CN101816640B - 普拉格雷脂质体固体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种普拉格雷脂质体固体制剂，其特征在于主要由普拉格雷、蛋黄磷脂酰甘油、胆固醇、甘氨胆酸钠和药学上可接受的赋形剂制成，各组分重量份数为：普拉格雷1份、蛋黄磷脂酰甘油2-18份、胆固醇0.6-9份、甘氨胆酸钠1.2-12份和药学上可接受的其他赋形剂4-80份。本发明制备的普拉格雷脂质体包封率高、副作用小、极大提高了其稳定性和在水中的溶解性，有利于药物制剂的溶出。
Description
技术领域
本发明涉及一种脂质体固体制剂，具体涉及一种普拉格雷脂质体片剂及其制备方法，进一步涉及其在治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合症中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
心血管疾病成逐年上升趋势，是目前导致人类残疾与死亡的严重疾病之一。二磷酸腺苷受体抑制剂的出现是抗血小板治疗的一个重要里程碑，它可降低高危患者发生心血管事件风险，防治经皮冠脉介入治疗者突发远端血管阻塞，显著降低心肌梗死、脑卒中、肺或静脉血栓的发生率和死亡率。
继噻氯匹胺和氯吡格雷之后，由日本Sankyo公司和美国Eli Lilly公司联合开发的新一代血小板二磷酸腺苷受体阻断剂普拉格雷，能更快速、有效地抑制血小板聚集，是一种噻吩并吡啶类药物，将其和经皮冠脉介入术结合，很可能成为治疗急性冠状动脉综合症的最佳疗法。
普拉格雷，化学名为2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，分子式C20H20FNO3S，分子量373.44，结构式为：
普拉格雷目前已获得美国FDA的优先审批权，并与2009年2月23日获欧盟批准上市。美国专利US5288726公开了普拉格雷和其在治疗与血栓有关的心血管疾病的用途；中国专利ZL98109220.9公开了普拉格雷用于治疗与血栓有关的心血管疾病的口服制剂组合物；中国专利ZL200780021085.x公开了高纯度普拉格雷或其酸加成盐制备方法。
普拉格雷作为一种强效的腺苷二磷酸受体拮抗剂，在水中溶解度较小，在药物辅料的影响和阻抑下，不利于药物制剂的制备和在药物制剂中不易于溶出。
自20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用以来，随着科学技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体成为当前研究的热门技术领域。已经证明，脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，更为重要的是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，由此减少了药物剂量。
脂质体作为一种常规的缓释保护剂型，常见的是注射液，鲜有压片工艺，本发明人通过研究发现将普拉格雷先制成脂质体后再压片具有预料不到的技术效果，提高了其在水中的溶解性，有利于药物制剂的溶出。
发明内容
本发明的目的在于提供一种普拉格雷脂质体片剂，先通过活性成分普拉格雷和特定的组合蛋黄磷脂酰甘油、胆固醇、甘氨胆酸钠制备成脂质体，再和可药用的其他辅料混合制成片剂，极大提高了其在水中的溶解性，有利于药物制剂的溶出。
制备脂质体常用的膜材料为磷脂和胆固醇，其中磷脂通常可选用天然磷脂和合成磷脂，所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。
本发明人经过长期认真地研究，经过大量的筛选实验，发现采用一般的磷脂和胆固醇为膜材料制备的脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人最终筛选到蛋黄磷脂酰甘油、胆固醇和甘氨胆酸钠这三种材料的组合，出乎意料地发现蛋黄磷脂酰甘油、胆固醇和甘氨胆酸钠三种材料的组合，解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题，获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。虽然不想受到理论限制，本发明的效果可能是蛋黄磷脂酰甘油、胆固醇和甘氨胆酸钠三种材料的共同和/或协同作用的结果。
本发明提供的普拉格雷脂质体片剂，由普拉格雷、蛋黄磷脂酰甘油、胆固醇、甘氨胆酸钠和适于制备固体制剂的药学上接受的其他赋形剂组成，各组分重量份数为：
普拉格雷 1份
蛋黄磷脂酰甘油 2-18份
胆固醇 0.6-9份
甘氨胆酸钠 1.2-12份
其他赋形剂 4-80份。
本发明优选的实施方案中，所述的普拉格雷脂质体片剂各组分重量份数为：
普拉格雷 1份
蛋黄磷脂酰甘油 4-12份
胆固醇 1.1-5份
甘氨胆酸钠 1.5-8份
其他赋形剂 15-40份。
本发明优选的实施方案中，其中普拉格雷片剂的规格为1-50mg，优选为5-10mg。
本发明的优选实施方案中，其中所述的药学上接受的其他赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合，其用量根据各赋形剂在固体制剂中的一般用量进行选择。
进一步地，作为优选，稀释剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、糊精、葡萄糖、蔗糖、磷酸氢钙中的一种或多种的组合，优选为乳糖和微晶纤维素。
进一步地，作为优选，崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和预胶化淀粉中的一种或多种的组合，优选为羧甲淀粉钠。
进一步地，作为优选，粘合剂可以选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种的组合，优选为聚维酮K30。
进一步地，作为优选，助流剂或润滑剂可以选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸锌、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或多种的组合，优选为滑石粉和硬脂酸镁。
本发明还提供了一种制备普拉格雷脂质体片剂的方法，包括制备脂质体和制备片剂两个步骤：
(1)制备脂质体：将普拉格雷和蛋黄磷脂酰甘油、胆固醇、甘氨胆酸钠混合制备成脂质体固体；
(2)制备片剂：将脂质体固体和稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂混合制备普拉格雷脂质体片剂。
作为本发明一优选实施方案，其制备脂质体的过程包括如下步骤：
(1)将蛋黄磷脂酰甘油、胆固醇、甘氨胆酸钠溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将普拉格雷分散于水中，然后加入空白脂质体混悬液中，保温50℃搅拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。
作为本发明一优选实施方案，其制备片剂的过程包括如下步骤：
(1)将普拉格雷脂质体固体和稀释剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；
(2)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均匀，过筛整粒；
(3)压片；
(4)包胃溶薄膜衣，增重1-3％，制得普拉格雷脂质体片剂。
进一步地，作为优选，本发明制备普拉格雷脂质体片剂的方法，包括如下步骤：
(1)将蛋黄磷脂酰甘油、胆固醇、甘氨胆酸钠溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将普拉格雷溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温50℃搅拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；
(4)将普拉格雷脂质体固体和稀释剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；
(5)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均匀，过筛整粒；
(6)压片；
(7)包胃溶薄膜衣，增重1-3％，制得普拉格雷脂质体片剂。
进一步地，作为优选，其中缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种或几种，优选为pH值为5.2的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液。
进一步地，作为优选，其中有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选体积比为5∶2的异丙醇和丙酮的混合溶剂。
本发明还提供了一种普拉格雷脂质体片剂在治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合症中的应用。通过临床病例疗效观察对比，充分显示了本发明的普拉格雷脂质体片剂在治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合症中相比其他治疗药物的显著优越性。同时本发明制得的普拉格雷脂质体极大提高了其在水中的溶解性，更加有利于药物制剂的溶出。
本发明提供的普拉格雷脂质体片剂优点如下：
(1)稳定性高：活性成分普拉格雷被包裹于脂质体内，长期放置后各项检测指标均没有明显变化，极大提高了稳定性；
(2)包封率高：本发明的脂质体制剂的包封率通常为83％-90％，最高可达到95％，显著地高于按照常规方法制备的其他脂质体制剂，长期放置不会发生渗漏现象，保证了产品质量；
(3)副作用小：脂质体载体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；
(4)制备简单：本发明选用混合有机溶剂，与使用单一有机溶剂相比，溶解性能更好，溶解更快，并且更容易减压蒸发除去。
具体实施方式
实施例1普拉格雷脂质体片的制备
处方：
普拉格雷 5g
蛋黄磷脂酰甘油 20g
胆固醇 5.5g
甘氨胆酸钠 7.5g
微晶纤维素 35g
乳糖 25g
羧甲淀粉钠 10g
聚维酮K30 2g
滑石粉 2g
硬脂酸镁 1g
制备工艺
(1)将20g蛋黄磷脂酰甘油、5.5g胆固醇、7.5g甘氨胆酸钠溶于500ml体积比为5∶2的异丙醇和丙酮的混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；
(2)加入pH值为5.2的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液300ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将5g普拉格雷分散于100ml水中，然后加入空白脂质体混悬液中，保温50℃搅拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；
(4)将普拉格雷脂质体固体和35g微晶纤维素、25g乳糖、10g羧甲淀粉钠混合，过60目筛混合均匀，加入5％聚维酮K30乙醇溶液40ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；
(5)将干颗粒和2g滑石粉、1g硬脂酸镁混合均匀，过18目筛整粒；
(6)压片；
(7)包胃溶薄膜衣，增重1.8％，制得普拉格雷脂质体片剂。
实施例2普拉格雷脂质体片的制备
处方：
普拉格雷 10g
蛋黄磷脂酰甘油 120g
胆固醇 50g
甘氨胆酸钠 80g
微晶纤维素 240g
乳糖 100g
羧甲淀粉钠 30g
聚维酮K30 10g
滑石粉 13g
硬脂酸镁 7g
制备工艺
(1)将120g蛋黄磷脂酰甘油、50g胆固醇、80g甘氨胆酸钠溶于1500ml体积比为5∶2的异丙醇和丙酮的混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；
(2)加入pH值为5.2的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液600ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将10g普拉格雷分散于100ml水中，然后加入空白脂质体混悬液中，保温50℃搅拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；
(4)将普拉格雷脂质体固体和240g微晶纤维素、100g乳糖、30g羧甲淀粉钠混合，过60目筛混合均匀，加入5％聚维酮K30乙醇溶液200ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；
(5)将干颗粒和13g滑石粉、7g硬脂酸镁混合均匀，过18目筛整粒；
(6)压片；
(7)包胃溶薄膜衣，增重2.4％，制得普拉格雷脂质体片剂。
实施例3普拉格雷脂质体片的制备
处方：
普拉格雷 5g
蛋黄磷脂酰甘油 40g
胆固醇 150g
甘氨胆酸钠 25g
淀粉 64g
乳糖 50g
交联聚维酮 20g
羟丙甲纤维素 2g
微粉硅胶 10g
硬脂酸镁 4g
制备工艺
(1)将40g蛋黄磷脂酰甘油、150g胆固醇、25g甘氨胆酸钠溶于500ml体积比为5∶2的异丙醇和丙酮的混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；
(2)加入pH值为5.2的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液300ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将5g普拉格雷分散于100ml水中，然后加入空白脂质体混悬液中，保温50℃搅拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；
(4)将普拉格雷脂质体固体和64g淀粉、50g乳糖、20g交联聚维酮混合，过60目筛混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素20％乙醇溶液100ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；
(5)将干颗粒和10g微粉硅胶、4g硬脂酸镁混合均匀，过18目筛整粒；
(6)压片；
(7)包胃溶薄膜衣，增重2.1％，制得普拉格雷脂质体片剂。
实施例4普拉格雷脂质体片的制备
处方：
普拉格雷 10g
蛋黄磷脂酰甘油 120g
胆固醇 11g
甘氨胆酸钠 80g
微晶纤维素 72g
糊精 40g
低取代羟丙纤维素 18g
羧甲基纤维素钠 2g
微粉硅胶 8g
滑石粉 10g
制备工艺同实施例3。
实施例5对比例试验
分别选用本发明优选组分之外的成分以及本发明组分优选含量配比之外的组合进行对比例试验，制备工艺同实施例1。各对比例组分如下表1。
表1对比例试验
按以上处方组分制备普拉格雷脂质体片剂，制备方法同实施例1。
试验例1稳定性和溶出度考察
将以上各实施例1-4制备的样品在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，采用HPLC法检测有关物质和含量，由公式Q渗％＝(W包-W贮)/W包×100％计算渗漏率，结果见表2。
表2加速试验结果
由以上结果发现，对比例1-5制备的样品溶出度低，渗漏率较大，加速6月后含量明显下降，有关物质明显升高，渗漏率明显增大，脂质体渗漏严重；本发明实施例1-4制备的样品溶出度高，渗漏率小，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化，渗漏率也没有明显增大。充分说明了本发明特定的组合蛋黄磷脂酰甘油、胆固醇、甘氨胆酸钠制备的脂质体在提高稳定性和溶出度方面的优越性，具有意想不到的效果，是理论上无法预期的。
本发明的上述描述旨在用作说明，而不是限制。对本领域技术人来说，可以进行本文所述实施方案中的多种变化或修改。在没有脱离本发明的范围或精神内可以得到这些变化。本申请所引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。
Claims (3)
1.一种普拉格雷脂质体片剂，其特征在于主要由普拉格雷、蛋黄磷脂酰甘油、胆固醇、甘氨胆酸钠和药学上可接受的其他赋形剂制成，各组分重量份数为：
其中，药学上可接受的其他赋形剂为稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂；
制备方法包括(一)制备脂质体和(二)制备片剂两个步骤：
(一)制备脂质体：
(1)将蛋黄磷脂酰甘油、胆固醇、甘氨胆酸钠溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将普拉格雷分散于水中，然后加入空白脂质体混悬液中，保温50℃搅拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体；
其中，缓冲溶液选自pH值为5.2的磷酸-磷酸氢二钠缓冲液；
有机溶剂选自体积比为5∶2的异丙醇和丙酮的混合溶剂；
(二)制备片剂：
(1)将普拉格雷脂质体固体和稀释剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；
(2)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均匀，过筛整粒；
(3)压片；
(4)包胃溶薄膜衣，增重1-3％，制得普拉格雷脂质体片剂。
2.根据权利要求1所述的普拉格雷脂质体片剂，其特征在于各组分重量份数为：
3.一种权利要求1所述的普拉格雷脂质体片剂在制备治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合症的药物中的应用。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HAINAN LINGKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: HAINAN MEIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20130723 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 570125 HAIKOU, HAINAN PROVINCE TO: 570216 HAIKOU, HAINAN PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130723 Address after: 570216 Hainan Province, Haikou city Jinpan Industrial Development Zone Industrial Village No. 3-6 building Patentee after: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 570125 No. C03, Haikou Free Trade Zone, Hainan Patentee before: Hainan Meida Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120111 Termination date: 20160416 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |