CN102091044B - 一种头孢呋辛酯脂微球固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种头孢呋辛酯脂微球固体制剂，其由包括以下重量配比的组分的原辅料制成：1份头孢呋辛酯，3-11份阿拉伯胶，0.4-8份去氧胆酸钠，1.5-10份聚山梨酯80。本发明提供的头孢呋辛酯脂微球固体制剂的溶出度得到改善，生物利用度提高，稳定性高，同时增加制剂的质量稳定性适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明作为药物载体可以提高药物治疗指数、提高制剂的产品质量，减少毒副作用，并减少药物剂量等。

Description

一种头孢呋辛酯脂微球固体制剂

技术领域

本发明涉及一种脂微球制剂，具体涉及一种头孢呋辛酯脂微球固体制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢呋辛酯(Cefuroxime axetil，Ceftin)，化学名为(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，1-乙酰氧基乙酯，分子式：C₂₀H₂₂N₄O₁₀S，分子量为510.48，结构式如下：

头孢呋辛酯是半合成第二代头孢菌素类药物，是具有广谱抗菌活性头孢呋辛的前体药物，于1988年由葛兰素-威康公司推出，商品名为西力欣(CEFTIN)，国内仿制药品的商品名为新君灵。头孢呋辛酯对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌显示抗菌活性，具有广谱、杀菌力强、对β-内酰胺酶有内在稳定性，并有良好的人体药代动力学等特点。研究表明头孢呋辛酯的体外灭菌活性与它同若干关键靶向蛋白的结合抑制细胞壁的合成有关。

头孢呋辛酯为白色或微黄色白色粉末，稍有特殊气味，味苦，而且除了易溶于二氧六环，溶于甲醇外，仅微溶于乙醇，难溶于乙醚，极不易溶于水。为此，头孢呋辛酯上市的口服制剂有颗粒剂、片剂、胶囊剂、干混悬剂。由于头孢呋辛酯的溶解性较差，大部分上市制剂均存在溶出度低，生物利用度低的缺陷。因此，提供一种溶解性好，溶出度高的制剂成为当今研究的热点课题。

脂质体研究是当前一个十分活跃的领域，脂质体最早是指天然脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊，现在也可以由人工合成的磷脂化合物来制备。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用。近年来，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明。各种关于脂质体的研制大大丰富了制剂的可选类型，具体列举如下。

WO2005/065658公开了一种头孢呋辛酯颗粒，除了活性成分外，含有脂质体成分的脂肪酸蔗糖酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和崩解剂等。但除了一定程度上掩盖头孢呋辛酯的苦味外，由于大分子糖类酯和共聚物的存在，其溶解性和稳定性并不令人满意，渗漏率高，而且生物利用率不高。

英国葛兰素集团有限公司申请的CN1421206A披露了一种组合物，该组合物包含颗粒状的头孢呋辛酯，这种颗粒用脂质或脂质混合物的完整包衣进行包衣，该包衣不溶于水中，再加入增甜剂和结构改善剂用于掩蔽口服给药时头孢呋辛酯的苦味。该专利技术中头孢呋辛酯包衣所用的主要材料为硬脂酸类水不溶性脂类，体外溶出较慢，制造工艺复杂。

WO2005/094791A1公开了用脂质或脂质混合物涂覆头孢呋辛酯来掩盖苦味的方法，为了降低在受热情况下活性成分分解和形成杂质的风险，要求脂质的熔点足够高，以免口服时在口腔即融化，但又不高到涂覆过程中活性成分本身熔化和/或化学降解，因此采用熔点介于30℃至80℃，优选40℃至70℃的脂质或脂质混合物，例如脂肪酸或其一元醇酯，固化油、脂肪、蜡、胆固醇、磷脂和甘油酯等。但该专利方法制得的头孢呋辛酯脂质体包封率不高，渗漏率高，同时头孢呋辛酯的溶解性并不理想，导致生物利用率不高。

中国专利CN1939305A公开了一种头孢呋辛酯脂质体及其制备方法，由头孢呋辛酯、大豆卵磷脂和胆固醇组成，三者重量比例为1∶2∶2，制得的脂质体提高了头孢呋辛酯的溶解性，但该专利制备方法较为繁琐，而且该脂质体的包封率较低，渗漏率高，稳定性不好。

如果能将头孢呋辛酯制成脂微球，则有望克服现有的头孢呋辛酯制剂存在的一系列问题，改善药物的溶解性、稳定性、渗出率，从而提高药物的溶出度和生物利用度，降低毒副作用，降低不良反应的发生率，改进治疗速度和治疗效果。

不过，制备脂微球的挑战在于选择适当的成分和制法。由于脂微球的性质如溶解性、稳定性、渗出率、包封率、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂微球的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的头孢呋辛酯脂微球是亟待解决的课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够克服上述缺陷的头孢呋辛酯脂微球固体制剂，希望能够提高头孢呋辛酯的溶解性，从而有利于药物制剂的溶出，改善制剂的生物利用度，同时增加制剂的质量稳定性。

本发明人研究发现，采用一般的乳化剂和胆固醇为膜材料制备的脂微球在高温40℃，相对湿度75％加速试验下，稳定性和包封率不佳。经过长期认真的研究以及大量筛选试验，本发明人最终筛选到阿拉伯胶、去氧胆酸钠和聚山梨酯80这三种材料的组合。具体做法是，先将头孢呋辛酯和阿拉伯胶、去氧胆酸钠和聚山梨酯80制成脂微球，再和药学上可接受的其他辅料制成固体制剂。出乎意料的发现阿拉伯胶、去氧胆酸钠和聚山梨酯80三种材料的组合，能够解决脂微球的稳定性差和包封率不佳的问题，获得意想不到的技术效果，从而提供了质量优良的脂微球以及由此获得的固体制剂。

本发明提供的头孢呋辛酯脂微球固体制剂，由特别选定的头孢呋辛酯、阿拉伯胶、去氧胆酸钠和聚山梨酯80以特定的重量配比制成，各组分的重量份数比例为：

头孢呋辛酯        1份

阿拉伯胶          3-11份

去氧胆酸钠        0.4-8份

聚山梨酯80        1.5-10份。

另一方面，本发明提供上述头孢呋辛酯脂微球固体制剂的制备方法，该方法包括：

将阿拉伯胶、去氧胆酸钠和聚山梨酯80加入纯化水中，再加入头孢呋辛酯混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到脂微球。

再一方面，本发明提供头孢呋辛酯脂微球固体制剂，其包括上述头孢呋辛酯脂微球以及5-30份药学上可接受的载体或赋形剂，基于1重量份头孢呋辛酯。

本发明提供的头孢呋辛酯脂微球固体制剂的溶出度得到改善，生物利用度提高，稳定性高，同时增加制剂的质量稳定性适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等。

本发明提供的头孢呋辛酯脂微球制备方法简单，容易操作，包封率高，适合于工业化生产。

具体实施方式

以下结合具体实施方式对本发明进行详细描述。本发明的特点和优点会随着这些描述而变得更为清楚。

一方面，本发明提供头孢呋辛酯脂微球，其由包括以下重量配比的组分的原辅料制成：

头孢呋辛酯        1份

阿拉伯胶          3-11份

去氧胆酸钠        0.4-8份

聚山梨酯80        1.5-10份。

在本发明头孢呋辛酯脂微球的一个优选实施方案中，所述原料包括：

头孢呋辛酯        1份

阿拉伯胶          4-7份

去氧胆酸钠        1.8-5份

聚山梨酯80        2.5-3份。

在更优选的实施方案中，所述原料由上述重量配比的成份构成。

虽然不想受到理论限制，本发明的效果可能是阿拉伯胶、去氧胆酸钠和聚山梨酯80三种材料共同和/或协同作用的结果。

其中，阿拉伯胶(也称为阿拉伯树胶)是一种天然植物胶，为淡黄色的块或白色粉末，分子结构复杂，主要包括树胶醛糖、半乳糖、葡萄糖醛酸等，是分子量为22-30万的高分子电解质，加水则缓慢地溶解成浓厚无味的粘稠剂。阿拉伯胶可在大肠中被部分降解。它可以为人体补充纤维素，与淀粉和麦芽糊精相比，其能量值还不到一半。阿拉伯胶具有高度的可溶解性，平常的胶类在溶水的过程中仅能最多加进约5～8％的胶体而已即达饱和，而阿拉伯胶与水的混合比则可高达60％，在高含量时能有非常高的黏度表现。因其为水性胶，故不会溶解於油与酒精，但若酒精含量低于15％时，则可以溶解。另外，阿拉伯胶具有良好的乳化特性，特别适合于水包油型乳化体系，它还具有良好的成膜特性；做为微胶囊成膜剂用于将香精油或其它液体原料转换成粉末形式，可以延长风味品质并防止氧化。阿拉伯胶能阻碍糖晶体的形成，用于糖果中作抗结晶剂，防止晶体析，也能有效地乳化奶糖中的奶脂，避免溢出。

去氧胆酸钠又名脱氧胆酸钠，为白色结晶性粉末，类似胆汁气味，有强烈苦味，易吸湿，易溶于水，微溶于无水醇，不溶于醚。主要用作细菌培养基的选择性抑制剂，也用作阴离子去垢剂，用于抽提膜受体和其它的膜蛋白，也用于核分离。

聚山梨酯80(Polysorbate 80)又名吐温80，为淡黄色至橙黄色的黏稠液体；微有特臭，在水、乙醇、甲醇或乙酸乙酯中易溶，在矿物油中极微溶解，是液体制剂中常用的表面活性剂的一种，为油/水型乳化剂。可用作稳定剂、扩散剂、抗静电剂、纤维润滑剂等，可由山梨糖醇酐单油酸酯和氧化乙烯反应制得。是常用的药用辅料，起到增溶剂和乳化剂的作用。

由于阿拉伯胶、去氧胆酸钠和聚山梨酯80的协同促进效果，本发明的头孢呋辛酯脂微球具有良好的溶解性、药物溶出性、稳定性和生物利用度，具体如实施例和试验例部分所述。

另一方面，本发明提供上述头孢呋辛酯脂微球固体制剂的制备方法，该方法包括：

将阿拉伯胶、去氧胆酸钠和聚山梨酯80加入纯化水中，再加入头孢呋辛酯混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到脂微球。

在本发明头孢呋辛酯脂微球固体制剂制备方法的一个优选实施方案中，所用组织捣碎器为JJ-2B型高速组织捣碎机，用于剪切的转速为12000-15000r/min，剪切搅拌的时间为10-20分钟。

其中，作为高压乳匀机，可以使用型号为NS1001L，由意大利GEA Niro Soavi公司进口的高压乳匀机，其最大工作压力1500bar，产量10L/hr，优选循环乳化4-5次。

再一方面，本发明提供头孢呋辛酯脂微球固体制剂，其包括上述头孢呋辛酯脂微球以及5-30份药学上可接受的载体或赋形剂，基于1重量份头孢呋辛酯。

在本发明头孢呋辛酯脂微球固体制剂的一个优选实施方案中，药学上可接收的载体或赋形剂为10-20重量份，基于1重量份头孢呋辛酯。

在实践中，考虑到药物的有效剂量和用药的便利性，在本发明的头孢呋辛酯脂微球固体制剂的优选实施方案中，头孢呋辛酯的规格用量为0.125g、0.25g和0.5g

在本发明头孢呋辛酯脂微球固体制剂的优选实施方案中，该固体制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、分散片和干混悬剂等口服制剂。

在本发明的头孢呋辛酯脂微球固体制剂中，所用的药学可接受的载体或赋形剂(也称为药用辅料)选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂、助流剂、芳香剂及其组合。各种要用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择，这在本领域技术人员的能力范围内。

进一步地，作为优选，稀释剂可以选自淀粉、糖粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇中的一种或几种，优选为淀粉和微晶纤维素。

进一步地，作为优选，崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉中的一种或多种的组合，优选为交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠。

进一步地，作为优选，甜味剂可以选自甘露醇、蔗糖、异麦芽酮糖、乳酮糖、棉子糖、大豆低聚糖、低聚果糖、低聚乳果糖、糖精钠、甜蜜素和安赛蜜中的一种或几种，优选为蔗糖和甘露醇。

进一步地，作为优选，粘合剂可以选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种，优选为聚维酮K30。

进一步地，作为优选，助流剂或润滑剂可以选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸锌、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或多种的组合，优选为硬脂酸镁。

如上所述，各种要用辅料的用量在所规定的范围内，同时，各种要用辅料的总重量还应满足前述的头孢呋辛酯脂微球固体制剂组成要求，即，基于1重量份头孢呋辛酯，各种要用辅料的总重量为5-30重量份，优选10-20重量份。

再一方面，头孢呋辛酯脂微球固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)制备头孢呋辛酯脂微球；

(2)头孢呋辛酯脂微球固体制剂的制备：将步骤(1)中所得头孢呋辛酯脂微球和药学上可接受的载体或赋形剂混合，制备头孢呋辛酯脂微球固体制剂。

其中，制备头孢呋辛酯脂微球的步骤(1)如前所述，将阿拉伯胶、去氧胆酸钠和聚山梨酯80加入纯化水中，再加入头孢呋辛酯混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到脂微球。

优选地，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂、助流剂、芳香剂及其组合，具体如上所述。

在本发明的头孢呋辛酯脂微球固体制剂的制备方法中，步骤(2)包括将制得的脂微球和其他辅料混合均匀，制湿粒烘干或直接混合，再压片或分装，制得头孢呋辛酯脂微球固体制剂。

本发明提供的头孢呋辛酯脂微球固体制剂及其制备方法，优点表现在以下几个方面：

(1)通过将活性成分头孢呋辛酯制成脂微球，大大提高了头孢呋辛酯的溶解性，增加了药物制剂的溶出度，从而提高了人体的生物利用度，解决了目前该课题存在的难题；

(2)脂微球对活性成分的包裹，大大提高了其质量稳定性，提高了产品质量，减少了毒副作用，疗效更加显著；

(3)脂微球制备方法简单，容易操作，包封率高，适合于工业化生产。

在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量份计，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、适度及其他条件都为本领域众所周知的，或者是本领域技术人员根据申请的描述结合现有技术可以获得的。

实施例

以下通过实施例进一步说明本发明，但是本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1  头孢呋辛酯脂微球片剂的制备

所用原辅料如下：

头孢呋辛酯            125g

阿拉伯胶              500g

去氧胆酸钠            225g

聚山梨酯80            312.5g

淀粉                  800g

微晶纤维素            200g

交联羧甲基纤维素钠    200g

聚维酮K30             50g

硬脂酸镁              50g

制备工艺：

(1)将500g阿拉伯胶、225g去氧胆酸钠和312.5g聚山梨酯80加入2000ml纯化水中，再加入125g头孢呋辛酯混合均匀，90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速12000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后冷冻干燥，得到脂微球。

(2)将制得的脂微球和800g淀粉、200g微晶纤维素、200g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，再加入8％聚维酮K30的50％乙醇溶液制备软材，20目筛制湿粒，60℃烘干，18目筛整粒，加入50g硬脂酸镁混合均匀，压片，包胃溶薄膜衣，增重为素片的2.2％，制得头孢呋辛酯脂微球片剂1000片。

实施例2  头孢呋辛酯脂微球胶囊剂的制备

所用原辅料如下：

头孢呋辛酯        125g

阿拉伯胶          875g

去氧胆酸钠        625g

聚山梨酯80        375g

微晶纤维素        1000g

羧甲淀粉钠        500g

聚维酮K30         20g

滑石粉            100g

制备工艺：

(1)将875g阿拉伯胶、625g去氧胆酸钠和375g聚山梨酯80加入9000ml纯化水中，再加入125g头孢呋辛酯混合均匀，70℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后喷雾干燥，得到脂微球。

(2)将制得的脂微球和1000g微晶纤维素、500g羧甲淀粉钠混合均匀，再加入5％聚维酮K30的80％乙醇溶液制备软材，30目筛制湿粒，60℃烘干，20目筛整粒，加入100g滑石粉混合均匀，填充胶囊，制得头孢呋辛酯胶囊1000粒。

实施例3  头孢呋辛酯脂微球颗粒剂的制备

所用原辅料如下：

头孢呋辛酯        125g

阿拉伯胶          625g

去氧胆酸钠        375g

聚山梨酯80        325g

蔗糖              1500g

山梨醇            600g

阿斯帕坦          200g

聚维酮K30         100g

制备工艺：

(1)将625g阿拉伯胶、375g去氧胆酸钠和325g聚山梨酯80加入7000ml纯化水中，再加入125g头孢呋辛酯混合均匀，80℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌15min，转速13000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后喷雾干燥，得到脂微球。

(2)将制得的脂微球和1500g蔗糖、600g山梨醇、200g阿斯帕坦混合均匀，再加入5％聚维酮K30的20％乙醇溶液制备软材，24目筛制湿粒，60℃烘干，20目筛整粒，装袋，制得头孢呋辛酯颗粒1000袋。

实施例4  头孢呋辛酯脂微球干混悬剂的制备

所用原辅料如下：

头孢呋辛酯        125g

阿拉伯胶          500g

去氧胆酸钠          625g

聚山梨酯80          312.5g

蔗糖                1300g

木糖醇              800g

三氯蔗糖            100g

羧甲基纤维素钠      200g

制备工艺：

(1)将500g阿拉伯胶、625g去氧胆酸钠和312.5g聚山梨酯80加入5000ml纯化水中，再加入125g头孢呋辛酯混合均匀，80℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌15min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后喷雾干燥，得到脂微球。

(2)将制得的脂微球和1300g蔗糖、800g木糖醇、100g三氯蔗糖和200g羧甲基纤维素钠混合均匀，装袋，制得头孢呋辛酯干混悬剂1000袋。

实施例5  头孢呋辛酯脂微球分散片的制备的

所用原辅料如下：

头孢呋辛酯            125g

阿拉伯胶              875g

去氧胆酸钠            225g

聚山梨酯80            375g

微晶纤维素            800g

乳糖                  200g

交联羧甲基纤维素钠    200g

硬脂酸镁            50g

制备工艺：

(1)将875g阿拉伯胶、225g去氧胆酸钠和375g聚山梨酯80加入6000ml纯化水中，再加入125g头孢呋辛酯混合均匀，90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速12000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后冷冻干燥，得到脂微球。

(2)将制得的脂微球和800g微晶纤维素、200g乳糖、200g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，再加入2％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，20目筛制湿粒，60℃烘干，18目筛整粒，加入50g硬脂酸镁混合均匀，压片，制得头孢呋辛酯分散片1000片。

对比例1  头孢呋辛酯脂微球片剂的制备

所用原辅料如下：

头孢呋辛酯            125g

阿拉伯胶              250g

去氧胆酸钠            20g

聚山梨酯80            312.5g

淀粉                  800g

微晶纤维素            200g

交联羧甲基纤维素钠    200g

聚维酮K30             50g

硬脂酸镁              50g

制备工艺与实施例1相同，制得头孢呋辛酯脂微球片剂1000片。

对比例2  头孢呋辛酯脂微球片剂的制备

所用原辅料如下：

头孢呋辛酯            125g

阿拉伯胶              500g

去氧胆酸钠            225g

聚山梨酯80            125g

淀粉                  800g

微晶纤维素            200g

交联羧甲基纤维素钠    200g

聚维酮K30             50g

硬脂酸镁              50g

制备工艺与实施例1相同，制得头孢呋辛酯脂微球片剂1000片。

对比例3  头孢呋辛酯脂微球片剂的制备

所用原辅料如下：

头孢呋辛酯            125g

阿拉伯胶              500g

聚山梨酯80            312.5g

淀粉                  800g

微晶纤维素            200g

交联羧甲基纤维素钠    200g

聚维酮K30             50g

硬脂酸镁              50g

制备工艺与实施例1相同，制得头孢呋辛酯脂微球片剂1000片。

试验例1  脂微球的考察

将实施例1-5和对比例1-3中于步骤(1)中制备的脂微球样品进行质量考察，主要进行脂微球形态观察、粒径测定和包封率测定。

其中脂微球形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约2000粒求平均值。

包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定来进行，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂微球分离出来，利用0.1％十二烷基磺酸钠溶液破坏脂微球双分子层，使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率，由公式Q_渗％＝(W_包-W_贮)/W_包×100％计算渗漏率。

各项结果统计如下表1：

表1  脂微球的考察结果

由上表1可知，本发明实施例1-5的脂微球明显由于对比例1-3的脂微球，形态更规则，粒径大小更均一，平均粒径更小，包封率更高，渗漏率更低。

特别地，通过比较实施例1和对比例1-2，发现本发明的头孢呋辛酯脂微球明显优于成分重量配比不在本发明范围内的脂微球。

特别地，通过比较实施例1和对比例3，发现本发明的头孢呋辛酯脂微球明显优于缺少用于形成本发明脂微球的成分的脂微球。试验例2稳定性和溶出度考察

将以上实施例1-5和对比例1-3中制备的头孢呋辛酯脂微固体制剂样品与上市的头孢呋辛酯片(深圳致君制药有限公司生产，批号20100103-3)在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2。

表2  加速试验结果

由表2可知，上市的头孢呋辛酯片溶出度低，加速6月时含量降低明显，有关物质升高。

而且，与对比例1-3中制备的样品相比，本发明实施例1-5中制备的样品溶出度更高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。这充分说明了本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。

Claims (9)

1.一种头孢呋辛酯脂微球，其由以下重量配比的原辅料制成：

2.权利要求1所述的头孢呋辛酯脂微球的制备方法，该方法包括：

将阿拉伯胶、去氧胆酸钠和聚山梨酯80加入纯化水中，再加入头孢呋辛酯混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到脂微球。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，用于剪切的转速为12000-15000r/min，剪切搅拌的时间为10-20分钟。

4.一种头孢呋辛酯脂微球固体制剂，其由权利要求1中所述的头孢呋辛酯脂微球以及5-30份药学上可接受的载体或赋形剂组成，基于1重量份头孢呋辛酯。

5.根据权利要求4所述的头孢呋辛酯脂微球固体制剂，其由权利要求1中所述的头孢呋辛酯脂微球以及10-20份药学上可接受的载体或赋形剂组成，基于1重量份头孢呋辛酯。

6.根据权利要求4所述的头孢呋辛酯脂微球固体制剂，其为片剂、颗粒剂、胶囊剂或干混悬剂。

7.根据权利要求6所述的头孢呋辛酯脂微球固体制剂，其为分散片。

8.根据权利要求4所述的头孢呋辛酯脂微球固体制剂，其特征在于，药学可接受的载体或赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂、助流剂、芳香剂及其组合。

9.根据权利要求4-8中任一项所述的头孢呋辛酯脂微球固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)制备头孢呋辛酯脂微球，如权利要求2中所述；

(2)头孢呋辛酯脂微球固体制剂的制备：将步骤(1)中所得头孢呋辛酯脂微球和药学上可接受的载体或赋形剂混合，制备头孢呋辛酯脂微球固体制剂。