CN102552143A - 含普伐他汀钠非诺贝特脂质体的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包含普伐他汀钠非诺贝特脂质体的药物组合物及其制备方法，所述的药物组合物是由普伐他汀钠非诺贝特脂质体和至少一种药学上可接受的载体组成，其中所述的普伐他汀钠非诺贝特脂质体是由普伐他汀钠、非诺贝特、磷脂以及胆固醇组成。由普伐他汀钠非诺贝特脂质体制备的药物组合物，不仅符合中国药典要求，而且具有比普通的普伐他汀钠非诺贝特药物组合物溶出更迅速、药效发挥更快、生物利用度以及稳定性好的优点，值得大力推广应用。

Description

含普伐他汀钠非诺贝特脂质体的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种包含普伐他汀钠非诺贝特脂质体的药物组合物及其制备方法，所述的药物组合物是由普伐他汀钠非诺贝特脂质体和至少一种药学上可接受的载体组成，其中所述的普伐他汀钠非诺贝特脂质体是由普伐他汀钠、非诺贝特、磷脂以及胆固醇组成，属于医药技术领域。

背景技术

心血管病已成为我国城市和乡村人群的第一位死亡原因，我国心血管病的特点是脑卒中高发而冠心病发病率较低，但近20余年冠心病发病率和死亡率逐步上升；在经济发展较快的大城市如北京，监测结果显示，从1984年到1999年出血性脑卒中发病率呈明显下降趋势，而缺血性脑卒中发病率却明显上升，预示以动脉粥样硬化为基础的缺血性心血管病(包括冠心病和缺血性脑卒中)发病率正在升高。我国的队列研究表明，血清总胆固醇(TC)或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一。为此，对血脂异常的防治必须及早给予重视(非专利文献1)。

中国人群血脂水平和血脂异常患病率虽然尚低于多数西方国家，但随着社会经济的发展，人民生活水平的提高和生活方式的变化，人群平均的血清TC水平正逐步升高。与此同时，与血脂异常密切相关的糖尿病和代谢综合征在我国也十分常见。调查发现中国人群血清脂质水平和异常率存在明显的地区差异，血清TC和LDL-C升高率的分布特点是城市显著高于农村，大城市高于中小城市，富裕农村高于贫穷农村，与社会经济发展水平密切相关，提示我们在经济转型期血脂异常防治工作面临的挑战和机遇并存。血脂异常的防治应以城市和富裕农村、中年男性和更年期以后女性为重点。血脂异常作为脂质代谢障碍的表现，也属于代谢性疾病，但其对健康的损害则主要在心血管系统，导致冠心病及血管疾病。

普伐他汀钠是3-羟基-3-甲基辅酶A(HMG-CoA还原酶)还原酶的竞争性抑制剂，它是催化胆固醇合成的早期限速酶，主要通过以下两种途径达到降脂的目的。首先，它能可逆并特异地竞争性抑制HMG-CoA还原酶，其结果能适度降低细胞内胆固醇的合成。这结果在细胞表面的LDL受体的数量增加和增强的受体介导的循环LDL胆固醇的分解代谢和清除。其结果将导致细胞表面的LDL-受体数量增加，从而使受体调节的分解代谢和循环中的LDL-胆固醇清除增加。其次，普伐他汀钠通过抑制肝脏合成LDL胆固醇的前体-VLDL胆固醇合成从而抑制LDL的产生。在正常人与高胆固醇血症患者体内，普伐他汀钠能降低以下脂质的值：总胆固醇、LDL胆固醇、载脂蛋白B、VLDL-胆固醇和甘油三酯；但却会使HDL胆固醇和载脂蛋白A升高。

非诺贝特是一个苯氧芳酸类酸衍生物，据报道其对人体细胞的脂质修饰的作用是通过激活过氧化物酶体增殖物激活型受体α(PPARα)来完成的。对脂蛋白组分研究表明非诺贝特能使LDL和VLDL的胆固醇水平下降，HDL胆固醇的含量增加。LDL和VLDL的甘油三酯降低。总体效果是使得低密度脂蛋白或极低密度脂蛋白与高密度脂蛋白的比值下降。非诺贝特在临床实践中显示的降脂作用在转基因小鼠体内和在人类原代肝细胞研究中已经被研究透彻：是激活过氧化物酶体增殖激活型受体α(PPARα)。通过这一机制，通过激活脂蛋白脂肪酶活性及降低载脂蛋白C-III的生成来增加脂解作用及增加血浆中的甘油三酯丰富颗粒的消除。PPARα的激活还能减少载脂蛋白A-I、A-II和高密度脂蛋白-胆固醇的合成增加。高脂血症患者尤其是合并有IV型病的患者血浆尿酸水平能增加约20％，非诺贝特有排尿酸的作用，因此对此类患者将产生更好的效果。

普伐他汀钠和非诺贝特各自的药理作用能相互补充。普伐他汀钠在降低LDL-C和总胆固醇方面更有效，但对TG和HDL-C的影响有限，而非诺贝特降低TG和升高HDL-C的非常有效的，但对LDL-C水平没有影响。贝特类和他汀类药物的组合也表现出协同增加PPARα受体的转录活性的作用。

为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率，不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径。联合用药目的为使TC、LDL-C和TG的水平明显降低，HDL-C的水平明显升高；也适用于有致动脉粥样硬化血脂异常的治疗，尤其在糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常；可明显改善血脂谱(非专利文献1、2、3、4)。

普伐他汀钠口服吸收良好，因经肝内广泛首过代谢，绝对生物利用度较低；普伐他汀钠的稳定还具有依赖于pH值，其在中性或弱碱性较稳定；此外，普伐他汀钠受热易形成内酯。非诺贝特不溶于水，也不溶于弱酸，因此口服吸收不好，绝对生物利用度亦较低。

令人惊奇的是，将普伐他汀钠和非诺贝特制成脂质体，不仅解决了普伐他汀钠在胃酸中的稳定性问题、生物利用度较低问题以及受热易形成内酯问题，还解决了非诺贝特生物利用度较低的问题，获得了意想不到的治疗效果。

现有技术中普伐他汀钠和非诺贝特的复方制剂主要是以口服的形式给药，上市剂型有胶囊剂，所得制剂的稳定性和生物利用度差，不能有效发挥普伐他汀钠和非诺贝特的药理学活性。

自20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用以来，随着科学技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体成为当前研究的热门技术领域。已经证明，脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，更为重要的是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数和生物利用度、降低药物毒性和减少药物副作用，由此减少了药物剂量。由此设想用脂质体包裹普伐他汀钠和非诺贝特以获得期望的药理学活性。脂质体(liposome)是一种人工膜，胆固醇与磷脂是共同构成细胞膜和脂质体的基础物质。

磷脂是构成脂质体双分子膜的主要成分，磷脂中的亲水和疏水两种基团定向排列成疏水层向内，亲水层向外的双分子层。疏水性小分子化合物可以嵌入或者包裹在磷脂双分子层中心疏水层中。将普伐他汀钠和非诺贝特盐包裹在磷脂中形成脂质体，可以提高普伐他汀钠和非诺贝特的药物治疗指数和生物利用度、降低药物毒性和减少药物副作用。

胆固醇也是脂质体另一个重要组成成分，它是许多天然生物膜的重要成分，本身并不形成膜结构，但是能够以1∶1甚至2∶1的摩尔比插入磷脂膜中。加入胆固醇可以改变脂膜的相变温度，从而影响膜的通透性和流动性。因此胆固醇具有稳定磷脂双分子膜的作用，故可称为脂质体“流动性缓冲剂”。

在本发明人通过创造性的研究，发现选用一定含量和成分的赋形剂制成的普伐他汀钠非诺贝特脂质体，其主药含量和包封率远远优于现有技术的产品，而且制成药学上可接受的剂型之后，促进药物在胃中吸收，延长药物在血液的循环时间，因而生物利用度也显著性提高。

本发明的药物组合物，每天给药1～3次，优选每天给药1次，这样患者服药非常方便；同时改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。

中国专利CN101391098A公开了一种蜂毒素脂质体制剂，其特征是由蜂毒素1份、磷脂5～40份、胆固醇1.3～10份、泊洛沙姆10～140份组成。所制得的脂质体辅料含量较高，主药含量较少；由此脂质体制成的药物组合物的外形尺寸太大，不适合主药含量较高的品种。

中国专利CN101229157A公开了一种包含坎地沙坦酯脂质体的药物组合物，其特征在于由坎地沙坦酯和0.5～10倍的磷脂组成，所制得的坎地沙坦酯脂质体包封率较高。该组合物能够抑制坎地沙坦酯的分解保持其长期稳定，从而延长坎地沙坦酯制剂的有效期。

中国专利CN100336507A公开了一种尼莫地平纳米脂质体的制备方法，其特征是由尼莫地平10mg、氢化蛋黄磷脂150mg、胆固醇20mg、泊洛沙姆200mg、去氧胆酸钠10mg组成。所制得的脂质体亦是辅料含量较高，主药含量较少；由此脂质体制成的药物组合物的外形尺寸太大，也不适合主药含量较高的品种。

非专利文献1：中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志，35(5)，2007年5月，390-419

非专利文献2：中国医师协会心血管内科医师分会.胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识.心脑血管病防治，2010年06月，10(3)，169-170

非专利文献3：陆国平，张敏.调脂治疗联合用药的现状与瞻望.中华老年多器官疾病杂志，2005年06月，4(2)，93-95

非专利文献4：刘捷颖，严晓伟.强化他汀降脂治疗的发展方向.临床药物治疗杂志，2008年，6(2)，43-46

专利文献1：中国专利CN101391098A

专利文献2：中国专利CN101229157A

专利文献3：中国专利CN100336507A

发明内容

本发明所要解决的问题是克服现有技术之缺陷提供一种包含普伐他汀钠非诺贝特脂质体的药物组合物及其制备方法，目的是解决普伐他汀钠在胃酸中的稳定性问题、生物利用度较低问题以及受热易形成内酯问题，另外还解决了非诺贝特生物利用度较低的问题，提供具有低水平杂质和/或降解产物的稳定组合物，所述的杂质和/或降解可能发生于组合物的制备和/或随后的贮存期间。

本发明的另一个目的还在于提供一种包含普伐他汀钠非诺贝特脂质体的药物组合物及其制备方法，所述的药物组合物可以是药学上可接受的的各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、分散片、滴丸剂、颗粒剂或干混悬剂。

本发明解决的技术方案如下：

本发明所述的一种包含普伐他汀钠非诺贝特脂质体的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是由普伐他汀钠非诺贝特脂质体和至少一种药学上可接受的载体组成；其中所述的普伐他汀钠非诺贝特脂质体是由10～40mg的普伐他汀钠、40～320mg的非诺贝特、一定量的磷脂以及一定量的胆固醇组成；优选为由40mg普伐他汀钠、160mg非诺贝特、一定量的磷脂以及一定量的胆固醇组成。

这里所述的10～40mg的普伐他汀钠，优选为10mg、20mg、30mg或40mg；这里所述的40～320mg的非诺贝特，优选为40mg、80mg、160mg或320mg。

本发明所述的磷脂选自氢化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇中的一种或多种，优选为氢化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或氢化蛋黄卵磷脂，最优选为氢化大豆卵磷脂。

本发明所述的包含普伐他汀钠非诺贝特脂质体的药物组合物的药物剂型为药学上可接受的各种剂型，选自为非缓控释剂型、缓控释剂型或注射剂；

其中所述的非缓控释剂型选自：片剂、胶囊剂、分散片、颗粒剂、干混悬剂、双层片剂、肠溶片、肠溶胶囊、多层片剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、泡腾片、散剂、口腔崩解片、咀嚼片、口服混悬剂、口服溶液剂、口服乳剂、含片、舌下片、酊剂、栓剂、软膏剂、气雾剂、喷雾剂、膜剂、乳剂、搽剂、凝胶剂或透皮帖剂；优选为片剂、胶囊剂、分散片、颗粒剂、干混悬剂、肠溶片、肠溶胶囊、滴丸剂、微丸剂、丸剂、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、泡腾片或咀嚼片；更优选为片剂、胶囊剂、分散片、颗粒剂或干混悬剂；

其中所述的缓控释剂型选自：缓释片、缓释胶囊、控释片或控释胶囊；

其中所述的注射剂选自：小容量注射剂、无菌冻干粉针、无菌粉末分装或大容量注射剂。

本发明所述的普伐他汀钠非诺贝特脂质体，按重量份数计由普伐他汀钠1份、非诺贝特1～16份、氢化大豆卵磷脂1～16份、氢化蛋黄卵磷脂1～16份和胆固醇2～32份组成；优选为：普伐他汀钠1份、非诺贝特1～8份、氢化大豆卵磷脂1～8份、氢化蛋黄卵磷脂1～8份和胆固醇1～16份；更优选为：普伐他汀钠1份、非诺贝特4份、氢化大豆卵磷脂2.5份、氢化蛋黄卵磷脂2.5份和胆固醇5份。

本发明所述的药学上可接受的载体是本领域公认的，并指参与运载或转运任何主题组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受的物质、组分或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组合物及其组分可配伍的意义上，每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。可用作药学上可接受的赋形剂的物质的一些实例包括：(a)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(b)淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(c)纤维素及其混合物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(d)粉末状的黄蓍胶；(e)麦芽；(f)明胶；(g)滑石；(h)赋形剂，如可可油和栓剂蜡；(i)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(j)二醇类，如丙二醇；(k)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(1)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(m)琼脂；(n)缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝；(o)藻酸；(p)无热原的水；(q)等渗盐水；(r)静脉内用的流体，包括但不限于林格氏溶液，含5％葡萄糖的水和半生理盐水；(s)乙醇；(t)磷酸盐缓冲液；和(v)其他药物制剂中所用的无毒的可配伍的物质。

本发明所述的药学上可接受的载体选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、溶解度促进剂或表面活性剂中的一种或多种；优选为粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、溶解度促进剂或表面活性剂中的一种或多种；更优选为粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂或助流剂中的一种或多种。药学可接受的每种载体在药物组合物中的量可在本领域常规范围内变化。

本发明所述的药物组合物，可以包括如下重量比的组分：普伐他汀钠非诺贝特脂质体∶填充剂∶崩解剂∶粘合剂∶润滑剂∶助流剂∶矫味剂∶芳香剂∶着色剂∶溶解度促进剂为1∶0.1～28∶0.01～10∶0.01～5∶0.01～5∶0.01～5∶0～15∶0～1∶0～1∶0～8。

合适的粘合剂优选为肠溶性粘合剂或非肠溶性粘合剂；

其中所述的肠溶性粘合剂为专利文献CN1726024A、CN100473378C、CN101480384A所述的那些，优选为肠溶性聚合物，更优选为羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；

其中所述的非肠溶性粘合剂选自：合成聚合物如聚乙烯基内酰胺类、改性天然聚合物、天然或主要是天然的聚合物或非聚合粘合剂如多元醇；更优选为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚维酮K30、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、麦芽糖糊精、糖粉、糖浆、淀粉浆、明胶、甘露聚糖、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇、乳糖醇或木糖醇。

合适的填充剂可以选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、粉状纤维素、预交化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藻醇、糊精、糖粉、淀粉、糖类、糖混合物、聚乙二醇、碳酸氢钠、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙钙或它们的组合。

合适的崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、交联羧甲淀粉钠、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠、L-羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、干淀粉、羟丙基淀粉、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80或它们的组合。

合适的润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸钙、滑石或它们的组合。

合适的助流剂可以选自微粉硅胶、滑石粉、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉或它们的组合。

合适的润湿剂或溶剂可以选自水、乙醇、聚乙二醇或乙醇水溶液；优选为水或乙醇水溶液；乙醇水溶液优选为30％～90％的乙醇水溶液。

合适的矫味剂选自蔗糖、糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、糖精钠、阿斯巴甜、乳糖或它们的组合。

合适的芳香剂选自水质香精、乳化香精、水油两用香精、全色香精或它们的组合，其中水质香精选自草莓香精、苹果香精、香蕉香精、菠萝香精、桔子香精、水蜜桃香精、柠檬香精、香橙香精、哈密瓜香精、草莓粉末香精、菠萝粉末香精或它们的组合。

合适的着色剂选自胭脂红、柠檬黄、日落黄、苋菜红、赤藓红、新红、靛蓝、亮蓝、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红或它们的组合。

合适的溶解度促进剂或溶出度促进剂可以选自交联聚维酮、聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80或它们的组合。

合适的表面活性剂可以选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、泊洛沙姆、司盘(Span)、卵磷脂、十二烷基磺酸钠或它们的组合。

本发明所述的药物组合物，可以用制药工业上的常规方法制备；可以采用湿法制粒、干法制粒、流化床制粒、喷雾干燥制粒、湿法混合制粒、球晶造粒或固体分散体制粒；可以采用粉末直接压片法压片；也可以采用双层压片、三层压片或多层压片；其中所述的分散片可以任选地进行薄膜包衣或糖包衣；可以是胃溶包衣，也可以是肠溶包衣。

本发明还提供了一种制备普伐他汀钠非诺贝特脂质体的方法，其特征在于，所述的制备方法包括：

(1)将普伐他汀钠1份、非诺贝特1～16份和磷脂1～32份以及胆固醇2～32份溶于5～30份的有机溶剂中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去有机溶剂制得磷脂膜，干燥；

(2)加入pH值为7.0～9.0的缓冲液，浸泡1～2小时，高速搅拌，5～20分钟后，向其中缓慢滴加用同样缓冲液溶解的、浓度为0.5～1.0mg/ml的聚维酮K₃₀溶液，并补足缓冲液至原体积；

(3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得普伐他汀钠非诺贝特脂质体。

上述普伐他汀钠非诺贝特脂质体在制备过程所加入的缓冲液，选自磷酸盐缓冲液、构椽酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或多种，优选为磷酸盐缓冲液；所述的缓冲液pH值为7.0～9.0，优选为pH值7.8～8.0。

上述制备方法中，有机溶剂选自无水乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种；优选为无水乙醇、异丙醇或叔丁醇；最优选为无水乙醇。所用的有机溶剂的量为普伐他汀钠的5～30倍，优选为20～25倍，最优选为25倍。

上述聚维酮K₃₀溶液的浓度，优选为0.5～1.0mg/ml，更优选为0.75mg/ml。

本发明还提供了一种制备普伐他汀钠非诺贝特脂质体的方法，其特征在于，所述的制备方法包括：

(1)将普伐他汀钠1份、非诺贝特4份、氢化大豆卵磷脂2.5份、氢化蛋黄卵磷脂2.5份以及胆固醇5份溶于25份的无水乙醇中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去无水乙醇制得磷脂膜，干燥；

(2)加入pH值为7.8的磷酸盐缓冲液，浸泡1.5小时，高速搅拌，10～20分钟后，向其中缓慢滴加用同样缓冲液溶解的、浓度为0.75mg/ml的聚维酮K₃₀溶液，并补足缓冲液至原体积；

(3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得普伐他汀钠非诺贝特脂质体。

本发明还提供了一种制备所述的药物组合物的方法，其特征在于，所述的制备方法包括：

(A)将普伐他汀钠非诺贝特脂质体粉碎，过筛，备用；

(B)将药学上可接受的各种载体过筛粉碎，备用；

(C)将已过筛的药学上可接受的各种载体在混合器中混合均匀；

(D)将已过筛的普伐他汀钠非诺贝特脂质体和已混合均匀的药学上可接受的各种载体在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀；

(E)将黏合剂用水或乙醇水溶液制成2～15％的黏合溶液，做黏合用；

(F)将已混合均匀的各种原辅料，加入黏合溶液中制软材，过筛制粒，烘干，整粒，制得普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒，备用；

(G)测定普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒中的主药含量，计算片重或粒重；

(H)使用压片机或分装机将普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒制成药学上可接受的各种药物剂型。

本发明还提供了一种制备所述的胶囊剂的方法，其特征在于，所述的制备方法包括：

(A)将普伐他汀钠非诺贝特脂质体粉碎，过80目筛；

(B)将微晶纤维素、内加羧甲淀粉钠、外加羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于80℃干燥2～3小时，过80目筛粉碎；

(C)将已过筛的微晶纤维素、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在混合器中混合均匀；

(D)将已过筛的普伐他汀钠非诺贝特脂质体与已混合均匀的微晶纤维素、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀；

(E)将聚维酮K30用纯化水制成10％的聚维酮K30溶液，做黏合剂用；

(F)将已混合均匀的各种原辅料，加入聚维酮K30溶液中制软材，过18目筛制粒，60℃烘干，过16目筛整粒，备用；

(G)将外加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和上述颗粒在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀，制得普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒，备用；崩解剂或润滑剂可以外加，再混合均匀；

(H)测定普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒中的两主药含量，计算粒重；

(I)使用胶囊分装机将普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒分装成胶囊剂，即可。

本发明所述的药物组合物在制备用于治疗患者血脂异常的药物中的应用，优选用于治疗患有特点为高甘油三酯及低HDL-胆固醇水平脂代谢紊乱的高冠心病(CHD)风险的成年患者，且患者的LDL-C的水平能通过单独给予40mg普伐他汀钠所控制。

术语“患者”指动物，优选哺乳动物，最优选人，且包括男性和女性。

术语“血脂异常”通常指血浆中胆固醇和(或)甘油甘酯(TG)升高，俗称高脂血症。实际上高脂血症也泛指包括低高密度脂蛋白血症在内的各种血脂异常。

将本发明的包含上述普伐他汀钠非诺贝特脂质体的口服固体制剂进行溶出度试验，溶出度均达到80％以上，说明本发明的包含上述普伐他汀钠非诺贝特脂质体的药物组合物不仅满足中国药典要求，而且具有比普通的普伐他汀钠非诺贝特药物组合物溶出更迅速，药效发挥更快的优点。同时由于对本发明所述的普伐他汀钠和非诺贝特采用脂质体的形式，以及对制备工艺的研究控制，实现了药物的靶向传递，能够使药物快速、准确地到达胃肠道粘膜细胞，从而发挥疗效，提高了生物利用度，给临床用药带来了方便，同时提高普伐他汀钠的稳定性，获得了意想不到的治疗效果。

同现有技术相比，本发明提供的包含上述普伐他汀钠非诺贝特脂质体的药物组合物，具有以下预料不到的技术效果：

(1)本发明的普伐他汀钠非诺贝特脂质体，不包含泊洛沙姆等乳化剂，因而主药含量较高，其包封率仍超过80％；

(2)本发明的含有上述普伐他汀钠非诺贝特脂质体的药物组合物，不仅溶出度、生物利用度和药物稳定性远远高于现有技术产品，而且给临床用药带来了极大方便；

(3)本发明的含有普伐他汀钠非诺贝特脂质体的药物组合物避免了释药过程中的峰谷现象，具有缓释长久的作用，可以更充分的发挥药效作用，而且毒副作用小；

(4)由于非诺贝特不溶于水，本发明所述的普伐他汀钠非诺贝特脂质体内部加有溶解度促进剂比如聚维酮K₃₀，外部亦加有溶解度促进剂比如聚维酮K₃₀或交联聚维酮，因而生物利用度进一步得到提高；

(5)采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普遍适用的、低成本的工业化制备方法。

将本发明提供的包含上述普伐他汀钠非诺贝特脂质体的药物组合物进行稳定性试验考察：在高温为60℃、高湿度(相对湿度90％±5％)、光照4500LX条件下分别放置10天，各项检测指标均无明显变化；在温度为40℃、相对湿度75％±5％条件下进行加速试验6个月，各项检测指标均没有明显变化。

将本发明提供的包含上述普伐他汀钠非诺贝特脂质体的药物组合物，进行急性毒性试验和异常毒性试验检查，结果均符合规定，安全性得到证明。

具体实施方式

下面结合实施例详细说明本发明。

实施例1：普伐他汀钠非诺贝特脂质体的制备

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)	剂量3(mg)	剂量4(mg)
					普伐他汀钠	40.00	40.00	40.00	40.00
非诺贝特	40.00	80.00	160.00	320.00
					氢化大豆卵磷脂	100.00	100.00	100.00	100.00
氢化蛋黄卵磷脂	100.00	100.00	100.00	100.00
					胆固醇	200.00	200.00	200.00	200.00
总计	480.00	520.00	600.00	760.00

制备方法：

(1)将普伐他汀钠1份、非诺贝特1-8份、氢化大豆卵磷脂2.5份、氢化蛋黄卵磷脂2.5份以及胆固醇5份溶于25份无水乙醇中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去无水乙醇制得磷脂膜，真空干燥；

(2)加入pH值为7.8的磷酸盐缓冲液，浸泡1小时，高速搅拌，10分钟后，向其中缓慢滴加用同样磷酸盐缓冲液溶解的、浓度为0.75mg/ml的聚维酮K₃₀溶液，并补足缓冲液至原体积；

(3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥，即得普伐他汀钠非诺贝特脂质体。

实施例2：普伐他汀钠非诺贝特脂质体的制备

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)	剂量3(mg)	剂量4(mg)
					普伐他汀钠	40.00	40.00	40.00	40.00
非诺贝特	40.00	80.00	160.00	320.00
					氢化大豆卵磷脂	140.00	140.00	140.00	140.00
氢化蛋黄卵磷脂	140.00	140.00	140.00	140.00
					胆固醇	280.00	280.00	280.00	280.00
总计	640.00	680.00	760.00	920.00

制备方法：

(1)将普伐他汀钠1份、非诺贝特1-8份、氢化大豆卵磷脂3.5份、氢化蛋黄卵磷脂3.5份、以及胆固醇7份溶于30份无水乙醇中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去无水乙醇制得磷脂膜，真空干燥；

(2)加入pH值为8.0的磷酸盐缓冲液，浸泡2小时，高速搅拌，20分钟后，向其中缓慢滴加用同样磷酸盐缓冲液溶解的、浓度为1.0mg/ml的聚维酮K₃₀溶液，并补足缓冲液至原体积；

(3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥，即得普伐他汀钠非诺贝特脂质体。

实施例3：普伐他汀钠非诺贝特脂质体的制备

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)	剂量3(mg)	剂量4(mg)
					普伐他汀钠	10.00	20.00	40.00	80.00

非诺贝特	160.00	160.00	160.00	160.00
					氢化大豆卵磷脂	80.00	80.00	80.00	80.00
氢化蛋黄卵磷脂	80.00	80.00	80.00	80.00
					胆固醇	160.00	160.00	160.00	160.00
总计	480.00	520.00	600.00	760.00

制备方法：

(1)将普伐他汀钠1份、非诺贝特2～16份、氢化大豆卵磷脂1～8份、氢化蛋黄卵磷脂1～8份以及胆固醇2～16份溶于20份无水乙醇中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去无水乙醇制得磷脂膜，真空干燥；

(2)加入pH值为7.6的磷酸盐缓冲液，浸泡1.5小时，高速搅拌，10分钟后，向其中缓慢滴加用同样磷酸盐缓冲液溶解的、浓度为0.50mg/ml的聚维酮K30溶液，并补足缓冲液至原体积；

(3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥，即得普伐他汀钠非诺贝特脂质体。

实施例4：普伐他汀钠非诺贝特脂质体的制备

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)	剂量3(mg)	剂量4(mg)
					普伐他汀钠	10.00	20.00	40.00	80.00
非诺贝特	40.00	80.00	160.00	320.00
					氢化大豆卵磷脂	80.00	80.00	80.00	80.00
氢化蛋黄卵磷脂	80.00	80.00	80.00	80.00
					胆固醇	160.00	160.00	160.00	160.00
总计	370.00	420.00	520.00	720.00

制备方法：

(1)将普伐他汀钠1份、非诺贝特4份、氢化大豆卵磷脂1～8份、氢化蛋黄卵磷脂1～8份以及胆固醇2～16份溶于30份无水乙醇中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去无水乙醇制得磷脂膜，真空干燥；

(2)加入pH值为7.4的磷酸盐缓冲液，浸泡1.5小时，高速搅拌，15分钟后，向其中缓慢滴加用同样磷酸盐缓冲液溶解的、浓度为0.50mg/ml的聚维酮K₃₀溶液，并补足缓冲液至原体积；

(3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥，即得普伐他汀钠非诺贝特脂质体。

实施例5：包含普伐他汀钠非诺贝特脂质体的片剂

制备方法：

(A)将普伐他汀钠非诺贝特脂质体粉碎，过80目筛，备用；

(B)将微晶纤维素、内加羧甲淀粉钠、外加羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于80℃干燥2-3小时，过80目筛粉碎；

(C)将已过筛的微晶纤维素、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在混合器中混合均匀；

(D)将普伐他汀钠非诺贝特脂质体与已混合均匀的微晶纤维素、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀；

(E)将聚维酮K30用纯化水制成10％的聚维酮K30溶液，做黏合剂用；

(F)将已混合均匀的各种原辅料，加入聚维酮K30溶液中制软材，过24目筛制粒，60℃烘干，过18目筛整粒，备用；

(G)将外加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和上述颗粒在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀，制得普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒，备用；

(H)测定普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒中的两主药含量，计算片重；

(I)使用压片机将普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒压制成10000片。

实施例6：包含普伐他汀钠非诺贝特脂质体的胶囊剂

制备方法：

(A)将普伐他汀钠非诺贝特脂质体粉碎，过80目筛，备用；

(B)将微晶纤维素、内加羧甲淀粉钠、外加羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于80℃干燥2-3小时，过80目筛粉碎；

(C)将已过筛的微晶纤维素、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在混合器中混合均匀；

(D)将普伐他汀钠非诺贝特脂质体与已混合均匀的微晶纤维素、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀；

(E)将聚维酮K30用纯化水制成10％的聚维酮K30溶液，做黏合剂用；

(F)将已混合均匀的各种原辅料，加入聚维酮K30溶液中制软材，过24目筛制粒，60℃烘干，过18目筛整粒，备用；

(G)将外加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和上述颗粒在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀，制得普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒，备用；

(H)测定普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒中的两主药含量，计算片重；

(I)使用胶囊分装机将普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒分装成胶囊剂，制成10000粒，即可。

实施例7：包含普伐他汀钠非诺贝特脂质体的分散片

制备方法：

(A)将普伐他汀钠非诺贝特脂质体粉碎，过80目筛，备用；

(B)将微晶纤维素、三氯蔗糖、内加羧甲淀粉钠、外加羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于80℃干燥2-3小时，过80目筛粉碎；

(C)将已过筛的微晶纤维素、三氯蔗糖、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在混合器中混合均匀；

(D)将普伐他汀钠非诺贝特脂质体与已混合均匀的微晶纤维素、三氯蔗糖、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀；

(E)将聚维酮K30用纯化水制成10％的聚维酮K30溶液，做黏合剂用；

(F)将已混合均匀的各种原辅料，加入聚维酮K30溶液中制软材，过24目筛制粒，60℃烘干，过16目筛整粒，备用；

(G)将外加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和上述颗粒在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀，制得普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒，备用；

(H)测定普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒中的两主药含量，计算片重；

(I)使用压片机将普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒压制成10000片，即可。

实施例8：包含普伐他汀钠非诺贝特脂质体的颗粒剂

制备方法：

(A)将普伐他汀钠非诺贝特脂质体粉碎，过80目筛，备用；

(B)将甘露醇、三氯蔗糖分别于60℃～80℃干燥3小时，过80目筛粉碎，然后混合均匀；

(C)将普伐他汀钠非诺贝特脂质体和已混合均匀的甘露醇、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀；

(D)取处方量的聚维酮K30溶于适量的30％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的30％乙醇溶液，作为粘合剂；

(E)将已混合均匀的各种原辅料和处方量的草莓粉末香精，加入10％聚维酮K30的30％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，60℃烘干，16目整粒，制得普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒；

(F)将普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒使用颗粒分装机分装成颗粒剂，制成10000袋，即可。

实施例9：包含普伐他汀钠非诺贝特脂质体的干混悬剂

制备方法：

(A)将普伐他汀钠非诺贝特脂质体粉碎，过80目筛，备用；

(B)将甘露醇、三氯蔗糖分别于60℃～80℃干燥2～3小时，过80目筛粉碎，然后混合均匀；

(C)将普伐他汀钠非诺贝特脂质体和已混合均匀的甘露醇、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀；

(D)取处方量的聚维酮K30溶于适量的30％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的30％乙醇溶液，作为粘合剂；

(E)将已混合均匀的各种原辅料和处方量的草莓粉末香精，加入10％聚维酮K30的30％乙醇溶液中制软材，过24目筛制粒，60℃烘干，18目整粒，制得普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒；

(F)将普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒使用颗粒分装机分装成干混悬剂，制成10000袋，即可。

实施例10：包封率的测定

取实施例1～4制备的普伐他汀钠非诺贝特脂质体，高效液相色谱法检测阿托伐他汀的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。

取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀15小时，装入层析柱内(200mm×10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，取实施例1～5制得的阿托伐他汀质体，加水使溶解，制成每1ml中约含有阿托伐他汀10mg的溶液，分别取溶液1.0ml，加入层析柱顶部，用上述磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速1.2ml/分，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇∶苯甲醇＝8∶1)50ml，混匀，高效液相色谱法检测普伐他汀钠和非诺贝特的含量M1。

包封率％＝M1/M×100％。

分别考察0、3、6、12个月，结果如下表：

试验结果表明，本发明的普伐他汀钠非诺贝特脂质体的包封率均非常高。

实施例11：稳定性考察

取本发明实施例5～9制备的口服固体制剂在温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，进行加速试验，分别于0、1、2、3、6月末取样一次，按重点考察项目进行测定，结果见下表：

*附注：100.5/92.3表示普伐他汀钠100.5和非诺贝特92.3，下同。

试验结果表明，本发明实施例5～9制备的样品两种主药的有关物质约为0.6％/0.5％，溶出度约为100％/92％，含量约为100％/100％，各项检测结果均无明显的变化。说明由本发明制备的包含普伐他汀钠非诺贝特脂质体的口服固体制剂在提高稳定性方面有其优越性。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种包含普伐他汀钠非诺贝特脂质体的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是由普伐他汀钠非诺贝特脂质体和至少一种药学上可接受的载体组成，其中所述的普伐他汀钠非诺贝特脂质体是由普伐他汀钠、非诺贝特、磷脂以及胆固醇组成。

2.如权利要求1所述的普伐他汀钠非诺贝特脂质体，其特征在于，其中所述的磷脂选自氢化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇中的一种或多种。

3.如权利要求1至2任一项所述的普伐他汀钠非诺贝特脂质体，其特征在于，所述的普伐他汀钠非诺贝特脂质体按重量份数计由普伐他汀钠1份、非诺贝特1～16份、氢化大豆卵磷脂1～16份、氢化蛋黄卵磷脂1～16份和胆固醇2～32份组成。

4.如权利要求1至3任一项所述的普伐他汀钠非诺贝特脂质体，其特征在于，所述的普伐他汀钠非诺贝特脂质体按重量份数计由普伐他汀钠1份、非诺贝特4份、氢化大豆卵磷脂2.5份、氢化蛋黄卵磷脂2.5份和胆固醇5份组成。

5.如权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的载体选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、溶解度促进剂或表面活性剂中的一种或多种。

6.一种制备权利要求1至5任一项所述的普伐他汀钠非诺贝特脂质体的方法，其特征在于，所述的制备方法包括：

(1)将普伐他汀钠1份、非诺贝特1～16份和磷脂1～32份以及胆固醇2～32份溶于5～30份的有机溶剂中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去有机溶剂制得磷脂膜，干燥；

(2)加入pH值为7.0～9.0的缓冲液，浸泡1～2小时，高速搅拌，5～20分钟后，向其中缓慢滴加用同样缓冲液溶解的、浓度为0.5～1.0mg/ml的聚维酮K₃₀溶液，并补足缓冲液至原体积；

(3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得普伐他汀钠非诺贝特脂质体。

7.一种制备权利要求1至5任一项所述的普伐他汀钠非诺贝特脂质体的方法，其特征在于，所述的制备方法包括：

(1)将普伐他汀钠1份、非诺贝特4份、氢化大豆卵磷脂2.5份、氢化蛋黄卵磷脂2.5份以及胆固醇5份溶于25份的无水乙醇中，混合均匀，记录体积，过滤，蒸发除去无水乙醇制得磷脂膜，干燥；

(2)加入pH值为7.8的磷酸盐缓冲液，浸泡1.5小时，高速搅拌，10～20分钟后，向其中缓慢滴加用同样缓冲液溶解的、浓度为0.75mg/ml的聚维酮K₃₀溶液，并补足缓冲液至原体积；

(3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得普伐他汀钠非诺贝特脂质体。

8.一种制备如权利要求1至7任一项所述的药物组合物的方法，其特征在于，所述的制备方法包括：

(A)将普伐他汀钠非诺贝特脂质体粉碎，过筛，备用；

(B)将药学上可接受的各种载体过筛粉碎，备用；

(C)将已过筛的药学上可接受的各种载体在混合器中混合均匀；

(D)将已过筛的普伐他汀钠非诺贝特脂质体和已混合均匀的药学上可接受的各种载体在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀；

(E)将黏合剂用水或乙醇水溶液制成2～15％的黏合溶液，做黏合用；

(F)将已混合均匀的各种原辅料，加入黏合溶液中制软材，过筛制粒，烘干，整粒，制得普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒，备用；崩解剂或润滑剂可以外加，再混合均匀；

(G)测定普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒中的主药含量，计算片重或粒重；

(H)使用压片机或分装机将普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒制成药学上可接受的各种药物剂型。

9.如权利要求1至8任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、分散片、滴丸剂、颗粒剂或干混悬剂。

10.一种制备如权利要求1至9所述的胶囊剂的方法，其特征在于，所述的制备方法包括：

(A)将普伐他汀钠非诺贝特脂质体粉碎，过80目筛；

(B)将微晶纤维素、内加羧甲淀粉钠、外加羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于80℃干燥2～3小时，过80目筛粉碎；

(C)将已过筛的微晶纤维素、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在混合器中混合均匀；

(D)将已过筛的普伐他汀钠非诺贝特脂质体与已混合均匀的微晶纤维素、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀；

(E)将聚维酮K30用纯化水制成10％的聚维酮K30溶液，做黏合剂用；

(F)将已混合均匀的各种原辅料，加入聚维酮K30溶液中制软材，过18～24目筛制粒，60℃烘干，过16～18目筛整粒，备用；

(G)将外加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和上述颗粒在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀，制得普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒，备用；

(H)测定普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒中的两主药含量，计算粒重；

(I)使用胶囊分装机将普伐他汀钠非诺贝特脂质体颗粒分装成胶囊剂，即可。