CN111135149B - 一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，具体提供了一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法，该片剂将瑞舒伐他汀钙与羟丙甲纤维素，填充剂，碱性无机盐通过湿法制粒制备内颗粒，控制内颗粒符合一定粒度分布，再与外加辅料混合、压片、包衣制得瑞舒伐他汀钙片剂，该片剂硬度高、溶出速度快，含量均匀性、稳定性、工艺重现性均较好，适合于规模化生产。

Description

一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)为一种白色无定形粉末，微溶于水和甲醇，极微溶于乙醇。瑞舒伐他汀钙是一种亲水性化合物，在pH＝7条件下的油水分配系数(辛醇/水)为0.13。化学名为双-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-羟基庚-6-烯酸]钙盐(2∶1)，分子式为(C₂₂H₂₇FN₃O₆S)₂Ca，结构式如下：

瑞舒伐他汀钙是国内外进行了广泛研究并已在多国上市的高效选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，主要作用部位在肝脏，能选择性抑制肝脏中胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶，使肝脏蛋白生成减少，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)受体表达增加，因此血浆胆固醇水平下降。它还能使VLDL和TG显著下降，并增加抗动脉粥样硬化的HDL。通过降低血浆脂质，从而抑制脂质的蓄积及内膜肥厚。本品还可降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。

目前市售的瑞舒伐他汀钙有5mg、10mg、20mg和40mg等多种规格，剂型有片剂、分散片、胶囊。但是，现有的瑞舒伐他汀钙片存在溶出速度慢、溶出度不高，生物利用度不高，成本高，质量稳定性不可控的问题。

专利CN102860994A中公开了一种采用喷雾干燥乳糖和微晶纤维素为填充剂，采用混粉直接压片的方式制备的瑞舒伐他汀钙片，喷雾干燥乳糖和微晶纤维素流动性很好，但是吸湿性强，可压性不好，片重差异较大，压片时硬度不高，容易掉粉，不利于片剂的长途运输，不适合批量化生产，且溶出速度过快。

专利CN103006663A提供一种含有低水分辅料的瑞舒伐他汀的药用组合物，并在生产过程中能够使主药和辅料易于混合均匀后采用直接压片或者干法制粒压片，保证了产品的稳定性。该发明并未从根本上解决瑞舒伐他汀钙的稳定性问题，由于所有辅料均具有较大吸湿性，存贮过程中仍会导致降解产物明显增长。同时，直接压片对辅料的流动性要求较高，适合直接压片的辅料一般价格昂贵；而且，瑞舒伐他汀钙吸附性强，直接压片最明显的缺陷就是含量均匀性较差。而干法制粒颗粒不均一，会导致片重差异较大和硬度不均匀、溶出过快等问题。

专利CN93100650中公开了含有他汀化合物的稳定性药物组合物，该组合物是通过加入一种能够使该组合物的水溶液或分散液的pH值至少保持在8的碱性介质来达到稳定的目的。

专利CN200780034516公开了在瑞舒伐他汀钙的组合物中加入碱性的氢氧化镁、和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝、可以解决瑞舒伐他汀钙组合物的稳定问题。

专利CN00122484中公开了瑞舒伐他汀或其可药用的盐的组合物，该组合物是通过加入作为稳定剂的阳离子的三碱价磷酸盐来达到稳定的目的。

上述专利通过加入稳定剂、碱性物质等方式提高瑞舒伐他汀钙的稳定性，但往往存在溶出度较差，制备工艺成本高，产品不稳定等缺点。因此，有待寻找一种理想的瑞舒伐他汀钙药物组合物，以进一步制备质量良好，稳定性优良及溶出迅速的制剂。

发明内容

基于现有技术的弊端和研发难点，发明人经过大量的创造性研究，在研究中意外发现一种特定处方的瑞舒伐他汀药物组合物，将瑞舒伐他汀钙与甘露醇，粘合剂，碱性无机盐通过湿法制粒制备内颗粒，再与外加辅料混匀压片；当该处方的内颗粒整粒后符合一定粒度分布时，所得混粉的可压性和流动性好，药片硬度符合要求，且瑞舒伐他汀钙片的溶出度和稳定性能够显著提高。进一步研究发现，优化转速和筛网孔径可进一步改善药片的溶出度和稳定性。

本发明主要提供了一种工艺重现性好，硬度高、溶出速度快、含量均匀、稳定性好，适合于规模化生产的瑞舒伐他汀钙片及其制备方法。通过以下方案实现：

所述瑞舒伐他汀钙片剂通过内颗粒与外加辅料混匀压片而成，其中内颗粒包含瑞舒伐他汀钙(API)、碱性无机盐和填充剂；外加辅料包含填充剂、崩解剂和润滑剂。

所述瑞舒伐他汀钙片中内颗粒包含瑞舒伐他汀钙(API)、羟丙甲纤维素、碱性无机盐和填充剂；外加辅料包含甘露醇、乳糖、崩解剂和润滑剂。

所述内颗粒采用50、80、120、200目的药典筛控制粒度，其粒度分布控制在如下范围：

所述的瑞舒伐他汀钙片含有如下重量份的组份：

内颗粒中API为1份，填充剂5-15份，碱性无机盐0.05-0.2份，羟丙甲纤维素0.1-2.2份；外加辅料中甘露醇0.5-2.5份，乳糖1-3份，崩解剂0.2-1份，润滑剂0.1-0.15份。

所述填充剂为甘露醇、乳糖、山梨醇或蔗糖中的一种。

所述碱性无机盐为碳酸钠，碳酸钙，磷酸钙中的一种。

所述崩解剂为聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲纤维素钠，交联聚维酮中的一种。

所述润滑剂为滑石粉。

所述瑞舒伐他汀钙片采用如下方法制备：

(1)称取处方量的碱性无机盐溶于纯化水作为浆液；

(2)将瑞舒伐他汀钙、羟丙甲纤维素、填充剂混合均匀，加入步骤(1)浆液湿法制粒，制得内颗粒；

(3)将步骤(2)所得内颗粒整粒，过筛；

(4)将步骤(3)所得的内颗粒加入外加辅料混匀，压片，包衣。

所述步骤(3)整粒中，所用筛网孔径为0.5mm-1.5mm。

本发明的瑞舒伐他汀钙片具有处方、工艺简单，无需特殊处理的生产设备，成本低廉，便于工业化生产等优点，具有广阔的应用前景。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1

1)处方

内颗粒的粒度分布在如下范围：

2)制备工艺：

称取处方量的磷酸钙，溶于纯化水作为湿法制粒浆液；称取处方量API、乳糖、羟丙甲纤维素于湿法制粒锅中，混合5min，加入浆液经湿法制粒制得内颗粒；将内颗粒用孔径为0.5mm的筛网整粒，整粒机的转速为1000rpm，整粒后加入外加辅料甘露醇，乳糖，交联聚维酮，滑石粉混匀，压片，包衣，制得成品。

实施例2

1)处方

内颗粒的粒度分布在如下范围：

2)制备工艺：制备工艺同实施例1。

称取处方量的碳酸钙，溶于纯化水作为湿法制粒浆液；称取处方量API、山梨醇、羟丙甲纤维素于湿法制粒锅中，混合5min，加入浆液经湿法制粒制得内颗粒；将内颗粒用孔径为1.5mm的筛网整粒，整粒机的转速为3000rpm，整粒后内颗粒加入外加辅料甘露醇，乳糖，交联羧甲纤维素钠，滑石粉混匀，压片，包衣，制得成品。

实施例3

1)处方

内颗粒的粒度分布在如下范围：

2)制备工艺：

称取处方量的碳酸钠，溶于纯化水作为湿法制粒浆液；称取处方量API、甘露醇、羟丙甲纤维素于湿法制粒锅中，混合5min，加入浆液经湿法制粒制得内颗粒；将内颗粒用孔径为1.0mm的筛网整粒，整粒机的转速为2000rpm，整粒后内颗粒加入外加辅料甘露醇，乳糖，聚乙烯吡咯烷酮，滑石粉混匀，压片，包衣，制得成品。

实施例4

1)处方

内颗粒的粒度分布在如下范围：

3)制备工艺：

称取处方量的碳酸钠，溶于纯化水作为湿法制粒浆液；称取处方量API、蔗糖于湿法制粒锅中，混合5min，加入浆液经湿法制粒制得内颗粒；将内颗粒用孔径为1.0mm的筛网整粒，整粒机的转速为2000rpm，整粒后内颗粒加入外加辅料甘露醇，乳糖，聚乙烯吡咯烷酮，滑石粉混匀，压片，包衣，制得成品。

对比实施例1

1)处方

2)制备工艺：制备工艺：瑞舒伐他汀钙、共聚维酮，分别加入30％乙醇溶液中使溶解；乳糖与微晶纤维素PH102混合均匀；将含有药物的溶液通过喷雾干燥方式，加入到乳糖与微晶纤维素的混合物中；然后加入磷酸钙、交联聚维酮、硬脂酸镁，压片、包衣。

对比实施例2

1)处方

2)制备工艺：

具体制备方法如下：将药用氧化铁红与原料分别过80目筛，按处方量称取，混合均匀，然后与羟丙基环糊精按等量递加法混合均匀，过60目筛，再与处方量的其余辅料混合均匀，压片。

对比实施例3

1)处方

2)制备工艺：

a.将瑞舒伐他汀钙、交联聚乙烯吡咯烷酮分别粉碎后过100目药筛，备用；将微晶纤维素、乳糖、碳酸钙、硬脂酸镁分别过100目药筛，备用；

b.取处方量的瑞舒伐他汀钙、乳糖置于高效湿法混合制粒机中预混合(180rpm，5min)后，加入处方量的微晶纤维素pH-101，碳酸钙、交联聚乙烯吡咯烷酮-CL于高效湿法混合制粒机内混合均匀(25Hz，lOmin)，得混合物；

c.将步骤b所得混合物加入纯化水制软材，水的加入质量占步骤1)所得混合物质量的14％；使用摇摆制粒机过18目筛制粒，于流化床60℃鼓风干燥，干燥至颗粒水分小于3％后取出，将干燥后的颗粒过24目筛整粒，即得粒料；

d.取步骤c所得粒料，加入处方量的硬脂酸镁，将硬脂酸镁与瑞舒伐他汀钙颗粒于三维混合机内混合均匀后，进行压片，包衣，即得该片剂。

对比实施例4

1)处方

内颗粒的粒度分布在如下范围：

2)制备工艺：

称取处方量的碳酸钠，溶于纯化水作为湿法制粒浆液；称取处方量甘露醇、羟丙甲纤维素于湿法制粒锅中，混合5min，加入浆液经湿法制粒制得内颗粒；将内颗粒用孔径为1.0mm的筛网整粒，整粒机的转速为2000rpm，整粒后内颗粒加入瑞舒伐他汀钙及其他外加辅料甘露醇，乳糖，聚乙烯吡咯烷酮，滑石粉混匀，压片，包衣，制得成品。

对比实施例5

1)处方

内颗粒的粒度分布在如下范围：

2)制备工艺：

称取处方量的碳酸钠，溶于纯化水作为湿法制粒浆液；称取处方量API、甘露醇、羟丙甲纤维素于湿法制粒锅中，混合5min，加入浆液经湿法制粒制得内颗粒；将内颗粒用孔径为0.2mm的筛网整粒，整粒机的转速为2000rpm，整粒后内颗粒加入外加辅料甘露醇，乳糖，聚乙烯吡咯烷酮，滑石粉混匀，压片，包衣，制得成品。

对比实施例6

1)处方

内颗粒的粒度分布在如下范围：

2)制备工艺：

称取处方量的碳酸钠，溶于纯化水作为湿法制粒浆液；称取处方量API、甘露醇、羟丙甲纤维素于湿法制粒锅中，混合5min，加入浆液经湿法制粒制得内颗粒；将内颗粒用孔径为2.0mm的筛网整粒，整粒机的转速为2000rpm，整粒后内颗粒加入外加辅料甘露醇，乳糖，聚乙烯吡咯烷酮，滑石粉混匀，压片，包衣，制得成品。

对比实施例7

1)处方

内颗粒的粒度分布在如下范围：

2)制备工艺：

称取处方量的碳酸钠，溶于纯化水作为湿法制粒浆液；称取处方量API、甘露醇、羟丙甲纤维素于湿法制粒锅中，混合5min，加入浆液经湿法制粒制得内颗粒；将内颗粒用孔径为1.0mm的筛网整粒，整粒机的转速为500rpm，整粒后内颗粒加入外加辅料甘露醇，乳糖，聚乙烯吡咯烷酮，滑石粉混匀，压片，包衣，制得成品。

对比实施例8

1)处方

内颗粒的粒度分布在如下范围：

2)制备工艺：

称取处方量的碳酸钠，溶于纯化水作为湿法制粒浆液；称取处方量API、甘露醇、羟丙甲纤维素于湿法制粒锅中，混合5min，加入浆液经湿法制粒制得内颗粒；将内颗粒用孔径为1.0mm的筛网整粒，整粒机的转速为3500rpm，整粒后内颗粒加入外加辅料甘露醇，乳糖，聚乙烯吡咯烷酮，滑石粉混匀，压片，包衣，制得成品。

对比实施例9

1)处方

内颗粒的粒度分布在如下范围：

2)制备工艺：

称取处方量的碳酸钠，溶于纯化水作为湿法制粒浆液；称取处方量API、甘露醇、羟丙甲纤维素于湿法制粒锅中，混合5min，加入浆液经湿法制粒制得内颗粒；将内颗粒用孔径为1.0mm的筛网整粒，整粒机的转速为2000rpm，整粒后内颗粒加入外加辅料甘露醇，乳糖，聚乙烯吡咯烷酮，滑石粉混匀，压片，包衣，制得成品。

对比实施例10

1)处方

内颗粒的粒度分布在如下范围：

2)制备工艺：

称取处方量的碳酸钠，溶于纯化水作为湿法制粒浆液；称取处方量API、甘露醇、羟丙甲纤维素于湿法制粒锅中，混合5min，加入浆液经湿法制粒制得内颗粒；将内颗粒用孔径为1.0mm的筛网整粒，整粒机的转速为2000rpm，整粒后内颗粒加入外加辅料甘露醇，乳糖，聚乙烯吡咯烷酮，滑石粉混匀，压片，包衣，制得成品。

对比实施例11

1)处方

内颗粒的粒度分布在如下范围：

2)制备工艺：

称取处方量的碳酸钠，溶于纯化水作为湿法制粒浆液；称取处方量API、甘露醇、羟丙甲纤维素于湿法制粒锅中，混合5min，加入浆液经湿法制粒制得内颗粒；将内颗粒用孔径为1.0mm的筛网整粒，整粒机的转速为2000rpm，整粒后内颗粒加入外加辅料甘露醇，乳糖，聚乙烯吡咯烷酮，滑石粉混匀，压片，包衣，制得成品。

对比实施例12

1)处方

内颗粒的粒度分布在如下范围：

2)制备工艺：

称取处方量的碳酸钠，溶于纯化水作为湿法制粒浆液；称取处方量API、甘露醇、羟丙甲纤维素于湿法制粒锅中，混合5min，加入浆液经湿法制粒制得内颗粒；将内颗粒用孔径为1.0mm的筛网整粒，整粒机的转速为2000rpm，整粒后内颗粒加入外加辅料甘露醇，乳糖，聚乙烯吡咯烷酮，滑石粉混匀，压片，包衣，制得成品。

对比实施例13

1)处方

内颗粒的粒度分布在如下范围：

2)制备工艺：

称取处方量的氢氧化镁，溶于纯化水作为湿法制粒浆液；称取处方量API、淀粉、聚维酮于湿法制粒锅中，混合5min，加入浆液经湿法制粒制得内颗粒；将内颗粒用孔径为1.0mm的筛网整粒，整粒机的转速为2000rpm，整粒后内颗粒加入外加辅料甘露醇，乳糖，羧甲基淀粉钠，滑石粉混匀，压片，包衣，制得成品。

验证实施例

1、长期稳定性实验

为进一步证明本发明的优越性，发明人对本发明的实施例和对比实施例中所得产品进行长期稳定性实验。

对本发明实施例1-4和对比实施例1-13中制备的瑞舒伐他汀钙片，在25℃±2℃、60％RH±10％RH的条件中存放一年，分别于0月、3月、6月、9月、12月对保留样品的外观性状、有关物质(内酯、氧化产物、总杂)进行测定，具体数据如下表所示：

表1.长期稳定性实验结果

有关物质标准限度：已知杂质≤0.5％，总杂≤2.0％。

由表1长期稳定性实验结果可知，本发明实施例1-4在试验三个月之内未检出内酯和氧化杂质，且放置12个月，总杂最高仅为0.30％，远高于标准限度，稳定性较好。对比实施例1-3为现有技术，对比实施例4将活性药物与外加辅料混合，对比实施例5-8内颗粒中大颗粒过多或细粉过多，对比实施例9-13的处方种类和配比与本发明不同，其稳定性效果均远低于本发明。

2、溶出度的检测

实施例1-4及对比实施例1-13所得的瑞舒伐他汀钙片采用如下方法测定溶出度。

分别采用pH＝6.6的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液和0.1mol/L的盐酸溶液为标准溶出介质，体积900mL，转速50转/分钟，水温37℃，不同时间取样测溶出度。分别于5，10，20，30分钟取溶液适量滤过，作为供试品溶液；另精密称取瑞舒伐他汀钙对照品约25mg，置于25ml量瓶中，加适量乙腈超声使溶解，并稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，紫外-可见分光光度法，在241nm处测定吸光度，计算溶出度。

表2.溶出度实验结果

由表2结果可知，在枸橼酸缓冲液和0.1mol/L盐酸溶液分别作为溶出介质的溶出度试验中，本发明实施例1-4溶出迅速，溶出5min即可达到≥90％的溶出度效果。对比实施例1-3为现有技术，虽然对比实施例3中5min在枸橼酸溶液中的溶出度>90％，但其在0.1mol/L的盐酸溶液中溶出76％，远低于本发明技术效果。对比实施例4将活性药物与外加辅料混合，0.1mol/L的盐酸溶液中5min溶出63％；对比实施例5-8内颗粒中大颗粒过多或细粉过多时，均降低片剂的溶出效果。对比实施例9-13的处方种类和配比与本发明不同，其技术效果也远低于本发明。

Claims (5)

1.一种瑞舒伐他汀钙片，由内颗粒与外加辅料混匀压片而成，其特征在于，所述内颗粒包含瑞舒伐他汀钙1份，碱性无机盐0.05-0.2份，羟丙甲纤维素0.1-2.2份，填充剂5-15份；所述外加辅料包含甘露醇0.5-2.5份，乳糖1-3份，崩解剂0.2-1份，润滑剂0.1-0.15份；

其中，所述碱性无机盐为碳酸钠，碳酸钙，磷酸钙中的一种；

所述填充剂为甘露醇、乳糖、山梨醇或蔗糖中的一种或多种；

所述内颗粒的粒度分布控制在如下范围：

；

所述瑞舒伐他汀钙片，采用如下方法制备：

（1）称取所述处方量的碱性无机盐溶于纯化水作为浆液；

（2）将处方量的瑞舒伐他汀钙、羟丙甲纤维素、填充剂混合混匀，加入步骤（1）浆液湿法制粒，制得内颗粒；

（3）将步骤（2）所得内颗粒整粒，过筛；

（4）将步骤（3）所得的内颗粒加入外加辅料混匀，压片，包衣。

2.如权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙片，其特征在于，所述崩解剂为聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮中的一种。

3.如权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙片，其特征在于，所述润滑剂为滑石粉。

4.一种权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙片的制备方法，其特征在于，采用如下方法制备：

（1）称取权利要求1所述的处方量的碱性无机盐溶于纯化水作为浆液；

（2）将处方量的瑞舒伐他汀钙、羟丙甲纤维素、填充剂混合均匀，加入步骤（1）浆液湿法制粒，制得内颗粒；

（3）将步骤（2）所得内颗粒整粒，过筛；

（4）将步骤（3）所得的内颗粒加入外加辅料混匀，压片，包衣。

5.如权利要求4所述的瑞舒伐他汀钙片的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）整粒中，所用筛网孔径为0.5mm-1.5mm。