CN110151725A - 一种稳定的瑞舒伐他汀钙胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开了一种稳定的瑞舒伐他汀钙胶囊及其制备方法，所述胶囊剂含有球形轻质碳酸钙作为稳定剂，各组分重量份数如下：瑞舒伐他汀钙1.0份、球形轻质碳酸钙1.0～2.0份、喷雾干燥乳糖20～25份、微粉硅胶0.10～0.15份、硬脂富马酸钠0.20～0.25份。本发明的瑞舒伐他汀钙胶囊，包括主药、稳定剂、填充剂、助流剂和润滑剂，严格控制各成分的用量，使主药与辅料相辅相承，协同作用。本发明所得瑞舒伐他汀钙胶囊稳定性高，溶出速度快，体内的生物等效性与参比制剂一致，产品质量可控，且制备方法简单，适合于工业化大规模生产。

Description

一种稳定的瑞舒伐他汀钙胶囊剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种稳定的瑞舒伐他汀钙胶囊剂及其制备方法。

背景技术

心血管疾病，又称为循环系统疾病，是一系列涉及循环系统的疾病。循环系统指人体内运送血液的器官和组织，主要包括心脏、血管(动脉、静脉、微血管)，可以细分为急性和慢性，一般都是与动脉硬化有关。这些疾病都有着相似的病因、病发过程及治疗方法。临床上治疗动脉粥样硬化、原发性高血脂症、家族性高胆固醇血症和混合性酯血障碍(Ⅱb型)症以及相似的疾病，最常用的是他汀类药物。大多数人对他汀类药物的耐受性良好，通常只有0.5％～2.0％的病例发生肝脏转氨酶升高；停药后可恢复正常，且再次服药不会升高。

瑞舒伐他汀钙化学名称为双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)，分子式为(C₂₂H₂₇FN₃O₆S)₂·Ca。属HMG-COA还原酶抑制剂，是一种抗高血脂症药，由英国阿斯利康公司成功研发，已在世界多个国家和地区上市，商品名"CRESTOR"(中文商品名：可定)，适用于治疗多种脂质异常，是目前上市降血脂药物中降脂作用最强、调脂功效最全面的他汀类药物之一。

中国专利CN105147636A公开了瑞舒伐他汀钙胶囊及其制备方法，其制备方法中用到有机溶剂二氯甲烷和/或氯仿，需要利用冻干工艺除去有机溶剂，操作繁琐，不适合工业化生产。另外其只关注溶出度，未在处方中增加稳定剂，增加了药物长期放置的质量风险。

中国专利CN104523650B公开了一种含有瑞舒伐他汀钙的胶囊，在制备过程中加入碱性磷酸钾盐，为瑞舒伐他汀钙提供碱性环境以增加其稳定性。其用5％的乙醇溶液为润湿剂，经过湿法制粒制软材，过18目筛制粒，40～50℃沸腾干燥、整粒后再进行灌装，工艺复杂，增加生产成本；且乙醇的使用增加了生产过程中的风险。

瑞舒伐他汀钙在光照、高温以及酸性环境中，均不稳定，易生成光照产物、内酯产物、氧化产物等降解杂质。已有的文献报道及试验结果证明，加入碱性物质有利于获得稳定的瑞舒伐他汀钙制剂。目前国内上市的瑞舒伐他汀钙剂型多为包衣片剂，由于该类片剂需要制粒、加压、包衣等工序，生产过程繁琐，增加了产品的制造费用。且阿斯利康公司研发的参比制剂“可定”为片剂，而本发明为胶囊剂，通常改剂型会明显增加药物的生物等效性风险。而本发明有效地解决了这个问题，体内的生物等效性与参比制剂一致。

发明内容

为解决现有技术中存在的问题和不足，本申请的发明人基于在本领域多年的研发经验，通过理论指导结合大量试验对辅料和处方工艺进行筛选和优化后确定：(1)使用粒径极小、具有特定粉体形状的球形轻质碳酸钙为稳定剂；(2)对主药采用微粉化处理，提高其溶出速率；(3)稳定剂采用与主药先行混合的方式加入，充分保护主药；(4)填充剂选用喷雾干燥乳糖，该类乳糖在相对湿度20％至90％变化时，水分只会轻微上升，增加了产品的稳定性。本发明最终提供了一种以瑞舒伐他汀钙为活性成分的胶囊剂，该胶囊剂的质量稳定可控，崩解和溶出速度快，体内生物等效性与参比制剂一致；且制备工艺简单，适合于工业化大规模生产。

本发明提供的胶囊剂由主药、稳定剂、填充剂、助流剂和润滑剂组成。所述瑞舒伐他汀钙的胶囊，(以胶囊内容物计)包含以下重量份数的组分：

优选的，所述瑞舒伐他汀钙的胶囊包含以下重量份数的组分：

轻质碳酸钙颗粒形状规则，可视为单分散粉体，具有多种粉体形状，如纺锤形、立方形、针形、链形、片形、球形和四角柱形，粒径小，平均粒径一般为1μm-3μm。申请人在研究中发现，碳酸钙的粉体形状是影响瑞舒伐他汀钙胶囊溶出的关键因素之一，本发明中的稳定剂优选为球形轻质碳酸钙。

本发明为胶囊剂，但填充剂却选用流动性和可压性良好、适用于直接压片的片剂常用辅料喷雾干燥乳糖。研究发现，乳糖的种类和粒径会对样品的溶出有显著影响，而该类乳糖不会影响瑞舒伐他汀钙胶囊的溶出，且因该类乳糖在储存过程中比较稳定，不易吸潮，有助于增加产品的稳定性。

本发明的另一个目的是提供了所述瑞舒伐他汀钙胶囊剂的制备方法，其包括如下步骤：

1)原料药处理：将主药瑞舒伐他汀钙进行微粉化处理至90％以上的微粉化原料药可以通过400目筛，备用；

2)加入稳定剂：按处方称取经步骤1)微粉化处理后的瑞舒伐他汀钙与球形轻质碳酸钙，过40目筛混合3～5遍，备用；

3)加入填充剂和助流剂：按处方称取步骤2)所得物料、喷雾干燥乳糖和微粉硅胶，置V型混料机中混合20～30分钟；

4)加入润滑剂：按处方称取硬脂富马酸钠，加入步骤3)V型混料机中继续混合3～5分钟；

5)灌装：将步骤4)所得物料用全自动胶囊填充机装入胶囊壳。

与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：

1、本发明产品采用原辅料混合后直接灌装，没有湿法制粒程序，避免了有机溶剂的使用，操作简单，易于工业化大规模生产。

2、使用球形轻质碳酸钙为稳定剂，增加了产品稳定性。将三批本发明产品放置于加速试验条件下(温度40℃±2℃，湿度75％±5％)考察6个月，对各样品中瑞舒伐他汀钙含量、有关物质及溶出行为进行考察，同时与参比制剂进行对比，结果各样品的瑞舒伐他汀钙含量均比较稳定，溶出行为也没有发生明显变化，且杂质增长速度较参比制剂缓慢。本产品选用喷雾干燥乳糖为填充剂，该类乳糖不影响样品的溶出，其在相对湿度20％至90％变化时，水分只会轻微上升，还能进一步增加产品的稳定性。

3、采用人体生物等效性评价的方法，在成年健康受试者中对本发明产品和参比制剂进行了体内药代动力学比较。

空腹服用研究：本发明产品和参比制剂瑞舒伐他汀的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞的几何均值比分别为：

实施例1的产品：98.8％、101.0％和103.5％；

实施例2的产品：100.4％、101.2％和100.6％；

实施例3的产品：101.6％、100.9％和102.7％。

C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞经对数转换后服从正态分布，以置信区间法计算两制剂C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞的几何均值比90％置信区间(CI)，分别为：

实施例1的产品：(86.59～113.26)％、(90.38～108.60)％和(88.92～105.77)％；

实施例2的产品：(92.15～109.44)％、(93.03～109.00)％和(92.65～108.93)％；

实施例3的产品：(91.29～117.59)％、(87.83～102.16)％和(89.75～116.23)％；

餐后服用研究：本发明产品和参比制剂瑞舒伐他汀的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞的几何均值比分别为：

实施例1的产品：102.2％、98.9％和100.5％；

实施例2的产品：105.4％、101.3％和98.7％；

实施例3的产品：101.4％、94.6％和106.4％。

C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞经对数转换后服从正态分布，以置信区间法计算两制剂C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞的几何均值比90％置信区间(CI)，分别为：

实施例1的产品：(91.54～114.05)％、(90.39～116.34)％和(89.16～112.31)％；

实施例2的产品：(89.87～119.09)％、(92.54～111.84)％和(87.91～106.02)％；

实施例3的产品：(90.55～110.30)％、(94.72～113.29)％和(92.88～115.23)％。

空腹和餐后数据均表明本发明产品和参比制剂的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞的90％置信区间符合生物等效范围要求(80.00％～125.00％)。

具体实施方式

下面的实施例仅为了更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明权利要求书请求保护的范围。

以下实施例中：

瑞舒伐他汀钙购自山东新时代药业有限公司；

球形轻质碳酸钙购自上海诺成药业股份有限公司，其平均粒径为2μm；

喷雾干燥乳糖购自德国美剂乐沃斯堡牛奶房两合公司，型号FlowLac100，其粒径为100目；

微粉硅胶购自安徽山河药用辅料股份有限公司；

硬脂富马酸钠购自上海昌为医药辅料技术有限公司；

参比制剂均为英国阿斯利康公司生产的“可定”，片剂(规格：10mg，批号：129683)；

实施例1胶囊壳采用：河南省诚鑫医药胶囊有限公司生产的1#明胶空心胶囊，批号160702；

实施例2胶囊壳采用：山西广生胶囊有限公司生产的1#明胶空心胶囊，批号117010872；

实施例3胶囊壳采用：苏州胶囊有限公司生产的1#明胶空心胶囊，批号12861855。

重要辅料筛选考察

1、稳定剂(碳酸钙)的筛选(处方和制备工艺同实施例2，仅改变轻质碳酸钙晶型)

原料药经微粉化后，质地较轻，为使混合均匀，经考察放弃使用重质碳酸钙，而选择粒径极小的轻质碳酸钙(平均粒径1μm-3μm)进行考察，申请人对多种不同晶型的轻质碳酸钙(现仅列如下三种：球形碳酸钙、片型碳酸钙、纺锤形碳酸钙)进行研究，测定所制成的样品在两种溶出介质中的溶出行为，结果如下：

以上数据表明，碳酸钙的晶型对样品的溶出行为有明显影响，为达到快速溶出、不影响生物利用度的目的，本发明采用球形轻质磷酸钙为稳定剂。

2、填充剂(乳糖)的筛选(处方和制备工艺同实施例2，仅改变乳糖的种类)

研究发现乳糖的种类和粒径会对样品的溶出有显著影响，申请人对多种不同种类、不同粒径的乳糖(仅列如下五种)进行了筛选比较，结果如下：

以上数据表明，乳糖的种类和粒径对样品的溶出行为有明显影响，为达到快速溶出、不影响生物利用度的目的，本发明选用100目喷雾干燥乳糖为填充剂。

实施例1：

制备30000粒瑞舒伐他汀钙胶囊剂的处方：

瑞舒伐他汀钙300g

球形轻质碳酸钙 300g

喷雾干燥乳糖7200g

微粉硅胶45g

硬脂富马酸钠60g

制备工艺：

1)将瑞舒伐他汀钙进行微粉化处理至90％以上的微粉化瑞舒伐他汀钙可以通过400目筛，备用；

2)将步骤1)物料300g微粉化的瑞舒伐他汀钙与300g球形轻质碳酸钙过40目筛混合5遍，备用；

3)将步骤2)物料、7200g喷雾干燥乳糖和45g微粉硅胶置V型混料机中混合30分钟；

4)称取60g硬脂富马酸钠，加入步骤3)V型混料机中继续混合3分钟；

5)按处方量，将步骤4)物料用全自动胶囊填充机装入胶囊壳，制得瑞舒伐他汀钙胶囊。

实施例2：

制备30000粒瑞舒伐他汀钙胶囊剂的处方：

制备工艺同实施例1。

实施例3：

制备30000粒瑞舒伐他汀钙胶囊剂的处方：

瑞舒伐他汀钙 300g

球形轻质碳酸钙600g

喷雾干燥乳糖6900g

微粉硅胶 45g

硬脂富马酸钠60g

制备工艺同实施例1。

本发明产品的质量稳定性研究：

将三批实施例样品放置于加速试验条件下(温度40℃±2℃，湿度75％±5％)考察6个月，同时与参比制剂进行对比，分别于0月、1月、2月、3月、6月末取样检测各样品中瑞舒伐他汀钙含量、有关物质及溶出行为。

1、有关物质及主药含量变化情况

2、溶出曲线稳定性考察结果

根据国家药品审评中心《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》对本发明产品和参比制剂进行溶出行为考察。考察条件：篮法，50rpm，溶出体积500ml；溶出介质：醋酸盐缓冲溶液介质(pH4.5)/37℃、枸橼酸盐缓冲溶液介质(pH6.6)/37℃；样品规格10mg。

注：醋酸盐缓冲溶液介质(pH4.5)配制方法：取醋酸钠2.99g和2mol/L醋酸溶液14.0mL，加水溶解并稀释至1000mL，摇匀，即得。

枸橼酸盐缓冲溶液介质(pH6.6)配制方法：称取二水合枸橼酸钠14.7g，无水枸橼酸0.33g，加水溶解并稀释至1000mL，摇匀，即得。

根据《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》，当受试制剂和参比制剂在15分钟内的溶出量≧85％时，可以认为两者溶出行为相似。由稳定性考察结果看，本发明的三批产品加速条件存放0、1、2、3、6月在pH4.5醋酸盐缓冲溶液和pH6.6枸橼酸盐缓冲溶液两种溶出介质中溶出行为均与参比制剂溶出行为相似，可以看出，三批瑞舒伐他汀钙胶囊能一直保持高溶出速度和高终点溶出，且溶出曲线均比较稳定。另外，本发明的三批瑞舒伐他汀钙胶囊在加速试验条件下(温度40℃±2℃，湿度75％±5％)放置6个月后，各样品的含量均比较稳定，且杂质增长速度明显较参比制剂慢。

本发明产品的生物等效性研究：

参比制剂R：瑞舒伐他汀钙片(规格：10mg，批号：129683，生产厂家：阿斯利康制药有限公司)。受试制剂T：瑞舒伐他汀钙胶囊(规格：10mg，批号：170919，采用实施例2处方进行生产，生产厂家：湖北丽益医药科技有限公司)。

根据国家药品审评中心《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，将受试制剂T与参比制剂R在健康成年受试者中进行单剂量口服、随机、开放、双周期双交叉试验设计的人体生物等效性研究。采血时间点为给药前(0h)和给药后0.5h，1.0h，1.5h，2.0h，2.5h，3.0h，3.5h，4.0h，4.5h，5.0h，5.5h，6.0h，8.0h，10.0h，12.0h，24.0h，48.0h，72.0h(共计19个采血点)。

空腹生物等效性研究：将入选的12名健康受试者，随机分为2组，每组6人。受试者单次空腹服用受试制剂或参比制剂，洗净期7天，再进行交叉服用受试制剂或参比制剂，12名受试者完成实验。入选的受试者于试验前一天禁食10小时以上。第二天早晨采集空白血样后，空腹口服阿斯利康制药有限公司生产的瑞舒伐他汀钙片1片(参比制剂，10mg/片)或湖北丽益医药科技有限公司生产的瑞舒伐他汀钙胶囊1粒(受试制剂，10mg/粒)。服药时以240mL温开水送服，服药后2小时内禁水，并在服药4小时后统一进食低脂肪餐。在设定时间点采取肘静脉血4mL，置于事先已经贴好标签的肝素抗凝试管内，3500r·min^-1离心10min，分离血浆置-20℃冰箱保存，待一个周期采血结束后转移至-80℃冰箱保存待测。受试者于试验期间禁食烟、酒、茶以及各种饮料，严禁剧烈运动。

餐后生物等效性研究：将入选的12名健康受试者，随机分为2组，每组6人。受试者单次餐后服用受试制剂或参比制剂，洗净期7天，再进行交叉服用受试制剂或参比制剂，12名受试者完成实验。入选的受试者于试验前一天禁食10小时以上。第二天早晨采集空白血样后，统一进食标准餐(猪肉75g(肥瘦比为2：1)，煎蛋1枚，油菜100g，总共使用约20ml菜籽油烹饪，主食为馒头100g，稀饭150ml)，在开始进餐后30分钟时准时服用阿斯利康制药有限公司生产的瑞舒伐他汀钙片1片(参比制剂，10mg/片)或湖北丽益医药科技有限公司生产的瑞舒伐他汀钙胶囊1粒(受试制剂，10mg/粒)。服药时以240mL温开水送服，服药后2小时内禁水，并在服药4小时后统一进食低脂肪餐。在设定时间点采取肘静脉血4mL，置于事先已经贴好标签的肝素抗凝试管内，3500r·min^-1离心10min，分离血浆置-20℃冰箱保存，待一个周期采血结束后转移至-80℃冰箱保存待测。受试者于试验期间禁食烟、酒、茶以及各种饮料，严禁剧烈运动。

采用经验证的LC-MS/MS方法，测定了12例成年健康受试者自身交叉口服受试制剂与参比制剂后血浆中瑞舒伐他汀的浓度。对主要药动学参数C_max(ng/mL)和AUC(h*ng/mL)对数转换后进行方差分析，计算受试制剂与参比制剂主要药动学参数(C_max和AUC)的几何均值、几何均值比值(T/R)及其90％置信区间(CI)。结果如下：

空腹和餐后生物等效性研究数据均表明，本发明产品(受试制剂)和参比制剂的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞几何均值比值90％的置信区间(CI)均符合生物等效范围要求(80.00％～125.00％)，发明产品和参比制剂体内生物等效性一致。

实施例1、实施例3产品与受试制剂(实施例2产品)体外溶出行为一致(溶出测试方法同实施例2)，原辅料组成也没有明显差异，其和参比制剂体内生物等效性一致，结果列于前文“本发明的优点和有益效果”中第3点。

通过以上人体生物等效性数据和加速条件质量稳定性考察，可以很好地证明本发明所提供的瑞舒伐他汀钙胶囊及其制备方法，能够有效解决瑞舒伐他汀钙产品稳定性差、溶出速度慢及生物等效性等问题；且其制备方法简单，易于工业化大规模生产。

Claims (7)

1.一种瑞舒伐他汀钙胶囊剂，其特征在于，所述胶囊剂中含有球形轻质碳酸钙作为稳定剂，其中瑞舒伐他汀钙和球形轻质碳酸钙的重量比例为瑞舒伐他汀钙：球形轻质碳酸钙＝1.0：1.0～2.0。

2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙胶囊剂，其特征在于：所述胶囊剂的辅料还包含填充剂、助流剂和润滑剂。

3.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙胶囊剂，其特征在于：所述填充剂为喷雾干燥乳糖。

4.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙胶囊剂，其特征还在于：所述助流剂为微粉硅胶、润滑剂为硬脂富马酸钠。

5.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙胶囊剂，其特征在于：所述胶囊剂包含以下重量份数的组分：

组分 重量份数

瑞舒伐他汀钙 1.0

球形轻质碳酸钙 1.0～2.0

喷雾干燥乳糖 20～25

微粉硅胶 0.10～0.15

硬脂富马酸钠 0.20～0.25。

6.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙胶囊剂，其特征在于：所述胶囊剂包含以下重量份数的组分：

组分 重量份数

瑞舒伐他汀钙 1.0

球形轻质碳酸钙 1.0～2.0

喷雾干燥乳糖 23～24

微粉硅胶 0.15

硬脂富马酸钠 0.20。

7.一种权利要求1-6中任一所述的瑞舒伐他汀钙胶囊剂的制备方法，其包括如下步骤：

1）原料药的处理：将主药瑞舒伐他汀钙进行微粉化处理至90%以上的微粉化原料药可以通过400目筛，备用；

2）稳定剂的加入：按比例称取经步骤1）微粉化处理后的瑞舒伐他汀钙与球形轻质碳酸钙，过40目筛混合3～5遍，备用；

3）加入填充剂和助流剂：按比例称取步骤2）所得物料、喷雾干燥乳糖和微粉硅胶，置V型混料机中混合20～30分钟；

4）加入润滑剂：按比例称取硬脂富马酸钠，加入步骤3）V型混料机中继续混合3～5分钟；

5）灌装：将步骤4）所得物料用全自动胶囊填充机装入胶囊壳。