CN102309452A - 氟伐他汀钠脂质体固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氟伐他汀钠脂质体固体制剂及其制法。通过选用特定重量配比的氟伐他汀钠、大豆卵磷脂、胆甾醇、大豆甾醇、和失水山梨醇硬脂酸酯，制成品质优异的氟伐他汀钠脂质体，再将氟伐他汀钠脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂。与现有制剂相比，本发明的制剂大幅度提高了制剂的稳定性和生物利用度，并且释药更平稳，疗效更显著，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用。

Description

氟伐他汀钠脂质体固体制剂

技术领域

本发明涉及一种脂质体固体制剂，具体涉及一种氟伐他汀钠脂质体固体制剂，属于医药制剂领域。

背景技术

心血管疾病是危害人类健康最常见、最严重的疾病之一，具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多”的“四高一多”的特点，目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人。近年来，国内外的高血压防治指南表明，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至140/90毫米汞柱以下(最佳应降至130/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害。进一步可以有效地治疗各种类型高血压、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼等心脑血管疾病，降低心脑血管病的事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。

氟伐他汀钠(Fluvastatin sodium)，化学名称为3R*，5S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠，分子式C₂₄H₂₅FNNaO₄，结构式为：

氟伐他汀钠，由瑞典Sandoz AG研制开发，于1993年在美国首次上市，是第一个通过全合成得到的HMG-CoA还原酶竞争性抑制剂，是一个全合成的降胆固醇药物，为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可将HMG-CoA转化为3-甲基-3，5-二羟戊酸。本品的作用部位在肝脏，具有抑制内源性胆固醇的合成，降低肝细胞内胆固醇的含量，刺激低密度脂蛋白(LDL)受体的合成，提高LDL微粒的摄取，对降低血清的总胆甾醇量，低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯水平具有显著效果。

在现有技术中广为人知的是，用于治疗高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的药物组合物中的许多HMG-CoA还原酶抑制剂(也称为他汀类)在pH小于约8时极易降解。因此，所述现有技术中的药物组合物还包含碱化稳定剂以保持pH并避免HMG-CoA还原酶抑制剂的降解。通常，还发现HMG-CoA还原酶抑制剂在潮湿和光照条件下不稳定。

专利文献CN100486572C公开了一种他汀类；药物的新剂型，是一种用他汀类药物加载体制成的干混悬剂。

2007年刘郁、刘连新报道了氟伐他汀钠分散片的制备，以乳糖、微晶纤维素各40％为填充剂，微晶纤维素、羧甲基淀粉钠各5％和低取代羟丙纤维素10％为崩解剂，湿法制粒制备分散片。所制的分散片处方合理，崩解快、溶出快而安全。

上述的氟伐他汀钠药物剂型虽然筛选了特定的辅料进行制备，但药品的长期稳定性不理想，不利于长期存放，药物释放速度及药物释放过程不能控制，还伴有不可避免时常出现的的多种不良症状，从而导致氟伐他汀钠生物利用度低，进一步给临床使用带来隐患。

目前上市的氟伐他汀钠的剂型有胶囊剂和缓释片，然而其长期稳定性仍然有待提高，毒副作用有待降低。

脂质体研究是当前一个十分活跃的领域，脂质体最早是指天然脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊，现在也可以由人工合成的磷脂化合物来制备。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以保持药物稳定性、提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。

综上所述，鉴于现有技术中氟伐他汀钠及其固定制剂存在的物化性质以及生物利用度的药效学方面中存在的问题，本发明人通过长期地研究，在付出创造性劳动之后，获得了具有远高于现有技术的生物利用度的氟伐他汀钠脂质体制剂及其固体制剂。

发明内容

为了提高氟伐他汀钠的稳定性，提高生物利用度，增强其靶向性，本发明人对氟伐他汀钠脂质体固体制剂进行研究。通过大量的实验发现，采用特定赋形剂和氟伐他汀钠制成的脂质体固体制剂有效的克服了普通固体制剂主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间。

本发明的目的之一，提供一种氟伐他汀钠脂质体，其主要由以下重量配比的成分制成：

为了形成品质优良的氟伐他汀钠脂质体固体制剂，重要的是寻找能与氟伐他汀钠良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以便形成品质优良的氟伐他汀钠脂质体，以及寻找能与氟伐他汀钠脂质体形成固体制剂的药用辅料。

为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和试验，发现特定重量配比的氟伐他汀钠、大豆卵磷脂、胆甾醇、大豆甾醇、和失水山梨醇硬脂酸酯能制成氟伐他汀钠脂质体，其中，作为药物活性成分的氟伐他汀钠的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，所得固体制剂中的氟伐他汀钠在体循环中的保留时间显著延长，缓释效果明显，靶向性提高，生物利用度提高，疗效明显提高，减少了给药次数，提高患了者服药顺应性。

进一步优选地，胆甾醇与大豆甾醇的重量之和与大豆卵磷脂之间的重量比为1∶1-1∶2。

作为优选的实施方式之一，本发明的氟伐他汀钠脂质体，主要由以下重量配比的成分制成：

进一步优选地，胆甾醇与大豆甾醇的重量之和与大豆卵磷脂之间的重量比为1∶1-3∶4。

作为用于形成脂质体的磷脂，常用的有天然磷脂和合成磷脂。本发明人经过长期认真的研究，经过大量的筛选试验，发现采用一般的磷脂和附加剂为膜材制备的脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％的加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人发现大豆卵磷脂、胆甾醇、大豆甾醇和失水山梨醇硬脂酸酯四种材料的组合，最好的解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的问题，获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。

在本发明的氟伐他汀钠脂质体中，相对于1重量份的氟伐他汀钠而言，大豆卵磷脂的用量为1-2重量份。如果大豆卵磷脂的用量低于1重量份，会有大量游离的氟伐他汀钠未被包封，脂质体的载药量低，稳定性也会下降；反之，如果大豆卵磷脂的用量高于2重量份，则作为药物活性成分的氟伐他汀钠的包封率也会有所下降。

在本发明的氟伐他汀钠脂质体中，胆甾醇和大豆甾醇以及失水山梨醇硬脂酸酯用于调节脂质体的膜稳定性。

大豆甾醇(soybean sterol，SS)是大豆甾醇葡萄糖苷去葡萄糖残基的水解产物，所述大豆甾醇葡萄糖苷是从经提炼豆油的大豆残渣中分离出来的甾醇葡萄糖苷的混合物。与胆甾醇类似，大豆甾醇也能调节大豆卵磷脂膜的稳定性，且其对稳定性的调节作用效果优于胆甾醇。

本发明人经过研究发现，当胆甾醇与大豆甾醇的重量之和与大豆卵磷脂重量比为1∶1-4∶3时，能形成较稳定的氟伐他汀钠脂质体。当胆甾醇与大豆甾醇的重量之和与大豆卵磷脂重量比大于4∶3时，膜稳定性降低，氟伐他汀钠易于渗漏；当胆甾醇与大豆甾醇的重量之和与大豆卵磷脂重量比小于1∶1时，氟伐他汀钠脂质体膜流动性过高，被包裹在脂质体内的氟伐他汀钠易于释放。此外，研究发现，当胆甾醇与大豆甾醇的重量之和与大豆卵磷脂重量比为1∶1-4∶3时，所形成的脂质体细胞毒性低。

此外，本发明人研究发现，在本发明的氟伐他汀钠脂质体中，相对于1重量份的氟伐他汀钠而言，大豆卵磷脂的用量为1-2重量份，胆甾醇为0.8-1重量份，大豆甾醇为0.2-0.5重量份，且胆甾醇与大豆甾醇的重量之和与大豆卵磷脂重量比为1∶1-4∶3时，所形成的氟伐他汀钠脂质体的包封率高。

在本发明的氟伐他汀钠脂质体中，相对于1重量份的氟伐他汀钠而言，失水山梨醇硬脂酸酯的用量为0.5-0.75重量份。如果失水山梨醇硬脂酸酯的用量低于0.5重量份，则由于其用量过低，会导致对氟伐他汀钠脂质体的稳定性改进不够而易于脂质体泄露，如果失水山梨醇硬脂酸酯的用量高于0.75重量份，也会导致脂质体膜易于泄露。

研究表明，脂质体的稳定性与生物利用度有密切的对应关系。稳定由越高，生物利用度越高。因此，本发明的氟伐他汀纳脂质体的稳定性高，是导致药物生物利用度高的因素之一。

本发明的目的之一，提供一种氟伐他汀钠脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)将大豆卵磷脂、胆甾醇、大豆甾醇和失水山梨醇硬脂酸酯溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机落剂，制得磷脂膜；

(b)加入缓冲盐溶液，震摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(c)将氟伐他汀钠溶于空白脂质体混悬液，微孔滤膜过滤，40-55℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

在本发明氟伐他汀钠脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、氯仿、正己烷、二氯甲烷中的一种或几种，优选体积比为2∶3的丙酮和乙醇的混合溶剂。

在本发明氟伐他汀钠脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(b)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液中的一种，优选pH为7.0的磷酸-磷酸氢二纳缓冲溶液。

在本发明氟伐他汀钠脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(c)将氟伐他汀钠溶于空白脂质体混悬液，0.45μm微孔滤膜过滤，49℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

通过上述方法，能制备颗粒小且粒径分布均匀的氟伐他汀钠脂质体，其包封率高，稳定性高，不易泄漏，生物利用度高。

本发明的目的之一，提供氟伐他汀钠脂质体固体制剂，其由氟伐他汀钠脂质体和药学上可接受的赋形剂制成。

本发明所述的氟伐他汀钠脂质体固体制剂，其为胶囊剂。

在本文中，所用术语“药学上可接受的赋形剂”是指为了制备氟伐他汀钠脂质体固体制剂而使用的除了氟伐他汀钠脂质体以外的药用物料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其组合。

本发明所述的氟伐他汀钠脂质体固体制剂，具体由按重量份的下列组分制成：氟伐他汀钠脂质体1份、填充剂0.14-0.26份、崩解剂0.02-0.04份、粘合剂0.017-0.027份和润滑剂0.005-0.01份。

在本发明氟伐他汀钠脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、山梨醇、微晶纤维素、糊精、甘露醇中的一种或几种，优选为预胶化淀粉、糊精。

在本发明氟伐他汀钠脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶、羟丙甲纤维素和乙基纤维素中的一种或几种，优选为羟丙甲纤维素。

在本发明氟伐他汀钠脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，其中所述的粘合剂溶剂为30％的乙醇溶液。

在本发明氟伐他汀钠脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种，优选交联聚维酮。

在本发明氟伐他汀钠脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。

本发明的目的之一，提供上述氟伐他汀钠脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：将氟伐他汀钠脂质体与药学上可接受的赋形剂混合制备氟伐他汀钠脂质体固体制剂，其中所述药用辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其组合。

优选地，上述氟伐他汀钠脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将氟伐他汀钠脂质体固体和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥，得干颗粒；

(2)将干颗粒和润滑剂混合均匀，填充胶囊，制得氟伐他汀钠脂质体固体制剂。

有益效果

本发明制得的氟伐他汀钠脂质体固体制剂，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物在体循环中的保留时间，提高了药物的生物利用度，疗效明显提高，减少给药次数，提高患者服药顺应性，较少用药的总剂量，以使最小剂量达到最大疗效，更适于患者使用

附图说明

图1是氟伐他汀钠脂质体固体制剂的释放浓度-时间曲线

具体实施方式

以下通过具体实施方式将本发明进一步说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚。

实施例

以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。

实施例1氟伐他汀钠脂质体胶囊的制备

所用原辅料如下：

采用以下生产工艺制备氟伐他汀钠脂质体胶囊：

(1)将30g大豆卵磷脂、20g胆甾醇、4g大豆甾醇、10g失水山梨醇硬脂酸酯溶于200ml体积比为2∶3的丙酮和乙醇的混合溶剂，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入200ml pH为7.0的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液，震摇，搅拌使磷脂膜完全水化，3000rpm匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将20g氟伐他汀钠溶于空白脂质体混悬液，0.45μm微孔滤膜过滤，49℃保温50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

(4)将氟伐他汀钠脂质体固体和6g预胶化淀粉、6g糊精和2g交联聚维酮混合，过筛混合均匀，加入10％的羟丙甲纤维素的30％的乙醇溶液14ml制备软材，过筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和0.6g硬脂酸镁混合均匀，过筛整粒，填充胶囊，制得1000粒氟伐他汀钠脂质体胶囊。

实施例2氟伐他汀钠脂质体胶囊的制备

所用原辅料如下：

采用以下生产工艺制备氟伐他汀钠脂质体胶囊：

(1)将20g大豆卵磷脂、18g胆甾醇、6g大豆甾醇、10g失水山梨醇硬脂酸酯溶于20ml体积比为2∶3的丙酮和乙醇的混合溶剂，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入200ml pH为7.0的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液，震摇，搅拌使磷脂膜完全水化，3000rpm匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将20g氟伐他汀钠溶于空白脂质体混悬液，0.45μm微孔滤膜过滤，55℃保温30分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

(4)将氟伐他汀钠脂质体固体和9g预胶化淀粉、9g糊精和3g交联聚维酮混合，过筛混合均匀，加入10％的羟丙甲纤维素的30％的乙醇溶液20ml制备软材，过筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和0.8g硬脂酸镁混合均匀，过筛整粒，填充胶囊，制得1000粒氟伐他汀钠脂质体胶囊。

实施例3氟伐他汀钠脂质体胶囊的制备

所用原辅料如下：

采用以下生产工艺制备氟伐他汀钠脂质体胶囊：

(1)将40g大豆卵磷脂、36g胆甾醇、12g大豆甾醇和22g失水山梨醇硬脂酸酯溶于40ml体积比为2∶3的丙酮和乙醇的混合溶剂，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入400ml pH为7.0的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液，震摇，搅拌使磷脂膜完全水化，300rpm匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将40g氟伐他汀钠溶于空白脂质体混悬液，0.45μm微孔滤膜过滤，40℃保温50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

(4)将氟伐他汀钠脂质体固体和20g预胶化淀粉、20g糊精和6g交联聚维酮混合，过筛混合均匀，加入10％的羟丙甲纤维素的30％的乙醇溶液32ml制备软材，过筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和0.8g硬脂酸镁混合均匀，过筛整粒，填充胶囊，制得1000粒氟伐他汀钠脂质体胶囊。

实施例4氟伐他汀钠脂质体胶囊的制备

所用原辅料如下：

采用以下生产工艺制备氟伐他汀钠脂质体胶囊：

(1)将64g大豆卵磷脂、32g胆甾醇、10g大豆甾醇和30g失水山梨醇硬脂酸酯溶于400ml体积比为2∶3的丙酮和乙醇的混合溶剂，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入400ml pH为7.0的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液，震摇，搅拌使磷脂膜完全水化，3000rpm匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将40g氟伐他汀钠溶于空白脂质体混悬液，0.45μm微孔滤膜过滤，49℃保温40分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

(4)将氟伐他汀钠脂质体固体和18g预胶化淀粉、18g糊精和4g交联聚维酮混合，过筛混合均匀，加入10％的羟丙甲纤维素的30％的乙醇溶液32ml制备软材，过筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和0.8g硬脂酸镁混合均匀，过筛整粒，填充胶囊，制得1000粒氟伐他汀钠脂质体胶囊。

对比例1-4

对比例1和2，采用与实施例1中相同的生产工艺，对比例3(采用的201010578132.4的实施例1制备脂质体的原料)和对比例4(采用201010578144.7的实施例1的制备脂质体的原料)，将如下表1中所示的对比例1-4中的原辅料成分都定成1000粒氟伐他汀钠脂质体胶囊的量：

表1对比例1-4中所用原料成分

其中，“/”表示未使用。

试验例1脂质体的考察

将实施例1-4和对比例1-4的步骤(3)所制备的脂质体固体样品进行质量考察，主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。

其中，脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约2000粒求平均值；

包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用表面活性剂破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率，由公式Q_渗％＝(W_包-W_贮)/W_包×100％计算渗漏率。

结果示于下表2中。

表2脂质体的考察结果

由表2可知，本发明实施例1-4中所得氟伐他汀钠脂质体形态规则，粒径大小均一，平均粒径小，包封率较高，渗漏率低；而对比例1-4中所得氟伐他汀钠脂质体形态不规则，平均粒径大，包封率低，渗漏率高。

具体而言，由实施例与对比例的结果比较可知，当使用本发明所限定的成分以外的成分时，所得氟伐他汀钠脂质体的品质明显劣于本发明。即使在采用同样的生产工艺以及组份时，当原料用量处于本发明所限定的用量范围之外时，所得氟伐他汀钠脂质体的品质明显劣于本发明。

试验例2稳定性和溶出度考察

将以上实施例1-4和对比例1-4制备的氟伐他汀钠脂质体固体制剂样品与上市的氟伐他汀钠胶囊(浙江海正药业股份有限公司，批号2010407)在高温40℃，相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果示于下表3中。

表3加速试验结果

由表3可知，上市氟伐他汀钠胶囊和对比例1-4的溶出度低，加速6月时含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例1-4中制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。

试验例3血药浓度的测定

将45只大鼠随机分成7组，每组分别灌胃实施例、对比例及市售氟伐他汀钠胶囊，灌胃量为40mg氟伐他汀钠含量的胶囊剂。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h和24h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定血药浓度。做出本发明的氟伐他汀钠脂质体固体制剂和市售的氟伐他汀钠胶囊的平均血药浓度与时间的关系曲线，如图1。

由图1可知，本发明氟伐他汀钠脂质体固体制剂释放缓慢，达到良好的缓释效果，而对比例中氟伐他汀钠脂质体固体制剂和上市制剂的缓释效果差。

工业实用性

根据上述实施例以及实验对比例的结果可知，本发明的氟伐他汀钠脂质体固体制剂具有良好的外观，粒径均匀，颗粒小，包封率高，稳定性高，渗漏率低，在体内的停留时间长，生物利用度高，具有良好的工业应用价值。

以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，这些说明不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，我们对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，因为这些都在本发明的保护范围内，请理解。

本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。

Claims (10)

1.一种氟伐他汀钠脂质体，其特征在于主要由以下重量配比的成分制成：

2.根据权利要求1所述的氟伐他汀钠脂质体，其特征在于主要由以下重量配比的成分制成：

3.权利要求1或2任一项所述的氟伐他汀钠脂质体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(a)将大豆卵磷脂、胆甾醇、大豆甾醇和失水山梨醇硬脂酸酯溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(b)加入缓冲盐溶液，震摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(c)将氟伐他汀钠溶于空白脂质体混悬液，微孔滤膜过滤，40-55℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在在于：

步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、氯仿、正己烷、二氯甲烷中的一种或几种，优选体积比为2∶3的丙酮和乙醇的混合溶剂；

步骤(b)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液中的一种，优选pH为7.0的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液；

步骤(c)将氟伐他汀钠溶于空白脂质体混悬液，0.45μm微孔滤膜过滤，49℃保温30-50分钟。

5.一种氟伐他汀钠脂质体固体制剂，其特征在于由权利要求1的氟伐他汀钠脂质体和药学上可接受的赋形剂制成。

6.根据权利要求5所述的氟伐他汀钠脂质体固体制剂，其特征在于主要由按重量份的下列组分制成：氟伐他汀钠脂质体1份、填充剂0.14-0.26份、崩解剂0.02-0.04份、粘合剂0.017-0.027份和润滑剂0.005-0.01份。

7.根据权利要求5或6任一项所述的氟伐他汀钠脂质体固体制剂，其为胶囊剂。

8.根据权利要求6所述的氟伐他汀钠脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将氟伐他汀钠脂质体固体和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥，得干颗粒；

(2)将干颗粒和润滑剂混合均匀，填充胶囊，制得氟伐他汀钠脂质体固体制剂。

9.权利要求1所述的氟伐他汀钠脂质体在制备HMG-CoA还原酶竞争性抑制剂中的用途，优选作为降胆固醇药物。

10.权利要求5所述的氟伐他汀钠脂质体固体制剂在制备HMG-CoA还原酶竞争性抑制剂中的用途，优选作为降胆固醇药物。

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