CN101912372A - 一种尼伐地平脂质体片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种尼伐地平脂质体片剂,其特征在于由尼伐地平、氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80和药学上可接受的其他赋形剂组成,各组分重量份数为:尼伐地平1份,氢化大豆卵磷脂1.2-10份,胆固醇0.3-6份,吐温80 0.2-5份,其他赋形剂30-60份。本发明制备的尼伐地平脂质体包封率高、副作用小,极大提高了其稳定性和在水中的溶解性,有利于药物制剂的溶出。
Description
技术领域
本发明涉及一种脂质体片剂,具体涉及一种尼伐地平脂质体片剂及其制备方法,进一步涉及其在治疗脑血管疾病、缺血性心脏病和高血压药物中的应用,属于医药技术领域。
背景技术
尼伐地平,化学名称为:3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-氰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯,分子式为C19H19N3O6,分子量为385.38,结构式为:
尼伐地平为二氢吡啶类钙拮抗剂,其与Ca2+通道特异部位的结合力比硝苯地平强10倍,作用持续时间亦较之长2-3倍。血管扩张作用选择性强,对心脏的作用较小,故降低血压作用明显。此外,尚有抗心绞痛及抗动脉粥样硬化作用。口服可吸收,血药浓度峰时间为2小时,t1/2约10小时。可用于防治心绞痛、高血压、脑血管痉挛及缺血性心脏病。
尼伐地平于1989年首次在日本上市,是由藤泽药品工业株式会社开发的,目前国内外关于尼伐地平的报道很少。
自20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用以来,随着科学技术的不断进展,脂质体制备工艺逐步完善,脂质体作用机制进一步阐明,脂质体成为当前研究的热门技术领域。已经证明,脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性,更为重要的是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用,由此减少了药物剂量。
脂质体作为一种常规的缓释保护剂型,常见的是注射液,鲜有压片工艺,本发明人通过研究发现将尼伐地平先制成脂质体后再压片具有预料不到的技术效果,提高了其在水中的溶解性,有利于药物制剂的溶出。
发明内容
本发明的目的在于提供一种尼伐地平脂质体片剂,先通过活性成分尼伐地平和特定的组合氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80制备成脂质体,再和可药用的其他辅料混合制成片剂,极大提高了其在水中的溶解性,有利于药物制剂的溶出。
制备脂质体常用的膜材料为磷脂和胆固醇,其中磷脂通常可选用天然磷脂和合成磷脂,所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种;所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。
本发明人经过长期认真地研究,经过大量的筛选实验,发现采用一般的磷脂和胆固醇为膜材料制备的脂质体在高温40℃、相对湿度75%±5%加速试验下,稳定性和包封率不佳。本发明人最终筛选到氢化大豆卵磷脂、胆固醇和吐温80这三种材料的组合,出乎意料地发现氢化大豆卵磷脂、胆固醇和吐温80三种材料的组合,解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题,获得了意想不到的制剂效果,从而提供了质量优良的脂质体。虽然不想受到理论限制,本发明的效果可能是氢化大豆卵磷脂、胆固醇和吐温80三种材料的共同和/或协同作用的结果。
本发明提供的尼伐地平脂质体片剂,由尼伐地平、氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80和药学上可接受的其他赋形剂组成,各组分重量份数为:
尼伐地平 1份
氢化大豆卵磷脂 1.2-10份
胆固醇 0.3-6份
吐温80 0.2-5份
其他赋形剂 30-60份。
本发明优选的实施方案中,所述的尼伐地平脂质体片剂各组分重量份数为:
尼伐地平 1份
氢化大豆卵磷脂 2.5-6.6份
胆固醇 0.8-4份
吐温80 0.5-3.3份
其他赋形剂 35-50份。
本发明优选的实施方案中,其中所述的药学上可接受的其他赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合,其用量根据各赋形剂在固体制剂中的一般用量进行选择。
进一步地,作为优选,稀释剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、糊精、葡萄糖、蔗糖、磷酸氢钙中的一种或多种的组合,优选为淀粉和糊精。
进一步地,作为优选,崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和预胶化淀粉中的一种或多种的组合,优选为低取代羟丙纤维素。
进一步地,作为优选,粘合剂可以选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种的组合,优选为羟丙甲纤维素。
进一步地,作为优选,助流剂或润滑剂可以选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸锌、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或多种的组合,优选为微粉硅胶和滑石粉。
本发明还提供了一种制备尼伐地平脂质体片剂的方法,包括制备脂质体和制备片剂两个步骤:
(1)制备脂质体:将尼伐地平和氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80混合制备成脂质体固体;
(2)制备片剂:将脂质体固体和稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂混合制备尼伐地平脂质体片剂。
作为本发明一优选实施方案,其制备脂质体的过程包括如下步骤:
(1)将氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80溶于水中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去水,制得磷脂膜;
(2)加入缓冲溶液,振摇,搅拌使磷脂膜完全水化,高速匀质乳化,微孔滤膜过滤,制得空白脂质体混悬液;
(3)将尼伐地平溶于溶剂中,然后加入空白脂质体混悬液中,保温50℃搅拌30-60分钟,喷雾干燥,制得脂质体固体。
作为本发明一优选实施方案,其制备片剂的过程包括如下步骤:
(1)将尼伐地平脂质体固体和稀释剂、崩解剂混合,过筛混合均匀,加入粘合剂溶液制备软材,过筛制粒,干燥;
(2)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均匀,过筛整粒;
(3)压片;
(4)包胃溶薄膜衣,增重2-4%,制得尼伐地平脂质体片剂。
进一步地,作为优选,本发明制备尼伐地平脂质体片剂的方法,包括如下步骤:
(1)将氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80溶于水中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去水,制得磷脂膜;
(2)加入缓冲溶液,振摇,搅拌使磷脂膜完全水化,高速匀质乳化,微孔滤膜过滤,制得空白脂质体混悬液;
(3)将尼伐地平溶于溶剂中,然后加入空白脂质体混悬液中,保温50℃搅拌30-60分钟,喷雾干燥,制得脂质体固体;
(4)将尼伐地平脂质体固体和稀释剂、崩解剂混合,过筛混合均匀,加入粘合剂溶液制备软材,过筛制粒,干燥;
(5)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均匀,过筛整粒;
(6)压片;
(7)包胃溶薄膜衣,增重2-4%,制得尼伐地平脂质体片剂。
进一步地,作为优选,其中缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种,优选pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液。
进一步地,作为优选,其中溶剂选自乙腈、丙酮、三氯甲烷、甲醇、二氯甲烷、正丁醇、异丙醇中的一种,优选为丙酮。
本发明还提供了一种尼伐地平脂质体片剂在治疗脑血管疾病、缺血性心脏病和高血压药物中的应用。通过临床病例疗效观察对比,充分显示了本发明的尼伐地平脂质体片剂在治疗脑血管疾病、缺血性心脏病和高血压中相比其他治疗药物的显著优越性。同时本发明制得的尼伐地平脂质体极大提高了其在水中的溶解性,更加有利于药物制剂的溶出。
本发明提供的尼伐地平脂质体片剂优点如下:
(1)稳定性高:活性成分尼伐地平被包裹于脂质体内,长期放置后各项检测指标均没有明显变化,极大提高了稳定性;
(2)包封率高:本发明的脂质体制剂的包封率通常为85%-93%,最高可达到96%,显著地高于按照常规方法制备的其他脂质体制剂,长期放置不会发生渗漏现象,保证了产品质量;
(3)副作用小:脂质体载体体内降解、无毒性和无免疫原性,而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容,但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1尼伐地平脂质体片的制备
处方:
尼伐地平 2g
氢化大豆卵磷脂 5g
胆固醇 1.6g
吐温80 1g
淀粉 48g
糊精 40g
低取代羟丙纤维素 6g
羟丙甲纤维素 1g
滑石粉 3g
微粉硅胶 2g
制备工艺
(1)将5g氢化大豆卵磷脂、1.6g胆固醇、1g吐温80溶于200ml水中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去水,制得磷脂膜;
(2)加入pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液,振摇,搅拌使磷脂膜完全水化,高速匀质乳化,0.45μm微孔滤膜过滤,制得空白脂质体混悬液;
(3)将2g尼伐地平溶于100ml丙酮中,然后加入空白脂质体混悬液中,保温50℃搅拌30分钟,喷雾干燥,制得脂质体固体;
(4)将尼伐地平脂质体固体和48g淀粉、40g糊精、6g低取代羟丙纤维素混合,过60目筛混合均匀,加入2%羟丙甲纤维素50%乙醇溶液50ml制备软材,过30目筛制粒,干燥;
(5)将干颗粒和3g滑石粉、2g微粉硅胶混合均匀,过24目筛整粒;
(6)压片;
(7)包胃溶薄膜衣,增重2.5%,制得尼伐地平脂质体片剂。
实施例2 尼伐地平脂质体片的制备
处方:
尼伐地平 2g
氢化大豆卵磷脂 13.2g
胆固醇 8g
吐温80 6.6g
淀粉 34g
微晶纤维素 25g
羧甲淀粉钠 5g
聚维酮K30 2.5g
滑石粉 3g
硬脂酸镁 1g
制备工艺
(1)将13.2g氢化大豆卵磷脂、8g胆固醇、6.6g吐温80溶于500ml水中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去水,制得磷脂膜;
(2)加入pH值为5.8的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液,振摇,搅拌使磷脂膜完全水化,高速匀质乳化,0.45μm微孔滤膜过滤,制得空白脂质体混悬液;
(3)将2g尼伐地平溶于100ml乙腈中,然后加入空白脂质体混悬液中,保温50℃搅拌60分钟,喷雾干燥,制得脂质体固体;
(4)将尼伐地平脂质体固体和34g淀粉、25g微晶纤维素、5g羧甲淀粉钠混合,过60目筛混合均匀,加入5%聚维酮K30的80%乙醇溶液50ml制备软材,过30目筛制粒,干燥;
(5)将干颗粒和3g滑石粉、1g硬脂酸镁混合均匀,过24目筛整粒;
(6)压片;
(7)包胃溶薄膜衣,增重3.0%,制得尼伐地平脂质体片剂。
实施例3 尼伐地平脂质体片的制备
处方:
尼伐地平 4g
氢化大豆卵磷脂 4.8g
胆固醇 1.2g
吐温80 0.8g
乳糖 55g
微晶纤维素 64g
交联聚维酮 6g
聚维酮K30 3g
硬脂酸镁 2g
制备工艺
(1)将4.8g氢化大豆卵磷脂、1.2g胆固醇、0.8g吐温80溶于300ml水中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去水,制得磷脂膜;
(2)加入pH值为5.8的醋酸-醋酸钠缓冲液,振摇,搅拌使磷脂膜完全水化,高速匀质乳化,0.45μm微孔滤膜过滤,制得空白脂质体混悬液;
(3)将4g尼伐地平溶于200ml三氯甲烷中,然后加入空白脂质体混悬液中,保温50℃搅拌40分钟,喷雾干燥,制得脂质体固体;
(4)将尼伐地平脂质体固体和55g乳糖、64g微晶纤维素、6g交联聚维酮混合,过60目筛混合均匀,加入5%聚维酮K30的80%乙醇溶液60ml制备软材,过30目筛制粒,干燥;
(5)将干颗粒和2g硬脂酸镁混合均匀,过24目筛整粒;
(6)压片;
(7)包胃溶薄膜衣,增重2.2%,制得尼伐地平脂质体片剂。
实施例4 尼伐地平脂质体片的制备
处方:
尼伐地平 4g
氢化大豆卵磷脂 40g
胆固醇 24g
吐温80 20g
淀粉 130g
甘露醇 82g
交联羧甲基纤维素钠 15g
羧甲基纤维素钠 3g
滑石粉 10g
制备工艺
(1)将40g氢化大豆卵磷脂、24g胆固醇、20g吐温80溶于1000ml水中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去水,制得磷脂膜;
(2)加入pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液,振摇,搅拌使磷脂膜完全水化,高速匀质乳化,0.45μm微孔滤膜过滤,制得空白脂质体混悬液;
(3)将4g尼伐地平溶于200ml甲醇中,然后加入空白脂质体混悬液中,保温50℃搅拌30分钟,喷雾干燥,制得脂质体固体;
(4)将尼伐地平脂质体固体和130g淀粉、82g甘露醇、15g交联羧甲基纤维素钠混合,过60目筛混合均匀,加入2%聚维酮K30的50%乙醇溶液150ml制备软材,过30目筛制粒,干燥;
(5)将干颗粒和10g滑石粉混合均匀,过24目筛整粒;
(6)压片;
(7)包胃溶薄膜衣,增重2.8%,制得尼伐地平脂质体片剂。
实施例5 尼伐地平脂质体片的制备
处方:
尼伐地平 2g
氢化大豆卵磷脂 10g
胆固醇 5g
吐温80 4.8g
淀粉 38g
糊精 61g
低取代羟丙纤维素 6g
羟丙甲纤维素 2g
微粉硅胶 3g
制备工艺同实施例4。
实施例6 对比例试验
分别选用本发明优选组分之外的成分以及本发明组分优选含量配比之外的组合进行对比例试验,制备工艺同实施例1。各对比例组分如下表1。
表1 对比例试验
按以上处方组分制备尼伐地平脂质体片剂,制备方法同实施例1。
试验例1稳定性和溶出度考察
将以上各实施例1-5制备的样品在高温40℃、相对湿度75%±5%条件下6个月,进行加速试验考察,采用HPLC法检测有关物质和含量,由公式Q渗%=(W包-W贮)/W包×100%计算渗漏率,结果见表2。
表2 加速试验结果
由以上结果发现,对比例1-5制备的样品溶出度低,渗漏率较大,加速6月后含量明显下降,有关物质明显升高,渗漏率明显增大,脂质体渗漏严重;本发明实施例1-5制备的样品溶出度高,渗漏率小,加速6个月后含量和有关物质均无显著变化,渗漏率也没有明显增大。充分说明了本发明特定的组合氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80制备的脂质体在提高稳定性和溶出度方面的优越性,具有意想不到的效果,是理论上无法预期的。
本发明的上述描述旨在用作说明,而不是限制。对本领域技术人来说,可以进行本文所述实施方案中的多种变化或修改。在没有脱离本发明的范围或精神内可以得到这些变化。本申请所引用的各个参考文献,在此全文引入作为参考。
Claims (9)
1.一种尼伐地平脂质体片剂,其特征在于由尼伐地平、氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80和药学上可接受的其他赋形剂组成,各组分重量份数为:
尼伐地平 1份
氢化大豆卵磷脂 1.2-10份
胆固醇 0.3-6份
吐温80 0.2-5份
其他赋形剂 30-60份。
2.根据权利要求1所述的尼伐地平脂质体片剂,其特征在于各组分重量份数为:
尼伐地平 1份
氢化大豆卵磷脂 2.5-6.6份
胆固醇 0.8-4份
吐温80 0.5-3.3份
其他赋形剂 35-50份。
3.根据权利要求1和2任一项所述的尼伐地平脂质体片剂,其特征在于药学上可接受的其他赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合。
4.一种制备权利要求1-3所述尼伐地平脂质体片剂的方法,其特征在于包括制备脂质体和制备片剂两个步骤:
(1)制备脂质体:将尼伐地平和氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80混合制备成脂质体固体;
(2)制备片剂:将脂质体固体和稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂混合制备尼伐地平脂质体片剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于制备脂质体的过程包括如下步骤:
(1)将氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80溶于水中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去水,制得磷脂膜;
(2)加入缓冲溶液,振摇,搅拌使磷脂膜完全水化,高速匀质乳化,微孔滤膜过滤,制得空白脂质体混悬液;
(3)将尼伐地平溶于溶剂中,然后加入空白脂质体混悬液中,保温50℃搅拌30-60分钟,喷雾干燥,制得脂质体固体。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于制备片剂的过程包括如下步骤:
(1)将尼伐地平脂质体固体和稀释剂、崩解剂混合,过筛混合均匀,加入粘合剂溶液制备软材,过筛制粒,干燥;
(2)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均匀,过筛整粒;
(3)压片;
(4)包胃溶薄膜衣,增重2-4%,制得尼伐地平脂质体片剂。
7.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种,优选pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液。
8.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于溶剂选自乙腈、丙酮、三氯甲烷、甲醇、二氯甲烷、正丁醇、异丙醇中的一种,优选为丙酮。
9.一种权利要求1-3任一所述的尼伐地平脂质体片剂在制备治疗脑血管疾病、缺血性心脏病和高血压药物中的应用。
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《新编简明药物手册》 20090930 焦万田 尼伐地平 人民军医出版社 第327页 9 , 1 * |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101215 |