CN102133188B - 一种西洛他唑脂质体固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种西洛他唑脂质体固体制剂，先将西洛他唑、二月桂酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188制成脂质体，再和其他固体制剂常用的辅料混合，制得西洛他唑脂质体固体制剂；其中制备脂质体的主要组分的重量分数比为：西洛他唑1份，二月桂酰磷脂酰甘油2-10份和0.5-6份泊洛沙姆188。通过脂质体技术大大提高了西洛他唑的溶解性和稳定性，提高了生物利用度，而且药效起效快，制备过程简单，收率高。本发明提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。

Description

一种西洛他唑脂质体固体制剂

技术领域

本发明涉及一种西洛他唑的新制剂，具体涉及一种西洛他唑脂质体固体制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

西洛他唑是典型的细胞内cAMP PDE(环AMP磷酸二酯酶)抑制剂，并且已经公知其通过抑制PDE活性抑制血小板凝结并且扩张动脉，在血液凝固的抑制、中枢血液循环的促进、抗炎和抗溃疡作用、降低血压、哮喘和脑梗塞的预防和治疗、以及脑循环的改善中起重要的作用。

西洛他唑为白色晶体或粉末，微溶于甲醇和乙醇中，不溶于水，其化学名称为：6-[4-(1-环己-1H-四唑-5-基)-丁氧]-3，4二氢-2(1H)喹诺啉酮，分子式：C20H27N502，分子量：369.47，结构式为：

西洛他唑是一种磷酸二酯酸抑制剂，由日本大冢株式会社研发，1988年以Pletaal为商品名在日本首次上市，主要用于改善由慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、发冷及间歇性跛行等缺血性症状。

西洛他唑是喹啉类衍生物，通过抑制细胞的磷酸二酯酶来治疗稳定性间歇性跛行。西洛他唑和它的代谢产物是Camp-PDEIII抑制剂，抑制磷酸二酯酶活性和阻碍cAMP降解(和转化)导致cAMP在血小板和血管内上升，抑制了血小板聚集和使血管扩张，防止血栓形成和血管阻塞，从而有效的达到治疗目的。经过实践的检验，该药确实在缓解和改善患者间歇性跛行的症状和减轻患者的痛苦方面有显著的疗效。

西洛他唑具有差的水溶解度(1μg/ml或更小)，以及已经证明口服给药西洛他唑主要在上胃肠道(GI)吸收并且其吸收在其移向下胃肠道时减少。因为西洛他唑的常规控释剂型对在所需吸收部位的吸收时间具有限制，因此，现行的西洛他唑制剂为速释片剂的形式。然而，当口服给药时这种西洛他唑速释剂型可以导致血液中药物浓度的突然的升高，导致副作用如头痛，并且由于为了将其药理学活性维持在恒定水平，所述速释剂型应该以50至100mg的量每天两次给药，因此其剂量是不方便的。

因此，一直有很多尝试以研制没有上述问题的西洛他唑的固体制剂。

目前，西洛他唑的上市销售制剂主要有片剂和胶囊，由于在水中的溶解度较低，导致其口服制剂的生物利用度低。专利文献CN101612137A公开了一种西洛他唑胶囊及其制备方法，组份包括：西洛他唑、填充剂为乳糖和微晶纤维素、粘合剂为羟丙甲纤维素、崩解剂为羟丙纤维素、助流剂为微粉硅胶和润滑剂为硬脂酸镁。该专利并没有从一定程度上改善西洛他唑的溶解性，导致溶出度低，生物利用度低。专利文献CN1241566C公开了一种西洛他唑固体分散体及其片剂制备方法，西洛他唑固体分散体包括活性成分西洛他唑和载体材料，载体材料选自交联聚维酮、聚维酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、环糊精及其衍生物、乳糖、微晶纤维素中之一种或其中几种的混合物。采用研磨法制备西洛他唑固体分散体，然后采用直接压片法、湿法制粒压片法、干法制粒压片法制备西洛他唑片剂。该专利采用固体分散体技术，提高了西洛他唑的溶解性，但制备过程较为复杂，收率低。专利文献CN101006990A公开了一种西洛他唑缓释制剂，以西洛他唑为原料，按照一定的比例，加入缓释骨架材料，与药物原料制成固体分散剂，从而达到缓释的而目的。该专利通过加入缓释骨架材料，提高了西洛他唑的溶解性，也到了缓释的目的，但是缓释片的缺点就是药物起效慢。

发明内容

本发明的目的在于提供一种西洛他唑脂质体固体制剂，先将西洛他唑制成脂质体，再和其他固体制剂常用的辅料混合，制得脂质体固体制剂。通过脂质体技术大大提高了西洛他唑的溶解性和稳定性，提高了生物利用度，而且药效起效快，制备过程简单，收率高。

制备脂质体常用的膜材料为磷脂和附加剂，其中磷脂通常可选用天然磷脂和合成磷脂，所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。附加剂选自胆固醇、十八胺、磷脂酸等。

本发明人经过长期认真地研究，经过大量的筛选实验，发现采用一般的磷脂和胆固醇为膜材料制备的脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人最终筛选到二月桂酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188这两种材料的组合，出乎意料地发现上述两种赋形剂的组合制备的西洛他唑的脂质体，不仅解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题，还获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。虽然不想受到理论限制，本发明的效果可能是的共同和/或协同作用的结果。

本发明解决的技术方案包括：

本发明的目的之一是提供一种西洛他唑脂质体固体制剂，先将西洛他唑、二月桂酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188制成脂质体，再和其他固体制剂常用的辅料混合，制得西洛他唑脂质体固体制剂。其中制备脂质体的主要成分的重量分数比为：西洛他唑1份，二月桂酰磷脂酰甘油2-10份和0.5-6份泊洛沙姆188。

作为本发明一优选实施方案，其中制备脂质体的主要成分的重量分数比为：西洛他唑1份，二月桂酰磷脂酰甘油3-8份，0.8-5份泊洛沙姆188。

本发明所述的脂质体固体制剂包括片剂和胶囊剂。

本发明所述的脂质体固体制剂规格可以为50mg和100mg。

本发明所述的脂质体固体制剂，其中其他固体制剂常用的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂，其用量可根据各自在固体制剂中的常规用量进行选择。

本发明的目的之一是提供一种西洛他唑脂质体固体制剂，先将西洛他唑、二月桂酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188制成脂质体，再和其他固体制剂常用的辅料混合，制得西洛他唑脂质体固体制剂。

其中，其他固体制剂常用的辅料优选包括填充剂1-2.5份、崩解剂0.1-1份、粘合剂0.05-0.3份、助流剂0.1-0.6份。

作为优选，填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或几种，优选为乳糖和微晶纤维素。

作为优选，崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙纤维素中的一种，优选为交联聚维酮。

作为优选，粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠中的一种，优选为聚维酮K30。

助流剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、微粉硅胶、PEG6000中的一种，优选为滑石粉和硬脂酸镁。

本发明还提供了一种西洛他唑脂质体固体制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将西洛他唑、二月桂酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188溶于适量的体积比为1∶1的甲醇和丙酮的混合溶剂中，得类脂溶液；

(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于45-55℃恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂，形成均匀的类脂膜；

(3)配制pH值5.2的缓冲液，加入梨形瓶中轻摇，使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解，即得脂质体混悬液；

(4)将上述混悬液倒入高速搅拌机中搅拌均匀后，用0.45μm的微孔滤膜过滤，然后喷雾干燥，得到西洛他唑脂质体粉末；

(5)将上述制备的西洛他唑脂质体粉末和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥，整粒；

(6)干颗粒加入助流剂，混合均匀；

(7)压片或分装，制得西洛他唑脂质体固体制剂。

上述所述的制备方法，其中pH值为5.2的缓冲液选自磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液中的一种，优选为醋酸-醋酸钠缓冲液。

上述所述的制备方法，其中步骤(5)中过60-100目筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过20-30目筛制湿颗粒，50-60℃干燥，18目筛整粒。

本发明提供的西洛他唑脂质体固体制剂及其制备方法，优点表现在以下几个方面：

(1)通过脂质体技术提高了西洛他唑的溶解性，从而提高了药物制剂的溶出度，进一步提高了生物利用度；

(2)通过脂质体技术提高了西洛他唑的稳定性，从而提高了药物制剂的稳定性，保证了药品质量；

(3)本发明脂质体技术制备过程简单，收率高；

(4)提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。

具体实施方式

实施例1西洛他唑脂质体片的制备

处方(1000片)

制备工艺

(1)将50g西洛他唑、150g二月桂酰磷脂酰甘油和40g泊洛沙姆188溶于1500ml体积比为1∶1的甲醇和丙酮的混合溶剂中，得类脂溶液；

(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于55℃恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂，形成均匀的类脂膜；

(3)配制pH值5.2的醋酸-醋酸钠缓冲液500ml，加入梨形瓶中轻摇，使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解，即得脂质体混悬液；

(4)将上述混悬液倒入高速搅拌机中搅拌均匀后，用0.45μm的微孔滤膜过滤，然后喷雾干燥，得到西洛他唑脂质体粉末；

(5)将上述制备的西洛他唑脂质体粉末和70g微晶纤维素、50g乳糖、20g交联聚维酮混合，过60目筛混合均匀，加入5％聚维酮K30的80％乙醇溶液制备软材，过20目筛制粒，50℃干燥，18目整粒；

(6)干颗粒加入12g滑石粉和4g硬脂酸镁，混合均匀；

(7)压片，制得西洛他唑脂质体片剂。

实施例2西洛他唑脂质体片的制备

处方(1000片)

制备工艺

(1)将100g西洛他唑、800g二月桂酰磷脂酰甘油和500g泊洛沙姆188溶于10000ml体积比为1∶1的甲醇和丙酮的混合溶剂中，得类脂溶液；

(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于45℃恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂，形成均匀的类脂膜；

(3)配制pH值5.2的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液5000ml，加入梨形瓶中轻摇，使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解，即得脂质体混悬液；

(4)将上述混悬液倒入高速搅拌机中搅拌均匀后，用0.45μm的微孔滤膜过滤，然后喷雾干燥，得到西洛他唑脂质体粉末；

(5)将上述制备的西洛他唑脂质体粉末和140g预胶化淀粉、86g乳糖、100g低取代羟丙纤维素混合，过100目筛混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素20％乙醇溶液制备软材，过30目筛制粒，60℃干燥，18目整粒；

(6)干颗粒加36g微粉硅胶和18g硬脂酸镁，混合均匀；

(7)压片，制得西洛他唑脂质体片剂。

实施例3西洛他唑脂质体胶囊的制备

处方(1000粒)

西洛他唑              50g

二月桂酰磷脂酰甘油    250g

泊洛沙姆188           150g

微晶纤维素            50g

滑石粉                15g

制备工艺

(1)将50g西洛他唑、250g二月桂酰磷脂酰甘油和150g泊洛沙姆188溶于5000ml体积比为1∶1的甲醇和丙酮的混合溶剂中，得类脂溶液；

(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于50℃恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂，形成均匀的类脂膜；

(3)配制pH值5.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液2000ml，加入梨形瓶中轻摇，使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解，即得脂质体混悬液；

(4)将上述混悬液倒入高速搅拌机中搅拌均匀后，用0.45μm的微孔滤膜过滤，然后喷雾干燥，得到西洛他唑脂质体粉末；

(5)将上述制备的西洛他唑脂质体粉末和50g微晶纤维素、15g滑石粉混合，过80目筛混合均匀；

(6)填充胶囊，制得西洛他唑脂质体胶囊剂。

实施例4

对比例1-4的西洛他唑脂质体的制备

以上组分根据实施例1中西洛他唑脂质体的制备工艺(1)-(4)步完成。

实施例5固体制剂对比例5-8的制备

以对比例1-4为西洛他唑脂质体的为活性成分，根据实施例1的(5)-(7)步完成。

实施例6包封率的测定

取实施例1-3和对比例1-4制备的西洛他唑脂质体，高效液相色谱法检测西洛他唑的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。

取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12小时以上，装入层析柱内(200mm×10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，取实施例1～5制得的阿托伐他汀质体，加水使溶解，制成每1ml中约含有西洛他唑5mg的溶液，分别取溶液1.0ml，加入层析柱顶部，用上述磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速1.1ml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇∶苯甲醇＝8∶1)50ml，混匀，高效液相色谱法检测西洛他唑的含量M 1。

包封率％＝M1/M×100％。

分别考察0、3、6、12个月，结果如下表：

由以上结果可以看出，本发明实施例制备的脂质体，包封率高，而且长时间放置以后几乎没有明显变化，脂质体的稳定性好；而对比例1-4制备的脂质体包封率低，长时间放置包封率下降很多，稳定性不好；充分说明了本发明的优越性。

实施例7生物利用度的测定

采用开放、随机、双交叉、两周期、单剂量口服的单中心试验设计。20名健康受试者随机等分成A、B 2组，每组受试者每次试验分别服用实施例1、实施例2、对比例5、对比例6制备的西洛他唑脂质体片剂。受试者于试验前1d晚餐后，禁食不禁水12h，次日凌晨空腹口服上述西洛他唑脂质体片剂，以200mL温开水送服，并作记录。服药2h后进行统一标准早餐，可自由饮水。试验期间由医护人员进行监护，受试期间避免剧烈运动。受试者服药前及服药后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10、12、16及24h各取上肢静脉血4ml，肝素抗凝，放置30min后离心分取血浆，-20℃保存，测定时室温解冻。采用高效液相法对血浆中的西洛他唑进行测定，数据如下：

有关药动学参数

由以上实验数据可以看出，本发明实施例1-2制备的西洛他唑脂质体片剂和对比例相比，生物利用度大大提高，充分说明了本发明由于赋形剂和活性成分的制成的西洛他唑脂质体，具有协同作用，制备的片剂大大地提高生物利用度，获得了预料不到技术效果。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (7)

1.一种西洛他唑脂质体固体制剂，其特征在于先将西洛他唑、二月桂酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188制成脂质体，再和其他固体制剂常用的辅料混合，制得西洛他唑脂质体固体制剂，其中，制备脂质体的主要成分的重量分数比为：西洛他唑1份，二月桂酰磷脂酰甘油2-10份和0.5-6份泊洛沙姆188；所述其他固体制剂常用的辅料选自填充剂1-2.5份、崩解剂0.1-1份、粘合剂0.0.5-0.3份、助流剂0.1-0.6份；

所述西洛他唑脂质体固体制剂制备方法包括如下步骤：

(1)将西洛他唑、二月桂酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188溶于适量的体积比为1∶1的甲醇和丙酮的混合溶剂中，得类脂溶液；

(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于45-55℃恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂，形成均匀的类脂膜；

(3)配制pH值5.2的醋酸-醋酸钠缓冲液，加入梨形瓶中轻摇，使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解，即得脂质体混悬液；

(4)将上述混悬液倒入高速搅拌机中搅拌均匀后，用0.45μm的微孔滤膜过滤，然后喷雾干燥，得到西洛他唑脂质体粉末；

(5)将上述制备的西洛他唑脂质体粉末和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥，整粒；

(6)干颗粒加入助流剂，混合均匀；

(7)压片或分装，制得西洛他唑脂质体固体制剂。

2.根据权利要求1的西洛他唑脂质体固体制剂，其特征在于，其中制备脂质体的主要组分的重量分数比为：西洛他唑1份，二月桂酰磷脂酰甘油3-8份，0.8-5份泊洛沙姆188。

3.根据权利要求1-2任一项所述的西洛他唑脂质体固体制剂，其特征在于该脂质体固体制剂选自片剂和胶囊剂。

4.根据权利要求3所述的西洛他唑脂质体固体制剂，其特征在于填充剂选自乳糖和微晶纤维素；崩解剂选自交联聚维酮；粘合剂选自聚维酮K30；助流剂选自滑石粉和硬脂酸镁。 

5.一种制备权利要求1所述的西洛他唑脂质体固体制剂的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将西洛他唑、二月桂酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188溶于适量的体积比为1∶1的甲醇和丙酮的混合溶剂中，得类脂溶液；

(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于45-55℃恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂，形成均匀的类脂膜；

(3)配制pH值5.2的醋酸-醋酸钠缓冲液，加入梨形瓶中轻摇，使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解，即得脂质体混悬液；

(4)将上述混悬液倒入高速搅拌机中搅拌均匀后，用0.45μm的微孔滤膜过滤，然后喷雾干燥，得到西洛他唑脂质体粉末；

(5)将上述制备的西洛他唑脂质体粉末和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥，整粒；

(6)干颗粒加入助流剂，混合均匀；

(7)压片或分装，制得西洛他唑脂质体固体制剂。

6.根据权利要求5的制备方法，其特征在于，其中步骤(5)中过60-100目筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过20-30目筛制湿颗粒，50-60℃干燥，18目筛整粒。

7.根据上述权利要求1所述的西洛他唑脂质体固体制剂在制备抑制血液凝固、促进中枢血液循环、抗炎和抗溃疡、降低血压、预防或治疗脑梗塞、以及改善脑循环的药物中的用途。