CN101972253B - 坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平药物组合物脂微球片剂 - Google Patents
坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平药物组合物脂微球片剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平脂质体片剂，其特征在于由坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、黄原胶、胆固醇和泊洛沙姆188制成脂微球，再和药学上可接受的其他辅料制成片剂，各组分的重量份数比例为：坎地沙坦酯8份，苯磺酸氨氯地平2.5-5份，黄原胶6-18份，胆固醇2-8份，泊洛沙姆1885-11份，其他辅料80份。本发明制备的坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平脂微球很大程度上提高了坎地沙坦酯的溶解性，有利于药物制剂的溶出，改善了本复方制剂的生物利用度，而且还大大增加了本制剂的质量稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物脂微球片剂，具体涉及一种坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平药物组合物脂微球片剂及其制法，属于医药技术领域。
背景技术
坎地沙坦酯适用于原发性高血压。坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦。坎地沙坦为血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。在高血压患者进行的试验显示：患者多次服用本品可致血浆肾素活性、血管紧张素Ⅰ浓度及血管紧张素Ⅱ浓度升高；本品2～8mg每日1次连续用药，可使收缩压、舒张压下降，左室心肌重量、末梢血管阻力减少，而对心排出量、射血分数、肾血管阻力、肾血流量、肾小球滤过率无明显影响；对有脑血管障碍的原发性高血压患者，对脑血流量无影响。
苯磺酸氨氯地平属抗高血压药。可用于治疗高血压(单独或与其他药物合并使用)和心绞痛，尤其自发性心绞痛(单独或与其他药物合并使用)。
氨氯地平片-钙离子拮抗剂。坎地沙坦酯片是选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。一起用药，药效会大大增强。坎地沙坦适合用于合并糖尿病肾病的患者。氨氯地平的特点是降压比较平稳，适合老年患者。
关于坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平药物组合物的专利文献报道很少，中国专利200710306664.0公开了一种苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物和成套药盒，其中主要对二者的单位含量进行了保护，由于坎地沙坦酯本身溶解性很差，所以该专利制得的产品溶出度存在很大的问题，大大影响了生物利用度。
中国专利CN101229157B公开了一种坎地沙坦酯药物组合物口服固体制剂，是将坎地沙坦酯和磷脂制成脂质体，再和药学上可接受的其他辅料制成片剂、冲剂和胶囊剂，该专利只是坎地沙坦酯的单组分给药，通过制成脂质体，一定程度上可以提高溶出度，但抗压效果相对复方的组分差一些。
通过一种新的方法制备坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平药物组合物制剂，从而可以大大提高坎地沙坦酯的溶解性，增加溶出度，是目前本领域急需解决的一项课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平药物组合物脂微球片剂，先将坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和特定的组合黄原胶、胆固醇和泊洛沙姆188制成脂微球，再和药学上可接受的其他辅料制成片剂，很大程度上提高了坎地沙坦酯的溶解性，有利于药物制剂的溶出，改善了本复方制剂的生物利用度，而且还大大增加了本制剂的质量稳定性。
本发明人经过长期认真的研究，经过大量的筛选试验，发现采用一般的乳化剂和胆固醇为膜材料制备的脂质体在高温40℃，相对湿度75％加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人最终筛选到黄原胶、胆固醇和泊洛沙姆188这三种材料的组合，出乎意料的发现黄原胶、胆固醇和泊洛沙姆188三种材料的组合，解决了脂微球的稳定性和包封率不佳的问题，获得意想不到的技术效果，从而提供了质量优良的脂微球。虽然不想受到理论限制，本发明的效果可能是黄原胶、胆固醇和泊洛沙姆188三种材料共同和/或协同作用的结果。
本发明提供的坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平药物组合物脂微球片剂，由坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、黄原胶、胆固醇、泊洛沙姆和药学上可接受的其他辅料组成，各组分的重量份数比例为：
坎地沙坦酯 8份
苯磺酸氨氯地平 2.5-5份
黄原胶 6-18份
胆固醇 2-8份
泊洛沙姆188 5-11份
其他辅料 80份。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平药物组合物脂微球片剂各组分的重量份数比例为：
坎地沙坦酯 8份
苯磺酸氨氯地平 2.5-5份
黄原胶 10-15份
胆固醇 3-6份
泊洛沙姆188 7-9份
其他辅料 80份。
本发明的优选实施方案中，其中坎地沙坦酯化学名为：(±)-1-[[(环己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑基-5)-[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，分子式C33H34N6O6，分子量610.67，结构式为：
本发明的优选实施方案中，其中苯磺酸氨氯地平化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式C20H25N2O5Cl·C6H6O3S，分子量567.1，结构式为：
本发明的优选实施方案中，其中每片含有坎地沙坦酯8mg和苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)2.5mg，或者每片含有坎地沙坦酯8mg和苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)5mg。
本发明中，其中药学上可接受的其他辅料包括预胶化淀粉、甘露醇、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉和微粉硅胶。其用量可以由本领域技术人员根据各赋形剂在固体制剂中的一般用量进行选择。
本发明还提供了一种坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平药物组合物片剂的制备方法，步骤包括：
(1)脂微球的制备：将坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和黄原胶、胆固醇和泊洛沙姆188一起制备成脂微球；
(2)片剂的制备：将含有活性成分的脂微球和药学上可接受的其他辅料混合制备片剂。
作为优选，在上述制备方法中，脂微球的制备步骤为：将黄原胶、胆固醇和泊洛沙姆188加入纯化水中，再加入坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到脂微球。
作为优选，在上述制备方法中，片剂的制备步骤为：将制得的脂微球和预胶化淀粉、甘露醇、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠混合均匀，再加入羟丙甲纤维素的水溶液或乙醇溶液制备软材，20-30目筛制湿粒，60-70℃烘干，18目筛整粒，加入滑石粉和微粉硅胶混合均匀，压片，包衣，制得坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片。
其中，脂微球的制备步骤中组织捣碎器为JJ-2B型高速组织捣碎机，转速为12000-15000r/min，剪切搅拌20-30分钟；高压乳匀机型号为NS1001L，由意大利GEA Niro Soavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量10L/hr，循环乳化4-5次。
本发明所述的坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平药物组合物脂微球片剂的制备方法还可包括片剂包薄膜衣步骤，将所得素片包胃溶薄膜衣，增重1-4％，制得薄膜衣片。
本发明提供的坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平药物组合物脂微球片剂，其优点表现在以下几个方面：
1、通过将活性成分坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平制成脂微球，大大提高了坎地沙坦酯的溶解性，增加了药物制剂的溶出度，从而提高了人体的生物利用度，解决了目前该课题存在的难题；
2、脂微球对活性成分的包裹，大大提高了其质量稳定性，稳定了药品质量，疗效更加显著；
3、脂微球制备方法简单，容易操作，包封率高，适合于工业化生产。
在本发明中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量份计；如果没有特别地说明，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、温度及其它条件等都为本领域众所周知的，或者是本领域技术人员根据本申请的描述结合现有技术可以获得的。
具体实施方式
实施例1坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片的制备
处方(1000片)
坎地沙坦酯 8g
苯磺酸氨氯地平 2.5g
黄原胶 10g
胆固醇 3g
泊洛沙姆188 7g
其他辅料 80g
制备过程：
(1)将10g黄原胶、3g胆固醇和7g泊洛沙姆188加入500ml纯化水中，再加入8g坎地沙坦酯和2.5g苯磺酸氨氯地平混合均匀，70℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速为15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后冷冻干燥，得到脂微球。
(2)将制得的脂微球和40g预胶化淀粉、26g甘露醇、8g交联聚维酮混合均匀，再加入羟丙甲纤维素的水溶液制备软材，20目筛制湿粒，60℃烘干，18目筛整粒，加入3g滑石粉和3g微粉硅胶混合均匀，压片，包胃溶薄膜衣，增重为素片的2.7％，制得坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片。
实施例2坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片的制备
处方(1000片)
坎地沙坦酯 8g
苯磺酸氨氯地平 2.5g
黄原胶 15g
胆固醇 6g
泊洛沙姆188 9g
其他辅料 80g
制备过程：
(1)将15g黄原胶、6g胆固醇和9g泊洛沙姆188加入800ml纯化水中，再加入8g坎地沙坦酯和2.5g苯磺酸氨氯地平混合均匀，90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌30min，转速为12000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化4次，得乳化液，然后冷冻干燥，得到脂微球。
(2)将制得的脂微球和45g预胶化淀粉、18g甘露醇、10g交联聚维酮混合均匀，再加入羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液制备软材，30目筛制湿粒，70℃烘干，18目筛整粒，加入4g滑石粉和3g微粉硅胶混合均匀，压片，包胃溶薄膜衣，增重为素片的3.1％，制得坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片。
实施例3坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片的制备
处方(1000片)
坎地沙坦酯 8g
苯磺酸氨氯地平 5g
黄原胶 6g
胆固醇 2g
泊洛沙姆188 5g
其他辅料 80g
制备过程：
(1)将6g黄原胶、2g胆固醇和5g泊洛沙姆188加入400ml纯化水中，再加入8g坎地沙坦酯和5g苯磺酸氨氯地平混合均匀，80℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌25min，转速为14000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后喷雾干燥，得到脂微球。
(2)将制得的脂微球和30g预胶化淀粉、40g甘露醇、5g交联聚维酮混合均匀，再加入羟丙甲纤维素的80％乙醇溶液制备软材，24目筛制湿粒，65℃烘干，18目筛整粒，加入3g滑石粉和2g微粉硅胶混合均匀，压片，包胃溶薄膜衣，增重为素片的2.5％，制得坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片。
实施例4坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片的制备
处方(1000片)
坎地沙坦酯 8g
苯磺酸氨氯地平 5g
黄原胶 18g
胆固醇 8g
泊洛沙姆188 11g
其他辅料 80g
制备过程：
(1)将18g黄原胶、8g胆固醇和11g泊洛沙姆188加入1000ml纯化水中，再加入8g坎地沙坦酯和5g苯磺酸氨氯地平混合均匀，80℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌30min，转速为13000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后冷冻干燥，得到脂微球。
(2)将制得的脂微球和35g预胶化淀粉、30g甘露醇、8g交联聚维酮混合均匀，再加入羟丙甲纤维素的水溶液制备软材，20目筛制湿粒，60℃烘干，18目筛整粒，加入4g滑石粉和3g微粉硅胶混合均匀，压片，包胃溶薄膜衣，增重为素片的3.3％，制得坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片。
试验例1脂微球的考察
将实施例1-4中所制备的样品进行质量考察，主要进行脂微球形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。
其中脂微球形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约2000粒求平均值。包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂微球分离出来，利用表面活性剂破坏脂微球双分子层，使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率，由公式Q渗％＝(W包-W贮)/W包×100％计算渗漏率。
各项结果统计如下表1：
表1脂微球的考察
| 脂质体形态 | 平均粒径(nm) | 包封率(％) | 渗漏率(％) | |
| 实施例1 | 球形或椭圆形实体 | 420 | 87.2 | 0.74 |
| 实施例2 | 球形或椭圆形实体 | 450 | 86.1 | 0.69 |
| 实施例3 | 球形或椭圆形实体 | 440 | 88.0 | 0.64 |
| 实施例4 | 球形或椭圆形实体 | 420 | 87.5 | 0.70 |
以上结果充分说明了本发明实施例1-4制备的脂微球效果很好，形态规则，粒径大小均一，包封率较高，渗漏率很低，证明了本发明的实际可行性。
试验例2稳定性和溶出度考察
将以上实施例1-4制备的样品与上市的坎地沙坦酯片(浙江永宁药业股份有限公司生产，批号20091201)在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2。
表2加速试验结果
由以上结果发现，上市的坎地沙坦酯片溶出度低，加速6月时含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明了本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。
Claims (5)
1.一种坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平药物组合物脂微球片剂，其特征在于先将坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、黄原胶、胆固醇和泊洛沙姆188制成脂微球，再和药学上可接受的其他辅料制成片剂，各组分的重量份数比例为：
所述脂微球的制备步骤为：将黄原胶、胆固醇和泊洛沙姆188加入纯化水中，再加入坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到脂微球；
所述其他辅料选自预胶化淀粉、甘露醇、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉和微粉硅胶。
2.根据权利要求1所述的药物组合物脂微球片剂，其特征在于各组分的重量份数比例为：
3.根据权利要求1-2任一所述的药物组合物脂微球片剂，其特征在于每片含有坎地沙坦酯8mg和以氨氯地平计苯磺酸氨氯地平2.5mg，或者每片含有坎地沙坦酯8mg和以氨氯地平计苯磺酸氨氯地平5mg。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述的药物组合物脂微球片剂的方法，其特征在于步骤包括：
(1)脂微球的制备：将坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和黄原胶、胆固醇和泊洛沙姆188一起制备成脂微球；
(2)片剂的制备：将含有活性成分的脂微球和药学上可接受的其他辅料混合制备片剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物脂微球片剂的制备方法，其特征在于片剂的制备步骤为：将制得的脂微球和预胶化淀粉、甘露醇、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠混合均匀，再加入羟丙甲纤维素的水溶液或乙醇溶液制备软材，20-30目筛制湿粒，60-70℃烘干，18目筛整粒，加入滑石粉和微粉硅胶混合均匀，压片，包衣，制得坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片。
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