KR101561406B1 - 두타스테라이드 함유 고체 분산체 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

두타스테라이드 함유 고체 분산체 및 이를 포함하는 조성물 Download PDF

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민미홍
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Abstract

본 발명은 두타스테라이드를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 두타스테라이드 함유 고형제제를 제조하기 위해 고형화가 유리한 감마-시클로덱스트린으로 포접물을 제조하고, 여기에 점증제 및/또는 계면활성제와 함께 고체분산체를 제조하여, 약물의 용해도를 증진시켰다. 본 발명에 따라 제조된 고체 분산체 과립물로 이루어진 경구 투여용 고형제제는 아보다트 연질캡슐과 PK 프로파일이 동등하다.　

Description

두타스테라이드 함유 고체 분산체 및 이를 포함하는 조성물 {SOLID DISPERSION CONTAINING DUTASTERIDE AND COMPOSITION CONTAINING THE SOLID DISPERSION}
제 1 본 발명은 두타스테라이드를 함유하는 고체 분산체에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 두타스테라이드 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염과 시클로덱스트린을 포접시킨 포접물과; 점증제 및 계면활성제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 함유하는 고체 분산체에 관한 것이다.
제 2 본 발명은 두타스테라이드를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 제 1 본 발명에 따른 고체 분산체와 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하며, 정제, 과립제 또는 캡슐제 등의 경구 투여용 형태로 제형화될 수 있는 조성물에 관한 것이다.
제 3 본 발명은 두타스테라이드를 함유하는 경구투여용 제제의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 감압건조법, 분무건조법 또는 동결건조법에 의해 제 1 본 발명에 따른 고체 분산체를 과립화한 뒤, 그 과립물과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하는 방법에 관한 것이다.
[현재 시판 중인 두타스테라이드 함유 제제의 특징]
두타스테라이드는 미국 등록특허공보 제 5,565,467호에 개시된 화합물로서, 국제 공개특허공보 제 06/099121호에 개시된 바와 같이 일반적으로 242-250 °C 의 녹는점을 갖는 백색분말이며, 양성 전립선 비대증의 치료 및 성인 남성 (만 18-50세) 의 남성형 탈모 (androgenetic alopecia) 의 치료를 위한 의약품으로 시판되고 있는 아보다트 (AVODART®) 연질캡슐 0.5 밀리그람의 활성성분 (이하 “약물” 이라고도 한다) 이다.
위 아보다트는 0.5 mg 의 두타스테라이드가 카프릴/카프릭산의 모노-디-글리세라이드와 디부틸하이드록시톨루엔의 혼합물에 용해되어 연질캡슐 안에 들어 있는 제품이다.
연질캡슐제란 보통 활성성분 또는 활성성분에 적당한 부형제 등을 넣은 것을 글리세린 또는 소르비톨과 같은 다가 알코올을 통해 소성을 높인 젤라틴 등과 같은 적당한 캡슐기제로 피포하여 일정한 형상으로 성형해 만든 제제인데, 캡슐기제 내의 활성성분이 주로 액체이거나 또는 액상의 부형제에 미세한 입자상으로 고루 퍼져있는 현탁제인 것이 특징이다.
연질캡슐제는 부피가 커 복약편의성이 떨어지며, 높은 온도에서 연화되기 쉽고, 낮은 온도에서 젤라틴 및 오일의 경화에 의해 용출이 지연될 수 있을 뿐만 아니라, 액체 상태로 인한 별도의 생산시설이 필요하므로 상당한 제조 비용이 소비된다는 단점이 있다. 게다가, 젤라틴 연질캡슐 속의 약물은 액상상태로 존재하기 때문에 시간이 경과함에 따라 연질캡슐 피막으로의 약물 이행이 있을 수 있고, 젤라틴 피막의 찢어짐으로 인한 약물 누출로 인해 약사 및 환자에게 안전성의 이슈가 생길 수 있다.
때문에, 일반적으로 약물은 가능하다면 고형제제로 제형화하는 것이 바람직하다.
두타스테라이드는 용해도가 에탄올에서 44 mg/mL, 메탄올에서 64 mg/mL, 그리고 폴리에틸렌글리콜 400 에서3 mg/mL 이며, 물에서는 녹지 않는 난용성 약물이다. 약제투여 시 약물의 전신흡수는 약물의 붕해 (disintegration), 수용액 환경에서의 약물의 용해 (dissolution) 및 세포막을 통한 전신순환의 일련의 단계를 거쳐 일어나게 되는데, 난용성 약물 같은 경우에는 위 용해 과정이 수월하지 않아 생체이용률이 상대적으로 낮다.
이에, 그 대응안으로서 난용성 약물은 혈관 내에 직접 투여하는 주사제로 개발하거나, 또는 액상 등의 제제로 개발하는데, 기존 시판 제품인 아보다트에서는 액상 또는 현탁상으로 약물을 함유하는 연질캡슐제를 채택했던 것이다.
[종래 제안되어 온 두타스테라이드 함유 제제의 고형화 수단]
연질캡슐제의 단점을 극복하기 위해 고형제제의 개발이 대두되었고, 이에 두타스테라이드를 고형화시킬 수 있는 방법으로 현 시점까지 진행된 연구에서는 대부분 자가유화에멀젼 방법을 제안하고 있다.
그 예로서, 대한민국 등록특허공보 제 0962447호에는 난용성 약물인 두타스테라이드를 수용성 고분자 및 계면활성제와 함께 오일에 용해시켜 자가유화조성물을 만든 뒤, 이를 습식과립법으로 과립화한 후, 활택제 등과 후혼합함으로써 아보다트와 유사하게 용출률을 맞춘 고형제제가 개시되어 있다.
또한, 대한민국 등록특허공보 제 0962447호의 개량특허인 대한민국 등록특허공보 제 1055412호에는 두타스테라이드 자가유화조성물을 함유하는 제제의 경도를 높여 제조공정 진행 중 깨질 위험을 줄이고, 취급의 용이성을 개선시키며, 초기용출을 컨트롤하기 위해 1차 코팅 및 2차 코팅 단계를 거쳐 제조하고, 흡착제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제가 개시되어 있다.
[본 발명에서 제안하는 두타스테라이드 함유 제제의 고형화 수단]
난용성 약물은 느린 약물의 흡수로 인해 원하는 생체이용률을 나타내지 못하거나, 개체차가 심하다는 단점이 있다.
난용성 약물의 용해도는 약물 결정형의 변경, 약물 입자도의 감소, 자가유화시스템의 사용, 공용매의 사용 또는 계면활성제의 사용 등으로 개선할 수 있는데, 포접 역시 난용성 약물의 용해도를 개선할 수 있는 여러 방법 중 하나이다. 다만, 적합한 자가유화시스템 방법 또는 포접 방법은 약물마다 전혀 상이하여, 수많은 반복 실험 없이 일반적인 방법을 사용하면 용해도를 개선할 수 있다는 추상적인 발상 또는 타 약물의 구현예만으로는 만족스러운 용해도를 나타내는 구체적인 제품의 완성이 매우 어렵다.
본 발명에서는 종래 제안되어 온 두타스테라이드 함유 제제의 고형화 수단인 자가유화시스템과 달리 두타스테라이드를 감마-시클로덱스트린에 포접시킨 뒤, 이를 고체분산체로 제조함으로써, 두타스테라이드의 용해도를 개선하고자 하였다.
미국 등록특허공보 제 5,565,467호 국제 공개특허공보 제 06/099121호 대한민국 등록특허공보 제 1055412호 대한민국 등록특허공보 제 0962447호
위 대한민국 등록특허공보 제 0962447호에는 생체 내 (in vivo) 약물 동태학적 프로파일 (PK profile) 은 실려있지 않고, 아보다트 연질캡슐 대비 용출 비교자료만이 기술되어 있을 뿐이다.
자가유화에멀젼은 통상 계면활성제를 고함량으로 함유하여, 이로 인해 위장관이 자극될 수 있으며, 게다가 생체 내 (in vivo) 투약 시 위장관액에 의해 위 계면활성제가 희석될 수 있는데, 이처럼 계면활성제가 희석되게 되면 약물의 가용화 능력이 낮아져 약물의 재침전 현상이 발생할 수 있다 (Journal of Pharmacy and Alternative Medicine, vol 1 p2012, Basics of Self Micro Emulsifying Drug Delivery System). 선행 특허공보에 개시된 제제는 체내 투여 시 체액에 의한 자가유화에멀젼 조성 희석에 따른 두타스테라이드 흡수 저하가 예상된다. 즉, 생체 내에서 두타스테라이드의 만족스러운 용해도가 달성되는지에 대해 의문이 있다.
또한, 위 대한민국 등록특허공보 제 1055412호의 실시예를 보면, 두타스테라이드 1 회 용량인 0.5 mg 함유 나정의 중량이 약 500 mg 인데, 해당 제품은 여기에 1차 코팅 및 2차 코팅을 추가로 수행하기 때문에, 기존의 동일 효능계인 5-알파 환원효소 억제제인 피나스테라이드 함유 정제보다 매우 큰 중량을 나타낸다. 즉, 위 제품은 노인층 전립선비대증 환자에 대해 상대적으로 복용 시 삼키기 어렵다는 단점이 있다.
본 발명은 전술한 선행기술이 갖는 문제점의 개선을 그 해결 과제로 한 것이다.
본 발명은 아래의 수단을 통해 위 과제를 해결했다.
(1) 두타스테라이드 포접물과; 점증제 및 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상을 포함하는 고체 분산체로서, 두타스테라이드 포접물은 두타스테라이드와 감마-시클로덱스트린을 1:1-1:300 의 중량비로 함유하는 것을 특징으로 하는 고체 분산체.
(2) 상기 (1) 에 있어서, 점증제가 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드 및 검 (Gum) 으로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 고체 분산체.
(3) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 점증제가 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 고체 분산체.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 계면활성제가 폴리에틸렌글리콜 아몬드 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 카프릴릭/카프릭 글리세라이드, 라우릴 마크로골 글리세라이드, 스테아로일 마크로골 글리세라이드, 토코페릴 폴리에틸렌글리콜 숙신산, 폴록사머 및 디에틸렌글리콜모노에틸에테르로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 고체 분산체.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 계면활성제가 스테아로일 마크로골 글리세라이드인 것을 특징으로 하는 고체 분산체.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 두타스테라이드를 기준으로 두타스테라이드:점증제:계면활성제의 중량비가 1:0.05-1:0.05-4 인 것을 특징으로 하는 고체 분산체.
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 고체 분산체.
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 따른 고체 분산체와 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
(9) (a) 두타스테라이드를 탄소수 1 내지 6 의 저급 알코올에 녹이고, 감마-시클로덱스트린과; 점증제 및 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상을 물에 녹인 후 두 액을 혼합하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 감압건조법, 분무건조법 또는 동결건조법에 의해 과립화하는 단계; 및
(c) 상기 과립물과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하여 경구투여용 제제를 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
(10) 상기 (9) 에 있어서, 단계 (a) 에 프로필렌글리콜을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
(11) 상기 (9) 또는 (10) 에 있어서, 단계 (a) 에 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 혼합하는 것을 특징으로 하는 방법.
본 발명의 일 구현예에 의하면, 아보다트 연질캡슐 제제 및 종래 자가유화시스템을 활용한 고형 제제의 단점의 극복이 가능하다.
특히, 본 발명의 일 구현예에 의하면, 고형제제의 제조가 가능하며, 두타스테라이드의 물에 대한 용해도가 효과적으로 향상되어 경구 투여 시 향상된 생체이용률이 달성되고, 제제의 중량이나 부피가 선행제제에 비해 작아 복약 편의성이 우수하다.
도1 은 두타스테라이드와 감마-시클로덱스트린의 중량비에 따른 포접물의 용해도 차이를 나타낸 것이다.
도2 는 시차주사 열량측정법 (differential scanning calorimetry, DSC) 을 이용하여 두타스테라이드와 감마-시클로덱스트린의 중량비에 따른 포접물 중 두타스테라이드의 결정성 의 차이를 나타낸 것이다.
도 3 은 분말 X-선 회절분석 (powder X-ray diffraction, PXRD) 을 이용하여 두타스테라이드와 감마-시클로덱스트린의 중량비에 따른 포접물 중 두타스테라이드의 결정성의 차이를 나타낸 것이다.
도 4 는 본 발명에 따른 고체분산체 실시예 1 내지 3; 두타스테라이드와 감마-시클로덱스트린의 포접물 (비교예 1); 실시예와 동일 조성이나 단순한 물리적 혼합물 (비교예 4); 및 감마-시클로덱스트린을 제외한 일반적인 고체 분산체 (비교예 5) 의 두타스테라이드 가용화 정도의 차이를 나타낸 것이다.
구체적으로, 도 4 에서 Dutasteride 는 두타스테라이드 원료 자체를 말하고, 비교예 1 은 두타스테라이드:감마-시클로덱스트린의 중량비가 1:100 인 포접물을 말하며, 실시예 1 은 두타스테라이드:감마-시클로덱스트린:폴리비닐피롤리돈의 중량비가 1:100:0.4 인 고체분산체를 말하고, 실시예 2 는 두타스테라이드:감마-시클로덱스트린:겔루시어의 중량비가 1:100:0.4 인 고체분산체를 말하며, 실시예 3 은 두타스테라이드:감마-시클로덱스트린:폴리비닐피롤리돈:겔루시어의 중량비가 1:100:0.4:0.4 인 고체분산체를 말하고, 비교예 4 는 두타스테라이드:감마-시클로덱스트린:폴리비닐피롤리돈:겔루시어의 중량비가 1:100:0.4:0.4 인 단순혼합물을 말하며, 비교예 5 는 두타스테라이드:폴리비닐피롤리돈:겔루시어의 중량비가 1:0.4:0.4 인 고체분산체를 말한다.
도 5 는 처음 25분간은 펩신 함유 0.1N HCL 용액 450ml를 사용하여 시험하고, 25분째에 4%(w/v) SLS 함유 0.1N HCL 용액 450ml를 가하여 용출시험한 조건에서의 본 발명에 따른 정제 (실시예)와 아보다트 연질캡슐 (대조예) 의 시간 경과에 따른 용출률을 대비한 것이다.
도 6 은 pH 1.2액 (2% SLS), 900ml 조건에서의 본 발명에 따른 정제 (실시예) 와 아보다트 연질캡슐 (대조예) 의 시간 경과에 따른 용출률을 대비한 것이다.
도 7 은 랫트 (rat) 에 본 발명에 따른 고체분산체 (실시예) 와 아보다트 연질캡슐내용물(대조예) 을 경구투여했을 때의 시간 경과에 따른 두타스테라이드의 혈중농도를 대비한 것이다.
본 명세서에서 언급하는 두타스테라이드는 두타스테라이드 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염 등을 포함한다.
[포접물]
포접물 (inclusion complex) 이란 어떤 물질분자 (guest 분자) 를 다른 분자 (host 분자) 가 둘러싸서 된 일종의 분자화합물을 말한다. 이와 같은 포접기술은 약물의 안정화, 유상 약품의 결정화, 취미의 마스킹 (masking) 및 난용성 약물의 가용화에 이용할 수 있다. 예컨대, 클로람페니콜, 이부프로펜 및 바르비투르산 유도체 등은 host 분자로서 6-10 A 의 공동경을 가지는 베타-시클로덱스트린을 사용하여 포접하게 되면, 용해성 및 생물학적 이용률이 향상될 수 있음이 알려져 있다.
적합한 host 분자의 선정을 위해서는 guest 분자의 특성과 포접을 통해 이루고자 하는 목적을 고려해 다양한 반복실험을 거칠 필요가 있다. 왜냐하면, 특정 guest 분자에 대해 바람직한 host 분자라고 하여 그것이 다른 guest 분자에도 일반적으로 바람직한 것은 아니기 때문이다.
본 발명의 경우에는 다수의 반복실험결과를 분석한 끝에 가장 바람직한 host 분자로서 감마-시클로덱스트린을 선정했다.
시클로덱스트린 포접은 제조공정의 단순함 및 비용의 효율성 등의 차원에 있어서도 장점을 가지고 있다. 또한, 시클로덱스트린은 알파-디-글루코피라노스의 시클릭 형태의 올리고사카라이드로서, 수용성의 외부표면을 가지고 있고, 내부는 비교적 난용성의 공간이 확보되어 있어, 난용성 약물의 포접에 유리한 구조적 특성을 가지고 있다.
지난 수십년간 시클로덱스트린은 여러 유도체의 형태로도 개발되어 왔는데, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린 또는 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린 등이 대표적인 host 분자로서 사용되고 있다.
이 중 두타스테라이드를 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린에 초임계유체방법을 이용하여 포접시킨 예는 선행문헌 (Int J Nanomedicine, 2013, 8:2029-2039) 에 개시된바 있다. 다만, 초임계유체방법에 의한 시클로덱스트린 포접물은 관련 설비가 상용화되어 있지 않아 실제 제품화하는데 있어서 제약이 있으며, 해당 문헌에는 약물, 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 비율이 약 1:26.6:13.3 인 조성이 용해도가 가장 증가된 제제로서 소개되어 있지만, 이의 최대 용해도는 47 ㎍/mL 에 불과하다. 이 정도의 용해도는 본 발명의 해결과제에 비추어보면 만족스럽지 못한 결과이다. 또한, 위 제제와 같이 고분자인 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 약물대비 상대적으로 다량 함유되어 있을 경우에는 해당 고분자로 인해 수용액에서의 약물의 방출이 느려질 수 있다.
본 발명은 시클로덱스트린 중에서도 감마-시클로덱스트린을 이용하여 포접시키는 것을 특징으로 한다.
감마-시클로덱스트린은 다른 시클로덱스트린과 비교할 때, 인지질막에 대한 상호작용이 덜하며, 경구 및 주사용제로 사용 가능한 시클로덱스트린이다. 또한, 연구 결과 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 및 베타-시클로덱스트린 대비 감마-시클로덱스트린으로 두타스테라이드를 포접시킨 경우 시클로덱스트린의 물에 대한 용해도가 2배 정도 높아 약 20% 의 시클로덱스트린 함유 용액을 제조할 수 있었는데, 이로 인해 포접물 제조 시 고함량의 용액을 제조할 수 있어 상업화가 보다 용이할 수 있을 것으로 기대되었다. 게다가, 감마-시클로덱스트린 포접체는 두타스테라이드의 안정성도 개선시켰다.
감마-시클로덱스트린을 host 분자로서 두타스테라이드를 포접할 때에 감마-시클로덱스트린의 중량비는 두타스테라이드를 기준으로 1-300 인 것이 바람직하다.
감마-시클로덱스트린의 중량비가 두타스테라이드를 기준으로 1 미만인 경우에는 두타스테라이드의 충분한 포접이 이루어지지 않아 용해도 증진 효과가 없고, 300 초과인 경우에는 시클로덱스트린이 고농도로 존재하게 되어 시클로덱스트린끼리의 응집현상이 발생해 두타스테라이드의 용해도 증진 효과가 감소되고 (International Journal of Pharmaceutics, 2010 mar 15; 387(1-2): 199-208, Self-assembled cyclodextrin aggregates and nanoparticles), 정제의 크기가 커져 복용에 편리성이 감소될 수 있다.
특히, 감마-시클로덱스트린의 중량비는 본 발명이 달성하고자 하는 효과의 측면에 있어서 두타스테라이드를 기준으로 20 초과-200이하인 것이 보다 바람직하며, 30초과-100이하인 것이 가장 바람직하다.
포접 방법으로는 용매 휘발법 (solvent evaporation), 스프레이 드라잉법 (spray drying) 또는 니딩 기술 (kneading) 등을 사용할 수 있으며, 약물의 포접 여부는 분말 XRD (PXRD) 을 통해 확인할 수 있고, 약물의 물성이 개선되었는지의 여부는 용해도 및 용출시험을 통해 확인할 수 있다.
[고체 분산체]
고체 분산체란 우수한 용해도를 갖는 고체상태의 매트릭스 담체에 약물 입자들이 분산되어 있는 시스템으로서, 약물 입자 크기를 줄여 약물 입자의 표면적을 넓힐 수 있으며, 고체 분산체로 만드는 과정에서 약물이 무정형으로 전환되어, 부분 또는 전체적으로 무정형 상태로 존재할 수 있기 때문에, 약물의 용해도 증가는 물론, 무정형의 약물이 자유에너지가 낮은 결정형으로 재결정화되려는 경향을 조절해줌으로써 저장 안정성의 측면에 있어서도 효율적이다.
통상 고체 분산체의 담체로는 비제한적인 예로 수용성 고분자, 즉 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐알콜 (PVA), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 셀룰로오스 폴리머, 폴리(메트)아크릴레이트 또는 이들의 혼합물 등을 사용하는데, 본 발명의 경우에는 점증제로 활용할 수 있는 물질을 담체로 사용하는 것을 특징으로 한다.
그 이유는 놀랍게도 두타스테라이드 함유 고체 분산체를 제조할 때에 담체로써 점증제를 활용했더니 두타스테라이드의 가용화도가 향상된 것을 발견했기 때문이다. 이의 정확한 원인은 밝혀내지 못했으나, 점증제의 점증역할에 의해 약물 주위로 물이 끌어당겨져 약물의 가용화가 향상되었을 것으로 추측된다. 일반적으로 고체 분산체에 많이 사용되는 담체인 히드록시프로필셀룰로오스 등의 경우 두타스테라이드 및 감마-시클로덱스트린 포접물의 용해도 증진효과는 없었으나, 점증제 중 하나인 폴리비닐피롤리돈 등의 경우 포접물의 용해도를 현저히 증가시킴을 발견하였다.
한편, 점증제는 액상과 같은 흐름성에 저항할 수 있도록 하는 물질을 말하며, 점도 조절제라고도 하는데, 약학적으로 점증제로써 활용할 수 있는 물질은 잘 알려져 있다.
본 발명에서 점증제로는 본 발명이 목적하는 효과를 고려해 잘 알려져 있는 성분 중 임의의 것을 도입하면 되는데, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드 및 검으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것이 바람직하다. 특히, 그 중 폴리비닐피롤리돈이 가장 바람직하다.
폴리비닐피롤리돈은 분자량이 대략 2,500-3,000,000 g/mole 인 고분자로서, 물에 대한 용해도가 우수한 것이 특징이다.
한편, 일반적으로 두타스테라이드가 아닌 다른 약물의 고체 분산체 내에서의 폴리비닐피롤리돈의 함유 비율은 약물보다 많을 때 높은 약물 용해도와 방출률을 나타내는 것으로 알려져 있다. 그 예로써, 대한민국 공개특허공보 제 2013-0069484호에 셀레콕시브 함유 고체분산체에 있어서는 폴리비닐피롤리돈 (해당 명세서에서는 이를 수용성 고분자라 칭하고 있다) 의 비율이 증가하면 셀레콕시브의 용해도가 증가한다고 되어 있다. 그러나, 본 발명은 두타스테라이드 대비 폴리비닐피롤리돈 등의 점증제의 중량비가 0.05-1 인 것이 특징이다. 구체적으로, 고체 분산체의 방출 경향 등은 무정형일수록 우수하므로 결정화도의 함수를 보면 예측할 수 있는데, 감마-시클로덱스트린 포접물을 함유하는 본 발명의 경우에는 기존에 알려져 있었던 경향과 달리 폴리비닐피롤리돈의 중량비가 약물과 같거나 또는 약물보다 적을 때에도 고분자에 의한 약물의 용출지연 등과 같은 문제 없이 난용성 약물의 용해도를 최대로 높일 수 있었다.
한편, 본 발명에서는 점증제를 대신해서, 또는 점증제와 함께 계면활성제를 첨가하더라도 두타스테라이드의 용해도의 측면에 있어서 놀라운 효과가 나타났다. 이의 정확한 원인은 밝혀내지 못했으나, 계면활성제는 물에 대한 친화도가 높고, 소수성 부분이 물과 본 발명에 따른 약물의 포접물에 대한 접근성이 모두 뛰어나 용해도를 증진시키는 역할을 했을 것으로 추측된다.
계면활성제는 물 또는 수용액에 녹였을 때 계면장력을 낮추기 위한 물질을 말하며, 약학적으로 계면활성제로써 활용할 수 있는 물질은 잘 알려져 있다.
특히, 계면활성제로는 본 발명이 목적하는 효과를 고려했을 때 폴리에틸렌글리콜 아몬드 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 카프릴릭/카프릭 글리세라이드, 라우릴 마크로골 글리세라이드, 스테아로일 마크로골 글리세라이드, 토코페릴 폴리에틸렌글리콜 숙신산, 폴록사머 및 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것이 바람직한데, 스테아로일 마크로골 글리세라이드인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 고체 분산체의 일 구현예는 본 발명에 따른 포접물과; 점증제 및 계면활성제에서 선택된 1종 이상을 함유하는데, 이 때 위 포접물을 기준으로 점증제의 중량비는 1:0.05-1 인 것이 바람직하고, 계면활성제의 중량비는 1:0.05-4 인 것이 바람직하다. 특히, 본 발명에 따른 고체 분산체의 일 구현예 중 본 발명에 따른 포접물, 점증제 및 계면활성제를 모두 함유한 고체 분산체의 경우에는 위 포접물을 기준으로 점증제 및 계면활성제의 중량비가 1:0.05-1:0.05-4 인 것이 바람직하다.
위 점증제의 중량비가 0.05보다 작은 경우에는 점증제에 의한 용해도의 증진 효과를 극히 확인하기 어려웠고, 1보다 큰 경우에는 점도가 높아져 시클로덱스트린에 의한 용해도 증진 효과가 줄어들었다.
위 계면활성제의 중량비가 0.05 보다 작은 경우에는 용해도의 증진 효과가 극히 미흡했고, 4 보다 큰 경우에는 계면활성제를 고함량으로 함유하게 되기 때문에 위에서 언급한 종래 기술이 갖는 문제점이 동일하게 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산체는 본 발명이 목적하는 효과를 저해하지 않는 범위 내에서 통상의 기술자가 적의 선택할 수 있는 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 혼합할 수 있다.
[약제학적 조성물]
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 고체 분산체와 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하여 경구투여용 고형제제로 제제화할 수 있다. 특히, 임의의 제제화 기술을 이용하여 정제, 과립제 또는 캡슐제 형태로 제제화할 수 있다.
[경구투여용 제제의 제조방법]
위 제제는 (a) 두타스테라이드를 탄소수 1 내지 6 의 저급알코올, 바람직하게는 에탄올에 녹이고, 감마-시클로덱스트린과; 점증제 및 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 물에 녹인 후 두 액을 혼합하는 단계; (b) 상기 혼합물을 감압건조법, 분무건조법 또는 동결건조법에 의해 과립화하는 단계; 및 (c) 상기 과립물과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하는 단계를 거쳐 제조할 수 있다.
특히, 상기 (a) 단계에 프로필렌글리콜을 첨가하면 에탄올·물 혼액에 대한 두타스테라이드의 용해성을 향상시킬 수 있어 혼합액의 물리적 안정성 측면에서 바람직하다.
아울러, 상기 (a) 단계에는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 혼합할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 일 구현예를 예시한 것에 불과할 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[실험예 1] 시클로덱스트린의 종류에 따른 포접물의 가용화 정도의 비교
알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린 및 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 각각을 물에 녹이고, 동량의 에탄올에 두타스테라이드를 녹인 후 두 액을 섞어 포접물을 형성했다. 이 때 두타스테라이드와 시클로덱스트린의 중량비는 1:100으로 사용하였다. 에탄올과 증류수 혼합 용액의 건조 과정을 통해 시클로덱스트린과 두타스테라이드 포접물 분말을 얻었고, 이를 1mg/ml 과포화 농도로 물에 현탁시킨 후, 0.45um필터 후 용해도를 HPLC로 측정하였다. 분석조건 및 용해도결과는 아래와 같았다.
분석조건
칼럼 : Zobrax SB-Phenyl(150mm x3.0 mm, 3.5um) 또는 이와 동등한 칼럼
이동상 : 아세토니트릴과 정제수 혼액(55:45, v/v)
검출파장 : UV, 240nm
주입량 : 50uL
유속 : 0.5mL/min
시클로덱스트린 종류 두타스테라이드의 용해도
알파-시클로덱스트린 2 ug/ml
베타-시클로덱스트린 55 ug/ml
감마-시클로덱스트린 201 ug/ml
히드록시프로필- 베타-시클로덱스트린 61 ug/ml
표 1 에 나타난 바와 같이, 두타스테라이드의 경우, 감마-시클로덱스트린으로 포접하는 것이 용해도 측면에 있어서 가장 우수했다.
[실험예 2] 감마-시클로덱스트린 비율에 따른 포접물의 용해도 비교
감마-시클로덱스트린의 중량을 서로 상이하게 하여 물에 녹인 후 실험예 1과 같이 실험하여 두타스테라이드의 용해도를 표 2 및 3과 같이 얻었다.
두타스테라이드 : 감마-시클로덱스트린 중량비 1:10 1:20 1:50 1:100 1:200 1:300
용해도 10 ug/mL 30ug/mL 91 ug/mL 205 ug/mL 91 ug/mL 70 ug/mL
두타스테라이드 : 감마-시클로덱스트린 중량비 1:0.5 1:500 1:600
용해도 1 ug/mL 59 ug/mL 46 ug/mL
표에서 보는 바와 같이, 두타스테라이드와 감마-시클로덱스트린의 중량비가 1:1 보다 작은 경우에는 용해도의 증진효과가 거의 없었다. 그리고, 감마-시클로덱스트린의 중량비가 300 을 넘는 경우에는 수용액 상태에서 안정성이 떨어지면서 침전이 형성되었다. 즉, 감마-시클로덱스트린 고함량 함유 용액에서는 시간이 경과할수록 감마-시클로덱스트린들끼리 응집되면서 침전되어 두타스테라이드의 용해도가 저하될 수 있다.
결국, 도 1, 표 2 및 표 3 에 나타낸 바와 같이, 두타스테라이드의 경우 본 발명이 목적하는 효과의 발현에 있어서 감마-시클로덱스트린의 중량비가 1-300 인 것이 바람직하며, 20 초과 200 이하인 것이 보다 바람직하고, 30초과 100이하 인 것이 가장 바람직하다.
[실험예 3] 감마-시클로덱스트린 비율에 따른 포접물의 결정성 확인
두타스테라이드 대비 감마-시클로덱스트린을 1:5, 1:10, 1:30, 1:50 중량비로 실험예 1과 같이 두타스테라이드 포접물을 제조한 후 건조과정을 통해 분말화하여 DSC를 찍었다. 1:30과 1:50 중량비의 포접물에 대해서는X-선 회절분석을 이용해 결정성 여부를 각각 확인했다. 그 결과는 도 2 및 도 3 과 같았다.
도 2 및 도 3 에 나타난 바와 같이, 두타스테라이드가 감마-시클로덱스트린에 잘 포접됨을 확인하였고, 1:30 이상의 중량비에서 두타스테라이드의 결정형 피크가 완전히 사라졌음을 알 수 있다.
[실험예 4] 점증제 및 계면활성제의 조합에 따른 용해도 상승 효과 확인
감마-시클로덱스트린을 물에 녹이고, 동량의 에탄올에 두타스테라이드와 폴리비닐피롤리돈 및 겔루시어 (마크로골 글리세라이드) 를 녹인 다음, 실험예 1과 같이 실험하여 두타스테라이드의 용해도를 평가했다. 그 결과는 아래의 표 4 와 같았다.
성분명 비교예 1 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 2 비교예 3
두타스테라이드 1.0 mg 1.0 mg 1.0 mg 1.0 mg 1.0 mg 1.0 mg 1.0 mg 1.0 mg
감마-시클로덱스트린 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg
폴리비닐피롤리돈 - 0.4 mg - 0.4 mg 0.05 mg 1.0 mg 2.0 mg 0.01 mg
겔루시어 - - 0.4 mg 0.4 mg 0.05 mg 1.0 mg 2.0 mg 0.01 mg
용해도 200
ug/mL		 370 ug/mL 550 ug/mL 780 ug/mL 280 ug/mL 430 ug/mL 230 ug/mL 215 ug/mL
표 4 에 나타난 바와 같이, 두타스테라이드 포접물을 폴리비닐피롤리돈 (실시예 1) 또는 겔루시어(실시예 2) 또는 폴리비닐피롤리돈과 겔루시어 (실시예 3 내지 5) 로 고체 분산체를 형성했을 때, 두타스테라이드 (두타스테라이드 용해도, Not detected) 또는 두타스테라이드 포접물 (비교예 1) 에 비해 그 용해도가 현저하게 우수했다. 다만, 점증제와 계면활성제의 중량비가 본 발명의 범위를 벗어나는 경우 (비교예 2 및 3) 에는 그 용해도의 증가가 크게 현저하지 않았다.
[실험예 5] 기타 비교실험
본 발명에 따른 조성물의 효과적 우수함을 살펴보기 위해, 아래의 표 5 와 같은 다양한 조성에 대해 실험예 1과 같이 용해도를 측정해 보았다.
비교예 4는 해당량의 두타스테라이드, 감마-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리돈 및 겔루시어를 칭량하여 단순 혼합하였다.
비교예 5는 감마-시클로덱스트린을 사용하지 않고 실시예 3과 동일하게 제조하였다.
비교예 6는 감마-시클로덱스트린을 사용하지 않고 비교예 4와 동일하게 제조하였다.
성분명 실시예 3 실시예 6 비교예 4 비교예 5 비교예 6
두타스테라이드 1.0 mg 1.0 mg 1.0 mg 1.0 mg 1.0 mg
감마-시클로덱스트린 100 mg 100 mg 100 mg - -
폴리비닐피롤리돈 0.4 mg - 0.4 mg 0.4 mg 0.4 mg
폴리에틸렌옥사이드 - 0.1 mg - - -
폴록사머 - - - - 0.4mg
토코페릴 폴리에틸렌글리콜 숙신산 - 0.3 mg - - -
겔루시어 0.4 mg - 0.4 mg 0.4 mg -
구 분 고체 분산체 고체 분산체 단순 혼합물 고체 분산체 단순 혼합물
용해도 780 ug/mL 506 ug/mL 170 ug/mL 10 ug/mL 10 ug/mL
표 5 에 나타난 바와 같이, 감마-시클로덱스트린으로 포접한 고체 분산체가 단순 혼합물이나 감마-시클로덱스트린으로 포접하지 아니한 고체 분산체에 비해 용해도 증진 효과가 뛰어났다.
또한, 실험예 4와 실험예 5에서 보는 바와 같이 두타스테라이드 함유 고체분산체의 용해도는 감마-시클로덱스트린만의 포접물 자체 (비교예 1) 보다 점증제가 혼합되거나 (실시예 1), 계면활성제가 함유되거나 (실시예 2), 점증제와 계면활성제가 함께 포함될 때 (실시예 3 내지 6) 그 용해도 증진 효과가 뛰어났다. 또한 고체 분산체가 아닌 단순 혼합물로 섞여 있는 경우 (비교예 4) 및 감마-시클로덱스트린이 포함되지 않은 고체 분산체에서는 두타스테라이드의 용해도가 본 발명의 실시예보다 우수하지 못했다 (도 4 참조).
[실험예 6] 본 발명에 따른 정제의 용출 확인 (대조예: 아보다트 연질캡슐, 두타스테라이드 0.5 mg)
감마-시클로덱스트린 15g을 물에 녹이고, 두타스테라이드 0.5g 및 폴리비닐피롤리돈 0.4g 및 겔루시어 0.3g을 에탄올에 녹인 다음, 두 용액을 섞어 고체 분산체를 형성했다. 유동층건조기를 이용해 유당 135g에 고체 분산체액을 스프레이하여 고체 분산체 분말을 얻었고, 속붕해제인 크로스카멜로오스 소디움 8g과 활제인 스테아린산 마그네슘 0.8g를 후혼합한 후 타정하여 1000 정의 0.5 mg 두타스테라이드 함유 정제 (160mg) 를 제조했다. 제조된 정제를 pH 1.2에서 Lag time을 주기 위해 오파드라이 OY-C-7000A와 에틸셀룰로오스를 이용하여 약 7% 필름코팅한 후 대한약전 용출시험법에 따라 대조예 (약 600mg 중량) 와 함께 용출을 평가했다. 그 결과는 도5 및 6와 같다.
[실험예 7] 본 발명에 따른 정제의 PK 프로파일 확인 (대조예: 아보다트 연질캡슐, 두타스테라이드 0.5 mg)
감마-시클로덱스트린 15g을 물에 녹이고, 두타스테라이드 0.5g 및 폴리비닐피롤리돈 0.3g 및 겔루시어 0.2g을 에탄올에 녹인 다음, 두 용액을 섞어 고체 분산체를 형성했다. 에탄올과 물 혼합 용액을 동결건조 과정을 통해 두타스테라이드의 고체 분산체 분말을 얻은 후 물에 약 0.25mg/mL 농도로 녹인 다음 8주령의 수컷 SD 랫트에 두타스테라이드로써 약 0.5mg 해당량을 경구용 존대를 사용하여 투여했다. 대조예는 연질캡슐 피막을 찢은 후 두타스테라이드로써 약 0.5mg 해당하는 내용물을 취하여 경구투여했다. SD 랫트로부터 0.5, 1, 2, 4, 8, 24시간 후 경동맥 (tubing 관) 을 통하여 채혈한 후 LC-MS로 분석하여 그 PK 프로파일을 대조예와 비교했다. 그 결과는 도 7 과 같았다.

Claims (11)

  1. 두타스테라이드 포접물과; 점증제 및 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상을 포함하는 고체 분산체로서, 두타스테라이드 포접물은 두타스테라이드와 감마-시클로덱스트린을 1:1-1:300 의 중량비로 함유하는 것을 특징으로 하는 고체 분산체를 포함하는 경구투여용 고형제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 고체 분산체 중 점증제가 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드 및 검 (Gum) 으로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 고형제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 고체 분산체 중 점증제가 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 고형제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 고체 분산체 중 계면활성제가 폴리에틸렌글리콜 아몬드 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 카프릴릭/카프릭 글리세라이드, 라우릴 마크로골 글리세라이드, 스테아로일 마크로골 글리세라이드, 토코페릴 폴리에틸렌글리콜 숙신산, 폴록사머 및 디에틸렌글리콜모노에틸에테르로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 고형제제.
  5. 제 4 항에 있어서, 고체 분산체 중 계면활성제가 스테아로일 마크로골 글리세라이드인 것을 특징으로 하는 고형제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 고체 분산체 중 두타스테라이드 대비 점증제 및 계면활성제의 중량비가 1:0.05-1:0.05-4 인 것을 특징으로 하는 고형제제.
  7. 제 6 항에 있어서, 고체 분산체가 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 고형제제.
  8. 삭제
  9. (a) 두타스테라이드를 탄소수 1 내지 6 의 알코올에 녹이고, 감마-시클로덱스트린과; 점증제 및 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상을 물에 녹인 후 두 액을 혼합하는 단계;
    (b) 상기 혼합물을 감압건조법, 분무건조법 또는 동결건조법에 의해 과립화하는 단계; 및
    (c) 상기 과립물과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하여 경구투여용 고형제제를 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 단계 (a) 에 프로필렌글리콜을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 단계 (a) 에 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 혼합하는 것을 특징으로 하는 방법.
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