KR20050005448A - 4-[2-[1-(2-에톡시에틸)-1Ｈ-벤즈이미다졸-2-일]-1-피페리디닐]에틸]- α,α-디메틸- 벤제노아세틱애시드의 동질이상체 - Google Patents

4-[2-[1-(2-에톡시에틸)-1Ｈ-벤즈이미다졸-2-일]-1-피페리디닐]에틸]- α,α-디메틸- 벤제노아세틱애시드의 동질이상체 Download PDF

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Abstract

구조식 (I)의 4-[2-[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1-피페리디닐] 에틸]-α,α-디메틸-벤제노아세틱 애시드의 동질이상체 1, 그것의 제조, 동질이상체 1을 함유하는 제약학적 처방 공식 그리고 인간과 같은 포유류에서 알레르기 반응 및 히스타민에 의하여 매개되는 병리학적 현상을 치료하기 위한 동질이상체 1의 용도가 개시된다.

Description

4-[2-[1-(2-에톡시에틸)-1Ｈ-벤즈이미다졸-2-일] -1-피페리디닐]에틸]- α,α-디메틸- 벤제노아세틱 애시드의 동질이상체 {Polymorph of 4-[2-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzidimazole-2-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-α,α-dimethyl-benzenoacetic acid}
미국 특허 제5,877,187호는 빌라스틴, 진정 또는 심혈관 효과 없이 항히스타민성 성질을 갖는 제제에 대하여 권리가 수여되었다. 이 특허는 또한 빌라스틴 제조 절차 및 포유류에서 알레르기 반응을 치료하기 위한 그 제제의 용도에 관련되나, 이 화합물의 동질이상 형태의 가능한 존재를 포함하거나 제안하지 않는다.
국제 보건 기구의 세부사항에 따른 포유류 및 특히 인간에 투여하기 위한 빌라스틴 함유 제약학적 제제를 제조하기 위하여, 빌라스틴은 가능한 안정한 결정질 형태, 특히 일정한 물리적 성질을 갖는 형태로 제조되어야 한다.
본 발명은 이하에서 동질이상체(Polymorph) 1로 지시되는 구조식 (I)의 4-[2-[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-yl]-1-피페리디닐]에틸]-α,α-디메틸-벤제노-아세틱 애시드[이하에서 "빌라스틴(bilastin)"으로 칭함]의 새로운 다형성(Polymorphous) 결정질 형태,
이것의 제조 절차, 동질이상체 1을 포함하는 제약학적 처방 공식 그리고 인간과 같은 포유류에서 알레르기 반응 및 히스타민에 의하여 매개되는 병리학적 현상의 치료를 위한 동질이상체 1의 용도에 관련된다.
도 1은 브롬화칼륨 내의 동질이상체 1의 전형적인 적외선 흡수 스펙트럼을 도시한다. (수직축: 전도 (%); 수평축: 밴드 넘버 (cm-1)).
도 2는 브롬화칼륨 내의 동질이상체 2의 전형적인 적외선 흡수 스펙트럼을 도시한다. (수직축: 전도 (%); 수평축: 밴드 넘버 (cm-1)).
도 3은 브롬화칼륨 내의 동질이상체 3의 전형적인 적외선 흡수 스펙트럼을도시한다. (수직축: 전도 (%); 수평축: 밴드 넘버 (cm-1)).
우리는 빌라스틴이 각각 다른 물리적 성질을 갖는 세 가지의 결정질 동질이상 형태(crystalline polymorphic forms)로 존재할 수 있다는 것을 밝혀내었다.
본 발명은 다음과 같은 대략적인 결정 파라미터로 X-선 크로마토그래프 분석에 의하여 특정되는 빌라스틴의 동질이상체 1의 순수한 결정질 형태에 관련된다.:
결정학 시스템 단사 결정
공간적 그룹 P2 (1)/c
결정 크기 0.56 x 0.45 x 0.24 mm
단위포 차원 a=23.38 (5) A 옹스트롱 α=90°
(Cell dimension) b=8.829 (17) A β=90°
c=12.59 (2) A γ=90°
부피 2600 A3
Z, 계산된 밀도 4, 1.184 mg/m3
빌라스틴의 결정질 동질이상체 1은 또한 cm-1(reciprocal centimetres)로 표현되는 다음의 특징적 흡수 밴드를 갖는 브롬화칼륨 정제 내의 그것의 적외선 흡수 스펙트럼에 의하여 특정된다. :
3430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)*; 1431 (m); 1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w); 630 (w), * 여기서 (w) = 약한 강도, (m)= 중간 강도, (s) = 강한 강도, (vs) = 매우 강한 강도. 도 1은 퓨리에 Perkin Elmer 스펙트럼 단일 변위 분광기에 기록된 브롬화칼륨 정제 내의 빌라스틴의 결정질 동질이상체 1의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
우리는 빌라스틴이 동질이상체 1, 동질이상체 2 및 동질이상체 3이라 지칭되는 세 가지 명백히 다른 동질이상 형태로 존재할 수 있음을 밝혀내었다.
미국 특허 제 5,877,187에 개시된 절차는 동질이상체 2 및 3의 혼합물을 생성한다. 우리는 빌라스틴의 명백히 다른 동질이상 형태를 제조하기 위한 실험적 조건 및 특이적 용제를 발견하였다. 순수한 빌라스틴의 결정질 동질이상체 1은 이 발명의 절차에 따라 제조된다. 동질이상 형태 1 및 2는 안정하다. 동질이상체 3 은 매우 안정하지 못하며 순수한 형태로 얻기 어렵다. 동질이상체 2 그리고 동질이상체 3 모두는 본 발명의 목적을 위하여 동질이상체 1로 전환된다.
빌라스틴의 동질이상체 1은 200.3℃의 녹는점을 갖는다. 동질이상체 2 는 205.2℃의 녹는점을 갖는다. 동질이상체 3은 197.0℃의 녹는점을 갖는다.
빌라스틴의 결정질 동질이상 형태 1은 또한 cm-1(reciprocal centimetres)로 표현되는 다음의 특징적 흡수 밴드를 갖는 브롬화칼륨 정제 내의 그것의 적외선 흡수 스펙트럼에 의하여 특정된다.:
3430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)*; 1431 (m);1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723(w); 630 (w), * 여기서 (w) = 약한 강도, (m)= 중간 강도, (s) = 강한 강도, (vs) = 매우 강한 강도. 도 1은 퓨리에 Perkin Elmer 스펙트럼 단일 변위 분광기에 기록된 브롬화칼륨 정제 내의 빌라스틴의 결정질 동질이상체 1의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
빌라스틴의 결정질 동질 이상 형태 2 또한 cm-1(reciprocal centimetres)로 표현되는 다음의 특징적 흡수 밴드를 갖는 브롬화칼륨 정제 내의 그것의 적외선 흡수 스펙트럼에 의하여 특정된다.:
3429 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s)*; 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 1699 (m); 1614 (m)*; 1567 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*; 1381 (m); 1351 (s); 1331 (m); 1255 (m); 1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w); 823 (w); 767 (w); 744 (s); 724 (d); 630 (w), * 여기서 (w) = 약한 강도, (m)= 중간 강도, (s) = 강한 강도, (vs) = 매우 강한 강도. 도 2는 퓨리에 Perkin Elmer 스펙트럼 단일 변위 분광기에 기록된 브롬화칼륨 정제 내의 빌라스틴의 결정질 동질이상체 2의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
빌라스틴의 결정질 동질 이상 형태 3 또한 cm-1(reciprocal centimetres)로 표현되는 다음의 특징적 흡수 밴드를 갖는 브롬화칼륨 정제 내의 그것의 적외선 흡수 스펙트럼에 의하여 특정된다.:
3430 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s); 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 1921 (w); 1708 (m)*; 1614 (m); 1568 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*; 1380 (m); 1351 (m); 1330 (m);1271 (m); 1255 (m); 1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w); 823 (m); 767 (w); 744 (s); 724 (w); 630 (w), * 여기서 (w) = 약한 강도, (m)= 중간 강도, (s) = 강한 강도, (vs) = 매우 강한 강도. 도 3은 퓨리에 Perkin Elmer 스펙트럼 단일 변위 분광기에 기록된 브롬화칼륨 정제 내의 빌라스틴의 결정질 동질이상체 3의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
우리는 선택적 실험 조건에서, 미국 특허 제 5,877,187에 따라 얻어진 동질 이상 형태 2 및 3의 혼합물은 놀랍게도 동질이상체 1로 변형된다는 것을 발견하였다. 우리는 또한 빌라스틴의 동질이상체 1이 매우 안정하며 다른 어떤 동질이상체 2 및 3으로 변형되지 않는다는 것을 발견하였다. 유사하게, 동일한 실험 조건에서, 순수한 빌라스틴의 동질 이상 형태 2는 놀랍게도 순수한 동질 이상 형태 1로 변형된다. 가장 불안정한 동질 이상 형태 3은 동일 조건에서 동일한 변형을 거친다.
빌라스틴의 동질이상체 1 은 실온에서 매우 안정한 동질이상체이며, 그러므로, 제약학적 제제의 유효성분으로서 매우 유용하다. 동질이상체 1은 또한 실온 이상의 온도에서 저장 시에도 안정하다.
빌라스틴의 동질이상 결정질 형태 1은 대략 다음의 값의 결정 파라미터를 갖는 단결정으로서 그것의 X-선 결정학 분석에 의한 다음의 데이터에 의하여 특징 지워진다.:
결정학 시스템 단사 결정
공간적 그룹 P2 (1)/c
결정 크기 0.56 x 0.45 x 0.24 mm
단위포 차원 a=23.38 (5) A 옹스트롱 α=90°
(Cell dimension) b=8.829 (17) A β=90°
c=12.59 (2) A γ=90°
부피 2600 A3
Z, 계산된 밀도 4, 1.184 mg/m3
정확한 제조 절차에 따라 면밀히 검토된 제약학적 제제를 위한 빌라스틴의 동질이상체 1의 개발 동안에, 우리는 단쇄 알코올, 바람직하게는 이소프로필알코올 그리고 n-부탄올 및 그것의 혼합물의 빌라스틴(미국 특허 제 5,877,187호의 설명에 따라 제조된)의 결정화는 높은 수득율로 빌라스틴의 순수한 동질 이상 형태의 생성에 이르게 함을 발견하였다. 아세톤, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아마이드, 아세토니트릴 그리고 테트라하이드로퓨란 또는 그것의 혼합물의 결정화 또한 비록 낮은 수득율이지만 동질이상체 1의 생성에 이르게 한다. 그러므로 전자의 용제를 사용하는 것이 바람직하다.
동질이상체 2 및 3이 없는 브롬화칼륨 내의 빌라스틴의 동질이상체 1의 적외선 스펙트럼은 다음의 밴드에 의하여 특징 지워진다. :
파장 (cm-1)
3057
2929
2883
2857
2797
1667
1481
1431
1346
1326
1288
973
945
829
도 1은 퓨리에 Perkin Elmer 스펙트럼 단일 변위 분광기로 기록된 빌라스틴의 동질이상체 1의 완전한 적외선 스펙트럼을 도시한다.
제약학적 제제
본 발명의 제약학적 제제는 항알레르기 또는 항히스타민제로서 유효 성분으로서 빌라스틴의 동질이상체 1의 유효 용량은 물론, 고체 또는 액체일 수 있는 몇몇 제약학적으로 수용 가능한 첨가물을 함유할 수 있다. 고형의 제약학적 제제는 분말, 정제, 분산 가능한 과립, 캡슐, 스탬프(stamps) 그리고 좌제를 포함한다. 고체 첨가물은 희석제, 착향제(aromatising agents), 응집제(agglutinants) 또는 붕해제(disintegrating agents) 그리고 캡슐화 물질로서 작용하는 몇몇 물질의 하나일 수 있다. 분말 및 정제는 바람직하게는 유효 성분 대략 5 ~ 대략 20 퍼센트를 함유한다. 적절한 고체 첨가물은 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 슈가, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 낮은 녹는점을 갖는 왁스, 코코아 버터 그리고 유사 제품들이다. "제제(preparations)"라는 용어는 유효 성분 (다른 첨가물과 함께 또는 단독으로)이 캡슐화 물질에 의하여 둘러싸인 캡슐을 제조하기 위한 캡슐화 첨가물과 유효성분의 처방공식을 포함한다. 정제, 분말, 스탬프 및 캡슐은 경구 투여를 위한 적절한 형태로 사용될 수 있다. 유효 성분은 또한 적절하게 감미제와 향 및 색을 포함할 수 있는 츄잉 검에 편입될 수 있다.
좌제를 제조하기 위하여, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 낮은 녹는점을 갖는 화합물이 용융되고 유효 성분이 잘 혼합되며 혼합물 내에 균질하게 분산된다. 균질하게 용융된 혼합물은 적절한 몰드에 배치되고 고체화 될 때까지 냉각되도록 방치한다.
액상 제제는 현탁액, 로션 그리고 유액(emulsions)을 포함한다. 일예로서 수성 현탁액이 있다. 이것은 현탁제와 함께 물에 미세하게 분리된 유효성분을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 용액은 유효 성분을 물에 배치하고 적절한 착색제, 향, 안정화제, 감미제, 용해 및 농후제를 적절히 첨가함으로써 제조될 수 있다.
또한, 국소용 제제는 코, 눈 및 피부에 사용을 위하여 고려된다. 비강 투여를 위한 적절한 처방 공식은 용액 또는 현탁액이다. 안과용 처방 공식은 로션, 현탁액 또는 연고일 수 있다. 피부용 제제는 로션, 현탁액, 연고 및 크림일 수 있다.연고제는 대개 미네랄 오일 또는 바셀린과 같은 친유성 첨가물을 함유한다. 안과용 용액은 소듐 클로라이드, pH 조절을 위한 산 및/또는 염기, 그리고 정제된 물과 방부제를 함유할 수 있다.
유사하게, 화합물은 경피전달 투여 시스템을 통하여 방출되도록 액체, 젤, 고체 기질 또는 압력에 민감한 접착 패취에 대응되는 첨가물에 편입된 유효 성분의 치료적 유효 용량으로 구성되는 경피 전달 용도에 고려된다.
국소용 투여를 위한 빌라스틴의 동질이상체 1의 효과적인 항알레르기 또는 항히스타민성 용량은 제약학적 화합물의 총 중량의 0.1 내지 5%이다. 바람직한 용량은 제약학적 화합물의 총 중량의 0.1 ~ 2%이다.
경구 투여를 위한 빌라스틴의 동질이상체 1의 효과적인 항알레르기 또는 항히스타민성 용량은 1 ~ 50 mg/일이며, 바람직하게는 단일 또는 분획된 투여 용량으로 대략 2 ~ 20 mg/일의 용량에 대응된다.
빌라스틴의 동질이상체 1은 기니-피그에서의 히스타민-유도 치사의 억제 및 쥐에서 히스타민에 의하여 유도된 피부 모세관 투과성에 대항 길항 작용과 같은 실험적 약물학적 모델에서 입증된 항히스타민성 성질을 갖는다.
그러나 다음의 실시예는 본원 발명을 상세히 설명하지만 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
빌라스틴의 동질이상체 1의 제조.
빌라스틴 (미국 특허 제 3,877,187호 참조)을 이소프로필알코올 에 녹이고교반 하에서 질소에서 가열하여 대략 15-20 분 동안 환류 한다. 이 용액을 6시간 동안 50℃로 냉각하고 교반을 중지한다. 용액을 실온으로 냉각되도록 방치하고 다시 3시간 동안 교반한 다음, 여과하고 차가운 이소프로필알코올로 세척한다. 고체 잔여물을 진공 캐비닛에서 35-40℃에서 진공 하에서 일정 중량으로 건조한다.
실시예 2
빌라스틴의 동질이상체 1의 제조.
빌라스틴 (미국 특허 제 5,877,187참조)의 n-부탄올 현탁액을 가열하고 질소 하에서 교반하면서 3시간 동안 환류 한다. 이 용액을 교반하면서 냉각하고, 고체 잔여물을 여과하고 진공 챔버에서 35-40℃에서 일정 중량으로 건조한다.
실시예 3
빌라스틴의 동질이상체 1의 제조.
빌라스틴의 동질이상체 2 및 3의 혼합물을 수 시간 동안 뜨거운 아세톤으로 처리한다. 이 혼합물을 방치하여 실온으로 냉각하고 고체 잔여물을 여과한다. 일정 중량으로 건조한다.
실시예 4
빌라스틴의 동질이상체 1의 제조.
빌라스틴의 동질이상체 3을 이소프로필알코올에 녹이고 가열하여 환류하고 질소 하에서 대략 15-20 분간 교반한다. 이 용액을 실온에 도달하도록 방치하고, 여과하며 차가운 이소프로판올로 세척한다. 고체를 진공 챔버에서 35-40℃에서 일정 중량으로 건조한다.
실시예 5
빌라스틴의 동질이상체 1의 제조.
빌라스틴의 동질이상체 2를 n-부탄올에 녹이고 교반하면서 대략 3시간 동안 가열 환류 한다. 이 용액이 실온에 도달하도록 교반하면서 방치하고, 여과하여 따라낸다. 고체를 진공 챔버에서 35-40℃에서 일정 중량으로 건조한다.

Claims (14)

  1. 다음의 결정 파라미터를 갖는 X-선 결정학 분석 결과를 갖는 것을 특징으로 하는 빌라스틴의 동질이상체 1.:
    결정학 시스템 단사 결정
    공간적 그룹 P2 (1)/c
    결정 크기 0.56 x 0.45 x 0.24 mm
    단위포 차원 a=23.38 (5) A 옹스트롱 α=90°
    (Cell dimension) b=8.829 (17) A β=90°
    c=12.59 (2) A γ=90°
    부피 2600 A3
    Z, 계산된 밀도 4, 1.184 mg/m3
  2. 제 1항에 있어서, 다음의 밴드를 갖는 브롬화칼륨 내의 적외선 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 빌라스틴의 동질이상체 1.:
    파장 (cm-1)
    3057
    2929
    2883
    2857
    2797
    1666
    1481
    1431
    1346
    1326
    1288
    973
    945
    829
  3. 제 1항에 있어서, 도 1에 도시된 것과 같은 브롬화칼륨 내의 적외선 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 빌라스틴의 동질이상체 1.
  4. 미국 특허 제 5,877,187호에 개시된 바에 따라 얻은 빌라스틴을 단쇄 알코올, 바람직하게는 이소프로필알코올 및 n-부탄올, 아세톤 그리고 그것의 혼합물로부터 선택된 용제 내에서 가열하는 것을 포함하는, 제 1항, 제 2항 또는 제 3항 중 어느 한 항에 따른 빌라스틴의 동질이상체 1의 제조 방법.
  5. 빌라스틴의 동질이상체 2 및 3 또는 그것의 혼합물을 단쇄 알코올, 바람직하게는 이소프로필알코올 그리고 n-부탄올, 아세톤 그리고 그것의 혼합물로부터 선택된 용제 내에서 가열하는 것을 포함하는, 제 1항, 제 2항 또는 제 3항 중 어느 한 항에 따른 빌라스틴의 동질이상체 1의 제조 방법.
  6. 항히스타민 및 항알레르기성 용도로 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 빌라스틴의 동질이상체 1.
  7. 항히스타민 및 항알레르기성 용도로 사용되는 것을 특징으로 하는 제 2항에 따른 빌라스틴의 동질이상체 1.
  8. 항히스타민 및 항알레르기성 용도로 사용되는 것을 특징으로 하는 제 3항에 따른 빌라스틴의 동질이상체 1.
  9. 제 1항에 따른 빌라스틴의 동질이상체 1의 유효 용량 및 수용 가능한 제약학적 첨가물을 포함하는 제약학적 제제.
  10. 제 2항에 따른 빌라스틴의 동질이상체 1의 유효 용량 및 수용 가능한 제약학적 첨가물을 포함하는 제약학적 제제.
  11. 제 3항에 따른 빌라스틴의 동질이상체 1의 유효 용량 및 수용 가능한 제약학적 첨가물을 포함하는 제약학적 제제.
  12. 알레르기 반응 및 히스타민에 의하여 매개되는 병리학적 현상을 치료하기 위한 의약 제품을 제조하는 데 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 빌라스틴의 동질이상체 .
  13. 알레르기 반응 및 히스타민에 의하여 매개되는 병리학적 현상을 치료하기 위한 의약 제품을 제조하는 데 사용되는 것을 특징으로 하는 제 2항에 따른 빌라스틴의 동질이상체 .
  14. 알레르기 반응 및 히스타민에 의하여 매개되는 병리학적 현상을 치료하기 위한 의약 제품을 제조하는 데 사용되는 것을 특징으로 하는 제 3항에 따른 빌라스틴의 동질이상체 .
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