CN104523650A - 一种含有瑞舒伐他汀钙的胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙的胶囊及其制备方法，胶囊是由瑞舒伐他汀钙、碱性磷酸钾盐及其他药物辅料组成，有效的避免光、温度等因素的干扰，还便于携带，在瑞舒伐他汀钙胶囊制备过程中加入碱性磷酸钾盐，为瑞舒伐他汀钙提供碱性环境，增加了瑞舒伐他汀钙的稳定性和溶出度，其制备工艺简单、易操作、重现性好，适合工业化生产。

Description

一种含有瑞舒伐他汀钙的胶囊

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种含有瑞舒伐他汀钙的胶囊。

背景技术

近年来，随着社会的发展和生存环境的改变，心血管疾病越来越受到人们的重视。据世界卫生组织统计，2011年有将近1300万人死于心血管和冠状动脉疾病，在我国城市人口心脑血管疾病死亡率为200/10万人，农村为142/10万人，分别约占死亡构成的37％和28％，居死亡原因首位。

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)，化学名为：双-[E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5R)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)。它是一种选择性、竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂，临床上常用来治疗动脉粥样硬化、原发性高血脂症、家族性高胆固醇血症和混合性酯血障碍(Ⅱb型)症以及相似的疾病。相关文献资料表明，瑞舒伐他汀在降低LDL-胆固醇和升高HDL-胆固醇上比已经上市的他汀类药物效果更显著，临床资料表明，瑞舒伐他汀于开始剂量时就能达到降低血脂的目的，因此被医学界誉为“超级他汀”。由于其使用的广泛性，国内外有很多关于瑞舒伐他汀钙的报道。

中国专利CN102028658A公开了瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂，具体步骤：(1)将瑞舒伐他汀钙、大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80、去氧胆酸钠溶解于有机溶剂中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，获得了磷脂膜；(2)加入缓冲溶液使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，溶液混合均匀，保温50～70℃状态下超声处理40～60分钟，制得脂质体混悬液；(3)将上述步骤(2)所得溶液进行喷雾干燥，制得瑞舒伐他汀钙脂质体粉末，制备胶囊。

中国专利CN101516349A公开了一种包含无定形瑞舒伐他汀钙的新型药物组合物，包含氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝作为稳定添加剂，以及一种或多种药用可接受的赋形剂。

瑞舒伐他汀钙在高温、高湿、光照以及酸性环境中，很容易降解，生成内酯产物、氧化产物、光照产物等杂质，目前上市的瑞舒伐他汀钙剂型主要为片剂，易受光、温度、氧气等因素的影响，导致杂质含量提高，溶出度较低，不能发挥应有的作用。此外，制备生产过程复杂，要求的技术较高，也是限制此类药物在临床上的应用以及工业化生产的因素之一。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种含有瑞舒伐他汀钙的胶囊，瑞舒伐他汀钙被包裹在胶囊内，能有效的避免药物受光、温度等因素的影响。

进一步的，由于瑞舒伐他汀钙在酸性环境下极易降解，发明人经过大量的实验发现，瑞舒伐他汀钙在碱性磷酸钾盐的环境下，尤其是在磷酸氢二钾的环境下溶出度显著提高，主药性质更稳定，经过加速实验之后，本发明的瑞舒伐他汀钙胶囊的稳定性显著提高，生产制备过程简单，具有十分重要的临床应用和广泛的市场前景。

本发明提供的是一种由瑞舒伐他汀钙、碱性磷酸钾盐和药用辅料组成的胶囊。

所述瑞舒伐他汀钙的胶囊，瑞舒伐他汀钙胶囊中各组分质量配比如下：

所述碱性磷酸钾盐选自磷酸氢二钾、磷酸钾中的任意一种，优选为磷酸氢二钾。在试验过程中发现，瑞舒伐他汀钙在磷酸氢二钾水溶液的碱性环境下，溶出速度高于其他种类的碱性缓冲液，还能保证溶出度不变，因此，本发明将磷酸氢二钾选为最优的碱性缓冲液。

在选用优选为磷酸二氢钾的基础上，所述各组分质量配比如下：

所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠的任意一种或几种，优选为低取代羟丙基纤维素。

所述的稀释剂为山梨醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，最优选为山梨醇，是利用山梨醇粘稠性，利用其作为填充剂和羧甲基纤维素钠起到协同作用，易于制粒；同时山梨醇还可以和胶囊起协同作用，避免光、温度等外界因素对瑞舒伐他汀钙的影响，进一步保证瑞舒伐他汀钙胶囊的稳定性。

所述的润滑剂为硬脂酸、甘油、棕榈酸硬脂酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。优选为棕榈酸硬脂酸酯。

所述各组分最优的物质及质量配比如下：

经过反复试验发现，由上述配比制得的瑞舒伐他汀钙胶囊在稳定性试验和溶出度实验中均优于其他配比。

本发明的另一个目的是制备瑞舒伐他汀钙胶囊的方法，具体操作步骤如下：

(1)将瑞舒伐他汀钙粉碎过80目筛，备用；

(2)将碱性磷酸钾盐、崩解剂、稀释剂粉碎过60目筛，备用；

(3)取适量的羧甲基纤维素钠加入至200ml 5％的乙醇溶液中，搅拌至完全溶解，备用；

(4)将步骤(1)和(2)物质混合均匀，加入60ml步骤(3)的混合溶液制软材，过18目筛制粒，40～50℃沸腾干燥，在加入适量的润滑剂混合均匀，16目筛整粒，得到干燥的颗粒，备用；

(5)将步骤(4)干燥的颗粒填充于胶囊壳中，制得瑞舒伐他汀钙胶囊。

本发明的优点在于提供一种瑞舒伐他汀钙胶囊，利用瑞舒伐他汀钙在碱性环境下性质稳定的特性，在制备中加入碱性磷酸钾盐，克服了瑞舒伐他汀钙极易降解的问题，显著提高了药物有效成分的稳定性、溶出度。制备过程采用了一般胶囊制备法，操作过程简单，环境因素易于控制，适用于工业化生产。

在稳定性试验中，将实施例1～12和对比例1～7剂放置于在4500LX±500LX光照条件下、60℃高温的恒温箱中及25℃相对湿度92.5％±5％的恒温箱放置10天，从表1中可以看出，实施例1～12的溶出度都在99.0％以上，而对比例1～7最高溶出度仅为70.0％，由此可以看出实施例组的溶出度显著高于对比例组的溶出度，实施例组的溶出度显著提高；在实施例组中的没有检测到内酯类物质，氧化产物产物均小于0.1％，而对比例组都检测到了内酯类物质，氧化产物杂质都大于0.1％，并且对比例组的有关物质含量均高于实施例组。从以上可以看出，实施例组的制剂产品溶出度更高，性质更稳定，适用于长期储存。

具体实施方式

下面的实施仅为了更详细的说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1：

制备1000粒的处方：

制备工艺：

(1)将5.0g的瑞舒伐他汀钙粉碎过80目筛，备用；

(2)将30.0g磷酸氢二钾、4.0g低取代羟丙基纤维素、60.0g山梨醇粉碎过60目筛，备用；

(3)取10g羧甲基纤维素钠加入至200ml 5％的乙醇溶液中，搅拌至完全溶解，备用；

(4)将步骤(1)和(2)物质混合均匀，加入60ml步骤(3)的乙醇混合溶液制软材，过18目筛制粒，50℃沸腾干燥，在加入3.0g棕榈酸硬脂酸酯混合均匀，16目筛整粒，得到干燥的颗粒，备用；

(5)将步骤(4)干燥的颗粒填充于胶囊壳中，制得瑞舒伐他汀钙胶囊。

实施例2：

制备1000粒的处方：

制备工艺：采用实施例1的制备方法。

实施例3：

制备1000粒的处方：

制备工艺：采用实施例1的制备方法。

实施例4：

制备1000粒的处方：

制备工艺：采用实施例1的制备方法。

实施例5：

制备1000粒的处方：

制备工艺：采用实施例1的制备方法。

实施例6：

制备1000粒的处方：

制备工艺：采用实施例1的制备方法。

实施例7：

制备1000粒的处方：

制备工艺：采用实施例1的制备方法。

实施例8：

制备1000粒的处方：

制备工艺：采用实施例1的制备方法。

实施例9：

制备1000粒的处方：

制备工艺：采用实施例1的制备方法。

实施例10：

制备1000粒的处方：

制备工艺：采用实施例1的制备方法。

实施例11：

制备1000粒的处方：

制备工艺：采用实施例1的制备方法。

实施例12：

制备1000粒的处方：

制备工艺：采用实施例1的制备方法。

对比例1：

制备1000粒的处方

制备工艺：采用实施例1的制备方法。

对比例2：

制备1000粒的处方：

制备工艺：

制备工艺：采用实施例1的制备方法。

对比例3：

制备1000粒的处方：

制备工艺：采用实施例1的制备方法。

对比例4：

制备1000粒的处方：

制备工艺：采用实施例1的制备方法。

对比例5：

制备1000粒的处方：

制备工艺：采用实施例1的制备方法。

对比例6：

制备1000粒的处方：

制备工艺：

将8.0g瑞舒伐他汀钙粉碎80目筛，与35.0g羟丙甲纤维素和5.0g乳糖混合均匀后用适量的聚乙烯吡烷酮和乙醇润湿后制粒，于50℃干燥后整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，填充于胶囊壳中，即得。

对比例7：

制备10000粒的处方：

制备工艺：

(1)将100g瑞舒伐他汀钙、800g大豆卵磷脂、300g胆固醇、50g吐温80和100g去氧胆酸钠溶于5000ml甲醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去甲醇，制得磷脂膜；

(2)加入pH＝4.5的磷酸—磷酸二氢钠缓冲溶液2500ml，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机均质乳化20min，转速12000r/min，溶液混合均匀，保温50℃状态下超声处理60分钟，制得脂质体混悬液；

(3)将上述步骤(2)所得混悬液喷雾干燥，制得瑞舒伐他汀钙脂质体。

(4)将步骤(3)的脂质体粉碎过80目筛，并将干燥的颗粒分装填充于胶囊壳中，制得瑞舒伐他汀钙胶囊。

验证实施例：

本发明产品的稳定性和溶出度测定：

将实施例1～12和对比例1～7的所得产品在溶出度和稳定性上进行对比测试。

将实施例和对比例剂放置于在4500LX±500LX光照条件下、60℃高温的恒温箱中及25℃相对湿度92.5％±5％的恒温箱放置10天，观察外观性状和有关物质的分解情况。

溶出度测定法参照中国药典2010年版二部附录XC，于5min时取样测定溶出度，总结于见表1。

表1实施例和对比例稳定性和溶出度的比较

由表1可以看出，在相同环境下，经过长期试验发现：实施例组和对照例组制剂产品的内部药物性状没有变化，实施例1～12的溶出度均在99.0％以上，最高为实施例3溶出度为100％，而对比例1瑞舒伐他汀钙在酸性环境下的溶出度仅仅有54.5％，对比例2～4改变了辅料的比例也达不到本发明的溶出效果，溶出度均在70％以下，对比例5所使用的碱性盐为氢氧化钙但溶出度也只有61.9％，对比例6和对比例7采用不同辅料，不同方法进行制备瑞舒伐他汀钙胶囊，溶出度分别为67.7％、66.1％，以上数据显示，实施例组的溶出度明显高于对比例组；实施例组1～12的总杂含量分别为0.19％～0.30％之间，其中总杂最高的为实施例5为0.25％，最低为实施例3的0.19％，而对比例组1～7的总杂含量分别为0.86％、0.71％、0.69％、0.66％、1.03％、1.06％、1.01％，总杂明显高于实施例组，从表1中还可以看出对照组中的氧化产物杂质也明显高于实施例组，在对照组中还检测到了内酯类杂质，而在实施例组没有检测到这一物质。

通过表1可以很好的证明，发明所提供的瑞舒伐他汀钙胶囊的制备方法，有效的解决瑞舒伐他汀钙在稳定性和溶出度上的问题。

Claims (9)

1.一种含有瑞舒伐他汀钙的胶囊，其特征在于，所述瑞舒伐他汀钙胶囊中各组分质量配比如下：

2.根据权利要求1所述的含有瑞舒伐钙他汀的胶囊，其特征在于所述碱性磷酸钾盐选自磷酸氢二钾、磷酸钾中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的含有瑞舒伐钙他汀的胶囊，其特征在于所述碱性磷酸钾盐为磷酸氢二钾。

4.根据权利要求3所述的含有瑞舒伐钙他汀的胶囊，其特征在于所述各组分质量配比如下：

5.根据权利要求1所述的含有瑞舒伐钙他汀的胶囊，其特征在于所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠的任意一种或几种。

6.根据权利要求1所述的含有瑞舒伐他汀钙的胶囊，其特征在于所述的稀释剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的含有瑞舒伐他汀钙的胶囊，其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸、甘油、棕榈酸硬脂酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的含有瑞舒伐钙他汀的胶囊，其特征在于所述各组分质量配比如下：

9.根据权利要求1所述的含有瑞舒伐他汀钙的胶囊的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将瑞舒伐他汀钙粉碎过80目筛，备用；

(2)将碱性磷酸钾盐、崩解剂、稀释剂粉碎过60目筛，备用；

(3)取适量的羧甲基纤维素钠加入至200ml 5％的乙醇溶液中，搅拌至完全溶解，备用；

(4)将步骤(1)和(2)物质混合均匀，加入60ml步骤(3)的混合溶液制软材，过18目筛制粒，40～50℃沸腾干燥，在加入适量的润滑剂混合均匀，16目筛整粒，得到干燥的颗粒，备用；

(5)将步骤(4)干燥的颗粒填充于胶囊壳中，制得瑞舒伐他汀钙胶囊。