CN104398512A

CN104398512A - 一种含有比拉斯汀的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN104398512A
Application number: CN201410565680.1A
Authority: CN
Inventors: 付珊珊; 刁媛媛; 马苏峰
Original assignee: WANQUAN WANTE PHARMACEUTICAL JIANGSU Co Ltd
Current assignee: WANQUAN WANTE PHARMACEUTICAL JIANGSU Co Ltd
Priority date: 2014-10-23
Filing date: 2014-10-23
Publication date: 2015-03-11

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种比拉斯汀的药物组合物及其制备方法，该制剂含有：二氧化硅，比拉斯汀以及纤维素类填充剂、崩解剂、润滑剂。本发提供一种采用非湿法制粒工艺制备的比拉斯汀口服固体制剂，该工艺操作简单、适合工业化生产，且制得的制剂崩解快，溶出效率高，提高了生物利用度。

Description

一种含有比拉斯汀的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及具有良好崩解特性的口服制剂，该制剂包括活性成分4-[2-[4-(2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸（bilastine）。

背景技术

比拉斯汀4-[2-[4-(2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸为西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H₁受体拮抗剂，用于治疗过敏性鼻结膜炎（季节性和常年性）和荨麻疹疾病。在健康受试者和鼻炎患者中进行的研究表明：本品安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性。比拉斯汀治疗过敏性鼻结膜炎和荨麻疹疾病的描述在CN1290843C中有提及。

目前尚未发现关于比拉斯汀药物组合物的相关专利报道。我们在研究中发现bilastine需与微晶纤维素、二氧化硅这两种辅料以一定的比例存在于制剂中才能保证bilastine的含量检测结果为真实值，故本发明即为将比拉斯汀和上述两种辅料采用特定的比例和其他常用的赋形剂混合后采用非湿法制粒方式得到崩解较快，体外溶出快，能达到较高的生物利用度的比拉斯汀口服固体制剂。

发明内容

本发明目的是提供一种比拉斯汀的口服固体制剂及其制备方法，制备工艺为非湿法制粒工艺，操作简单、适合工业化生产，且制得的制剂崩解快，溶出效率高。

本发明提供的比拉斯汀口服固体制剂，该药物组合物含有N4-[2-[4-(2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸（bilastine）、二氧化硅、微晶纤维素或硅化微晶纤维素，崩解剂、润滑剂。

我们在研究中发现：将活性成分比拉斯汀与二氧化硅按照2.5%-25%(wt/wt)的比例混合，药物的溶出度有了很大的提高，特别优选为5%-20%(wt/wt)。

本发明制剂规格为20mg，bilastine在组合物中重量比为8%-25%(wt/wt)，特别优选为10-20%(wt/wt)。

本发明中选用非亲水性辅料作为填充剂，包括微晶纤维素、硅化微晶纤维素中的一种或者两种。

本发明选用的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，特别优选为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或者两种。

本发明选用的崩解剂的量为制剂重量的0.2%-8%，特别优选为0.5%-5%。

本发明选用的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或者两种，特别优选为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或者两种。

本发明选用的润滑剂的量为制剂重量的0.2%-2%，特别优选为0.5%-1%。

本发明公开的口服制剂的制备方法，该方法包括将含有bilastine、二氧化硅、纤维素类填充剂、崩解剂和润滑剂的粉末以粉末直压或者干法制粒的方式制备制剂。

附图说明

图1：自制制剂与对照制剂体内药代动力学曲线对比。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明的上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

基于包含20mg比拉斯汀的片剂的重量比：

比拉斯汀	10%
		微晶纤维素	79%
羧甲基淀粉钠	5%
		二氧化硅	5%
硬脂酸镁	1%
		总计	100%

制备工艺：

将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁在混合器中混合均匀。在干法制剂机上制粒后压片。

实施例2

基于包含20mg比拉斯汀的片剂的重量比：

比拉斯汀	15%
		微晶纤维素	74%
羧甲基淀粉钠	0.50%
		二氧化硅	10%
硬脂酸镁	1%
		总计	100%

制备工艺：

实施例3

基于包含20mg比拉斯汀的片剂的重量比：

比拉斯汀	20%
		微晶纤维素	58%
羧甲基淀粉钠	0.50%
		二氧化硅	20%
硬脂酸镁	1%
		总计	100%

制备工艺：

将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁在混合器中混合均匀。经过粉末直压机器压片。

实施例4： 二氧化硅不同比例对活性成分含量检测的影响

将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁在混合器中混合均匀。经过粉末直压机器制备样品。

含量测量条件为：取平均片重，加50ml乙醇超声20min，定容至100ml。取1ml，加乙醇稀释至10ml。含量测定结果见下表：

表1 二氧化硅不同比例对活性成分含量检测的影响

二氧化硅在处方中的比例(wt/wt)	2%	5%	10%	15%	20%
						含量%	82.80	95.57	99.87	99.43	100.1

由以上的含量结果可以看出：当二氧化硅的量低于5%时，比拉斯汀的含量低于95%，而当二氧化硅的含量在5-20%时，含量在95%-105%范围内，符合要求。

实施例5：比拉斯汀15min溶出度试验考察

按照中国药典2010版二部附录“溶出度测定法”第二法进行溶出试验。测量条件为：pH6.8磷酸盐缓冲液；桨转速：50rpm；溶液体积：1000ml。溶出结果见下表：

表2 实施例的溶出度结果

由以上溶出度结果可以看出：按照实施例所制备的口服固体制剂，其10min溶出度均大于70%，且比原研制剂比拉斯汀片的溶出迅速。

实施例6： 比拉斯汀片稳定性试验考察

按照中国药典2010版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中稳定性试验所列的考察项目，对本发明的比拉斯汀片进行影响因素考察。

按照本发明实施例1的方法制备一批比拉斯汀按市售包装，置光照强度4500Lx±500Lx、高温60℃和高湿25℃RH92.5%±5%下放置下10天，在第5天和第10天取样检测，结果见下表：

表3 比拉斯汀片影响因素考察结果

结论：本品经影响因素考察，各项指标与0天相比均合格，说明本发明涉及的这种口服固体制剂工艺稳定可行。

实施例7： 比拉斯汀与原研制剂的药代动力学对比研究

设计：随机挑选24名患者，对于每一病例，剂量是20mg(1片，每片含20mg比拉斯汀)。在口服给药20mg比拉斯汀片后，研究其与对比制剂比拉斯汀片的血清浓度：

自制制剂：实施例1的片剂

对照制剂：比拉斯汀片（FEAS制药，商品名：Bilatine）

由说明书附图图1可以看出，在口服给药比拉斯汀片后，与原研制剂比拉斯汀片对比，自制制剂更快，更显著地观察到了较高的血清水平。由此可知，本发明的比拉斯汀片剂与原研相比吸收速度显著地增加了，有效地提高了生物利用度。

Claims

1.一种口服固体制剂，该制剂包含比拉斯汀、二氧化硅、微晶纤维素或硅化微晶纤维素、崩解剂和润滑剂；其特征在于其中比拉斯汀含量为8%-25%(wt/wt)，二氧化硅的含量为2.5%-25%(wt/wt)。

2.根据权利要求1所述的口服制剂，该制剂通过以下方法制备：将含有比拉斯汀、二氧化硅、微晶纤维素或硅化微晶纤维素、崩解剂和润滑剂的粉末以干法制粒的方式制备制剂。

3.根据权利要求1所述的口服制剂，其中所述的二氧化硅的量为制剂重量的5%-25%(wt/wt)，特别优选为5-20%(wt/wt)。

4.根据权利要求1所述的口服制剂，其中比拉斯汀的含量为制剂重量的10%-25%(wt/wt)，特别优选为10-20%(wt/wt)。

5.根据权利要求1所述的口服制剂，其中所述制剂中的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的口服制剂，其中所述制剂中的崩解剂含量为制剂重量的0.2%-8%，特别优选为0.5%-5%。

7.根据权利要求1所述的口服制剂，其中所述制剂中的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或者两种。

8.根据权利要求1所述的口服制剂，其中所述制剂中的润滑剂含量为制剂重量的0.2%-2%，特别优选为0.5%-1%。