CN102133192B - 一种坎地沙坦酯脂质纳米粒固体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂及其制备方法，以坎地沙坦酯和难溶于水的脂质溶入有机溶剂构成油相，以亲水性表面活性剂的水溶液为水相，采用搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法，将坎地沙坦酯包载于固体脂质纳米粒中制得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂。本发明提高了坎地沙坦酯的溶解性，提高了药物的生物利用度，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物的靶器官中的浓度，药物在体循环中分布的时间较长，疗效明显提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种坎地沙坦酯的新的固体制剂，具体涉及一种坎地沙坦酯脂质纳米粒固体制剂，属于医药技术领域。
背景技术
在药物载体输送系统中，微乳、微球、纳米粒、脂质体、药质体等亚微粒的研究已经成为药物新剂型研究中非常活跃的领域。将药物包封于这些亚微粒中可以改变药物在体内的分布，增加药物在靶器官的分布量，从而提高疗效，减轻毒副作用。
在靶向给药系统中，脂质体的研究较为广泛，脂质体在体内具有良好的靶向性和生物相容性，但一般脂质体具有在体内外不稳定、药物易于渗漏等缺点。含药微乳则由于其物理稳定性，油相对药物的溶解度等问题限制了其进一步发展。
1979年，Couvreur等首次制备了体内可生物降解的聚氰基丙烯酸烷酯纳米粒，给纳米粒在医药领域中的应用带来希望。由于聚合物纳米粒在制备过程中可能带来有潜在毒性的物质，如有机溶剂、残留单体、聚合反应引发剂等，所用的生物降解性高分子材料在细胞吞噬降解后也常产生细胞毒性，因此人们将目光逐渐转向了由生理相容、体内降解的天然脂质材料作为载体的脂质纳米粒。
固体脂质纳米粒是经过不同方法制成的粒径在50-1000nm之间的固态胶粒给药系统，与脂质体和微乳相比，药物由于被包封于固体骨架中而实现了更好的控释和缓释效果。此外，固体脂质纳米粒还在生物毒性、可降解性和长期稳定性等多个方面显示出优势。是一种极有发展前景的新型给药系统载体。
坎地沙坦酯为降压药，一种非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，因其增加了循环系统和组织中血管紧张素II受体水平阻断的专属性和选择性，具有比血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂更优越的特点，不增加ACE酶所致缓激肽作用，因而不会引起咳嗽副作用。坎地沙坦酯由日本武田公司开发，1998年首先在瑞典上市。化学名称为：(±)-1-[[(环己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑基-5)-[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，分子式为：C33H34N6O6，分子量为：610.67，化学结构式为：
坎地沙坦酯是无活性的前体药物，经胃肠吸收后几乎完全水解成坎地沙坦，坎地沙坦是阻断血管紧张素II的活性物质。坎地沙坦与血管紧张素受体结合后，可以阻断血管紧张素II与受体结合，从而抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)，产生血管扩张、醛固酮分泌减少、减少水钠潴留等作用，达到降低血压的目的。
目前上市的坎地沙坦酯的制剂有胶囊剂和片剂，均为口服给药，由于坎地沙坦酯的溶解度较低，并且生物利用度也相对较低，药物在体内的吸收和分布较慢，影响了药物的治疗速度和效果。
进一步地，坎地沙坦酯的口服制剂研究中发现其稳定性较差，普通制剂技术不能解决制剂过程及放置过程中坎地沙坦酯的分解问题。通过降低制剂辅料中的水分到达相对无水状态而保持坎地沙坦酯稳定，生产成本上升也不易实现。
坎地沙坦酯的开发商武田药品工业株式会社通过加入低熔点油性化合物(中国发明专利ZL93100008.4)，与坎地沙坦酯充分混合，并包裹坎地沙坦酯形成可压的疏水层，避免其在制粒和压片过程中，高压磨擦等所产生热量及辅料中的微量水对坎地沙坦酯的分解。
专利申请200910082253.7提供了一种含有坎地沙坦酯活性成分的药物组合物，其中含有坎地沙坦酯与药学上可接受的辅料制备得到的固体分散体。
以上专利申请均涉及了坎地沙坦酯的固体制剂，主要是筛选了一些特定的辅料进行制备，具有一定的优点，但是样品的长期稳定性不理想，不利于长期存放；药物释放速度及药物释放过程不能控制，因而会给临床使用带来隐患。因此临床需要提供一种稳定性高，用药安全性高的坎地沙坦酯固体制剂。
脂质体(Liposome)是一种新型的靶向微粒给药载体，主要作用机理是将药物微粒或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的内水相中或以一定比例嵌入脂质体磷脂双层膜中，这种微粒具有类细胞结构。普通脂质体进入人体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。
本发明为了解决现有技术中坎地沙坦酯固体制剂的技术缺陷，提供了一种利用脂质体制备技术制得坎地沙坦酯固体制剂。
专利申请200810020603.2虽然公开了一种坎地沙坦酯的药物组合物，该组合物由坎地沙坦酯和磷脂制成脂质体，但是具有在体内外不稳定，药物易于渗漏等缺点。
申请人通过大量的实验发现，采用特定赋形剂和坎地沙坦酯制成的脂质纳米粒制剂有效的抑制了坎地沙坦酯的易水解、稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度。
发明内容
本发明的目的是克服现有坎地沙坦酯制剂中坎地沙坦酯稳定性差、易水解的问题，提供一种能够抑制坎地沙坦酯的分解并持其长期稳定，从而延长坎地沙坦酯制剂的有效期的坎地沙坦酯组合物。
本发明的目的在于提供一种坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂，以坎地沙坦酯和难溶于水的脂质溶入有机溶剂构成油相，以亲水性表面活性剂的水溶液为水相，采用搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法，将坎地沙坦酯包载于固体脂质纳米粒中制得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒，再和药学上常用的其他辅料制成固体制剂。本发明提高了坎地沙坦酯的溶解性，提高了药物的生物利用度，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物的靶器官中的浓度，药物在体循环中分布的时间较长，疗效明显提高。
本发明人经过长期认真地研究，经过大量的筛选实验，发现采用一般的磷脂和胆固醇为膜材料制备的脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人最终筛选到三硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆188和埃莫尔弗这三种材料的组合，出乎意料地发现上述三种赋形剂的组合制备的坎地沙坦酯的脂质纳米粒制剂，不仅解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题，还获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。虽然不想受到理论限制，本发明的效果可能是的共同和/或协同作用的结果。
本发明提供的坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂，包括片剂和胶囊剂。
本发明提供的坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂，规格为4mg、8mg和16mg。
本发明提供的坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂，其中固体脂质纳米粒的粒径在80nm左右。
本发明的目的之一是提供一种坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂，主要由以下原辅料制成，其重量组分为：
坎地沙坦酯 1份
难溶于水的脂质 0.1-20份
亲水性表面活性剂 1-30份
其他药用辅料 5-50份。
本发明提供的坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂，其中所述的难溶于水的脂质选自硬脂酸、棕榈酸、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸、月桂酸和棉籽油中的一种或几种，优选三硬脂酸甘油酯。
本发明提供的坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂，其中所述的亲水性表面活性剂选自泊洛沙姆188、吐温80、司盘80、吐温20、司盘60、聚氧乙烯40硬脂酸酯和埃莫尔弗中的一种或几种，优选泊洛沙姆188和埃莫尔弗的组合，进一步优选地是泊洛沙姆188和埃莫尔弗重量份之比为3∶1的组合。
本发明的目的之一是提供一种坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂，主要由以下原辅料制成，其重量组分为：
坎地沙坦酯 1份
三硬脂酸甘油酯 0.1-20份
泊洛沙姆188 1-30份
埃莫尔弗 1-10份
其他药用辅料 5-50份。
本发明提供的坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂，其中所述的其他药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其它们的组合，其用量范围为一般固体制剂的常规用量范围，没有特殊要求和规定。
作为优选，填充剂可以选自淀粉、乳糖、山梨醇、微晶纤维素、糊精中的一种或几种，优选为淀粉、乳糖和微晶纤维素。
作为优选，崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种，优选羧甲淀粉钠。
作为优选，粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为聚维酮K30。
作为优选，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为滑石粉。
优选地，制备固体制剂的其他药用辅料包含20～95％的填充剂、3～10％的崩解剂、0.2～6％的粘合剂、0.1～2％的润滑剂。
进一步优选地，其他药用辅料包含35～90％的填充剂、4～5％的崩解剂、2～4％的粘合剂、0.8～1％的润滑剂。
本发明的目的之一是提供了一种坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂的制备方法，具体制备步骤包括：
(1)将一定量的三硬脂酸甘油酯加入于适量的有机溶剂中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其完全溶解，然后加入适量的坎地沙坦酯，充分搅拌使其溶解，构成有机相；
(2)将泊洛沙姆188和埃莫尔弗溶解于水中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；
(3)将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在50℃，继续搅拌1h；
(4)减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；
(5)将上述步骤中的初乳，在2000转/分钟的搅拌条件下，快速加入到适量的冷水中，高压匀质乳化5次，得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒混悬液；
(6)冷冻干燥，得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒；
(7)将坎地沙坦酯固体脂质纳米粒和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，制粒，干燥；
(8)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；
(9)压片或填充胶囊，制得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂。
本发明制备方法中，其中步骤(1)中所述的三硬脂酸甘油酯的重量与有机溶剂的比例为1∶2-20(g/ml)；步骤(2)中泊洛沙姆188和埃莫尔弗的浓度为1％-10％；步骤(5)中高压匀质乳化选择的压力为150Mpa；步骤(7)中粘合剂的溶剂为水；步骤(7)中过80目筛混匀，过20目筛制粒；步骤(8)中过20目筛整粒。
本发明的制备方法中，其中所述的有机溶剂可选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选体积比为3∶1的乙醇和丙酮的混合溶液。
本发明制得的坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物的靶器官中的浓度，药物在体循环中分布的时间较长，提高了药物的生物利用度，疗效明显提高；并且制备方法简单，适合于工业化大生产。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为小鼠体内血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，但本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行对其进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1坎地沙坦酯固体脂质纳米粒胶囊剂的制备
处方：(1000粒)
制备工艺：
(1)将0.4g三硬脂酸甘油酯加入8ml体积比为3∶1的乙醇和丙酮的混合溶液中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其完全溶解，然后加入4g坎地沙坦酯，充分搅拌使其溶解，构成有机相；
(2)将3g泊洛沙姆188和1g埃莫尔弗溶解于400ml水中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；
(3)将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在50℃，继续搅拌1h；
(4)减压除掉乙醇和丙酮，得到半透明初乳；
(5)将上述步骤中的初乳，在2000转/分钟的搅拌条件下，快速加入到适量的冷水中，150Mpa高压匀质乳化5次，得坎地沙坦固体酯脂质纳米粒混悬液；
(6)冷冻干燥，得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒；
(7)将坎地沙坦固体酯脂质纳米粒和150g淀粉、30g乳糖、10g羧甲淀粉钠混合，过80目筛混合均匀，加入5％聚维酮K30的水溶液制备软材，过20目筛制粒，60℃干燥；
(8)将干颗粒和2g滑石粉混合均匀，过20目筛整粒；
(9)填充胶囊，制得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒胶囊剂。
对比例1坎地沙坦酯固体脂质纳米粒胶囊剂的制备
处方：(1000粒)
选取本发明组分优选范围外的组分制成，制备工艺同实施例1，制得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒胶囊。
实施例2坎地沙坦酯固体脂质纳米粒片剂的制备
处方：(1000片)
制备工艺：
(1)将160g三硬脂酸甘油酯加入320ml体积比为3∶1的乙醇和丙酮的混合溶液中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其完全溶解，然后加入8g坎地沙坦酯，充分搅拌使其溶解，构成有机相；
(2)将60g泊洛沙姆188和20g埃莫尔弗溶解于800ml水中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；
(3)将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在50℃，继续搅拌1h；
(4)减压除掉乙醇和丙酮，得到半透明初乳；
(5)将上述步骤中的初乳，在2000转/分钟的搅拌条件下，快速加入到适量的冷水中，150Mpa高压匀质乳化5次，得坎地沙坦固体酯脂质纳米粒混悬液；
(6)冷冻干燥，得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒；
(7)将坎地沙坦固体酯脂质纳米粒和200g淀粉、20g羧甲淀粉钠混合，过80目筛混合均匀，加入5％聚维酮K30的水溶液制备软材，过20目筛制粒，60℃干燥；
(8)将干颗粒和4g滑石粉混合均匀，过20目筛整粒；
(9)压片，制得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒片剂。
对比例2坎地沙坦酯固体脂质纳米粒片剂的制备
处方：(1000片)
选取本发明组分优选重量范围外的重量组份组成，制备工艺同
实施例2，制得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒片剂。
实施例3坎地沙坦酯固体脂质纳米粒片剂的制备
处方：(1000片)
(1)将100g三硬脂酸甘油酯加入500ml体积比为3∶1的乙醇和丙酮的混合溶液中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其完全溶解，然后加入16g坎地沙坦酯，充分搅拌使其溶解，构成有机相；
(2)将360g泊洛沙姆188和120g埃莫尔弗溶解于1000ml水中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；
(3)将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在50℃，继续搅拌1h；
(4)减压除掉乙醇和丙酮，得到半透明初乳；
(5)将上述步骤中的初乳，在2000转/分钟的搅拌条件下，快速加入到适量的冷水中，150Mpa高压匀质乳化5次，得坎地沙坦固体酯脂质纳米粒混悬液；
(6)冷冻干燥，得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒；
(7)将坎地沙坦固体酯脂质纳米粒和400g淀粉、50g羧甲淀粉钠混合，过80目筛混合均匀，加入5％聚维酮K30的水溶液制备软材，过20目筛制粒，60℃干燥；
(8)将干颗粒和10g滑石粉混合均匀，过20目筛整粒；
(9)压片，制得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒片剂。
对比例3坎地沙坦酯固体脂质纳米粒片剂的制备
处方：(1000片)(采用申请200810020603.2的赋形剂制备的脂质体)
制备工艺同实施例3，制得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒片剂。
试验例1粒径的检测
室温条件下，取实施例和对比例的纳米粒混悬液，以生理盐水稀释100倍后，置于Submicron Particle Sizer Model 370粒径检测仪的样品管中，测定粒径大小分布及平均粒径；用投射电子显微镜观察粒子形态。结果如表1：
表1粒径检测结果
由以上结果可知，实施例制得的固体脂质纳米粒粒径均匀，显球形，大小均一；对比例制得的固体脂质纳米粒粒径不均匀，形状不定，大小不一。
试验例2包封率的测定
精密吸取坎地沙坦酯固体脂质纳米粒混悬液3ml，加于Sephadex G-50凝胶柱顶部，以生理盐水溶液洗脱，流速为1ml/min，收集游离药物部分洗脱液，加甲醇定容，摇匀；另外，吸取3ml坎地沙坦酯固体脂质纳米粒混悬液加乙腈破乳，甲醇定容。HPLC法测定坎地沙坦酯含量，计算包封率。结果如表2：
表2包封率测定结果
由以上结果可知，按照本发明的处方及方法制备得到的坎地沙坦酯固体脂质纳米粒包封率显著地高于分别与本发明的组分或用量不同的对比例制得的固体脂质纳米粒包封率，实施例与对比例的包封率存在显著性差异，本发明的产品符合生产要求，而对比例制备的产品不符合。
试验例3药物在小鼠体内的分布
将120只20-22g的ICR雌性小白鼠随机分成4组，每组分别灌胃实施例1、2、3和市售坎地沙坦酯片(北京四环制药有限公司，批号：H20080214)，灌胃量为0.5mg坎地沙坦酯含量的片剂或胶囊。分别于给药后的1，2，4，6h随机选取每组中的五只眼球取血，脱颈处死，剖取心、肝、脾、肺、肾。各组织用生理盐水洗净后，加生理盐水匀浆，离心，取上清液，计算各时间点各组织及血液中药物质量分布。结果如下表3：
表3
由以上结果可知，小鼠经灌胃后，本发明的坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂在心脏、血液和肾脏中的分布较上市例明显提高，表明固体脂质纳米粒改变了坎地沙坦酯对心血管的趋向性，可使药物靶向于心脏、血管和肾，同时，减少药物在其它器官中的分布。
试验例4大鼠体内血药浓度的测定
将20只大鼠随机分成4组，每组分别灌胃实施例1、2、3及对比例1和2，以及市售坎地沙坦酯片(北京四环制药有限公司，批号：H20080214)，灌胃量为5mg坎地沙坦酯含量的片剂或胶囊。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h和24h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定血药浓度。做出本发明的坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂和市售的坎地沙坦酯片的平均血药浓度与时间的关系曲线，如附图1。
由大鼠血液中血药浓度-时间曲线可知，本发明产品与上市例药物及对比例的药物相比，服用本发明的坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂具以下特点：在体内的消除速度减缓，生物利用度增加，在体循环中分布时间较长，达到了预料不到的缓释效果。
Claims (6)
1.一种坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂，其特征在于主要由以下原辅料制成，其重量组分为：
其中，所述其他药用辅料包含20～95％的填充剂、3～10％的崩解剂、0.2～6％的粘合剂、0.1～2％的润滑剂；
所述坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂通过以下方法制备：将以坎地沙坦酯和难溶于水的脂质溶入有机溶剂构成油相，以亲水性表面活性剂的水溶液为水相，采用搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法，将坎地沙坦酯包载于固体脂质纳米粒中制得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒，再和药学上常用的其他辅料制成固体制剂，其中，所述难溶于水的脂质为三硬脂酸甘油酯，所述亲水性表面活性剂为泊洛沙姆188和埃莫尔弗。
2.根据权利要求1所述的坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂，其特征在于，所述的其他药用辅料包含35～92％的填充剂、4～5％的崩解剂、2～4％的粘合剂、0.8～1％的润滑剂。
3.根据权利要求2所述的坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂，其特征在于填充剂选自淀粉、乳糖和微晶纤维素；崩解剂为羧甲淀粉钠；粘合剂为聚维酮K30；润滑剂为滑石粉。
4.一种权利要求1所述的坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将三硬脂酸甘油酯加入于适量的有机溶剂中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其完全溶解，然后加入坎地沙坦酯，充分搅拌使其溶解，构成有机相；
(2)将泊洛沙姆188和埃莫尔弗溶解于水中，50℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；
(3)将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在50℃，继续搅拌1h；
(4)减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；
(5)将上述步骤中的初乳，在2000转/分钟的搅拌条件下，快速加入到适量的冷水中，高压匀质乳化5次，得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒混悬液；
(6)冷冻干燥，得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒；
(7)将坎地沙坦酯固体脂质纳米粒和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，制粒，干燥；
(8)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；
(9)压片或填充胶囊，制得坎地沙坦酯固体脂质纳米粒制剂。
5.根据权利要求4的制备方法，其特征在于，其中步骤(1)中所述的三硬脂酸甘油酯的重量与有机溶剂的比例为1g∶2ml-20ml；步骤(2)中泊洛沙姆188和埃莫尔弗的浓度为1％-10％；步骤(5)中高压匀质乳化选择的压力为150MPa；步骤(7)中粘合剂的溶剂为水；步骤(7)中过80目筛混匀，过20目筛制粒；步骤(8)中过20目筛整粒。
6.根据权利要求5的制备方法，其特征在于，其中所述的有机溶剂是体积比为3∶1的乙醇和丙酮的混合溶液。
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| WO2015149188A1 (en) * | 2014-04-03 | 2015-10-08 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Multifunctional nanoparticle compositions and uses thereof |
Citations (8)
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| CN101066264A (zh) * | 2007-06-12 | 2007-11-07 | 杨喜鸿 | 奥美沙坦酯的固体分散体及其制备方法和药物应用 |
| CN101132770A (zh) * | 2005-01-06 | 2008-02-27 | 伊兰制药国际有限公司 | 纳米微粒坎地沙坦制剂 |
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| CN101862325A (zh) * | 2009-04-20 | 2010-10-20 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种含有坎地沙坦酯的药物组合物 |
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2011
- 2011-03-18 CN CN2011100658614A patent/CN102133192B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (8)
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Non-Patent Citations (2)
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| 田海燕，等.固体脂质纳米粒的研究进展.《食品与药品》.2006,第8卷(第09期),全文. * |
| 窦明金,等.固体脂质纳米粒的研究进展.《中国药事》.2005,第19卷(第10期),全文. * |
Also Published As
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| CN102133192A (zh) | 2011-07-27 |
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