N, 16.60 ; Cl, 8.40

실측치 : C, 59.61 ; H, 7.62 ; N, 16.24 ; Cl, 8.30

IR(KBr) 및 NMR(CDCl₃)스펙트라 결과는 구조와 일치하였다.

DSC, 3.81mg 샘플, 10deg/min, onset, 189.3℃.

실시예 10

P188 부스피론 히드로클로라이드의 대규모 제법

30 갈론의 유리 반응기에 이소프로필 알코올(47.6kg), 부스피론 유리 염기(17.0kg), 염산 37%(4.4kg)을 연속적으로 교반하면서 가하였다. 혼합물을 환류하에 가열하고 Darco G-60(0.85kg)을 가하였다. 산출된 고온 혼합물을 여과기 보조상에 여과하고, 고온의 이소프로필 알코올(8.0kg)로 세척하였다. 산출 용액을 서서히 냉각하고 약 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 산출된 슬러리를 5℃로 냉각하고, 백색 고체를 수거하고, 60℃에서 진공 건조하였다.

수득량(수율) : 16.86kg ; 91% ; P188 부스피론 히드로클로라이드.

상기 실시예로부터, 해당 분야에 숙련된 자라면 용매 선택, 온도, 공정 시간 및 기타 등 같은 공정 조건의 변형이 상기 명세서에 기재된 범주내에서 사용될 수 있다는 것을 알 수 있다. 이러한 변형은 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 것으로서 본 발명과 상응하는 것으로 간주된다. 또한, 2개의 다형성 형태 혼합물의 상기 공정에 사용될 수 있을 뿐 아니라 전환 공정시 단일 다형체를 사용할 수도 있다.

Claims

a) 출발물질인 부스피론 히드로클로라이드 다형 결정체 형태 1종 또는 2종 혼합물의 결정체 구조를 파쇄하는 단계 및 b) 고융점의 부스피론 히드로클로라이드 다형 결정체 형태가 목적물질인 경우는 약 95℃ 보다 높은 온도에서 또는 저융점의 부스피론 히드로클로라이드 다형 결정체 형태가 목적물질인 경우는 약 95℃ 보다 낮은 온도에서 재결정화반응을 실시하는 단계를 포함하여, 하나의 부스피론 히드로클로라이드 다형 결정체 형태를 그것의 다른 다형 결정체 형태로 전환시키는 방법.
제1항에 있어서, 액체 매체를 사용하며, a) 액체 매체중에 용해시켜 고체 부스피론 히드로클로라이드의 결정체구조를 파쇄하는 단계, b) 고융점의 다형 결정체 형태가 목적물질인 경우는 약 95℃ 보다 높은 온도에서 또는 저융점의 다형 결정체 형태가 목적물질인 경우는 약 95℃ 보다 낮은 온도에서 재결정화반응을 실시하는 단계 및 c) 상기 액체 매체로부터 목적하는 다형 결정체 형태를 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
a) 고융점의 다형체가 목적물질인 경우는 약 95℃ 보다 높은 온도 범위에서 또는 저융점의 다형체가 목적물질인 경우는 약 95℃ 보다 낮은 온도 범위에서 액체 매체중의 고체 부스피론 히드로클로라이드 혼합물을 교반하는 단계, b) 고체 부스피론 히드로클로라이드가 완전히 목적하는 다형 결정체 형태로 구성되기에 충분한 시간 동안 교반과 온도 조절을 수행하면서 혼합물중에 고체/용액이 평형을 이루도록 하는 단계 및 c) 혼합물의 액체 매체 성분으로부터 부스피론 히드로클로라이드의 목적 하는 다형 결정체 형태를 분리하는 단계를 포함하여, 2종의 부스피론 히드로클로라이드 다형 결정체 형태중에서 1종을 선택적으로 제조하는 방법.
제2항에 있어서, a) 액체 매체중에 용해시켜 고체 부스피론 히드로클로라이드의 결정체구조를 파쇄하는 단계, b) 산출된 부스피론 히드로클로라이드-액체 매체 혼합물을 약 95부스피론 히드로클로라이드 보다 낮은 온도 범위로 유지시키면서 재결정화반응을 실시하는 단계 및 c) 혼합물의 액체 성분으로부터 저융점의 부스피론 히드로클로라이드 결정체를 분리하는 단계를 포함하여, 저융점의 부스피론 히드로클로라이드 다형 결정체 형태를 제조하는 방법.
제4항에 있어서, 상기 온도 범위는 약 40∼80℃인 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 상기 액체 매체는 아세토니트릴, 이소프로판올 및 메틸 에틸 케톤으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제3항에 있어서, a) 약 95℃보다 낮은 온도 범위에서 액체 매체중의 고체 부스피론 히드로클로라이드 혼합물을 교반하는 단계, b) 고체 부스피론 히드로클로라이드가 완전히 저융점의 다형체로 구성되기에 충분한 시간 동안 교반하면서 약 95℃ 보다 낮은 온도에서 혼합물중에 고체/용액이 평형을 이루도록 하는 단계 및 c) 혼합물의 액체 매체 성분으로부터 저융점의 부스피론 히드로클로라이드 다형 결정체 형태를 분리하는 단계를 포함하여, 저융점의 부스피론 히드로클로라이드의 다형 결정체 형태를 제조하는 방법.
제7항에 있어서, 상기 온도 범위는 약 40∼80℃인 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 상기 액체 매체는 아세토니트릴, 이소프로판올 및 메틸 에틸 케톤으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 상기 액체 매체는 이소프로판올이며, 상기 온도 범위는 약 5℃∼약 83부스피론 히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, a) 액체 매체중에 용해시켜 고체 부스피론 히드로클로라이드의 결정체 구조를 파쇄하는 단계, b) 산출된 부스피론 히드로클로라이드-액체 혼합물을 약 95℃ 보다 높은 온도 범위로 유지시키면서 재결정화반응을 실시하는 단계 및 c) 혼합물의 액체 성분으로부터 고융점의 부스피론 히드로클로라이드 다형 결정체 형태를 분리하는 단계를 포함하여, 고융점의 부스피론 히드로클로라이드 다형 결정체 형태를 제조하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 온도 범위는 약 115∼160℃인 것을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 액체 매체는 부탄올, 시클로헥사논, 노난, 크실렌 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 액체 매체는 크실렌 및 시클로헥사논이며 상기 온도 범위는 약 110∼140℃인 것을 특징으로 하는 방법.
제3항에 있어서, a) 약 95℃ 보다 높은 온도 범위에서 액체 매체중의 고체 부스피론 히드로클로라이드 혼합물을 교반하는 단계, b) 고체 부스피론 히드로클로라이드가 완전히 고융점의 다형체로 구성되기에 충분한 시간 동안 교반하면서 약 95℃ 보다 높은 온도 범위에서 혼합물중에 고체/용액이 평형을 이루도록 하는 단계 및 c) 혼합물의 액체 매체 성분으로부터 고융점의 부스피론 히드로클로라이드 다형 결정체 형태를 분리하는 단계를 포함하여, 고융점의 부스피론 히드로클로라이드 다형 결정체 형태를 제조하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 온도 범위는 약 115∼160℃인 것을 특징으로 하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 액체 매체는 부탄올, 시클로헥사논, 노난, 크실렌 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.