CZ305162B6 - Polymorf 1 bilastinu, způsob jeho přípravy a lékařské aplikace a farmaceutický přípravek s jeho obsahem - Google Patents
Polymorf 1 bilastinu, způsob jeho přípravy a lékařské aplikace a farmaceutický přípravek s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305162B6 CZ305162B6 CZ2004-1122A CZ20041122A CZ305162B6 CZ 305162 B6 CZ305162 B6 CZ 305162B6 CZ 20041122 A CZ20041122 A CZ 20041122A CZ 305162 B6 CZ305162 B6 CZ 305162B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- polymorph
- bilastine
- preparation
- pharmaceutical composition
- bilastine polymorph
- Prior art date
Links
- ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N bilastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 229960004314 bilastine Drugs 0.000 title claims abstract description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 2-ethoxyethyl Chemical group 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Polymorf 1 bilastinu, tj. 4-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-.alfa.,.alfa.-dimethylbenzenoctové kyseliny, charakterizovaný rentgenovou krystalografickou analýzou vykazující následující krystalické parametry: krystalografická soustava jednoklonná; prostorová grupa P2 (1)/c; velikost krystalu 0,56 x 0,45 x 0,24 mm; velikost buňky a = 2,338 (5) nm .alfa. = 90.degree., b = 0,8829 (17) nm .beta. = 90.degree., c = 1,259 (2) nm .gama. = 90.degree., objem 2,6 nm.sup.3.n., Z, vypočtená hustota 4, 1,184 mg/m.sup.3.n.. Způsoby jeho přípravy zahříváním bilastinu nebo polymorfu 2 nebo 3 bilastinu nebo jejich směsi v rozpouštědle zvoleném z alkoholů s krátkým řetězcem, přednostně isopropylalkoholu a n-butanolu, acetonu a jejich směsí. Farmaceutické přípravky, které polymorf 1 obsahují; polymorf 1 bilastinu pro použití jako antihistaminikum a antialergikum a použití polymorfu 1 bilastinu pro přípravu léčiva pro léčení alergických reakcí a patologických procesů zprostředkovaných histaminem.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nové polymorfní krystalické formy 4-[2-[4-[l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-l-piperidinyl]ethyl]-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny (kteráje v tomto textu uváděna jako „bilastin“) vzorce I
Tato forma je dále označována jako polymorf 1. Vynález se dále týká způsobů výroby polymorfů 1 bilastinu, farmaceutických přípravků, které ho obsahují a použití polymorfů 1 bilastinu při léčení alergických reakcí a patologických procesů zprostředkovaných histaminem u savců, jako člověka.
Dosavadní stav techniky
Bilastin, přípravek s antihistaminickými vlastnostmi bez sedativních a kardiovaskulárních účinků, je chráněn patentem US 5 877 187. Tento patent se také týká způsobu výroby bilastinu a použití tohoto přípravku při léčení alergických reakcí u savců, avšak neobsahuje polymorfní formy této sloučeniny, ani nepředpokládá jejich možnou existenci.
Při přípravě farmaceutických přípravků obsahujících bilastin určených pro podávání savcům a zejména člověku podle norem mezinárodních zdravotnických institucí, bilastin musí být připraven v co možná nej stabilnější krystalické formě, zejména ve formě, která má konstantní fyzikální vlastnosti.
Podstata vynálezu
Zjistili jsme, že se bilastin může vyskytovat ve třech různých krystalických polymorfních formách, které se navzájem liší svými fyzikálními vlastnostmi.
Prvním aspektem předmětu vynálezu v základním provedení je polymorf 1 bilastinu charakterizovaný rentgenovou krystalografickou analýzou vykazující následující krystalické parametry:
krystalografická soustava prostorová grupa velikost krystalu velikost buňky objem
Z, vypočtená hustota jednoklonná
P2(l)/c
0,56 x 0,45 x 0,24 mm a = 2,338 (5) nm a = 90° b = 0,8829 (17) nm β = 90° c = 1,259 (2) nm γ = 90° 2,6 nm3
4, 1,184 mg/m3.
-1 CZ 305162 B6
Krystalický polymorf 1 bilastinu je také charakterizován svým infračerveným absorpčním spektrem v tabletě bromidu draselného, který vykazuje následující charakteristické absorpční pásy, vyjádřeno v cm“1
3430 (s)‘; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)‘; 1431 (m); 1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w), 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w); 630 (w), *kde (w) = slabá intenzita, (m) = střední intenzita, (s) = silná intenzita, (vs) = velmi silná intenzita. Na obr. 1 je znázorněno infračervené spektrum krystalického polymorfu 1 bilastinu v tabletě bromidu draselného zaznamenané za použití FTIR spektrofotometru Perkin Elmer Spectrum One.
V souladu s tím je přednostním provedením prvního aspektu předmětu vynálezu polymorf 1 bilastinu podle základního provedení, který vykazuje infračervené spektrum v bromidu draselném s následujícími pásy (vlnočet v cm“1): 3057, 2929, 2883, 2857, 2797, 1666, 1481, 1431, 1346, 1326, 1288, 1020, 973, 945 a 829.
Druhým aspektem předmětu vynálezu je způsob přípravy polymorfu 1 bilastinu podle základního nebo přednostního provedení, při němž se bilastin zahřívá v rozpouštědle, které je zvoleno z alkoholů s krátkým řetězcem, přednostně isopropylalkoholu a n-butanolu, acetonu a jejich směsí.
V alternativním provedení se při tomto způsobu místo bilastinu jako výchozí látky použije polymorfu 2 nebo 3 bilastinu nebo jejich směsi.
Třetím aspektem předmětu vynálezu je polymorf 1 bilastinu podle základního nebo přednostního provedení pro použití jako antihistaminikum a antialergikum.
Čtvrtým aspektem předmětu vynálezu je farmaceutický přípravek, který obsahuje účinné množství polymorfu 1 bilastinu podle základního nebo přednostního provedení a farmaceuticky vhodný excipient.
Konečně pátým aspektem předmětu vynálezu je použití polymorfu 1 bilastinu podle základního nebo přednostního provedení pro přípravu léčiva pro léčení alergických reakcí a patologických procesů zprostředkovaných histaminem.
Objasnění výkresů
Na obr. 1 je znázorněno typické infračervené absorpční spektrum polymorfu 1 v bromidu draselném. Na svislé oseje vynesena transmise (%) a na horizontální oseje vynesen vlnočet (cm1).
Na obr. 2 je znázorněno typické infračervené absorpční spektrum polymorfu 2 v bromidu draselném. Na svislé oseje vynesena transmise (%) a na horizontální oseje vynesen vlnočet (cm“1).
Na obr. 3 je znázorněno typické infračervené absorpční spektrum polymorfu 3 v bromidu draselném. Na svislé oseje vynesena transmise (%) a na horizontální oseje vynesen vlnočet (cm“1). Následuje podrobnější popis vynálezu.
Zjistili jsme, že se bilastin může vyskytovat ve třech zcela odlišných polymorfních formách, které jsou označovány jako polymorf 1, polymorf 2 a polymorf 3.
Způsobem popsaným v patentu US 5 877 187 se získá směs polymorfů 2 a 3. Nalezli jsme experimentální podmínky a specifická rozpouštědla, za jejichž použití lze připravovat zcela odlišné polymorfní formy bilastinu. Krystalický polymorf 1 čistého bilastinu se připravuje způsoby podle
-2CZ 305162 B6 tohoto vynálezu. Polymorfní formy 1 a 2 jsou stabilní. Polymorf 3 není příliš stabilní a je obtížné ho získat v čisté formě. Jak polymorf 2, tak polymorf 3 se způsoby podle tohoto vynálezu převádí na polymorf 1.
Polymorf 1 bilastinu má teplotu tání 200,3 °C. Polymorf 2 má teplotu tání 205,2 °C a polymorf 3 má teplotu tání 197,0 °C.
Krystalická polymorfní forma 1 bilastinu je také charakterizována svým infračerveným absorpčním spektrem v bromidu draselném, které vykazuje následující charakteristické absorpční pásy, vyjádřeno v cm’1
3430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m);
1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)*; 1431 (m); 1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w), 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w); 630 (w), *kde (w) = slabá intenzita, (m) = střední intenzita, (s) = silná intenzita, (vs) = velmi silná intenzita. Na obr. 1 je znázorněno infračervené spektrum krystalického polymorfu 1 bilastinu v tabletě bromidu draselného zaznamenané za použití FTIR spektrofotometru Perkin Elmer Spectrum One.
Krystalická polymorfní forma 2 bilastinu je také charakterizována svým infračerveným absorpčním spektrem v bromidu draselném, které vykazuje následující charakteristické absorpční pásy, vyjádřeno v cm-1
3429 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s); 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 1699 (m); 1614 (m)’; 1567 (m); 1508 (s); 1461 (vs)’; 1381 (m); 1351 (s); 1331 (m); 1255 (m); 1201 (w); 1156 (m), 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w); 823 (w); 823 (w); 767 (w); 744 (s); 724 (d); 630 (w), *kde (w) = slabá intenzita, (m) = střední intenzita, (s) = silná intenzita, (vs) = velmi silná intenzita. Na obr. 2 je znázorněno infračervené spektrum krystalického polymorfu 2 bilastinu v tabletě bromidu draselného zaznamenané za použití FTIR spektrofotometru Perkin Elmer Spectrum One.
Krystalická polymorfní forma 3 bilastinu je také charakterizována svým infračerveným absorpčním spektrem v bromidu draselném, které vykazuje následující charakteristické absorpční pásy, vyjádřeno v cm-1
3439 (s)’; 3053 (w)’; 2970 (s); 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 1921 (w); 1708 (m)*; 1614 (m);
1568 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*; 1380 (m); 1351 (m); 1330 (m); 1271 (m); 1255 (m); 1201 (w); 1156 (m), 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w); 823 (w); 767 (w); 744 (s); 724 (w); 630 (w), *kde (w) = slabá intenzita, (m) = střední intenzita, (s) = silná intenzita, (vs) - velmi silná intenzita. Na obr. 3 je znázorněno infračervené spektrum krystalického polymorfu 3 bilastinu v tabletě bromidu draselného zaznamenané za použití FTIR spektrofotometru Perkin Elmer Spectrum One.
Zjistili jsme, že za zvolených experimentálních podmínek se směs polymorfních forem 2 a 3, získaná způsobem podle patentu US 5 877 187, překvapivě přechází na polymorf 1. Také jsme zjistili, že polymorf 1 bilastinu je velmi stabilní a nepřechází na žádný ze zbývajících polymorfu 2 a 3. Podobně za stejných experimentálních podmínek čistá polymorfní forma 2 bilastinu překvapivě přechází na čistou polymorfní forma 2 bilastinu překvapivě přechází na čistou polymorfní formu 1. Polymorfní forma 3, která je nejméně stabilní, za stejných podmínek prodělává stejnou přeměnu.
Polymorf 1 bilastinu je polymorf velmi stabilní při teplotě místnosti, a je tudíž velmi užitečný jako účinná přísada farmaceutických přípravků. Polymorf 1 je stabilní také při skladování při teplotách vyšších než teplota místnosti.
Polymorfní krystalická forma 1 bilastinu je charakterizována následujícími daty rentgenové krystalografické analýzy, jako monokrystal, s následujícími přibližnými parametiy:
-3 CZ 305162 B6 krystalografická soustava prostorová grupa velikost krystalu velikost buňky objem
Z, vypočtená hustota jednoklonná
P2(l)/c
0,56 x 0,45 x 0,24 mm a = 2,338 (5) nm α = 90° b = 0,8829 (17) nm β = 90° c = l,259(2)nm γ = 90° 2,6 nm3
4, 1,184 mg/m3.
Během vývoje polymorfu 1 bilastinu pro farmaceutické přípravky za použití správných výrobních postupů jsme zjistili, že vykrystalování bilastinu (připraveného podle popisu patentu US 5 877 187) z alkoholů s krátkým řetězcem, přednostně isopropylalkoholu a n-butanolu ajejich směsí, vede ke tvorbě čisté polymorfní formy 1 bilastinu ve vysokém výtěžku. Vykrystalování z acetonu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, acetonitrilu a tetrahydrofuranu nebo směsi těchto látek sice také vede ke tvorbě polymorfu 1, ale výtěžky jsou nižší. Přednostně se tedy používá rozpouštědel uvedených výše.
Infračervené spektrum polymorfu 1 bilastinu mi pásy, které u polymorfů 2 a 3 chybějí,
Vlnočet (cm-1)
3057
2929
2883
2857
2797
1667
1481
1431
1346
1326
1288
973
945
829.
bromidu draselném je charakteristické následujícíNa obr. 1 je znázorněno úplné infračervené spektrum polymorfu 1 bilastin v bromidu draselném, které bylo zaznamenáno na FTIR spektrofotometru Perkin Elmer Spectrum One.
Farmaceutické přípravky
Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou kromě účinného množství polymorfu 1 bilastinu jako účinné přísady, jako antialergického nebo antihistaminického činidla, obsahovat několik farmaceuticky vhodných excipientů, které mohou být tuhé nebo kapalné. Jako tuhé farmaceutické přípravky je možno uvést prášky, tablety, dispergovatelné granule, tobolky, oplatky a čípky. Tuhým excipientem může být jedna z několika látek, které působí jak ředidla, aromatizaění činidla, pojivá nebo rozvolňovací činidla a zapouzdřovací látky. Prášky a tablety přednostně obsahují asi 5 až asi 20 % účinné přísady. Jako vhodné tuhé excipienty je možno uvést uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, mastek, sacharózu, laktózu, pektin, dextrin, škrob, želatinu, tragant,
-4CZ 305162 B6 methylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, vosky s nízkou teplotou tání, kakaové máslo a podobné produkty. Do rozsahu pojmu „přípravek“ spadá formulace účinné přísady za použití zapouzdřovacího excipientu obsahující účinnou přísadu (popřípadě obsahující jiné excipienty), která je obklopena zapouzdřovacím excipientem. Jako formy vhodné pro perorální podávání je možno uvést tablety, prášky, oplatky a tobolky. Účinná přísada také může být začleněna do žvýkací gumy, která podle potřeby také může obsahovat sladidla, aromatizační přísady a barvicí činidla.
Při přípravě čípků se látka s nízkou teplotou tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, roztaví a účinná přísada se s taveninou důkladně smísí a rovnoměrně se v ní disperguje. Takto získaná homogenní směs se nalije do vhodných forem, v nichž se nechá zchladnout do ztuhnutí.
Jako kapalné přípravky lze uvést suspenze, roztoky a emulze, například vodné suspenze, které lze připravovat tak, že se jemně rozdrobněná účinná přísada smísí s vodou obsahující suspenzní činidla. Vodné roztoky lze připravovat tak, že se účinná přísada umístí do vody a popřípadě se přidají vhodná barvicí činidla, aromata, stabilizátory, sladidla, solubilizátory a zahušťovadla.
Do rozsahu vynálezu také spadají topické přípravky pro nasální, oftalmické a dermální podávání. Jako vhodné formy pro nasální podávání lze uvést roztoky nebo suspenze. Jako vhodné formulace pro oftalmické podávání je možno uvést roztoky, suspenze nebo masti. Dermální přípravky mohou mít formu roztoků, suspenzí, mastí a krémů. Masti obvykle obsahují lipofílní excipienty, jako minerální olej nebo vaselinu. Oftalmické roztoky mohou obsahovat chlorid sodný, kyselinu a/nebo bázi pro úpravu pH, purifikovanou vodu a konzervační přísady.
Podobně do rozsahu vynálezu spadá transdermální podávání. Transdermální přípravky obsahují terapeuticky účinné množství účinné přísady, která je začleněna do excipientu, kterým může být kapalina, gel, tuhá matrice nebo transdermální náplast citlivá na tlak, přičemž účinná přísada má být uvolňována systémem pro transdermální dodávku.
Účinné antialergické nebo antihistaminické množství polymorfu 1 bilastinu při topické aplikaci leží v rozmezí od 0,1 do 5 % celkové hmotnosti farmaceutické směsi, přednostně v rozmezí od 0,1 do 2 % celkové hmotnosti farmaceutické směsi.
Účinné antialergické nebo antihistaminické množství polymorfu 1 bilastinu při perorálním podávání leží v rozmezí od 1 do 50 mg za den, přednostně od 2 do 20 mg za den, a může být podáno ve formě jednorázové dávky nebo ve formě dílčích dávek.
Polymorf 1 bilastinu vykazuje antihistaminické vlastnosti, které byly prokázány na experimentálních farmakologických modelových zkouškách, jako je prevence lethality indukované histaminem u morčat a antagonismus vůči permeabilitě kutánních kapilár indukované histaminem u potkanů.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklad 1
Příprava polymorfu 1 bilastinu
Bilastin (viz patent US 5 877 187) se rozpustí v isopropylalkoholu zahřívaném ke zpětnému toku po dobu asi 15 až 20 minut za míchání pod atmosférou dusíku. Vzniklý roztok se během 6 hodin ochladí na 50 °C a míchání se přeruší. Roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Směs se
-5CZ 305162 B6 hodiny znovu míchá a přefiltruje. Po promytí chladným isopropylalkoholem se pevný zbytek suší ve vakuové sušárně při 35 až 40 °C do konstantní hmotnosti.
Příklad 2
Příprava polymorfu 1 bilastinu
Suspenze bilastinu (viz patent US 5 877 187) v n-butanolu se zahřeje a 3 hodiny pod atmosférou dusíku za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se za míchání nechá zchladnout. Pevný zbytek se odfiltruje a suší ve vakuové sušárně při 35 až 40 °C do konstantní hmotnosti.
Příklad 3
Příprava polymorfu 1 bilastinu
Na směs polymorfů 2 a 3 bilastinu se několik hodin působí horkým acetonem. Výsledná směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Pevný zbytek se odfiltruje a suší do konstantní hmotnosti.
Příklad 4
Příprava polymorfu 1 bilastinu
Polymorf 3 bilastinu se rozpustí v isopropylalkoholu zahřívaném na teplotu zpětného toku a asi 15 až 20 minut míchá pod atmosférou dusíku. Roztok se za konstantního míchání nechá zchladnout na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje, promyje chladným isopropylalkoholem a ve vakuové sušárně při 35 až 40 °C suší do konstantní hmotnosti.
Příklad 5
Příprava polymorfu 1 bilastinu
Polymorf 2 bilastinu se za míchání po dobu asi 3 hodin rozpustí v n-butanolu o teplotě zpětného toku. Roztok se za míchání nechá zchladnout na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje a ve vakuové sušárně při 35 až 40 °C suší do konstantní hmotnosti.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Polymorf 1 bilastinu charakterizovaný rentgenovou krystalografickou analýzou vykazující následující krystalické parametry: krystalografická soustava jednoklonná prostorová grupa velikost krystalu velikost buňky
P2(l)/c
0,56 x 0,45 x 0,24 mm a = 2,338 (5) nm b = 0,8829 (17) nm c = 1,259 (2) nm a = 90° β = 90° γ = 90°
-6CZ 305162 B6 objem 2,6 nm3
Z, vypočtená hustota 4, 1,184 mg/m3.
2. Polymorf 1 bilastinu podle nároku 1, který vykazuje infračervené spektrum v bromidu draselném s následujícími pásy:
vlnočet (cm-1)
3057
2929
2883
2857
2797
1666
1481
1431
1346
1326
1288
1020
973
945
829.
3. Způsob přípravy polymorfu 1 bilastinu podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se bilastin zahřívá v rozpouštědle, které je zvoleno z alkoholů s krátkým řetězcem, přednostně isopropylalkoholu a n-butanolu, acetonu a jejich směsí.
4. Způsob přípravy polymorfu 1 bilastinu podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se polymorf 2 nebo 3 bilastinu nebo jejich směsi zahřívá v rozpouštědle zvoleném z alkoholů s krátkým řetězcem, přednostně isopropylalkoholu a n-butanolu, acetonu a jejich směsí.
5. Polymorf 1 bilastinu podle nároku 1 pro použití jako antihistaminikum a antialergikum.
6. Polymorf 1 bilastinu podle nároku 2 pro použití jako antihistaminikum a antialergikum.
7. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství polymorfu 1 bilastinu podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný excipient.
8. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství polymorfu 1 bilastinu podle nároku 2 a farmaceuticky vhodný excipient.
9. Použití polymorfu 1 bilastinu podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení alergických reakcí a patologických procesů zprostředkovaných histaminem.
10. Použití polymorfu 1 bilastinu podle nároku 2 pro přípravu léčiva pro léčení alergických reakcí a patologických procesů zprostředkovaných histaminem.
3 výkresy
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/ES2002/000194 WO2003089425A1 (es) | 2002-04-19 | 2002-04-19 | POLIMORFO DEL ÁCIDO 4-[2-[4-[1-(2-ETOXIETIL)-1H-BENCIMIDAZOL-2-IL]-1-PIPERIDINIL]ETIL]-α, α-DIMETIL-BENCENOACÉTICO |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20041122A3 CZ20041122A3 (cs) | 2005-03-16 |
| CZ305162B6 true CZ305162B6 (cs) | 2015-05-27 |
Family
ID=29225789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004-1122A CZ305162B6 (cs) | 2002-04-19 | 2002-04-19 | Polymorf 1 bilastinu, způsob jeho přípravy a lékařské aplikace a farmaceutický přípravek s jeho obsahem |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7612095B2 (cs) |
| EP (1) | EP1505066B1 (cs) |
| JP (1) | JP5142448B2 (cs) |
| KR (1) | KR100673140B1 (cs) |
| CN (1) | CN1290843C (cs) |
| AR (1) | AR039423A1 (cs) |
| AT (1) | ATE347550T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002255017B2 (cs) |
| BG (1) | BG66302B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0215703B8 (cs) |
| CA (1) | CA2484460C (cs) |
| CY (2) | CY1107564T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ305162B6 (cs) |
| DE (1) | DE60216641T2 (cs) |
| DK (1) | DK1505066T3 (cs) |
| ES (1) | ES2278018T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20041048B1 (cs) |
| HU (1) | HU230032B1 (cs) |
| IL (1) | IL164645A (cs) |
| MX (1) | MXPA04010313A (cs) |
| NO (1) | NO329327B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ536551A (cs) |
| PA (1) | PA8571201A1 (cs) |
| PE (1) | PE20040086A1 (cs) |
| PT (1) | PT1505066E (cs) |
| SI (1) | SI1505066T1 (cs) |
| SK (1) | SK288052B6 (cs) |
| UA (1) | UA76866C2 (cs) |
| UY (1) | UY27762A1 (cs) |
| WO (1) | WO2003089425A1 (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010013472A (ja) * | 2009-09-09 | 2010-01-21 | Faes Farma Sa | ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体 |
| US20140194111A1 (en) * | 2011-06-30 | 2014-07-10 | Panasonic Corporation | Communication system, user terminal, and communication device |
| CN102675101B (zh) * | 2012-05-16 | 2014-01-29 | 王蕾 | 2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制备方法及合成比拉斯汀的方法 |
| CZ307500B6 (cs) | 2012-08-15 | 2018-10-24 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty |
| CN103214454A (zh) * | 2013-03-30 | 2013-07-24 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种比拉斯汀晶型及制备方法 |
| WO2014188453A2 (en) * | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Msn Laboratories Private Limited | Novel process for the preparation of 2-[4-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl}ethyl) phenyl]-2-methylpropanoic acid |
| CN103356616A (zh) * | 2013-06-29 | 2013-10-23 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种含有比拉斯汀的药物组合物及其制备方法 |
| CN104447682A (zh) * | 2013-09-12 | 2015-03-25 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 比拉斯汀化合物 |
| CN104398481A (zh) * | 2014-10-29 | 2015-03-11 | 万全万特制药江苏有限公司 | 比拉斯汀口崩片及其制备方法 |
| WO2017017301A1 (es) * | 2015-07-24 | 2017-02-02 | Urquima, S.A | Formas cristalinas de bilastina y procedimientos para su preparación |
| EP3170816A1 (en) * | 2015-11-20 | 2017-05-24 | Faes Farma, S.A. | Supersaturated compositions of benzimidazole compounds |
| EP3170817A1 (en) * | 2015-11-20 | 2017-05-24 | Faes Farma, S.A. | Co-crystals of benzimidazole compounds |
| WO2017167949A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Krka, D.D., Novo Mesto | Crystalline forms of bilastine |
| EP3452462A4 (en) * | 2016-05-05 | 2019-10-23 | MSN Laboratories Private Limited, R&D Center | Solid state forms of 2-[4-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl}ethyl)phenyl]-2-methylpropanoic acid and process for preparation thereof |
| ES2813561T3 (es) | 2017-09-07 | 2021-03-24 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Composición farmacéutica en comprimido que comprende bilastina |
| EP3470062B1 (en) | 2017-12-18 | 2020-10-28 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine polymorphic form 3 and magnesium aluminometasilicate |
| ES2864176T3 (es) | 2017-12-18 | 2021-10-13 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Composición farmacéutica en comprimido que comprende la forma 3 de bilastina y una carga soluble en agua |
| MA51612B1 (fr) | 2018-01-18 | 2021-06-30 | Faes Farma Sa | Compositions ophtalmiques comprenant de la bilastine, une bêta-cyclodextrine et au moins un agent gélifiant |
| EP4267109A1 (en) | 2020-12-23 | 2023-11-01 | Noucor Health S.A. | A non-micronized bilastine composition |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0818454A1 (en) * | 1996-06-04 | 1998-01-14 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) | Benzimidazole derivatives with antihistaminic activity |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4810789A (en) * | 1987-08-28 | 1989-03-07 | Bristol-Myers Company | Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion |
| EE200100529A (et) * | 1999-04-16 | 2002-12-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Diabeedivastase agensi uudsed polümorfsed vormid:nende valmistamismeetod ja neid sisaldavad farmatseutilised kompositsioonid |
| PL351684A1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt |
-
2002
- 2002-04-19 HU HU0500241A patent/HU230032B1/hu unknown
- 2002-04-19 DE DE60216641T patent/DE60216641T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-19 AU AU2002255017A patent/AU2002255017B2/en not_active Expired
- 2002-04-19 BR BRPI0215703A patent/BRPI0215703B8/pt active IP Right Grant
- 2002-04-19 UA UA20041109444A patent/UA76866C2/uk unknown
- 2002-04-19 DK DK02724323T patent/DK1505066T3/da active
- 2002-04-19 CA CA002484460A patent/CA2484460C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-19 EP EP02724323A patent/EP1505066B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-19 SK SK5020-2004A patent/SK288052B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 ES ES02724323T patent/ES2278018T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-19 JP JP2003586146A patent/JP5142448B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-19 CN CNB028289870A patent/CN1290843C/zh not_active Ceased
- 2002-04-19 KR KR1020047016676A patent/KR100673140B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-19 AT AT02724323T patent/ATE347550T1/de active
- 2002-04-19 PT PT02724323T patent/PT1505066E/pt unknown
- 2002-04-19 CZ CZ2004-1122A patent/CZ305162B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 SI SI200230485T patent/SI1505066T1/sl unknown
- 2002-04-19 US US10/511,822 patent/US7612095B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-19 NZ NZ536551A patent/NZ536551A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 HR HRP20041048AA patent/HRP20041048B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 MX MXPA04010313A patent/MXPA04010313A/es active IP Right Grant
- 2002-04-19 WO PCT/ES2002/000194 patent/WO2003089425A1/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-04-14 PE PE2003000376A patent/PE20040086A1/es active IP Right Grant
- 2003-04-14 UY UY27762A patent/UY27762A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-15 AR ARP030101325A patent/AR039423A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-16 PA PA20038571201A patent/PA8571201A1/es unknown
-
2004
- 2004-10-17 IL IL164645A patent/IL164645A/en active IP Right Grant
- 2004-11-17 NO NO20044999A patent/NO329327B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 BG BG108941A patent/BG66302B1/bg unknown
-
2007
- 2007-02-23 CY CY20071100259T patent/CY1107564T1/el unknown
-
2009
- 2009-09-16 US US12/561,148 patent/US20100004285A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-04-24 CY CY2013015C patent/CY2013015I2/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0818454A1 (en) * | 1996-06-04 | 1998-01-14 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) | Benzimidazole derivatives with antihistaminic activity |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ305162B6 (cs) | Polymorf 1 bilastinu, způsob jeho přípravy a lékařské aplikace a farmaceutický přípravek s jeho obsahem | |
| DE60303381T2 (de) | Neue indolylpiperidin-derivate als potente antihistaminische und antiallergische mittel | |
| KR100626109B1 (ko) | 항진균성 결정성 다형체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US6391906B2 (en) | Crystals of celecoxib | |
| JPS6340792B2 (cs) | ||
| EP0579681A1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| EP0517221B1 (en) | [(Arylalkylpiperidine-4-yl)methyl]-2-alpha,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylene-1-ones and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0747055A2 (en) | Use of tachykinin receptors antagonists for the treatment of cold and allergic rhinitis | |
| US7335380B2 (en) | Amlodipine free base | |
| US6962924B2 (en) | Salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate | |
| RU2288917C2 (ru) | Полиморф 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1h-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил]этил]-альфа, альфа-диметилбензолуксусной кислоты, способ его получения, фармацевтический препарат на его основе и его применение | |
| DE10106970A1 (de) | Neues Benzoylguanidinsalz | |
| JP2010013472A (ja) | ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体 | |
| US6001837A (en) | Methods of treating or preventing sleep apnea | |
| HK1072772B (en) | Polymorph of acid 4-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazole-2-il]-1-piperidinyl]ethyl]-alpha, alpha-dimethyl-benzeneacetic | |
| PL205568B1 (pl) | Polimorf 1 bilastyny, sposoby jego wytwarzania, preparaty farmaceutyczne go zawierające oraz jego zastosowanie | |
| CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek | |
| JPH01113383A (ja) | ２，４−ジアミノ−（ｅ）−６−［２−（３−ピリジル）エテニル］−１，３，５−トリアジンおよび該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220419 |