CN101829071B - 一种阿利克仑脂质体片剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种阿利克仑脂质体片剂，其特征在于由阿利克仑、大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188和药学上可接受的其他赋形剂组成，各组分重量份数为：阿利克仑1份，大豆磷脂酰肌醇0.3-5份，胆固醇0.1-3份，泊洛沙姆188 0.1-3.5份，其他赋形剂0.5-6份。本发明制备的阿利克仑脂质体包封率高、副作用小、极大提高了其稳定性和在水中的溶解性，有利于药物制剂的溶出。

Description

一种阿利克仑脂质体片剂

技术领域

本发明涉及一种脂质体片剂，具体涉及一种阿利克仑脂质体片剂及其制备方法，进一步涉及其在治疗高血压中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

根据世界卫生组织(WHO)报告的西方国家大规模人群调查结果显示，成人高血压患病率为8％-18％，全世界高血压患病率约10％。近年来调查表明，我国高血压患者有1.8亿，每年新增高血压患者350万。高血压是我国最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一。它不仅患病率高，且常引起心、脑、肾并发症，是脑卒中。冠心病的主要危险因素之一。目前抗高血压药物种类繁多，按作用机制分为利尿剂、肾上腺素受体阻滞药、钙通道阻滞药、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗药等。

阿利克仑是瑞士诺华公司研发的一种新型抗高血压药，2007年先后在美国和欧盟批准上市，是一种口服有效的作用于肾素血管紧张素固酮系统(RAS)的非肽类肾素抑制剂，是高血压治疗领域推出的首个具有新型药理作用机制的药物。

阿利克仑，化学名为(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺，分子式C₃₀H₅₄ClN₃O₆，分子量588.22，结构式为：

阿利克仑在制剂中以富马酸盐的形式存在，口服吸收生物利用度约2.5％，t_1/2＝20-45h，口服1-3h血药浓度达峰，用药7-8d后达稳态血药浓度。阿利克仑吸收剂量的1/4以原型经尿液排泄。临床研究：服药后患者血液肾素活性降低约50％-80％，且无剂量依赖性。临床单独使用2周后，85％-90％的患者血压明显下降。动态血压监控显示，在给药间隔期血压仍能够得到很好的控制，平均日间血压与平均夜间活动血压的比值为0.6-0.9。阿利克仑可以产生持续降压效果，停药数周后血压才逐渐恢复到基线水平。阿利克仑与其他抗高血压药物联合给药，降压效果均优于分别单独给药。

自20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用以来，随着科学技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体成为当前研究的热门技术领域。已经证明，脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，更为重要的是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，由此减少了药物剂量。

脂质体作为一种常规的缓释保护剂型，常见的是注射液，鲜有压片工艺，本发明人通过研究发现将阿利克仑先制成脂质体后再压片具有预料不到的技术效果，提高了其在水中的溶解性，有利于药物制剂的溶出。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿利克仑脂质体片剂，先通过活性成分阿利克仑和特定的组合大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188制备成脂质体，再和可药用的其他辅料混合制成片剂，极大提高了其在水中的溶解性，有利于药物制剂的溶出。

制备脂质体常用的膜材料为磷脂和胆固醇，其中磷脂通常可选用天然磷脂和合成磷脂，所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。

本发明人经过长期认真地研究，经过大量的筛选实验，发现采用一般的磷脂和胆固醇为膜材料制备的脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人最终筛选到大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188这三种材料的组合，出乎意料地发现大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188三种材料的组合，解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题，获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。虽然不想受到理论限制，本发明的效果可能是大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188三种材料的共同和/或协同作用的结果。

本发明提供的阿利克仑脂质体片剂，由阿利克仑、大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188和适于制备固体制剂的药学上接受的其他赋形剂组成，各组分重量份数为：

阿利克仑               1份

大豆磷脂酰肌醇         0.3-5份

胆固醇                 0.1-3份

泊洛沙姆188            0.1-3.5份

其他赋形剂               0.5-6份。

本发明优选的实施方案中，所述的阿利克仑脂质体片剂各组分重量份数为：

阿利克仑                 1份

大豆磷脂酰肌醇           0.8-3.6份

胆固醇                   0.4-1.8份

泊洛沙姆188              0.3-2.1份

其他赋形剂               1.2-4.4份。

本发明优选的实施方案中，其中阿利克仑片剂的规格为50-500mg，优选为150-300mg。

本发明的优选实施方案中，其中所述的药学上接受的其他赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合，其用量根据各赋形剂在固体制剂中的一般用量进行选择。

进一步地，作为优选，稀释剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、糊精、葡萄糖、蔗糖、磷酸氢钙中的一种或多种的组合，优选为甘露醇和乳糖。

进一步地，作为优选，崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和预胶化淀粉中的一种或多种的组合，优选为交联聚维酮。

进一步地，作为优选，粘合剂可以选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种的组合，优选为聚维酮K30。

进一步地，作为优选，助流剂或润滑剂可以选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸锌、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或多种的组合，优选为硬脂酸镁。

本发明还提供了一种制备阿利克仑脂质体片剂的方法，包括制备脂质体和制备片剂两个步骤：

(1)制备脂质体：将阿利克仑和大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188混合制备成脂质体固体；

(2)制备片剂：将脂质体固体和稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂混合制备阿利克仑脂质体片剂。

作为本发明一优选实施方案，其制备脂质体的过程包括如下步骤：

(1)将大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将阿利克仑分散于水中，然后加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌30-60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

作为本发明一优选实施方案，其制备片剂的过程包括如下步骤：

(1)将阿利克仑脂质体固体和稀释剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

(2)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均匀，过筛整粒；

(3)压片；

(4)包胃溶薄膜衣，增重2-4％，制得阿利克仑脂质体片剂。

进一步地，作为优选，本发明制备阿利克仑脂质体片剂的方法，包括如下步骤：

(1)将大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将阿利克仑分散于水中，然后加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌30-60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

(4)将阿利克仑脂质体固体和稀释剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均匀，过筛整粒；

(6)压片；

(7)包胃溶薄膜衣，增重2-4％，制得阿利克仑脂质体片剂。

进一步地，作为优选，其中缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选为pH值为6.0的醋酸-醋酸钠缓冲溶液。

进一步地，作为优选，其中有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选体积比为3∶1的二氯甲烷和苯甲醇的混合溶剂。

本发明还提供了一种阿利克仑脂质体片剂在治疗高血压中的应用。通过临床病例疗效观察对比，充分显示了本发明的阿利克仑脂质体片剂在治疗高血压中相比其他治疗药物的显著优越性。同时本发明制得的阿利克仑脂质体极大提高了其在水中的溶解性，更加有利于药物制剂的溶出。

本发明提供的阿利克仑脂质体片剂优点如下：

(1)稳定性高：活性成分阿利克仑被包裹于脂质体内，长期放置后各项检测指标均没有明显变化，极大提高了稳定性；

(2)包封率高：本发明的脂质体制剂的包封率通常为85％-90％，最高可达到94％，显著地高于按照常规方法制备的其他脂质体制剂，长期放置不会发生渗漏现象，保证了产品质量；

(3)副作用小：脂质体载体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；

(4)制备简单：本发明选用混合有机溶剂，与使用单一有机溶剂相比，溶解性能更好，溶解更快，并且更容易减压蒸发除去。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。

实施例1阿利克仑脂质体片的制备

处方(1000片)：

            阿利克仑              150g

            大豆磷脂酰肌醇        120g

            胆固醇                60g

            泊洛沙姆188           45g

            乳糖                  78g

            甘露醇                56g

            交联聚维酮            30g

            聚维酮K30             10g

            硬脂酸镁              6g

制备工艺

(1)将120g大豆磷脂酰肌醇、60g胆固醇、45g泊洛沙姆188溶于1000ml体积比为3∶1的二氯甲烷和苯甲醇的混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入pH为6.0的醋酸-醋酸钠缓冲溶液500ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将150g阿利克仑分散于800ml水中，然后加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

(4)将阿利克仑脂质体固体和78g乳糖、56g甘露醇、30g交联聚维酮混合，过60目筛混合均匀，加入5％聚维酮K30的60％乙醇溶液制备软材，过20目筛制粒，60℃干燥；

(5)将干颗粒和6g硬脂酸镁混合均匀，过20目筛整粒；

(6)压片；

(7)包胃溶薄膜衣，增重2.7％，制得阿利克仑脂质体片剂。

实施例2阿利克仑脂质体片的制备

处方(1000片)：

            阿利克仑            150g

            大豆磷脂酰肌醇      540g

            胆固醇              270g

            泊洛沙姆188         315g

            微晶纤维素          268g

            淀粉                210g

            羧甲淀粉钠          100g

            羟丙甲纤维素        12g

            硬脂酸镁            20g

            滑石粉              50g

制备工艺

(1)将540g大豆磷脂酰肌醇、270g胆固醇、315g泊洛沙姆188溶于5000ml体积比为3∶1的二氯甲烷和苯甲醇的混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入pH为6.0的醋酸-醋酸钠缓冲溶液2000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将150g阿利克仑分散于800ml水中，然后加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌30分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

(4)将阿利克仑脂质体固体和268g微晶纤维素、210g淀粉、100g羧甲淀粉钠混合，过60目筛混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素10％乙醇溶液600ml制备软材，过20目筛制粒，60℃干燥；

(5)将干颗粒和20g硬脂酸镁、50g滑石粉混合均匀，过20目筛整粒；

(6)压片；

(7)包胃溶薄膜衣，增重2.3％，制得阿利克仑脂质体片剂。

实施例3阿利克仑脂质体片的制备

处方(1000片)：

            阿利克仑              300g

            大豆磷脂酰肌醇        240g

            胆固醇                120g

            泊洛沙姆188           90g

            微晶纤维素            150g

            乳糖                  104g

            交联羧甲基纤维素钠    60g

            黄原胶                6g

            硬脂酸镁              12g

            微粉硅胶              28g

制备工艺

(1)将240g大豆磷脂酰肌醇、120g胆固醇、90g泊洛沙姆188溶于2000ml体积比为3∶1的二氯甲烷和苯甲醇的混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入pH为6.0的醋酸-醋酸钠缓冲溶液1000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将300g阿利克仑分散于2000ml水中，然后加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌40分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

(4)将阿利克仑脂质体固体和150g微晶纤维素、104g乳糖、60g交联羧甲基纤维素钠混合，过60目筛混合均匀，加入2％黄原胶30％乙醇溶液300ml制备软材，过20目筛制粒，60℃干燥；

(5)将干颗粒和12g硬脂酸镁、28g微粉硅胶混合均匀，过20目筛整粒；

(6)压片；

(7)包胃溶薄膜衣，增重3.1％，制得阿利克仑脂质体片剂。

实施例4阿利克仑脂质体片的制备

处方(1000片)：

            阿利克仑             300g

            大豆磷脂酰肌醇       1080g

        胆固醇               540g

        泊洛沙姆188          630g

        乳糖                 680g

        甘露醇               360g

        交联聚维酮           180g

        聚维酮K30            60g

        硬脂酸镁             40g

制备工艺同实施例3。

实施例5对比例试验

分别选用本发明优选组分之外的成分以及本发明组分优选含量配比之外的组合进行对比例试验，制备工艺同实施例1。各对比例组分如下表1。

表1对比例试验

按以上处方组分制备阿利克仑脂质体片剂，制备方法同实施例1。

试验例1稳定性和溶出度考察

将以上各实施例1-4制备的样品在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，采用HPLC法检测有关物质和含量，由公式Q_渗％＝(W_包-W_贮)/W_包×100％计算渗漏率，结果见表2。

表2加速试验结果

由以上结果发现，对比例1-5制备的样品溶出度低，渗漏率较大，加速6月后含量明显下降，有关物质明显升高，渗漏率明显增大，脂质体渗漏严重；本发明实施例1-4制备的样品溶出度高，渗漏率小，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化，渗漏率也没有明显增大。充分说明了本发明特定的组合大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188制备的脂质体在提高稳定性和溶出度方面的优越性，具有意想不到的效果，是理论上无法预期的。

本发明的上述描述旨在用作说明，而不是限制。对本领域技术人来说，可以进行本文所述实施方案中的多种变化或修改。在没有脱离本发明的范围或精神内可以得到这些变化。本申请所引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。

Claims (4)

1.一种含阿利克仑脂质体的片剂，其特征在于由阿利克仑、大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188和药学上可接受的其他赋形剂制成，各组分重量份数为：

药学上可接受的其他赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合；包括制备脂质体和制备片剂两个步骤：

(1)制备脂质体：将阿利克仑和大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188混合制备成脂质体固体；

(2)制备片剂：将脂质体固体和稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂混合制备阿利克仑脂质体片剂。

2.根据权利要求1所述的含阿利克仑脂质体的片剂，其特征在于各组分重量份数为：

3.一种制备权利要求1所述的含阿利克仑脂质体的片剂的方法，其特征在于包括制备脂质体和制备片剂两个步骤；

制备脂质体的过程包括如下步骤：

(1)将大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将阿利克仑分散于水中，然后加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌30-60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

制备片剂的过程包括如下步骤：

(1)将阿利克仑脂质体固体和稀释剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

(2)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均匀，过筛整粒；

(3)压片；

(4)包胃溶薄膜衣，增重2-4％，制得阿利克仑脂质体片剂；

其中，缓冲溶液选自pH值为6.0的醋酸-醋酸钠缓冲液；有机溶剂选自体积比为3∶1的二氯甲烷和苯甲醇的混合溶剂。

4.一种权利要求1所述的含阿利克仑脂质体的片剂在制备治疗抗高血压药物中的应用。