CN113116833A - 一种比拉斯汀片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种比拉斯汀片剂，由如下方法制备：将比拉斯汀与微晶纤维素UF711充分混合，然后加入药学上常用的辅料，混合均匀，压片。通过该方法制备的比拉斯汀片剂，稳定性好，还具有制备工艺简单和操作性强的优势，可以适用于产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种比拉斯汀片剂及其制备方法。
背景技术
比拉斯汀(Bilastine)，化学名称为4-[2-[4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸，为西班牙FAES Farma制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂，于2010年8月获欧盟批准上市，商品名Bilaxten，目前在英国、西班牙、德国、丹麦、保加利亚、瑞典等10个欧洲国家上市，中国未上市，本品为非镇静的长效抗组胺药，可选择性拮抗外周H1受体，适应于治疗过敏性鼻炎(季节性和常年性)和荨麻疹，包括成人和12岁及以上青少年，无肝脏首过效应、无中枢镇静作用、无心脏毒性、不与细胞色素p450酶底物相互作用且有强效的抗组胺剂的特性。临床试验研究得知，比拉斯汀相比市场上其他抗组胺药，治疗特点显著不同：其起效时间比西替利嗪快，药效持续时间较非索非那定长，药物耐受性方面与安慰剂类似，对中枢神经系统的影响小于西替利嗪，长期给药试验中其不良反应发生率低且症状相对轻微。因此比拉斯汀具有广阔的治疗前景，有望为患者提供更优质的治疗效果。
本品为白色结晶性粉末，在水或95％乙醇溶液中极微溶解，在甲醇中几乎不溶，在pH为l.1～7.4的250mL水溶液中的溶解度为20mg；本品的粘度大；本品在高湿度条件下具有一定引湿性，光稳定性差。体外试验研究可知，药物水溶性如果小3mg/mL时，体内给药的溶出度将在吸收过程中起限速作用，大鼠体内药代动力学实验测得本品的最大血药浓度为14.7～26.5μg/mL，比拉斯汀的水溶性远达不到阈值，若换用其它有机溶剂或使用增溶剂，都只能在有限范围内应用，且存在一定的溶血性、致畸性、致癌性和致敏性等安全性风险。
CN103356616A公开了一种含有比拉斯汀的药物组合物及其制备方法，将比拉斯汀经过微粉化处理，用于提高溶出度，使用微粉化的水溶性赋形剂、水溶性聚合物粘合剂和活性成分粉末混合粒化，溶出度稍有改善，但未提及压片的片重差异。
CN103735534 A公开了一种比拉斯汀缓释胶囊，使用小丸剂解决溶解性不佳的问题，但文中采用几例典型临床病例进行分析，并未对溶出度、血药浓度、及生物利用度数据进行报道，仍未能从根本上解决本品溶出度不好的问题。
CN104398481A公布了一种吡拉斯汀口崩片的制备方法，采用粉末直接压片及干法制粒压片工艺，但未提及压片的片重差异，以及对溶出度的影响。
CN104398512A公开了一种含有比拉斯汀的药物组合物及制备方法，将药物与二氧化硅、微晶纤维素或硅化微晶纤维素、崩解剂和润滑剂的粉末以干法制粒的方式制备制剂，但干法制粒颗粒均匀性不好，容易造成压片时的片重差异和硬度差异。
CN 106606486 A公开了一种比拉斯汀片及其制备方法，通过固体分散体技术提高本品的溶出度，进而改善溶解度问题，但未提及制备方法对片重和硬度的影响，所得产品的有关物质含量较高。
CN106692090A公开了一种吡拉斯汀片湿法制粒的制粒的方法，润湿剂为30％乙醇水，制备方法较直接压片方法复杂，所用辅料多。
CN107811981 A公开了一种比拉斯汀组合物，发明中提到，普通比拉斯汀片容易吸潮，室温存放半年以上就开始出现松散、裂片、有关物质升高等情况，发明通过乳糖、柠檬酸钠、气相二氧化硅的合理配伍及湿法制粒，提供了一种质量稳定的比拉斯汀片剂，但稳定性试验(条件为置于30℃、相对湿度为65％的恒温恒湿箱中)结果中仅有5个月的数据，且有关物质含量较高，未能证明其解决本品的片剂制剂中存在的松散、裂片、有关物质升高等问题。
K Rekha等在World Journal of Pharmaceutical Research(Vol 8,Issue 7,2019)报道了使用甘露醇(Dc级)、羧甲淀粉钠和交叉聚维酮为超崩解剂，并使用胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁通过直接压片法制得速溶性Bilastine片剂，所得四种剂型的比拉斯汀片剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中溶出90％需要45min以上，文中讨论了比拉斯汀原料药的粉体学流动性等性质，未对片剂的含量均匀度进行研究。
比拉斯汀原料药粘性大，很难与辅料混合均匀，进一步精制结晶后所得产物粒径较小，D90为18μm左右，缺陷仍未改善。现有技术多采用湿法或干法制粒来改善混合问题，但湿法制粒存在工艺复杂、生产条件容易导致活性成分降解等问题；干法制粒时，如果物料混合不均匀，同样解决不了片剂的含量均一性问题。
发明人考虑到采用粉末直接压片是首选工艺，因此选择可直接压片的辅料与原料药比拉斯汀混合压片，但结果发现，原辅料很难混合均匀，针对此问题，发明人加大润滑剂二氧化硅的用量才将其混匀，但是大量二氧化硅的应用，因其密度小，容易飘散在空气中，存在工人吸入性粉尘伤害增加的风险。鉴于此，发明人尝试不使用二氧化硅，但混合均匀性又得不到保障。发明人又尝试将硬脂酸镁与比拉斯汀先混合，再与其他辅料混合，得到了良好的混合效果，但是在溶出度测定时，药物溶出速度变慢。发明人进一步考虑到使用流动性和可压性都较好的微晶纤维素UF系列，利用其多孔结构装载原料药，解决上述问题。
发明内容
鉴于现有技术中比拉斯汀存在的制剂技术问题，本发明提供了一种比拉斯汀片剂及其制备方法，通过筛选合适的辅料、处方配比以及制备工艺，达到含量均匀性高、溶出效果好、无松/裂片及有关物质含量较低的效果。本发明提供的比拉斯汀片剂及其制备方法，所用辅料少、制备工艺简单及可操作性强，还有利于制剂人员的劳动保护，可以适用于产业化生产。
一种比拉斯汀药片剂，含有比拉斯汀、微晶纤维素UF711和药学上常用的辅料。
所述的比拉斯汀片剂的制备方法为：将比拉斯汀与微晶纤维素UF711充分混合，然后加入药学上常用的辅料，混合均匀，压片。
优选地，所述的比拉斯汀片剂中，比拉斯汀与微晶纤维素UF711的重量比为1:3～10。
进一步优选地，所述的比拉斯汀片剂中，比拉斯汀与微晶纤维素UF711的重量比为1:3～8。
更为优选地，所述的比拉斯汀片剂中，比拉斯汀与微晶纤维素UF711的重量比为1:4～6。
优选地，所述的比拉斯汀片剂中，辅料为崩解剂和润滑剂。
进一步优选地，所述的比拉斯汀片剂中，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
更为优选地，所述的比拉斯汀片剂中，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、或交联聚维酮。
进一步优选地，所述的比拉斯汀片剂中，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或多种。
更为优选地，所述的比拉斯汀片剂中，润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠。
优选地，本发明中比拉斯汀片剂各成分所占重量比(g/g)为：
(a)比拉斯汀：9％～24％；
(b)微晶纤维素UF711：71％～88％；
(c)崩解剂：2％～5％；
(d)润滑剂：1％～2％。
进一步优选地，比拉斯汀片剂各成分所占重量比(g/g)为：
(a)比拉斯汀：14％～19％；
(b)微晶纤维素UF711：76％～82％；
(c)崩解剂：3％～4％；
(d)润滑剂：1％。
本发明所述的比拉斯汀片剂及其制备方法具有以下优点：
(1)本发明所得比拉斯汀片剂的含量均匀性高，溶出效果好，无松/裂片现象，且有关物质含量较低。
(2)本发明所得比拉斯汀片剂稳定性好，长期放置后，溶出度和有关物质含量变化较小，且未出现现有技术存在的比拉斯汀片剂室温存放半年以上就开始出现松散、裂片、有关物质升高等情况。
(3)本发明的处方工艺中通过筛选合适辅料，避免使用大量二氧化硅，有利于操作人员的劳动防护。
(4)本发明的片剂中，原料药及辅料无需进行微粉化处理，也无需加入表面活性剂，且能保证药物的快速溶出。
(5)本发明提供的比拉斯汀片剂及其制备方法，所用辅料少，制备工艺简单，可操作性强。
(6)本发明筛选出合适的制剂辅料，在成本降低的基础上保证了品质，不仅具有与进口药品相当的疗效，同时价格合理，更适合需长期用药的患者。
具体实施方式
以下列举实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
制备工艺：
将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素UF711充分混合，然后加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例2
制备工艺：
将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素UF711充分混合，然后加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例3
制备工艺：
将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素UF711充分混合，然后加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例4
制备工艺：
将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素UF711充分混合，然后加入交联聚维酮和硬脂酸富马酸钠，混合均匀，压片。
实施例5
制备工艺：
将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素UF711充分混合，然后加入低取代羟丙基纤维素、硬脂酸钙、硬脂酸锌和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。
实施例6
制备工艺：
将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素UF711充分混合，然后加入交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、硬脂酸钙和滑石粉，混合均匀，压片。
实施例7
制备工艺：
将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素UF711充分混合，然后加入交联聚维酮和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。
实施例8
制备工艺：
将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素UF711充分混合，然后加入交联聚维酮和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。
实施例9
制备工艺：
将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素UF711充分混合，然后加入交联聚维酮和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。
实施例10
制备工艺：
将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素UF711充分混合，然后加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例11
制备工艺：
将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素UF711充分混合，然后加入交联聚维酮和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。
对比实施例1
制备工艺：
将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素PH102充分混合，然后加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片。
对比实施例2
制备工艺：
将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素PH102、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁在混合器中混合均匀，在干法制粒机上制粒后压片。
对比实施例3
制备工艺：
将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素UF711充分混合，然后加入羧甲基淀粉钠，混合均匀，加入30％乙醇水溶液制粒，干燥，再和硬脂酸镁混混合，压片。
对比实施例4
制备工艺：
将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素UF702充分混合，然后加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片。
验证实施例
含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6*150mm，5μm适用)；以磷酸盐缓冲液(含0.05％三乙胺的10mmol/L磷酸二氢钾混合溶液)-乙腈(70：30)为流动相；检测波长为210nm；流速为每分钟1.0ml；柱温30℃。理论板数按吡拉斯汀峰计算应不低于2500。
溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)，以pH6.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，在274nm波长处测定吸光度；另取吡拉斯汀对照品适量，精密称定，加甲醇溶解后，精密量取适量加溶出介质稀释制成每1ml中约含吡拉斯汀22μg的溶液，同法测定吸光度，计算每片的溶出量，限度为标示量的80％，应符合规定。
含量均匀度：取本品1片，置200ml量瓶中，加溶剂〔乙腈-水(30:70)〕适量，超声至片剂完全崩解，用溶剂继续超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照含量测定项下的方法测定吡拉斯汀含量，应符合规定(中国药典2015年版四部通则0941)。
有关物质：供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，扣除溶剂峰后，各杂质总峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。
各实施例测定结果
从表中可知，本发明实施例1～9，药物溶出迅速，含量均匀度好，加速实验各项指标基本不变化；对比实施例1，换用微晶纤维素PH102，含量均匀度差；对比实施例2，采用现有技术，含量均匀度仍然较本发明差，且溶出慢，可能是干法制粒有大颗粒导致；对比实施例3，采用湿法制粒，溶出变慢，且有关增加明显；对比实施例4，换用粒径更大的UF702，混合均匀性变差，原因推测是UF702粒度大，孔径也大，药物不容易被包裹在空洞中导致。
Claims (10)
1.一种比拉斯汀片剂，含有比拉斯汀、微晶纤维素UF711和药学上常用的辅料。
2.如权利要求1所述的比拉斯汀片剂，其特征在于，所述的比拉斯汀片剂的制备方法为：将比拉斯汀与微晶纤维素UF711充分混合，然后加入药学上常用的辅料，混合均匀，压片。
3.如权利要求1所述的比拉斯汀片剂，其特征在于，所述的比拉斯汀片剂中比拉斯汀与微晶纤维素UF711的重量比为1:3～10。
4.如权利要求3所述的比拉斯汀片剂，其特征在于，所述的比拉斯汀片剂中，比拉斯汀与微晶纤维素UF711的重量比为1:3～8。
5.如权利要求4所述的比拉斯汀片剂，其特征在于，所述的比拉斯汀片剂中，比拉斯汀与微晶纤维素UF711的重量比为1:4～6。
6.如权利要求1所述的比拉斯汀片剂，其特征在于，所述的比拉斯汀片剂中，辅料为崩解剂和润滑剂。
7.如权利要求1或6所述的比拉斯汀片剂，其特征在于，所述的比拉斯汀片剂中，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
8.如权利要求1或6所述的比拉斯汀片剂，其特征在于，所述的比拉斯汀片剂中，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的比拉斯汀片剂，其特征在于，所述的比拉斯汀片剂中，各成分所占重量比(g/g)为：
(a)比拉斯汀：9％～24％；
(b)微晶纤维素UF711：71％～88％；
(c)崩解剂：2％～5％；
(d)润滑剂：1％～2％。
10.如权利要求1或9所述的比拉斯汀片剂，其特征在于，所述的比拉斯汀片剂中，各成分所占重量比(g/g)为：
(a)比拉斯汀：14％～19％；
(b)微晶纤维素UF711：76％～82％；
(c)崩解剂：3％～4％；
(d)润滑剂：1％。
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