CN104257634A - 具有双相释放性能的银杏叶提取物微丸制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有双相释放性能的银杏叶提取物微丸制剂。具体地说，本发明提供了一种硬胶囊剂，其中包括银杏叶提取物速释微丸以及银杏叶提取物肠溶微丸。所述速释微丸包含：银杏叶提取物30、稀释剂10-75重量份、崩解剂0.5-10重量份、和任选的粘合剂0-20重量份；所述肠溶微丸的丸芯包含：银杏叶提取物30、稀释剂10-75重量份、崩解剂0.5-10重量份、和任选的粘合剂0-20重量份。本发明银杏叶提取物微丸胶囊剂呈现双释放性能，并且具有优良的药学性质。

Description

具有双相释放性能的银杏叶提取物微丸制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种银杏叶提取物制成的制剂，特别是涉及一种银杏叶微丸，更特别地是涉及一种具有双相释放性能的银杏叶提取物微丸制剂。本发明还涉及该制剂的制备方法。

背景技术

银杏为落叶乔木，可高达40m。树干直立，树皮灰白。枝有长短两种，叶在短枝上簇生，在长枝上互生。叶片扇形，长4～8cm，宽5～10cm，先端中间2浅裂，基部楔形，叶脉平行，叉形分歧；叶柄长2.5～7cm。花期4～5月，果期7～10月。9～10月间采收，晒干。

银杏叶目前仍被中国医药用于治疗记忆丢失，胃部疼痛，痢疾，高血压、精神紧张和呼吸道问题如哮喘，支气管炎和循环不良及其引起的焦虑。银杏的活性成分是萜烯部分，其中包括银杏内酯和白果内酯。这些银杏黄酮－糖甙成分具有强大的抗氧化与清除自由基能力。

银杏叶提取物的药用价值与应用极为广泛。采用先进的技术、工艺和设备，通过进一步提取、分离和纯化，其药理作用更加明显，除具有显著的拮抗PAF受体外，还可以在抗炎、抗过敏、扩张血管、保护心脑血管、改善外周血液循环、降低血清胆固醇及辅助抗癌等方面发挥药效，可以广泛应用于心脑血管、神经等系统疾病的防治和保健。

据了解，CFDA目前批准了数十种银杏叶提取物剂型，国产厂家生产的包括银杏叶片、胶囊、颗粒、软胶囊、分散片、丸、酊、滴剂、口服液、银杏叶提取物注射液等，目前康恩贝银杏叶制剂的销售额主要来自银杏叶片和胶囊。

银杏叶提取物(Ginkgo biloba P.E.)的药用价值是众所周知的，主要包括以下各个方面。

促进循环：银杏叶提取物能同时促进大脑和身体肢体的循环。银杏叶提取物的一个主要保健功能就是抑制一种称为血小板活化因子(PAF)的物质，PAF是一种从细胞中释放的介质，其会导致血小板聚集(堆积在一起)。高含量的PAF会导致神经细胞损伤，中枢神经系统血流量降低，发炎，和支气管收缩。与自由基非常相似，高PAF水平也会导致衰老。银杏内酯和白果内酯可在缺血(体内组织缺少氧气)时期内保护中枢神经系统的神经细胞不受损伤。该功能可能能对苦于中风的患者有辅助治疗的作用。除了抑制血小板粘着外，银杏提取物调节血管张力和弹力。换句话说，其可令血管循环更加有效率。该提升循环效率作用对循环系统中的大血管(动脉)和较小血管(毛细血管)都有同样作用。

抗氧化：银杏叶提取物可能在大脑，眼球视网膜和心血管系统中可发挥抗氧化特性。其在大脑和中枢神经系统中的抗氧化作用可能有助于防止因年龄导致的大脑功能衰落。银杏叶提取物在大脑中的抗氧化功能特别使人感兴趣。大脑和中枢神经系统特别易受自由基攻击。自由基导致大脑损伤被广泛认为是导致伴随衰老而来的多种疾病的影响因素，其中甚至包括阿兹海默症。

抗衰老：银杏叶提取物提升大脑血流量并对神经系统有极好的滋补作用。包含上万患者的数百次科学研究证实了银杏叶提取物的功效对包括大脑血流不足和老年患者的智力衰退在内的诸多问题的效力。银杏对许多衰老的可能症状都有很好的效果，例如：焦虑和忧郁、记忆损伤、难以集中注意力，机敏度下降、智力下降、眩晕，头痛耳鸣(耳中鸣响)、视网膜黄斑部退化(成人失明的最普遍原因)、内耳骚动(其会导致部分失聪)、末端循环不良、阴茎血流不良导致的阳痿

痴呆：例如可用于阿兹海默症和记忆力提升。科学家回顾了所有已出版的对银杏和轻微记忆损伤的高质量研究，并得出结论：银杏在提升记忆力和感知功能方面较安慰剂明显更加有效。银杏在欧洲被广泛用于治疗痴呆。银杏被认为可有助于防止或治疗这些脑部紊乱的原因是其可增加脑部血流量及其抗氧化功能。尽管许多临床试验有科学上的缺陷，银杏可能增加阿兹海默症患者思考能力，学习能力和记忆力的证据仍被抱以很大期望。

经前不快和性功能：一次评价银杏叶提取物对有月经前不快症状妇女益处的双盲受控安慰剂研究，该试验包括143名年龄在18-45岁的妇女，并跟踪她们两个月经周期。在第一个周期的第16天每个妇女都收到银杏叶提取物(每天两次，每次80mg)或安慰剂，治疗持续至下一周期的第5天，并在该周期的第16天重新开始。结果令人印象深刻。和安慰剂比较，银杏明显地减轻月经前不快症状的主要征候，特别是乳房疼痛和情绪不稳。尽管目前没有关于此功能的双盲试验根据，但病例报告和开放研究提出银杏能使因扑洛扎克类药物及其它抗抑郁药物而来的性功能不良好转。

眼部问题：银杏中的类黄酮也许能停止或缓解某些视网膜病变。视网膜受损有许多可能原因，包括糖尿病和视黄斑病变。视黄斑病变(一般称为老年黄斑病变或ARMD)是渐进的退化性眼部疾病，并易发生于老年人身上。其是美国导致失明的主要原因。研究提出银杏也许有助于保持ARMD患者的视力。

高血压。银杏叶提取物可以同时减轻血胆固醇、三醋酸甘油脂、极低密度脂蛋白对人体的不利影响，减轻血脂，改善微循环，抑制凝血，这些对高血压的治疗效果显著。

糖尿病。目前医学上已经有使用银杏叶提取物代替胰岛素供糖尿病人使用的药物了，说明银杏叶具备胰岛素的调节血糖的功能，很多的葡萄糖耐量试验都证明了银杏叶提取物对调节血糖、改善胰岛素抵抗，从而减少胰岛素抗体、增强胰岛素的敏感性效果明显。

众所周知的，银杏叶为银杏科植物银杏(Ginkgo biloba L.)的干燥叶，具有敛肺、平喘、活血化淤、止痛的功效。银杏叶制剂主要用于动脉硬化及高血压所致的冠状动脉供血不全、心绞痛、心肌梗塞、脑血栓、脑血管痉挛等症，目前已成为改善脑及末梢血液循环障碍的理想药物。通常认为其有效成分是黄酮类(≥24％)(WANG M,GUZILINUER T.Clinical efficacy of Yinxingdamo Injection combined withantithrombotic therapy for treating the patients with acute coronary syndrome[J].Chin J Mod Appl Pharm(中国现代应用药学),2011,28(13):1379-1381)和内酯类化合物(≥6％)(Mauri P,Palma A D,Pozzi F,et al.LC-MS characterization of terpene lactones in plasma of experimental animals treated with Ginkgo bilobaextracts correlation with pharmacological activity[J].J Pharm Biomed Anal,2006,40:763-768；王旋,顾振纶,秦振红,等.银杏内酯A和B混合物对大鼠永久性局灶性脑缺血的保护作用[J].中草药,2007,38(2):241-244)。以槲皮素、山萘酚和异鼠李素为苷元的黄酮醇苷类成分是银杏黄酮的最重要的组成部分，主要以与葡萄糖、鼠李糖等结合成糖苷的形式存在；内酯类成分主要包括银杏内酯A(ginkgolideA,GLA),银杏内酯B(ginkgolideB,GLB),银杏内酯C(ginkgolideC,GLC)及白果内酯(bilobalide,BLL)。所以多以这两大类成分作为指标性成分，进行银杏叶片及相关制剂的体内药动学研究，从而反映给药后药物在体内的吸收情况。

由于槲皮素是银杏黄酮的主要水解苷元之一，因此研究中多以该成分的含量代表总黄酮，生物样品中槲皮素的测定方法主要包括LC-MS(WANG L,MORRIS M E.Liquid chromatography–tandem massspectroscopy assay for quercetin and conjugated quercetin metabolites in human plasma and urine[J].JChromatogr B,2005,821(2):194-201；HONG Y J,MITCHELL A E.Metabolic profiling of flavonolmetabolites in human urine by liquid chromatography and tandem mass spectrometry[J].J Agric Food Chem,2004,52(22):6794-6801)、HPLC-UV(SALKA E,NIELSEN,LARS O D.Column-switchinghigh-performance liquid chromatographic assay for the determination of quercetin in human urine withultraviolet absorbance detection[J].J Chromatogr B Biomed Sci,1998,707(1/2):81-89)、、HPLC-ECD(ERLUND I,ALFTHAN G,SIREN H,et al.Validated method for the quantitation of quercetinfrom human plasma using high-performance liquid chromatography with electrochemical detection[J].JChromatogr B Biomed Sci,1999,727(1/2):179-189)和HPLC-电化学检测器(王大力,狄斌,李龙,程明川.银杏叶片中银杏黄酮在Beagle犬体内的药动学研究[J].中国现代应用药学,2012,29(06):483-486)等多种。药代动力学研究结果显示，以槲皮素为指标性成分，Beagle犬口服给药银杏叶片后(给药剂量：每只动物给药2片，约合总黄酮醇苷19.2mg)，大约在1.5小时达到最高血药浓度，峰浓度约为15.9ng/mL，并在8小时左右出现双峰现象；在另一项研究中(崔海珍.银杏叶鼻用原位凝胶剂的研究[D].延边大学,2010)，研究者设计了银杏叶提取物原位凝胶，并对比了其与银杏叶片的相对生物利用度，结果显示，凝胶剂峰浓度高于片剂，但消除较快，3小时后即无法检出，经计算其相对生物利用度约为80％左右。

近年的一些研究显示，银杏内酯是一种天然的血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂，对心脑血管系统具有显著的疗效，其中尤以银杏内酯B对PAF产生的拮抗作用最强。所以随着检测手段的不断更新，在银杏叶片或其它银杏叶提取物制剂的质量评价和药代动力学研究中，银杏内酯越来越引起人们的重视。张富赓等(张富赓,刘振国,刘昌孝.国产和进口银杏叶片中萜类内酯的比较[J].药物评价研究,2011,34(01):35-38)采用HPLC-ECD法测定并对比了国产和进口银杏叶片中各种内酯的含量；王长虹等(王长虹,李宏,侴桂新,程雪梅,张芳,王峥涛.银杏叶滴丸剂与片剂的药动学及生物等效性评价[J].中国新药与临床杂志,2005,12:946-950)制备了银杏叶提取物滴丸剂，并以家兔为试验动物，对比了其与银杏叶片的药代动力学差异，以银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和白果内酯的血药浓度作为指标，结果显示，家兔分别口服银杏叶滴丸剂及片剂后GLA,GLB,GLC及BLL均符合一房室模型。口服滴丸剂后GLA,GLB,GLC及BLL相对于口服片剂的生物利用度分别为104％,109％,112％和110％。两种制剂的药动学参数无显著差异。随着检测手段的进步，同时测定生物样本中多种成分的含量成为可能。吴彩胜等(吴彩胜等.HPLC-MS/MS法测定银杏7种有效成分在犬血浆中浓度以及银杏叶酊剂的相对生物利用度[J].中国新药杂志,2013,22(01):93-99)采用HPLC-MS-MS联用法对给药后血浆样品中的银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、白果内酯、槲皮素、山萘酚和异鼠李素等7种成分进行了同时测定，并对比了银杏叶酊剂与银杏叶片、滴丸的相对生物利用度。不同制剂中，7个有效成分的吸收差异较大，并且各成分的相对生物利用度并不统一。

除动物试验以外，关于健康志愿者口服银杏叶提取物后的药代动力学也有报道。Fourtillan等(Fourtillan JB,Brisson AM,Girault J,Ingrand I,Decourt JP,Drieu K,et al.Pharmacokinetic properties ofBilobalide and Ginkgolides A and B in healthy subjects after intravenous and oral administration of Ginkgobiloba extract(EGb 761).Therapie.1995；50(2):137-44)研究健康志愿者空腹或餐后口服以及静脉给药银杏叶提取物后，主要活性成分GLA、GLB和BLL的药代动力学特征。研究发现，空腹给予银杏叶提取物后，GLA、GLB和BLL的平均绝对生物利用度分别为80％、88％和79％。大部分药物以原形从尿中排出，GLA、GLB和BLL分别为72.3％、41.4％和31.2％，口服后消除半衰期分别为4.50,10.57和3.21小时。食物对GLA、GLB和BLL的药物动力学特征影响很小。

当前在临床上可使用的银杏叶制剂主要是片剂、胶囊剂和滴丸剂，这些制剂均是常规制剂，每天通常需要服用三次，用于预防心脑血管疾病，在临床上使用多年，有多家药厂生产，市场需求量大，市场前景好，但服用次数频繁，一般人们仅服用一次，往往漏服后两次是非常普遍的，因而影响预防的效果。

因此，提供一种具有长效作用的银杏叶制剂，仍是本领域药学界关注的技术攻关热点。然而，由于本提取物有效成分复杂，含量低，给药剂量大，剂型设计的难度大。有效成分的复杂性给实现单一有效成分纯化带来挑战，工艺复杂，成本昂贵。例如可以每天口服一次或二次，以期提高患者用药的顺从性和预防效果，仍是本领域技术人员努力研究的工作。

发明内容

针对现有技术中存在的银杏黄酮和银杏内酯释放效果不能同步、释放过快，血药浓度波动大，生物利用度低等缺点。本发明的目的在于提供一种具有优良制剂性质的银杏叶微丸制剂，特别是具有如本发明所述优良制剂性质的银杏叶双相释放微丸制剂例如该微丸用硬胶囊壳密封的双相释放微丸胶囊剂。已经发现，本发明银杏黄酮和银杏内酯具有同步释放的性能。特别是，本发明已经出人意料地发现，具有本发明配方特征的银杏叶微丸制剂是一种具有稳定释放性能的银杏叶双相释放微丸制剂，尤其在其经长期贮藏后微丸制剂中的黄酮类成分能够基本上按原始比例地释放。本发明基于此发现而得以完成。

本发明提供一种能够分别在胃液中释放和在肠液中释放的双相释放的微丸制剂及其制备方法。

在本发明的第一方面，提供了一种硬胶囊剂，其中包括银杏叶提取物速释微丸以及银杏叶提取物肠溶微丸。

根据本发明第一方面的硬胶囊剂，所述速释微丸包含：银杏叶提取物30、稀释剂10-75重量份、崩解剂0.5-10重量份、和任选的粘合剂0-20重量份。

根据本发明第一方面的硬胶囊剂，所述速释微丸包含：银杏叶提取物30、稀释剂20-50重量份、崩解剂1-5重量份、和粘合剂1-5重量份。

根据本发明第一方面的硬胶囊剂，所述肠溶微丸的丸芯包含：银杏叶提取物30、稀释剂10-75重量份、崩解剂0.5-10重量份、和任选的粘合剂0-20重量份。

根据本发明第一方面的硬胶囊剂，所述肠溶微丸的丸芯包含：银杏叶提取物30、稀释剂20-50重量份、崩解剂1-5重量份、和粘合剂1-5重量份。

根据本发明第一方面的硬胶囊剂，所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖及其组合。

根据本发明第一方面的硬胶囊剂，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其组合。

根据本发明第一方面的硬胶囊剂，所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖及其组合，并且所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其组合。

根据本发明第一方面的硬胶囊剂，所述稀释剂选自淀粉、糊精及其组合，并且所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及其组合。已经出人意料地发现，通过上述稀释剂和崩解剂的组合对于克服微丸在包衣过程中收率较低是非常有益的。

根据本发明第一方面的硬胶囊剂，所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠、水、乙醇及其组合。在一个实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮、淀粉浆、羟丙甲纤维素、水及其组合。在一个实施方案中，所述粘合剂的用量是根据制软材操作而适量添加的。

根据本发明第一方面的硬胶囊剂，所述肠溶微丸包括丸芯以及涂渍于该丸芯表面的肠溶包衣材料(亦可称肠溶衣材)。在一个实施方案中，所述肠溶衣材重量占肠溶微丸的丸芯重量的20～50％，例如30～40％。已以发现，此种包衣量特别是30～40％的增重量可以使所得本发明下文实施例中所得的各种肠溶微丸试样在本发明的【释放度测定法】中，在酸性介质中释放2小时时，银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均小于10％；在中性介质中释放45分钟时，银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均大于90％。

在一个实施方案中，所述肠溶衣材中包括聚合物材料。在一个实施方案中，该聚合物材料选自甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂例如丙烯酸树脂II、羟丙基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、肠溶型Eudragit等中的一种或几种。在一个实施方案中，所述肠溶衣材中还包括增塑剂，其选自癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇类、苯二甲酸二甲酯和甘油三醋酸酯中的任意一种或其任意比混合物。在一个实施方案中，所述肠溶衣材中还包括润滑剂(亦称为抗粘剂)选自滑石粉和微粉硅胶中的任意一种或其任意比混合物。肠溶衣材中的各种物料通常可以分散在水中形成水分散体，它们在该水分散体中的浓度亦是本领域技术人员公知的，这些肠溶衣材料通常还可以从市场直接获得，例如可以从卡乐康公司直接获得其商品化形式。

根据本发明第一方面的硬胶囊剂，所述速释微丸和/或肠溶微丸中还任选地包括弱碱性物质。在一个实施方案中，所述弱碱性物质选自精氨酸、葡甲胺、三羟甲基氨基甲烷、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠等。已经出人意料地发现，当添加特定量的某种/某些弱碱性物质时，本发明制剂在长期留样中，其槲皮素与山柰素溶出比例与初始状态一致，而当未添加此特写量的特定弱碱性物质时，本发明制剂在经长期贮藏后槲皮素与山柰素溶出比例与初始状态相比会发生显著变化。在一个实施方案中，本发明各种微丸中以每30份银杏叶提取物计，所述弱碱性物质的量为0.2～10份，例如0.5～5份，例如1.2～3.6份。已经发现，过高或过低量的上述弱碱性物质均不能实现上述效果或者会引发其它不可接受的问题。尽管这些黄酮类化合物没有典型的酸碱变化特征，但是出人意料的是它们在未添加本发明特定种类和特定量的弱碱性物质时，随着制剂贮藏过程的延长，某些黄酮类化合物的溶出性质会发生变化；而使用本发明的弱碱性物质时可以克服此问题。在一个实施方案中，所述弱碱性物质是与所述银杏叶提取物一起添加到所述本发明微丸中的。

根据本发明第一方面的硬胶囊剂，其中所述的银杏叶提取物速释微丸与银杏叶提取物肠溶微丸中的银杏叶提取物的重量比为1：1～5，例如1：1～4，例如1：1～3，例如1：2。

根据本发明第一方面的硬胶囊剂，其每一粒中包括银杏叶提取物30～150mg，例如40～120mg。

根据本发明第一方面的硬胶囊剂，其由包括下列步骤的方法制备得到：

(1)取银杏叶提取物，加入所述稀释剂和崩解剂，混匀，粉碎；

(2)加入由水和/或乙醇配制的粘合剂，或直接加入一定量的水或30～80％乙醇作为润湿剂，对物料制软材；

(3)采用挤压-滚圆成丸法或离心-流化造丸法制备微丸，干燥，得到速释微丸；

(4)对步骤(3)所得速释微丸包裹肠溶衣，得到肠溶微丸；

(5)将所得速释微丸和肠溶微丸按规定比较混合，装入硬胶囊壳中，即得。

根据本发明第一方面的硬胶囊剂，其具有本发明任一实施例所述配方。由于本发明采用常规方法制备各种微丸，并获得本发明所述技术效果，因此本发明配方组成可以不因制备工艺而可以独立存在。

进一步地，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述的硬胶囊剂的方法，其包括下列步骤：

(1)取银杏叶提取物，加入所述稀释剂和崩解剂，混匀，粉碎；

(2)加入由水和/或乙醇配制的粘合剂，或直接加入一定量的水或30～80％乙醇作为润湿剂，对物料制软材；

(3)采用挤压-滚圆成丸法或离心-流化造丸法制备微丸，干燥，得到速释微丸；

(4)对步骤(3)所得速释微丸包裹肠溶衣，得到肠溶微丸；

(5)将所得速释微丸和肠溶微丸按规定比较混合，装入硬胶囊壳中，即得。

本发明发现，本发明的微丸具有令人意料不到的高成品率。

根据本发明，所获得的微丸具有如下特点：

(1)微丸体积小，均匀地分布在胃肠道内，使药物在胃肠道表面分布面积增大，受胃排空的影响较小，吸收均匀，可提高生物利用度和减少胃肠道刺激性；

(2)提高药物的稳定性，使物质免受外界环境的影响；

(3)屏蔽气味、延长挥发性物质的储存时间；

(4)流动性好、不易破碎，制成胶囊时易填充；

(5)便于吞咽困难的幼儿及老年患者服用；

(6)制成包括速释微丸和肠溶微丸的胶囊剂，有效控制释药的速度、部位和时间，延长有效的血药浓度、减少用药次数和总剂量；黄酮类和萜内酯类两类组分以相近的速度释放，并且黄酮类中的多种目标化学成分在经长期贮藏后仍然以相当的比例释放。

(7)制备方法使用的是常规微丸制备方法，工艺简单，易于控制，产品质量稳定。

本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

下面对本发明的各个方面作进一步描述。

根据本发明，本发明各种制剂中所使用的银杏叶提取物，如未另外说明，是指符合中国药典2010年版一部392页所载“银杏叶提取物”标准的银杏叶提取物，例如，主要含总黄酮醇苷(在本发明中亦可称为银杏黄酮、银杏总黄酮、总黄酮等，其通常是以槲皮素、山柰素、异鼠李素三者计)>24％，槲皮素与山柰素峰面积比0.8-1.2，异鼠李素与槲皮素的峰面积比值大于0.15；含银杏总内酯(在本发明中亦可称为萜类内酯、银杏萜内酯、萜内酯等，其通常是以白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C四者计)>6％；银杏酸<10ppm。

在本发明中，提及含水乙醇时，如未另外说明，均是指30％～80％的乙醇。

根据本发明任一方面的硬胶囊剂，其在【释放度测定法】中，在酸性介质中释放2小时时，银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别占速释微丸中所含银杏总黄酮和银杏萜内酯85～105％；在中性介质中释放45分钟时，银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别占硬胶囊剂中全部微丸中所含银杏总黄酮和银杏萜内酯85～100％。上述短语“速释微丸中所含银杏总黄酮和银杏萜内酯”是指每粒硬胶囊剂中所包括的速释微丸，这些速释微丸中所含的银杏总黄酮和银杏萜内酯，而此硬胶囊剂中的速释微丸比例是在制备时事先确定的，例如如本发明上文所述已经确定了的硬胶囊剂中速释微丸与肠溶微丸的比例。

根据本发明所述【释放度测定法】方法如下：

照中国药典2010年版二部附录XD第一法，采用溶出度测定法第一法(蓝法)装置，

以0.1mol/L的盐酸溶液750ml为溶出介质(此750ml亦可称为酸性介质)，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液(1)；

在上述酸液中，立即加入37℃的0.2mol/L磷酸钠溶液250ml，混匀，用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至6.8±0.05(此1000ml介质亦可称为中性介质)，继续溶出45分钟，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液(2)；

测定制剂中的总黄酮醇苷(及槲皮素、山柰素、异鼠李素、及其比例关系)和萜类内酯(及白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C)含量以及这些物质在供试品溶液(1)和供试品溶液(2)中的浓度，计算在酸性介质中释放2小时时银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量分别占该硬胶囊剂中速释微丸中所含银杏总黄酮和银杏萜内酯的百分数，计算在中性介质中释放45分钟时，银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量分别占该硬胶囊剂中全部微丸中所含银杏总黄酮和银杏萜内酯的百分数。

以上测定各种试样中的总黄酮醇苷(及槲皮素、山柰素、异鼠李素、及其比例关系)和萜类内酯(及白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C)含量或浓度的方法是本领域已知的，例如可以参照中国药典2010年版一部1079页所载“银杏叶片”中的[含量测定]项下的方法进行。

本发明的制备方法具有工艺简单，适合于工业化生产。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

在以下具体实例部分，如未另外提及，制备制剂组合物时是以每100000个单位制剂或者至少10kg物料的投料量进行制备的。在下面实例中所用的原料银杏叶提取物，经测定，其槲皮素与山柰素峰面积比为0.97，异鼠李素与槲皮素的峰面积比值为0.231，总黄酮醇苷30.4％，萜类内酯8.6％，银杏酸<2ppm，其余特征满足药典标准。

实施例1、速释微丸的制备

处方配比：

银杏叶提取物30重量份

淀粉(稀释剂)35重量份

羧甲基淀粉钠(崩解剂)3重量份

聚维酮(粘合剂)2重量份。

速释微丸制备：

(1)按处方配比将银杏叶提取物、稀释剂、崩解剂混合均匀，一起粉碎，混匀；

(2)用水将粘合剂配制成5％的溶液作为粘合剂；

(3)使用粘合剂将步骤(1)的混合粉末制软材，采用挤压-滚圆成丸法制备微丸，将混合湿物料在10-40r/min的挤出速度下挤出条状物，移入滚圆设备，先用40-70Hz转速下切断挤出物，再在30-50Hz转速条件下滚圆10-20分钟，制得微丸。移入干燥间进行干燥，干燥条件为30±2℃、干燥时间12小时，干燥的微丸即可作为本发明的速释微丸，其在本发明中可记为SEx1。

实施例2、速释微丸的制备

处方配比：

银杏叶提取物30重量份

糊精(稀释剂)35重量份

交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)3重量份

羟丙甲纤维素(粘合剂)2重量份。

速释微丸制备：

(1)按处方配比将银杏叶提取物、稀释剂、崩解剂混合均匀，一起粉碎，混匀；

(2)用水将粘合剂配制成5％的溶液作为粘合剂；

(3)使用粘合剂将步骤(1)的混合粉末制软材，采用挤压-滚圆成丸法制备微丸，将混合湿物料在10-40r/min的挤出速度下挤出条状物，移入滚圆设备，先用40-70Hz转速下切断挤出物，再在30-50Hz转速条件下滚圆10-20分钟，制得微丸。移入干燥间进行干燥，干燥条件为30±2℃、干燥时间12小时，干燥的微丸即可作为本发明的速释微丸，其在本发明中可记为SEx2。

实施例3、速释微丸的制备

处方配比：

银杏叶提取物30重量份

淀粉(稀释剂)20重量份

交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)5重量份

聚维酮(粘合剂)1重量份。

速释微丸制备：

(1)按处方配比将银杏叶提取物、稀释剂、崩解剂混合均匀，一起粉碎，混匀；

(2)用水将粘合剂配制成5％的溶液作为粘合剂；

(3)使用粘合剂将步骤(1)的混合粉末制软材，采用挤压-滚圆成丸法制备微丸，将混合湿物料在10-40r/min的挤出速度下挤出条状物，移入滚圆设备，先用40-70Hz转速下切断挤出物，再在30-50Hz转速条件下滚圆10-20分钟，制得微丸。移入干燥间进行干燥，干燥条件为30±2℃、干燥时间12小时，干燥的微丸即可作为本发明的速释微丸，其在本发明中可记为SEx3。

实施例4、速释微丸的制备

处方配比：

银杏叶提取物30重量份

糊精(稀释剂)50重量份

羧甲基淀粉钠(崩解剂)1重量份

聚维酮(粘合剂)5重量份。

速释微丸制备：

(1)按处方配比将银杏叶提取物、稀释剂、崩解剂混合均匀，一起粉碎，混匀；

(2)用水将粘合剂配制成5％的溶液作为粘合剂；

(3)使用粘合剂将步骤(1)的混合粉末制软材，采用挤压-滚圆成丸法制备微丸，将混合湿物料在10-40r/min的挤出速度下挤出条状物，移入滚圆设备，先用40-70Hz转速下切断挤出物，再在30-50Hz转速条件下滚圆10-20分钟，制得微丸。移入干燥间进行干燥，干燥条件为30±2℃、干燥时间12小时，干燥的微丸即可作为本发明的速释微丸，其在本发明中可记为SEx4。

实施例5、速释微丸的制备

处方配比：

银杏叶提取物30重量份

淀粉/糊精(1/2，稀释剂)35重量份

羧甲基淀粉钠/交联羧甲基纤维素钠(1/1，崩解剂)3重量份

聚维酮(粘合剂)2重量份。

速释微丸制备：

(1)按处方配比将银杏叶提取物、稀释剂、崩解剂混合均匀，一起粉碎，混匀；

(2)用水将粘合剂配制成5％的溶液作为粘合剂；

(3)使用粘合剂将步骤(1)的混合粉末制软材，采用挤压-滚圆成丸法制备微丸，将混合湿物料在10-40r/min的挤出速度下挤出条状物，移入滚圆设备，先用40-70Hz转速下切断挤出物，再在30-50Hz转速条件下滚圆10-20分钟，制得微丸。移入干燥间进行干燥，干燥条件为30±2℃、干燥时间12小时，干燥的微丸即可作为本发明的速释微丸，其在本发明中可记为SEx5。

实施例6、速释微丸的制备

处方配比：

银杏叶提取物30重量份

淀粉(稀释剂)35重量份

羧甲基淀粉钠(崩解剂)3重量份

弱碱性物质2.5重量份

聚维酮(粘合剂)2重量份。

速释微丸制备：

(1)按处方配比将银杏叶提取物、弱碱性物质三羟甲基氨基甲烷、稀释剂、崩解剂混合均匀，一起粉碎，混匀；

(2)用水将粘合剂配制成5％的溶液作为粘合剂；

(3)使用粘合剂将步骤(1)的混合粉末制软材，采用挤压-滚圆成丸法制备微丸，将混合湿物料在10-40r/min的挤出速度下挤出条状物，移入滚圆设备，先用40-70Hz转速下切断挤出物，再在30-50Hz转速条件下滚圆10-20分钟，制得微丸。移入干燥间进行干燥，干燥条件为30±2℃、干燥时间12小时，干燥的微丸即可作为本发明的速释微丸，其在本发明中可记为SEx6。

实施例7、速释微丸的制备

处方配比：

银杏叶提取物30重量份

糊精(稀释剂)35重量份

交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)3重量份

弱碱性物质1.2重量份

羟丙甲纤维素(粘合剂)2重量份。

速释微丸制备：

(1)按处方配比将银杏叶提取物、弱碱性物质三羟甲基氨基甲烷、稀释剂、崩解剂混合均匀，一起粉碎，混匀；

(2)用水将粘合剂配制成5％的溶液作为粘合剂；

(3)使用粘合剂将步骤(1)的混合粉末制软材，采用挤压-滚圆成丸法制备微丸，将混合湿物料在10-40r/min的挤出速度下挤出条状物，移入滚圆设备，先用40-70Hz转速下切断挤出物，再在30-50Hz转速条件下滚圆10-20分钟，制得微丸。移入干燥间进行干燥，干燥条件为30±2℃、干燥时间12小时，干燥的微丸即可作为本发明的速释微丸，其在本发明中可记为SEx7。

实施例8、速释微丸的制备

处方配比：

银杏叶提取物30重量份

淀粉(稀释剂)20重量份

交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)5重量份

弱碱性物质3.6重量份

聚维酮(粘合剂)1重量份。

速释微丸制备：

(1)按处方配比将银杏叶提取物、弱碱性物质三羟甲基氨基甲烷、稀释剂、崩解剂混合均匀，一起粉碎，混匀；

(2)用水将粘合剂配制成5％的溶液作为粘合剂；

(3)使用粘合剂将步骤(1)的混合粉末制软材，采用挤压-滚圆成丸法制备微丸，将混合湿物料在10-40r/min的挤出速度下挤出条状物，移入滚圆设备，先用40-70Hz转速下切断挤出物，再在30-50Hz转速条件下滚圆10-20分钟，制得微丸。移入干燥间进行干燥，干燥条件为30±2℃、干燥时间12小时，干燥的微丸即可作为本发明的速释微丸，其在本发明中可记为SEx8。

实施例9、速释微丸的制备

处方配比：

银杏叶提取物30重量份

糊精(稀释剂)50重量份

羧甲基淀粉钠(崩解剂)1重量份

弱碱性物质2重量份

聚维酮(粘合剂)5重量份。

速释微丸制备：

(1)按处方配比将银杏叶提取物、弱碱性物质三羟甲基氨基甲烷、稀释剂、崩解剂混合均匀，一起粉碎，混匀；

(2)用水将粘合剂配制成5％的溶液作为粘合剂；

(3)使用粘合剂将步骤(1)的混合粉末制软材，采用挤压-滚圆成丸法制备微丸，将混合湿物料在10-40r/min的挤出速度下挤出条状物，移入滚圆设备，先用40-70Hz转速下切断挤出物，再在30-50Hz转速条件下滚圆10-20分钟，制得微丸。移入干燥间进行干燥，干燥条件为30±2℃、干燥时间12小时，干燥的微丸即可作为本发明的速释微丸，其在本发明中可记为SEx9。

实施例10、速释微丸的制备

处方配比：

银杏叶提取物30重量份

淀粉/糊精(1/2，稀释剂)35重量份

弱碱性物质3重量份

羧甲基淀粉钠/交联羧甲基纤维素钠(1/1，崩解剂)3重量份

聚维酮(粘合剂)2重量份。

速释微丸制备：

(1)按处方配比将银杏叶提取物、弱碱性物质三羟甲基氨基甲烷、稀释剂、崩解剂混合均匀，一起粉碎，混匀；

(2)用水将粘合剂配制成5％的溶液作为粘合剂；

(3)使用粘合剂将步骤(1)的混合粉末制软材，采用挤压-滚圆成丸法制备微丸，将混合湿物料在10-40r/min的挤出速度下挤出条状物，移入滚圆设备，先用40-70Hz转速下切断挤出物，再在30-50Hz转速条件下滚圆10-20分钟，制得微丸。移入干燥间进行干燥，干燥条件为30±2℃、干燥时间12小时，干燥的微丸即可作为本发明的速释微丸，其在本发明中可记为SEx10。

对比例1：

参照实施例1的配方和制法，不同的仅是将其中的稀释剂替换为等量的微晶纤维素或乳糖(这是两种在药剂领域与淀粉和糊精一样，同样非常常规使用的稀释剂)，得到两个批次的微丸分别记为D11、D12。

参照实施例6的配方和制法，不同的仅是将其中的稀释剂替换为等量的微晶纤维素或乳糖，得到两个批次的微丸分别记为D13、D14。

对比例2：

参照实施例2的配方和制法，不同的仅是将其中的崩解剂替换为等量的交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素(这是两种在药剂领域与羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠一样，同样非常常规使用的崩解剂)，得到两个批次的微丸分别记为D21、D22。

参照实施例7的配方和制法，不同的仅是将其中的崩解剂替换为等量的交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素，得到两个批次的微丸分别记为D23、D24。

对比例3：

参照实施例1的配方和制法，不同的仅是将其中的稀释剂替换为等量的微晶纤维素，崩解剂替换为等量的交联聚维酮，得到的微丸记为D31。

参照实施例1的配方和制法，不同的仅是将其中的稀释剂替换为等量的乳糖，崩解剂替换为等量的低取代羟丙基纤维素，得到的微丸记为D32。

参照实施例1的配方和制法，不同的仅是将其中的稀释剂替换为等量的乳糖，崩解剂替换为等量的交联聚维酮，得到的微丸记为D33。

参照实施例1的配方和制法，不同的仅是将其中的稀释剂替换为等量的微晶纤维素，崩解剂替换为等量的低取代羟丙基纤维素，得到的微丸记为D34。

对比例4：

分别参照实施例1、2、3以及实施例6、7、8的配方和制法，不同的仅是将其中的崩解剂革除，得到的微丸分别记为D41、D42、D43、D44、D45、D46。

对比例5：

配方基本上同实施例6，但是弱碱性物质的添加量分别为0.2、0.5、0.8、1.2、3.6、4.5、6、10份；制法同实施例6；得到8个制剂分别记为D51、D52、……D58。

对比例6：

配方基本上同实施例6，但是将其中的弱碱性物质替换为等量的精氨酸、葡甲胺、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠；制法同实施例6；得到五个制剂分别记为D61、D62、……D65。

筛分：对以上的实施例1-10和对比例1-6制备的全部微丸进行筛分，选取直径0.5-2.5mm的小丸，进行下面的实施例和实验例。

以上实施例1-10以及对比例1-6所制得的全部微丸，它们在本发明【释放度测定法】中，在酸性介质中释放2小时时，银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别在92～97％范围内，表明这些微丸在酸中可以完全释放。

实施例11、肠溶微丸的制备

对以上实施例1-10和对比例1-6制备的全部银杏叶提取物微丸进行包衣，包肠溶衣。肠溶衣材料配比为：

甲基丙烯酸共聚物(聚合物材料)200重量份、

柠檬酸三乙酯(增塑剂)20重量份、

滑石粉(润滑剂)40重量份、

水1740重量份。

将滑石粉、柠檬酸三乙酯加入纯水匀浆，将匀浆后混合物加入甲基丙烯酸共聚物水分散体中，加入少量甲基硅油作消泡剂，使用时缓慢搅拌。

工艺条件：使用Glatt流化床包衣机，气流温度55℃，微丸温度32℃，雾化压力0.25-0.30MPa，喷浆速度150mL/min，包衣增重控制在35％。

由各实施例或对比例所得速释微丸经包衣得到的肠溶微丸，其编号分别在速释微丸前面加C1表示，例如由实施例1所得速释微丸SEx1经本实施例11包肠溶衣得到的肠溶微丸记为C1SEx1，由对比例1所得速释微丸D11经本实施例11包肠溶衣得到的肠溶微丸记为C1D11。

实施例12、微丸的包衣

对以上实施例1-10和对比例1-6制备的全部银杏叶提取物微丸进行包衣，包肠溶衣。肠溶衣材料配比为：

丙烯酸树脂Ⅱ300重量份、

羟丙基甲基纤维20重量份、

二氧化钛50重量份、

玉米朊75重量份、

聚乙二醇40重量份、

甘油15重量份、

水500重量份

参考实施例11的工艺方法进行包衣，包衣增重控制在35％。

由各实施例或对比例所得速释微丸经包衣得到的肠溶微丸，其编号分别在速释微丸前面加C2表示，例如由实施例1所得速释微丸SEx1经本实施例11包肠溶衣得到的肠溶微丸记为C2SEx1，由对比例1所得速释微丸D11经本实施例11包肠溶衣得到的肠溶微丸记为C2D11。

以上实施例11-12所得全部肠溶微丸(除了由D56、D57、D58这三个使用过量弱碱性物质的素丸所得肠溶微丸以外)，它们在本发明【释放度测定法】中，在酸性介质中释放2小时时，银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均小于5％，表明这些微丸在酸中不能有效地释放；但是在中性介质中释放45分钟时，银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均在89～97％范围内，表明这些微丸在中性介质中呈现良好释放，由此，实施例11-12的全部肠溶丸具有优良的肠溶释放性能。由D56、D57、D58这三个使用过量弱碱性物质制得的素丸在实施例11-12经包衣所得肠溶微丸，它们在本发明【释放度测定法】中，在酸性介质中释放2小时时，银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均小于5％，表明这些微丸在酸中不能有效地释放；但是在中性介质中释放45分钟时，银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均在43～57％范围内，表明这些微丸在中性介质中释放不足，即过量地添加弱碱性物质是不可接受的。

试验例1：包衣损失率考察：

在以上实施例11、12中，将所得微丸进行筛分，去除直径小于0.5mm的小丸(这部分认为是可能在包衣过程中粉微丸破碎而形成的)，剩余部分认为是合格包衣丸。以下式计算包衣损失率(％)：

通过实施例11的方法进行对各种素丸进行包衣，包衣损失率结果为：

实施例1～10以及对比例5～6所得这些素丸(指未包衣的微丸)在经历实施例11包衣过程时，包衣损失率(％)均在5.2～8.1％范围内，例如实施例1素丸的包衣损失率为6.6％；

对比例1～4中制备的全部微丸在经历实施例11包衣过程时，包衣损失率(％)均在22.4～33.1％范围内，例如D11素丸的包衣损失率为27.2％。

通过实施例12的方法进行对各种素丸进行包衣，包衣损失率结果为：

实施例1～10以及对比例5～6所得这些素丸(指未包衣的微丸)在经历实施例12包衣过程时，包衣损失率(％)均在4.3～8.7％范围内，例如实施例2素丸的包衣损失率为6.1％；

对比例1～4中制备的全部微丸在经历实施例12包衣过程时，包衣损失率(％)均在21.8～30.3％范围内，例如D12素丸的包衣损失率为24.3％。

可见，仅有使用本发明配方的微丸才在包衣过程中损失是有限的，而当使用其它区别于本发明配方的微丸时在包衣过程中出现大量的损失。因此，使用本发明配方，特别是使用本发明的稀释剂和崩解剂组合时，可以得到具有可耐受包衣磨损的微丸。

实施例13：制备具有双相释放性质的硬胶囊剂

分别使上文实施例1～10以及对比例5～6中所得速释微丸与相应微丸在实施例11中包衣所得肠溶微丸以1:2(两种微丸中的银杏叶提取物的重量比)的比例混合，将所得混合微丸装入硬胶囊中，每粒含银杏叶提取物90mg，得到硬胶囊剂。由不同的微丸得到的硬胶囊剂，其编号分别在速释微丸前面加J1表示，例如由实施例1所得速释微丸SEx1与经实施例11包肠溶衣得到的肠溶微丸记为C1SEx1组合得到的硬胶囊剂称为J1Ex1。

实施例14：制备具有双相释放性质的硬胶囊剂

分别使上文实施例1～10以及对比例5～6中所得速释微丸与相应微丸在实施例12中包衣所得肠溶微丸以1:2(两种微丸中的银杏叶提取物的重量比)的比例混合，将所得混合微丸装入硬胶囊中，每粒含银杏叶提取物90mg，得到硬胶囊剂。由不同的微丸得到的硬胶囊剂，其编号分别在速释微丸前面加J2表示，例如由实施例1所得速释微丸SEx1与经实施例12包肠溶衣得到的肠溶微丸记为C2SEx1组合得到的硬胶囊剂称为J2Ex1。

此外，还可参考实施例13和实施例14，但是改变速释微丸与肠溶微丸的混合比例，例如将二者的比例改为速释微丸/肠溶微丸＝1/1、1/2、1/3、1/4等，但不进行下面的试验。

试验例2：硬胶囊剂的制剂性质考察

以上实施例13至实施例14中制备得到的全部硬胶囊剂制剂，参照药典方法测定它们的总黄酮醇苷含量(及其中槲皮素、山柰素、异鼠李素含量及其比例关系)、萜类内酯含量(及其中白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C含量)等。结果显示，这些参数(例如槲皮素与山柰素峰面积比、异鼠李素与槲皮素的峰面积比值等)与所用原料一致，或者这些参数(例如总黄酮醇苷含量、萜类内酯含量等)与投料理论计算量一致。例如，得到的全部硬胶囊剂制剂，经测定，槲皮素与山柰素峰面积比均在0.95～0.99范围内，异鼠李素与槲皮素的峰面积比值均在0.214～0.246范围内。

另外，以上实施例13至实施例14中制备得到的全部硬胶囊剂制剂，在进行释放度测试时，在进行酸性介质释放试验2小时，释放液中槲皮素与山柰素峰面积比均在0.94～1.01范围内，显示溶出液中的此参数与制剂实测结果以及原料药结果相当。另外，进行中性介质释放试验45min时的释放液中槲皮素与山柰素峰面积比均在0.91～1.03范围内。可见，这些制剂在初始状态下具有良好的释放性能，不但总黄酮和萜内酯两类物质具有一致的释放性质，而且黄酮类的主要化学成分亦按比例地释放。

试验例3：稳定性考察

以上实施例13至实施例14中制备得到的全部硬胶囊制剂，在铝塑复合膜密封的状态下，置于40℃下放置6个月。

测定这些试样在6个月时的总黄酮醇苷含量、萜类内酯含量，并与相应试样0月时的结果比较计算6月时总黄酮醇苷和萜类内酯的残余百分数。结果显示，全部试样在高温处置6月后总黄酮醇苷残余百分数均在96～99％范围内，萜类内酯残余百分数均在97～99％范围内，显示这些试样均具有优良的化学稳定性。

另外，测定全部试样在高温处置6月后槲皮素与山柰素峰面积比，结果均在0.93～0.99范围内，异鼠李素与槲皮素的峰面积比值亦均在0.206～0.254范围内，显示此参数未见明显变化。

测定全部试样在高温处置6月后的释放情况，结果却呈现与配方组成有关的差异：

(1)实施例13所得全部硬胶囊制剂(除了由D56、D57、D58这三个使用过量弱碱性物质的素丸及其肠溶丸制成的硬胶囊剂以外)，在高温处置6月后，在【释放度测定法】中，在酸性介质中释放2小时时银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别占速释微丸中所含银杏总黄酮和银杏萜内酯87～101％；在中性介质中释放45分钟时银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别占硬胶囊剂中全部微丸中所含银杏总黄酮和银杏萜内酯88～97％，表明这些制剂均显示具有与初始状态相当的释放模式；

实施例13中由D56、D57、D58这三个使用过量弱碱性物质的素丸及其肠溶丸制成的硬胶囊剂在高温处置6月后，在【释放度测定法】中，在酸性介质中释放2小时时银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别占速释微丸中所含银杏总黄酮和银杏萜内酯81～88％；在中性介质中释放45分钟时银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别占硬胶囊剂中全部微丸中所含银杏总黄酮和银杏萜内酯66～76％，表明使用过量弱碱性物质时会影响硬胶囊剂的释放；

(2)实施例14所得全部硬胶囊制剂(除了由D56、D57、D58这三个使用过量弱碱性物质的素丸及其肠溶丸制成的硬胶囊剂以外)，在高温处置6月后，在【释放度测定法】中，在酸性介质中释放2小时时银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别占速释微丸中所含银杏总黄酮和银杏萜内酯89～103％；在中性介质中释放45分钟时银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别占硬胶囊剂中全部微丸中所含银杏总黄酮和银杏萜内酯90～98％，表明这些制剂均显示具有与初始状态相当的释放模式；

实施例14中由D56、D57、D58这三个使用过量弱碱性物质的素丸及其肠溶丸制成的硬胶囊剂在高温处置6月后，在【释放度测定法】中，在酸性介质中释放2小时时银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别占速释微丸中所含银杏总黄酮和银杏萜内酯79～86％；在中性介质中释放45分钟时银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别占硬胶囊剂中全部微丸中所含银杏总黄酮和银杏萜内酯69～71％，表明使用过量弱碱性物质时会影响硬胶囊剂的释放；

(3)在实施例13中由实施例1-5素丸及其相应肠溶微丸制得的硬胶囊剂，以及由对比例5之D51、D52、D53及对比例6之D61～D65素丸及其相应肠溶微丸制得的硬胶囊剂，它们相对于每30份银杏叶提取物而言均未添加或者添加有小于1份的弱碱性物质，这些硬胶囊剂它们在高温处置6月后，在【释放度测定法】中，酸性介质释放液和中性介质释放液中，槲皮素与山柰素峰面积比均在1.95～2.83范围内，这种性质是本领域完全不能接受的，因为这种体外释放反映了药品在体内的释放及吸收，这样的释放将会造成活性成分的吸收不均衡，从而影响生物学效果；

在实施例14中由实施例1-5素丸及其相应肠溶微丸制得的硬胶囊剂，以及由对比例5之D51、D52、D53及对比例6之D61～D65素丸及其相应肠溶微丸制得的硬胶囊剂，它们相对于每30份银杏叶提取物而言均未添加或者添加有小于1份的弱碱性物质，这些硬胶囊剂它们在高温处置6月后，在【释放度测定法】中，酸性介质释放液和中性介质释放液中，槲皮素与山柰素峰面积比均在1.87～2.89范围内，这种性质是本领域完全不能接受的，因为这种体外释放反映了药品在体内的释放及吸收，这样的释放将会造成活性成分的吸收不均衡，从而影响生物学效果；

(4)在实施例13中由实施例6-10素丸及其相应肠溶微丸制得的硬胶囊剂，以及由对比例5之D54、D55素丸及其相应肠溶微丸制得的硬胶囊剂，它们相对于每30份银杏叶提取物而言均添加有弱碱性物质1.2～3.6份，这些硬胶囊剂它们在高温处置6月后，在【释放度测定法】中，酸性介质释放液和中性介质释放液中，槲皮素与山柰素峰面积比均在0.92～1.07范围内，表明这些试样在经高温处置后仍然保持优良的单体化学成分比例关系的溶出释放性能；

在实施例14中由实施例6-10素丸及其相应肠溶微丸制得的硬胶囊剂，以及由对比例5之D54、D55素丸及其相应肠溶微丸制得的硬胶囊剂，它们相对于每30份银杏叶提取物而言均添加有弱碱性物质1.2～3.6份，这些硬胶囊剂它们在高温处置6月后，在【释放度测定法】中，酸性介质释放液和中性介质释放液中，槲皮素与山柰素峰面积比均在0.90～1.05范围内，表明这些试样在经高温处置后仍然保持优良的单体化学成分比例关系的溶出释放性能。

上文对本发明进行了详述，总体上讲，本发明提供的银杏叶提取物微丸胶囊剂呈现双释放性能，并且具有优良的药学性质。特别是，这种双相释放性能可以赋予药物在体内以延长的模式吸收，避免显著的血药浓度峰谷现象。总体上讲，本发明提供了以下方面：

[1].一种硬胶囊剂，其中包括银杏叶提取物速释微丸以及银杏叶提取物肠溶微丸。

[2].根据[1]的硬胶囊剂，所述速释微丸包含：银杏叶提取物30、稀释剂10-75重量份、崩解剂0.5-10重量份、和任选的粘合剂0-20重量份；或者

所述速释微丸包含：银杏叶提取物30、稀释剂20-50重量份、崩解剂1-5重量份、和粘合剂1-5重量份。

[3].根据[1]的硬胶囊剂，所述肠溶微丸的丸芯包含：银杏叶提取物30、稀释剂10-75重量份、崩解剂0.5-10重量份、和任选的粘合剂0-20重量份；或者

所述肠溶微丸的丸芯包含：银杏叶提取物30、稀释剂20-50重量份、崩解剂1-5重量份、和粘合剂1-5重量份。

[4].根据[1]的硬胶囊剂，其中：

所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖及其组合；

所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其组合；

所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖及其组合，并且所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其组合；

所述稀释剂选自淀粉、糊精及其组合，并且所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及其组合；和/或

所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠、水、乙醇及其组合。

[5].根据[1]的硬胶囊剂，所述肠溶微丸包括丸芯以及涂渍于该丸芯表面的肠溶包衣材料；在一个实施方案中，所述肠溶衣材重量占肠溶微丸的丸芯重量的20～50％，例如30～40％。

[6].根据[1]的硬胶囊剂，所述肠溶衣材中包括聚合物材料；在一个实施方案中，该聚合物材料选自甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂例如丙烯酸树脂II、羟丙基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、肠溶型Eudragit等中的一种或几种；在一个实施方案中，所述肠溶衣材中还包括增塑剂，其选自癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇类、苯二甲酸二甲酯和甘油三醋酸酯中的任意一种或其任意比混合物；在一个实施方案中，所述肠溶衣材中还包括润滑剂(亦称为抗粘剂)选自滑石粉和微粉硅胶中的任意一种或其任意比混合物。

[7].根据[1]的硬胶囊剂，所述速释微丸和/或肠溶微丸中还任选地包括弱碱性物质；在一个实施方案中，所述弱碱性物质选自精氨酸、葡甲胺、三羟甲基氨基甲烷、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠等；在一个实施方案中，本发明各种微丸中以每30份银杏叶提取物计，所述弱碱性物质的量为0.2～10份，例如0.5～5份，例如1.2～3.6份。

[8.根据[1]的硬胶囊剂，其中：

所述的银杏叶提取物速释微丸与银杏叶提取物肠溶微丸中的银杏叶提取物的重量比为1：1～5，例如1：1～4，例如1：1～3，例如1：2；

其每一粒中包括银杏叶提取物30～150mg，例如40～120mg；和/或

其由包括下列步骤的方法制备得到：

(1)取银杏叶提取物，加入所述稀释剂和崩解剂，混匀，粉碎；

(2)加入由水和/或乙醇配制的粘合剂，或直接加入一定量的水或30～80％乙醇作为润湿剂，对物料制软材；

(3)采用挤压-滚圆成丸法或离心-流化造丸法制备微丸，干燥，得到速释微丸；

(4)对步骤(3)所得速释微丸包裹肠溶衣，得到肠溶微丸；

(5)将所得速释微丸和肠溶微丸按规定比较混合，装入硬胶囊壳中，即得。

[9].根据[1]-[8]任一项的硬胶囊剂，其在【释放度测定法】中，在酸性介质中释放2小时时，银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别占速释微丸中所含银杏总黄酮和银杏萜内酯85～105％；在中性介质中释放45分钟时，银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别占硬胶囊剂中全部微丸中所含银杏总黄酮和银杏萜内酯85～100％。

[10].制备[1]-[9]任一项的硬胶囊剂的方法，其包括下列步骤：

(1)取银杏叶提取物，加入所述稀释剂和崩解剂，混匀，粉碎；

(2)加入由水和/或乙醇配制的粘合剂，或直接加入一定量的水或30～80％乙醇作为润湿剂，对物料制软材；

(3)采用挤压-滚圆成丸法或离心-流化造丸法制备微丸，干燥，得到速释微丸；

(4)对步骤(3)所得速释微丸包裹肠溶衣，得到肠溶微丸；

(5)将所得速释微丸和肠溶微丸按规定比较混合，装入硬胶囊壳中，即得。

Claims (10)

1.一种硬胶囊剂，其中包括银杏叶提取物速释微丸以及银杏叶提取物肠溶微丸。

2.根据权利要求1的硬胶囊剂，所述速释微丸包含：银杏叶提取物30、稀释剂10-75重量份、崩解剂0.5-10重量份、和任选的粘合剂0-20重量份；或者

所述速释微丸包含：银杏叶提取物30、稀释剂20-50重量份、崩解剂1-5重量份、和粘合剂1-5重量份。

3.根据权利要求1的硬胶囊剂，所述肠溶微丸的丸芯包含：银杏叶提取物30、稀释剂10-75重量份、崩解剂0.5-10重量份、和任选的粘合剂0-20重量份；或者

所述肠溶微丸的丸芯包含：银杏叶提取物30、稀释剂20-50重量份、崩解剂1-5重量份、和粘合剂1-5重量份。

4.根据权利要求1的硬胶囊剂，其中：

所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖及其组合；

所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其组合；

所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖及其组合，并且所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其组合；

所述稀释剂选自淀粉、糊精及其组合，并且所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及其组合；和/或

所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠、水、乙醇及其组合。

5.根据权利要求1的硬胶囊剂，所述肠溶微丸包括丸芯以及涂渍于该丸芯表面的肠溶包衣材料；在一个实施方案中，所述肠溶衣材重量占肠溶微丸的丸芯重量的20～50％，例如30～40％。

6.根据权利要求5的硬胶囊剂，所述肠溶衣材中包括聚合物材料；在一个实施方案中，该聚合物材料选自甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂例如丙烯酸树脂II、羟丙基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、肠溶型Eudragit等中的一种或几种；在一个实施方案中，所述肠溶衣材中还包括增塑剂，其选自癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇类、苯二甲酸二甲酯和甘油三醋酸酯中的任意一种或其任意比混合物；在一个实施方案中，所述肠溶衣材中还包括润滑剂(亦称为抗粘剂)选自滑石粉和微粉硅胶中的任意一种或其任意比混合物。

7.根据权利要求1的硬胶囊剂，所述速释微丸和/或肠溶微丸中还任选地包括弱碱性物质；在一个实施方案中，所述弱碱性物质选自精氨酸、葡甲胺、三羟甲基氨基甲烷、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠等；在一个实施方案中，本发明各种微丸中以每30份银杏叶提取物计，所述弱碱性物质的量为0.2～10份，例如0.5～5份，例如1.2～3.6份。

8.根据权利要求1的硬胶囊剂，其中：

所述的银杏叶提取物速释微丸与银杏叶提取物肠溶微丸中的银杏叶提取物的重量比为1：1～5，例如1：1～4，例如1：1～3，例如1：2；

其每一粒中包括银杏叶提取物30～150mg，例如40～120mg；和/或

其由包括下列步骤的方法制备得到：

(1)取银杏叶提取物，加入所述稀释剂和崩解剂，混匀，粉碎；

(2)加入由水和/或乙醇配制的粘合剂，或直接加入一定量的水或30～80％乙醇作为润湿剂，对物料制软材；

(3)采用挤压-滚圆成丸法或离心-流化造丸法制备微丸，干燥，得到速释微丸；

(4)对步骤(3)所得速释微丸包裹肠溶衣，得到肠溶微丸；

(5)将所得速释微丸和肠溶微丸按规定比较混合，装入硬胶囊壳中，即得。

9.根据权利要求1-8任一项的硬胶囊剂，其在【释放度测定法】中，在酸性介质中释放2小时时，银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别占速释微丸中所含银杏总黄酮和银杏萜内酯85～105％；在中性介质中释放45分钟时，银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别占硬胶囊剂中全部微丸中所含银杏总黄酮和银杏萜内酯85～100％。

10.制备权利要求1-9任一项的硬胶囊剂的方法，其包括下列步骤：

(1)取银杏叶提取物，加入所述稀释剂和崩解剂，混匀，粉碎；

(2)加入由水和/或乙醇配制的粘合剂，或直接加入一定量的水或30～80％乙醇作为润湿剂，对物料制软材；

(3)采用挤压-滚圆成丸法或离心-流化造丸法制备微丸，干燥，得到速释微丸；

(4)对步骤(3)所得速释微丸包裹肠溶衣，得到肠溶微丸；

(5)将所得速释微丸和肠溶微丸按规定比较混合，装入硬胶囊壳中，即得。