CN103356616A

CN103356616A - 一种含有比拉斯汀的药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN103356616A
Application number: CN2013102671561A
Authority: CN
Inventors: 付珊珊; 孟旻; 郭夏; 宋雪梅
Original assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Priority date: 2013-06-29
Filing date: 2013-06-29
Publication date: 2013-10-23

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种拥有良好溶出效果的比拉斯汀药物组合物，该药物组合物含有比拉斯汀、水溶性赋形剂、崩解剂润滑剂等。其中比拉斯汀经过微粉化处理，控制其90%的粒径在5-50μm，特别优选为10-20μm。这种方法制备的药物具有良好的溶出效果，进而有效地提高药物的生物利用度。

Description

一种含有比拉斯汀的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及了一种活性成分为比拉斯汀的药物制剂。比拉斯汀作为活性成分在口服固体制剂中用来治疗过敏性鼻结膜炎（季节性和常年性）和荨麻疹的疾病。本发明另外涉及此制剂的制备方法。

背景技术

比拉斯汀4-[2-[4-(2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸为西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H₁受体拮抗剂，用于治疗过敏性鼻结膜炎（季节性和常年性）和荨麻疹的疾病。在健康受试者和鼻炎患者中进行的研究表明：本品安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性。比拉斯汀治疗过敏性鼻结膜炎和荨麻疹疾病的描述在CN1290843C中有提及。本发明对比拉斯汀的溶解性能做了研究，研究发现比拉斯汀在水中几乎不溶解。而药物从制剂中的溶出决定着药物的生物利用度，对于在水中几乎不溶的药物，生物利用度很难保证，这使得很难生产合适的剂型。如果把水更换为其他溶剂或者使用增溶剂，如卵磷脂、泊洛沙姆，都只能在有限的范围内应用。增溶剂虽然有较强的增溶作用，但是此类增溶剂及其代谢产物在机体内易引起生物学变化，长期使用可能引起的毒副作用包括毒性、致畸性、致癌性、致敏性、溶血性等安全性问题。

本发明的目的是制备有一种用于口服给药微溶的比拉斯汀药物组合物的剂型，考虑到比拉斯汀的低溶解度，通过合理的处方及工艺以产生快速、可接受的生物利用度，以便获得需要的血药浓度并因此快速获得理想的临床疗效。

发明内容

为了克服临床治疗情况和现有制剂技术的不足，本发明提供了一种含有比拉斯汀的药物组合物及通过药物组合物之间的配比及控制比拉斯汀的粒径，达到溶出合格，从而为体内生物利用度得到保证。此外，本发明提供了含有比拉斯汀药物组合物的制备方法，操作简单，可以适用于产业化。

本发明提供的比拉斯汀药物组合物，该药物组合物含有如（1）所示的4-[2-[4-(2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸

Figure 2013102671561100002DEST_PATH_IMAGE002

（1）

及亲水性填充剂、水溶性聚合物粘合剂、崩解剂、矫味剂及润滑剂；其中原料药的含量为5%-30%。

将活性成分比拉斯汀进行微粉化处理，且微粉化后比拉斯汀的粒径控制在1-50μm范围内，特别优选为1-20μm范围内。对于具有上述粒径的比拉斯汀，可以通过以下方法生产：

1）将具有大粒径的比拉斯汀通过使用切碎机、锤磨机、喷墨机、低温粉碎机、气流粉碎机等进行微粉化粉碎，将粒径粉碎至要求的粒径，增大难溶性原料比拉斯汀的比表面积，增加其在水中的溶出性。

2）具有大粒径的比拉斯汀，也可以与必要的水溶性赋形剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉等一起粉碎。增大难溶性原料比拉斯汀的比表面积的同时，增加亲水性辅料覆盖于比拉斯汀表面，加大引湿性，增加其在水中的溶解性。

上述“水溶性赋形剂”包括玉米淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇等。如果需要，也可以使用它们的混合物。甘露醇、乳糖可以被提及作为首选。所述水溶性赋形剂可以单独使用，也可两种或多种联合使用。所述水溶性赋形剂混合量为片剂总重量的25%-90%。

本发明中的水溶性聚合物粘合剂可选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。所述水溶性聚合物粘合剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。所述水溶性聚合物粘合剂其比例为0.2%-10%，优选为0.5%-5%。

本发明涉及的崩解剂可选自微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉的一种或者两种或者多种联合使用，用量为总片重的5%-70%，优选为10%-60%。

本发明涉及的润滑剂可选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或者几种，优选为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或者两种合用，用量优选为0.2%-0.5%。

本发明涉及的比拉斯汀药物组合物，固体药物剂型包括片剂、口腔崩解片、分散片、包衣片、胶囊剂、颗粒剂等。在发明剂型如口崩片制剂中可以使用的其它赋形剂为调味物质，如调味剂和甜味剂调味剂通常以0.05%-1%重量比加入，其他调味物质是例如柠檬香精、薄荷香精、香橙香精，甜味剂如安赛蜜、阿斯巴甜，它们按需要得到的结果加入。

本发明的片剂可以通过以下方法或其他适宜的方法制备。将各种赋形剂过100目筛，按照处方量精密称量后，将微粉化比拉斯汀（比拉斯汀与水溶性赋形剂的共微粉化物)与水溶性赋形剂、崩解剂等混合均匀。加入水溶性聚合物粘合剂，制软材，在一定温度下干燥得干颗粒，整粒，外加润滑剂混匀后，压片。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明的上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

通过以下的具体例子，可以更加具体的了解本发明，但是本发明不局限于下述的实施例。

实施例1

基于包含20mg比拉斯汀的片剂的重量比：

比拉斯汀	5%
		微晶纤维素	64%
羧甲基淀粉钠	26.7%
		胶体二氧化硅	3%
硬脂酸镁	1%
		总计	100%

制备工艺：

将处方中活性成分比拉斯汀进行微粉化处理，粒径控制在5-50μm。将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁在混合器中混合均匀。在压片机上，压片。

实施例2

基于包含20mg比拉斯汀的片剂的重量比

比拉斯汀	13.3%
		乳糖	57.2%
微晶纤维素	20%
		交联聚维酮	8%
聚维酮K30	0.5%
		硬脂酸镁	1%
总计	100%

将处方中的活性成分比拉斯汀与部分乳糖进行共微粉化，控制90%体积或更多粒子的粒径控制在5-50μm范围，所以赋形剂分别过100目筛，将微粉化物与剩余乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮按等量递加法混合均匀，加入适量PVP K30，制软材，18目筛挤压过筛制粒，湿颗粒置于50℃条件下恒温干燥2小时，干颗粒24目筛整粒，加入外加的硬脂酸镁，混匀，压片。

实施例3

基于包含20mg比拉斯汀的片剂的重量比

比拉斯汀	20%
		甘露醇	50.5%
微晶纤维素	20%
		交联聚维酮	8%
聚维酮K30	0.5%
		硬脂酸镁	1%
总计	100%

将处方中的活性成分比拉斯汀与部分甘露醇进行共微粉化，控制90%体积或更多粒子的粒径控制在5-50μm范围，所以赋形剂分别过100目筛，将微粉化物与剩余乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮按等量递加法混合均匀，加入适量PVP K30，制软材，18目筛挤压过筛制粒，湿颗粒置于50℃条件下恒温干燥2小时，干颗粒24目筛整粒，加入外加的硬脂酸镁，混匀，压片。

实施例4

基于包含20mg比拉斯汀的片剂的重量比

比拉斯汀	30%
		甘露醇	40.5%
微晶纤维素	20%
		交联聚维酮	8%
羟丙甲纤维素	0.5%
		硬脂酸镁	1%
总计	100%

将处方中的活性成分比拉斯汀与部分甘露醇进行共微粉化，控制90%体积或更多粒子的粒径控制在10-20μm范围，所以赋形剂分别过100目筛，将微粉化物与剩余乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮按等量递加法混合均匀，加入适量羟丙甲基纤维素，制软材，18目筛挤压过筛制粒，湿颗粒置于50℃条件下恒温干燥2小时，干颗粒24目筛整粒，加入外加的硬脂酸镁，混匀，压片。

实施例5

基于包含20mg比拉斯汀的片剂的重量比

比拉斯汀	20%
		淀粉	45.5%
微晶纤维素	25%
		交联聚维酮	8%
羟丙甲纤维素	0.5%
		硬脂酸镁	1%
总计	100%

将处方中的活性成分比拉斯汀与部分淀粉进行共微粉化，控制90%体积或更多粒子的粒径控制在10-20μm范围，所以赋形剂分别过100目筛，将微粉化物与剩余淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮按等量递加法混合均匀，加入适量羟丙甲基纤维素，制软材，18目筛挤压过筛制粒，湿颗粒置于50℃条件下恒温干燥2小时，干颗粒24目筛整粒，加入外加的硬脂酸镁，混匀，压片。

实施例6

基于包含20mg比拉斯汀的口腔崩解片的重量比

比拉斯汀	20%
		甘露醇	45.5%
微晶纤维素	25%
		低取代羟丙基纤维素	8%
羟丙甲纤维素	0.5%
		硬脂酸镁	1%
总计	100%

将处方中的活性成分比拉斯汀与部分甘露醇进行共微粉化，控制90%体积或更多粒子的粒径控制在10-20μm范围，所以赋形剂分别过100目筛，将微粉化物与剩余甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素按等量递加法混合均匀，加入适量羟丙甲基纤维素，制软材，18目筛挤压过筛制粒，湿颗粒置于50℃条件下恒温干燥2小时，干颗粒24目筛整粒，加入外加的硬脂酸镁，混匀，压片。

实施例7

基于包含20mg比拉斯汀颗粒剂的重量比

比拉斯汀	20%
		甘露醇	77.5%
羟丙基纤维素	0.5%
		安赛蜜	1%
樱桃香精	1%
		总计	100%

将处方中的活性成分比拉斯汀与部分淀粉进行共微粉化，控制粒径D90控制在5-50μm范围，所以赋形剂分别过100目筛，将微粉化物与剩余甘露醇、安赛蜜、樱桃香精按等量递加法混合均匀，加入适量羟丙基纤维素，制软材，12目筛挤压过筛制粒，湿颗粒置于50℃条件下恒温干燥2小时，干颗粒14目筛整粒，装袋。

试验例1 比拉斯汀片15min溶出度试验考察

表1 11种实施例的溶出度结果

由以上溶出度结果可以看出：按照实施例所制备的片剂，其15min溶出度均大于75%，与未经微粉化处理所制备的片剂相比溶出较好。

实施例2 比拉斯汀片稳定性试验考察

按照中国药典2010版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中稳定性试验所列的考察项目，对本发明的比拉斯汀片口崩片进行影响因素考察。

按照本发明实施例1的方法制备一批比拉斯汀片按市售包装，置光照强度4500Lx±500Lx、高温60℃和高湿25℃RH92.5%±5%下放置下10天，在第5天和第10天取样检测，结果见下表：

表4 比拉斯汀片影响因素考察结果

结论：本品经影响因素考察，各项指标与0天相比均合格，说明本发明涉及的这种口崩片组合物及制备工艺稳定可行。

Claims

1.一种比拉斯汀药物组合物，其特征在于该药物组合物中含有如（1）所示的4-[2-[4-(2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸，

水溶性赋形剂、水溶性聚合物粘合剂、崩解剂及润滑剂；其中，所述制剂中比拉斯汀的含量为5%-30%。

2.根据权利1所述的比拉斯汀药物组合物，其中比拉斯汀是经过微粉化的，控制90%或更多粒子的粒径在5-50μm。

3.根据权利要求1所述的亲水性赋形剂包括甘露醇、乳糖、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉和微晶纤维素中的一种或几种，用量为总片重的25%-90%。

4.根据权利要求1所述的比拉斯汀药物组合物，其特征在于所述的水溶性聚合物粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，其比例为0.2%-10%。

5.根据权利要求1所述的比拉斯汀药物组合物，其中崩解剂选自微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的比拉斯汀药物组合物，其中润滑剂可选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或者几种，用量为总片重的0.1%-2%。

7.根据权利要求2所述的比拉斯汀微粉化，其特征在于：可以将活性成分比拉斯汀单独微粉化，也可以与必要的水溶性赋形剂如甘露醇、乳糖、淀粉等按一定的比例混合后粉碎。

8.根据权利要求1所述的比拉斯汀药物组合物，其特征在于通过以下方法制备，利用水溶性聚合物粘合剂溶液将含有比拉斯汀、水溶性赋形剂的粉末混合粒化。

9.根据权利要求1所述的比拉斯汀药物组合物，其特征在于通过以下方法制备，将含有比拉斯汀、水溶性赋形剂、润滑剂的粉末混合均匀后直接压片。

10.根据权利要求1所述的比拉斯汀药物组合物，固体药物剂型包括片剂、口腔崩解片、分散片、包衣片、胶囊剂、颗粒剂。