CN102133197B - 一种缬沙坦脂微球固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种缬沙坦脂微球固体制剂，其先主要由缬沙坦、西黄蓍胶、甘氨胆酸钠、十八胺制成脂微球，再加上药学上可接受的其他赋形剂制成，各组分的重量份数比例为：缬沙坦1份，西黄蓍胶2-15份，甘氨胆酸钠0.2-4份，十八胺1.3-8份，其他赋形剂4-35份。本发明制备的缬沙坦脂微球很大程度上提高了缬沙坦的溶解性，有利于药物制剂的溶出，提高了固体制剂的生物利用度和稳定性。提高了产品质量，减少了毒副作用，疗效更加显著。

Description

一种缬沙坦脂微球固体制剂

技术领域

本发明涉及一种缬沙坦的新制剂，具体涉及一种缬沙坦脂微球及其固体制剂和制备方法，属于医药制剂领域。

背景技术

血管紧张素，是肾素血管紧张素系统的主要活性物质，是一种作用强大的缩血管多肤，其生物学功能主要体现在调节血管张力、血流，促进细胞生长、增生及致炎作用。缬沙坦是非肽类血管紧张素(AT)II受体拮抗药，能够拮抗血管紧张素II的合成，阻断血管紧张素II分子与相应的受体结合，达到抗高血压的作用，在调节全身血压，维持电解质体液平衡方面起关键作用。

缬沙坦是一种特异性强的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，AT1受体亚型对血管紧张素II的已知作用产生反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性。化学名为：N-1-戊酰基-N-[4-[2-1H-四氮唑-5-基苯基]苄基]-L-缬氨酸，分子式为：C24H29N503，分子量：435.52，结构式为：

缬沙坦属于降压药，白色粉末，无臭，无味，在甲醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中几乎不溶，由瑞士诺华开发，于1996年上市。

缬沙坦是一种堆密度极小且在水中难溶的药物，采用常规方法制备的片子的溶出均不理想。

通常药学上，为了加快溶出，通常需要减小原料粒径和加入大量的崩解剂，以达到迅速崩解和快速溶出的效果。然而崩解剂本身极易吸湿，在片剂中加入大量崩解剂会导致片剂容易吸湿，在储存过程中水分含量升高，而缬沙坦原料遇水后发粘，导致硬度变大，引起片子崩解困难，溶出速度变慢。因而成品不容易贮存。

专利申请CN101167723B公开了一种缬沙坦分散片及其制备方法，各组分及其重量分数比为：缬沙坦100份，崩解剂2-50份，稀释剂10-150份，粘合剂2-25份，润滑剂0.5-20份，助流剂0.2-10份，表面活性剂0.1-2.5份。该专利采用普通方法制备缬沙坦分散片，由于缬沙坦几乎不溶于水，导致分散片的溶出度较低，影响了人体的吸收，降低了生物利用度和药效。

缬沙坦上市的口服制剂有片剂、胶囊剂、分散片，由于缬沙坦的溶解性较差，大部分上市制剂均存在溶出度低，生物利用度低的缺陷，提供一种溶解性好，溶出度高的制剂成为当今研究的热点课题。

专利申请CN101810580A公开了一种缬沙坦脂质体及其制备方法和含有它的药物组合物，脂质体由缬沙坦和磷脂组成，虽然其制得的脂质体提高了缬沙坦的溶解性，但制备工艺复杂，包封率低，渗漏率高，稳定性不好。

在本发明人通过创造性的研究，发现选用一定含量和成分的赋形剂制成的缬沙坦脂微球，不仅主药含量较高，而且很大程度上提高了缬沙坦的溶解性，有利于药物制剂的溶出，改善了本制剂的生物利用度，而且还大大增加了本制剂的质量稳定性，更为重要地，将本发明的缬沙坦脂微球制成药学上可接受的固体制剂之后，促进药物在胃中吸收，延长药物在血液的循环时间，因此，生物利用度也显著性提高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种缬沙坦脂微球及其固体制剂，先将缬沙坦和特定的组合西黄蓍胶、甘氨胆酸钠和十八胺制成脂微球，然后再加药学上制备固体制剂可接受的其他赋形剂制成固体制剂，不仅很大程度上提高了缬沙坦的溶解性，有利于药物制剂的溶出，而且改善了本制剂的生物利用度和提高了本制剂的质量稳定性。

本发明人经过长期认真的研究，经过大量的筛选试验，发现采用一般的乳化剂和胆固醇为膜材料制备的脂微球在高温40℃，相对湿度75％加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人最终筛选到西黄蓍胶、甘氨胆酸钠和十八胺这三种材料的组合，出乎意料的发现西黄蓍胶、甘氨胆酸钠和十八胺三种材料的组合，解决了脂微球的稳定性和包封率不佳的问题，获得意想不到的技术效果，从而提供了质量优良的脂微球。虽然不想受到理论限制，本发明的效果可能是西黄蓍胶、甘氨胆酸钠和十八胺三种材料共同和/或协同作用的结果。

本发明的目的之一是提供一种缬沙坦脂微球固体制剂，主要由缬沙坦、西黄蓍胶、甘氨胆酸钠、十八胺和药学上制备固体制剂可接受的其他赋形剂制成，各组分的重量份数比例为：

药学上制备固体制剂可接受的其他赋形剂4-35份。

在本发明的一个优选实施方案中，所述的缬沙坦脂微球固体制剂各组分的重量份数比例为：

药学上制备固体制剂可接受的其他赋形剂5.5-26份。

本发明的优选实施方案中，其中缬沙坦化学名为：N-1-戊酰基-N-[4-[2-1H-四氮唑-5-基苯基]苄基]-L-缬氨酸，分子式为：C24H29N503，分子量：435.52，结构式为：

本发明的优选实施方案中，其中每单位剂量含有缬沙坦0.04g、0.08g和0.16g。

本发明中，其中药学上制备固体制剂可接受的其他赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、助流剂。其用量可以由本领域技术人员根据各赋形剂在固体制剂中的一般用量进行选择。

优选地，所述药学上制备固体制剂可接受的其他赋形剂优选包含，基于所述的其他赋形剂总重量计的2-30％的稀释剂、0.3-3％的崩解剂、0.01-0.4％的粘合剂、0-2％的矫味剂、0.05-3％的助流剂；进一步优选地，其他赋形剂优选包含3-25％的稀释剂、0.5-2.5％的崩解剂、0.02-0.2％的粘合剂、0-1.5％的矫味剂、0.1-1％的助流剂。

作为优选，稀释剂可以选自淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精中的一种或几种，优选为预胶化淀粉和微晶纤维素。

作为优选，崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙中的一种或几种，优选为低取代羟丙纤维素。

作为优选，粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为羟丙甲纤维素。

作为优选，助流剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、PEG6000中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。

所述的矫味剂选自蔗糖、阿司帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种，优选为阿斯帕坦。

进一步优选地，本发明的缬沙坦脂微球的固体制剂主要选自片剂、颗粒剂、胶囊剂，乃至分散片等。

本发明的目的之一是提供了一种缬沙坦脂微球的固体制剂的制备方法，所述步骤包括：

(1)脂微球的制备：将缬沙坦和西黄蓍胶、甘氨胆酸钠和十八胺一起制备成脂微球；

(2)固体制剂的制备：将含有活性成分的脂微球和药学上制备固体制剂可接受的其他赋形剂混合制备固体制剂。

作为优选，在上述制备方法中，脂微球的制备步骤为：将西黄蓍胶、甘氨胆酸钠和十八胺加入纯化水中，再加入缬沙坦混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到脂微球。

作为优选，在上述制备方法中，固体制剂的制备步骤为：将制得的脂微球和药学上制备固体制剂可接受的其他赋形剂混合均匀，制湿粒烘干或直接混合，再压片、填充胶囊或装袋，制得缬沙坦脂微球固体制剂。

进一步优选地，在上述制备方法中，固体制剂的制备步骤为：将制得的脂微球和药学上制备固体制剂可接受的其他赋形剂包括稀释剂、崩解剂、矫味剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥，整粒，干颗粒加入润滑剂，混合均匀；压片、填充胶囊或装袋，制得缬沙坦脂微球固体制剂。

作为优选，上述所述的制备方法中粘合剂的溶液的浓度为20％-80％乙醇水溶液。

作为优选，上述所述的制备方法中原辅料混合后过60目筛混合均匀，制软材后过20-30目筛制湿颗粒，50-60℃干燥，18目筛整粒。

其中，脂微球的制备步骤中组织捣碎器为JJ-2B型高速组织捣碎机，转速为12000-15000r/min，剪切搅拌10-20分钟；高压乳匀机型号为NS1001L，由意大利GEA Niro Soavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量10L/hr，循环乳化4-5次。

本发明提供的缬沙坦脂微球固体制剂，其优点表现在以下几个方面：

1、通过将活性成分缬沙坦制成脂微球，大大提高了缬沙坦的溶解性，增加了药物制剂的溶出度，从而提高了人体的生物利用度，解决了目前该课题存在的难题；

2、脂微球对活性成分的包裹，大大提高了其质量稳定性，提高了产品质量，减少了毒副作用，疗效更加显著；

3、脂微球制备方法简单，容易操作，包封率高，适合于工业化生产。

在本发明中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量份计；如果没有特别地说明，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、温度及其它条件等都为本领域众所周知的，或者是本领域技术人员根据本申请的描述结合现有技术可以获得的。

具体实施方式

实施例1缬沙坦片的制备

处方(1000片)

制备过程：

(1)将240g西黄蓍胶、40g甘氨胆酸钠和120g十八胺加入4000ml纯化水中，再加入80g缬沙坦混合均匀，80℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后冷冻干燥，得到脂微球。

(2)将制得的脂微球和260g预胶化淀粉、100g微晶纤维素、80g低取代羟丙纤维素混合均匀，再加入2％羟丙甲纤维素水溶液250ml制备软材，30目筛制湿粒，55℃烘干，20目筛整粒，加入10g硬脂酸镁混合均匀，压片，包胃溶薄膜衣，增重为素片的1.9％，制得缬沙坦片。

实施例2缬沙坦胶囊的制备

处方(1000粒)

制备过程：

(1)将480g西黄蓍胶、200g甘氨胆酸钠和320g十八胺加入12000ml纯化水中，再加入80g缬沙坦混合均匀，90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化4次，得乳化液，然后喷雾干燥，得到脂微球。

(2)将制得的脂微球和800g淀粉、100g交联聚维酮混合均匀，再加入5％聚维酮K30的50％乙醇溶液300ml制备软材，20目筛制湿粒，60℃烘干，18目筛整粒，加入60g二氧化硅混合均匀，填充胶囊，制得缬沙坦胶囊。

实施例3缬沙坦分散片的制备

处方(1000片)

制备过程：

(1)将640g西黄蓍胶、160g甘氨胆酸钠和480g十八胺加入15000ml纯化水中，再加入160g缬沙坦混合均匀，70℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速12000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后冷冻干燥，得到脂微球。

(2)将制得的脂微球和1200g微晶纤维素、600g淀粉、200g阿斯帕坦、100g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，再加入2％羟丙甲纤维素水溶液500ml制备软材，20目筛制湿粒，60℃烘干，18目筛整粒，加入40g硬脂酸镁混合均匀，压片，制得缬沙坦分散片。

实施例4缬沙坦胶囊的制备

处方(1000粒)

制备过程：

(1)将480g西黄蓍胶、400g甘氨胆酸钠和240g十八胺加入12000ml纯化水中，再加入160g缬沙坦混合均匀，90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速14000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后喷雾干燥，得到脂微球。

(2)将制得的脂微球和1000g微晶纤维素、300g羧甲淀粉钠淀粉混合均匀，再加入2％羟丙甲纤维素水溶液250ml制备软材，24目筛制湿粒55℃烘干，20目筛整粒，加入25g硬脂酸镁混合均匀，填充胶囊，制得缬沙坦胶囊。

实施例5缬沙坦分散片的制备

处方(1000片)

制备过程：

(1)将240g西黄蓍胶、20g甘氨胆酸钠和160g十八胺加入6000ml纯化水中，再加入40g缬沙坦混合均匀，80℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌15min，转速13000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后喷雾干燥，得到脂微球。

(2)将制得的脂微球和600g微晶纤维素、300g预胶化淀粉、100g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，再加入2％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液250ml制备软材，20目筛制湿粒55℃烘干，18目筛整粒，加入20g硬脂酸镁混合均匀，压片，制得缬沙坦分散片。

试验例1脂微球的考察

将实施例1-5中和对比例1-3所制备的脂微球样品进行质量考察，主要进行脂微球形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。

下表是制备对比例1-3的脂微球

采用实施例1的制备工艺制成脂微球。

其中脂微球形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约2000粒求平均值。包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂微球分离出来，利用表面活性剂破坏脂微球双分子层，使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率，由公式Q渗％＝(W包-W贮)/W包×100％计算渗漏率。

各项结果统计如下表1：

表1脂微球的考察

以上结果充分说明了本发明实施例1-5制备的脂微球效果很好，形态规则，粒径大小均一，包封率较高，渗漏率很低，远远优于对比例1-3.。

试验例2稳定性和溶出度考察

将以上实施例1-5制备的样品与上市的缬沙坦胶囊(常州四药制药有限公司，批号20100205)以及对比例1-3的脂微球分别根据实施例1-3的工艺制成的样品(参见下表)在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2。

表2加速试验结果

由以上结果发现，上市和对比例1-3的缬沙坦片溶出度低，加速6月时含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明了本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。

试验例3   生物利用度的研究

采用开放、随机、双交叉、两周期、单剂量口服的单中心试验设计。20名健康受试者随机等分成A、B 2组，每组受试者每次试验分别服用实施例1的片剂以及对比例1-3的脂微球分别根据实施例1-3的工艺制成的固体制剂。采用高效液相法对血浆中的缬沙坦进行测定，数据结果如下：

表3药动学参数

由以上实验数据可以看出，本发明实施例1制备的缬沙坦脂微球固体制剂和由对比例1-3制备的产品相比，生物利用度大大提高，充分说明了本发明由于特定组合的协同作用大大地提高生物利用度，获得了预料不到技术效果。

Claims (7)

1.一种缬沙坦脂微球的固体制剂，其特征在于由缬沙坦、西黄蓍胶、甘氨胆酸钠、十八胺和药学上制备固体制剂可接受的其它赋形剂制成，各组分的重量份数比例为：

其中，药学上制备固体制剂可接受的其它赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂和助流剂。

2.根据权利要求1所述的缬沙坦脂微球的固体制剂，其特征在于各组分的重量份数比例为：

3.根据权利要求1或2所述的缬沙坦脂微球的固体制剂，其特征在于，稀释剂为预胶化淀粉和微晶纤维素；崩解剂为低取代羟丙纤维素；粘合剂为羟丙甲纤维素；助流剂选为硬脂酸镁；矫味剂为阿斯帕坦。

4.根据权利要求3所述的缬沙坦脂微球的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂选自片剂、颗粒剂、胶囊剂。

5.根据权利要求3所述的缬沙坦脂微球的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂选自分散片。

6.一种权利要求1所述的缬沙坦脂微球的固体制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)脂微球的制备：将缬沙坦和西黄蓍胶、甘氨胆酸钠和十八胺一起制备成脂微球；

(2)固体制剂的制备：将含有活性成分的脂微球和药学上制备固体制剂可接受的其它赋形剂混合制备固体制剂。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在上述制备方法中，脂微球的制备步骤为：将西黄蓍胶、甘氨胆酸钠和十八胺加入纯化水中，再加入缬沙坦混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到脂微球；固体制剂的制备步骤为：将制得的脂微球和固体制剂的其它辅料混合均匀，制湿粒烘干或直接混合，再压片、填充胶囊或装袋，制得缬沙坦脂微球固体制剂。