KR101391494B1 - 위염 치료제의 효력을 극대화시키기 위한 나노서스펜젼 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 수화물 또는 용매화물과 안정화제로서 양이온성 폴리머를 함유하는 안정화 된 화학식 1로 표시되는 화합물의 나노서스펜젼 제제에 관한 것이다.
본 발명에 의한 나노서스펜젼 제제는 용해상태에서 보다 안정화 된 제제를 제공하며, 제형이 위내에서 붕해됨과 동시에 나노미터 크기의 미립자로 약물을 방출시킴으로써 통상의 방법으로 제조한 제제에 비해 개선된 용출률을 나타내고, 아울러 나노입자 특유의 점막 부착 특성으로 인하여 약물의 위염 치료 효과를 극대화 시키는 효과를 갖는다.
7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 및 플라바논 화합물, 나노서스펜젼
Description
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 수화물 또는 용매화물과 안정화제로서 양이온성 폴리머를 함유하여 산성조건에서의 용해 및 용출을 개선시키며 위 점막에 대한 친화성을 높이기 위한 안정화 된 나노서스펜젼 제제에 관한 것이다.
위염(Gastritis)은 위벽에 발병하는 국소적 염증질환으로 식생활이 불규칙적이고 스트레스를 많이 받는 현대인들에게 흔히 발생하는 질환으로 속쓰림 등을 주증상으로 하고 있다.
대한민국 특허출원 제96-30494호에는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물은 항위염, 항궤양의 위장관 보호작용 및 항염증성 대장염효과를 가지는 것으로 알려져 있으며, 특히, 하기 화학식 2로 표시되는 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본(7-Carboxymethyloxy-3'4'5-trimethoxyflavone)은 크론씨병 또는 궤양성 대 장염과 같은 염증성 장질환 뿐만 아니라 위장관 내에서 항위염 및 항궤양 효과 역시 매우 우수한 것으로 알려져 있다.
<화학식 1>
<화학식 2>
그런데, 상기 화학식 2의 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 자체는 무수물 형태의 화합물로서 흡습성이 있어 제제의 정량적 제조, 취급 및 관리에 어려운 점이 있어, 대한민국 특허출원 제2005-7016164호에는 비흡습성이면서도 위염 치료제 및 염증성 장질환 치료제로 사용될 수 있는 하가 화학식 3의 7-카르복시메틸옥시-3',4',5- 트리메톡시플라본 일수화물 또는 용매화물이 개시되어 있다.
<화학식 3>
본 발명은 위염 치료 효과를 가지는 상기 화학식 2 및 3으로 표시되는 화합물을 포함한 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 수화물 또는 용매화물의 나노서스펜젼에 관한 것이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 수화물 또는 용매화물은 장점막에서 국소적으로 5-리포옥시게나아제(5-Lipooxygenase), 싸이토킨(Cytokine) 등의 염증 매개인자를 억제함으로써 항염증 효과를 가지며, 특히 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물은 전임상 시험을 통하여 염증성 장질환 치료에 있어서 우수한 내약성과 효과를 가지고 있는 것으로 평가된다.
이를 근거로 현재 안전성 및 유효성 평가를 위한 임상시험이 진행되고 있으며, 특히, 전임상 시험으로서 랫드에 대한 약물동력학 평가 결과 경구 투여시 생체이용률이 1% 미만인 것으로 나타난 반면, 높은 소화관 분포로 소화관 점막에 직접 작용하여 항궤양 또는 항염증효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.
그러나, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 수화물 또는 용매화물은 중성 및 염기성 조건에서는 10 mg/ml 이상의 제형화 하기에 충분한 용해도를 가지는 반면 pH 1~4의 산성조건에서는 1 g/ml이하의 극히 낮은 용해도를 가짐으로써 위 점막에서의 항위염, 항궤양 효과에도 불구하고 통상적인 제형설계로는 위염 치료제로서의 개발에 어려움을 가지고 있다.
또한, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 수화물 또는 용매화물은 랫드를 이용한 위염 치료 예방 및 치료 평가 시험에서 0.1N NaOH 용액에 용해시켜 용액 형태로 투약할 때와 물에 현탁시켜 현탁액 형태로 투약할 때 위궤양 예방 및 치유 효과를 나타내는 최저농도가 무려 30배 이상의 차이로 용액 형태로 투약할 때 보다 우수한 치료효과를 나타내어 소장 이하의 소화관에서 약효를 발휘하는데 용해도에 문제가 없으나, 위내 산성조건에서의 위염 치료 효과를 높임에 있어 용해도 개선이 매우 필요한 제제이다.
따라서, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 수화물 또는 용매화물의 위염치료제 개발을 위한 제제설계로서 위내 산성 조건에서의 용해도를 개선시킴과 동시에 제형의 위내 체류를 지속시키기 위하여 위 점막에서의 국소 항염증효과를 극대화시킬 수 있는 제제의 개발이 절실한 실정이다.
한편, 나노서스펜젼은 약물 입자가 적절한 안정화제와 함께 마이크로미터 단위 이하의 크기로 균질하게 매질에 분산되어있는 형태를 말하며, 이를 적절한 방법으로 제약학적으로 적용이 가능한 제형으로 제조함으로써 난용성 약물의 용해도를 개선과 함께 국소 작용 약물의 효력을 증강시키거나 용해도 저하로 흡수가 저해되는 약물의 생체이용률을 개선시킬수 있는 이점을 가진다.
일반적으로 약물의 입자 크기가 작아질 때 약물의 비표면적이 증가하여 이로 인한 용해속도가 증가하는 것으로 알려져 있으나, 이로 인한 포화 용해도 개선 효과는 없는 것으로 알려져 있다. 그러나 이러한 현상은 마이크로미터 단위로 미세화할 경우에 해당하며, 나노 미터단위까지 미세화할 경우 용해속도의 증가는 물론 약물 자체의 포화 용해도 역시 증가시킬수 있는 것으로 보고되고 있다(Pharm Res, 1998, 15, 11; Int J Pharm, 1995, 122, 35; Int J Pharm, 1988, 47, 223; Int J Pharm, 1998, 160, 229).
이 밖에도 나노서스펜젼은 일반적인 서스펜젼에 비해 물리적 안정성이 우수한 장점을 가진다. 일반적으로 서스펜젼에 미세하게 분산되어 있는 약물의 입자 크기가 불균일할 경우 크기가 작은 입자와 크기가 큰 입자사이에 용해도 차이가 발생함으로써 결과적으로 용해도가 높은 약물입자가 용해도가 낮은 입자의 표면으로 확산되어 마이크로 크기의 결정이 형성되는데, 이러한 현상을 Ostwald Ripening이라 한다. 나노서스펜젼은 약물 입자를 나노미터 크기로 미세하게 분산시키되 적절한 안정화제를 사용함으로써 입자를 보다 균질하게 미세화 함과 동시에 미세화된 입자가 마이크로 입자로 결정크기가 증가하는 것을 억제할 수 있는 것으로 알려져 있다(Bentley's textbook of pharmaceutics, 8th edn., 6, Medpharm scientific publisher, Stuttgart, 149).
나노서스펜젼은 제조 방법에 따라 큰 입자를 작은 입자로 제조하는 나노크리스탈(Nanocrystal), 디스큐브(Dissocube), 난퓨어(Nanpure) 등의 입자분쇄법(Size reduction)과 용액 또는 에멀젼을 침전시켜 제조하는 나노에지(Nanoedge) 등의 용매확산법(침전법)으로 분류할 수 있다.
Nanocrystal 기술은 지금까지 가장 많이 상품화 되어진 나노입자 제조기술로서, Rapamune™ (sirolimus), Emend™ (aprepitant), Tricor™ (fenofibrate) 등의 제품이 개발되었다. 본 기술은 고속 회전 매질을 이용한 분쇄기(High shear media mill) 또는 펄 밀(Pearl mill)을 이용하여 약물을 분쇄하는 기술로서 분쇄기 내부에서 약물이 분쇄 매질(Milling media)과의 마찰을 통해 입자가 작아지게 되고 첨가된 안정화제에 의해 미세화 된 입자의 응집이 방지된다. 제조 공정이 확립되면 비교적 재현성 있는 생산이 가능하고 균질한 나노입자를 얻을 수 있는 장점이 있는 반면, 제분에 사용 되어지는 분쇄 매질에 의해 약물이 오염될 가능성이 있다는 단점이 있다(Eur J Pharm Biopharm 1996, 42, S10).
Dissocube, Nanopure 및 Nanoedge 기술은 나노입자를 제조할 수 있는 또 다른 방법으로서 고압 균질기(High Pressure Homogeniger)를 이용하는 기술이다. Dissocube기술은 R. H. Muller에 의해 개발되어져 이후 Skyepharma에 이전되어진 기술로서 피스톤-갭 타입의 고압 균질기(Piston gap type High Pressure homogeniger, APV Micron LAB 40, APV Deutschland GmbH)을 이용하여 약물을 수성매질 내에서 나노입자 크기로 분쇄 및 분산시키는 기술이다. 고압 균질기(High pressure homogeniger)에 의한 약물의 분쇄는 베르누이의 정리(Bernoulli's equation) 및 공동효과(Cavitation)에 의해 일어나는데 약물이 매질 내에서 직경이 3 mm인 실린더로부터 직경이 25 마이크론 이하의 미세한 실린더를 통과할 때 입자의 이동속도가 급격히 빨라지고 이에 따라 상대적으로 위치 압력(Static pressure)이 낮아지게 되는데 압력이 물의 수증기압보다 낮아질 때 발생하는 기포에 의하여 약물이 분쇄되어진다. 본 기술 역시 제조 방법이 확립될 경우 현장화가 용이하고 비교적 균질한 입도를 얻을 수 있는 반면, 약물을 마이크로미터 크기로 분쇄한 입자를 사용하고 또한 미리 고속 혼합기(High speed mixer)를 통해 분산체를 제조해야 하는 번거러움이 있다(Int J Pharm 2000, 196, 155).
Nanopure 기술은 Dissocube와 유사한 Pharmasol사의 기술로서 약물을 물이 아닌 오일 또는 유기용매에 분산시킨다는 면에서 차이를 가지며 주로 화학적으로 불안정한 약물등에 적용하며 상대적으로 환경 문제를 유발할 수 있는 단점을 가진다(유럽특허 제0006535호, 제0605933호).
Nanoedge 기술은 Baxter사가 보유한 기술로서 Nanocrystal, Dissocube 및 Nanopure 기술이 약물을 큰 입자에서 작은 입자로 분쇄시키는 방법인데 반하여 약물을 용해 또는 에멀젼 상태로 제조한 다음 이를 침전시키면서 나노입자 크기로 미쇄화 시키는 방법이다. 본 기술은 주로 소수성 약물을 유기용매에 녹이고 이어 물에 분산킴과 동시에 고압균질기(High Pressure Homogeniger)에 적용함으로써 미세 균질한 현탁액을 제조한다. 이 때 사용하는 유기용매는 약물을 녹이기에 충분한 용해도를 가짐과 동시에 약물을 침전 시킬 수 있는 용매인 물과도 혼합도가 양호한 특성을 갖아야 하며 이를 위해 주로 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 용매 등이 이용된다. 본 기술은 보다 미세하고 균질한 분산액을 제조할 수 있는 장점이 있지만, 약물을 녹일수 있는 용매와 침전 시킬 수 있는 용매가 있어야 하고 또한 두 용매가 서로 친화성을 갖아야 하는 면에서 다양한 약물에 적용하는데 한계를 가지며 또한 유기 용매 사용으로 인하여 환경문제를 야기 시킬 수 있는 단점을 가진다(Int J Pharm 2006, 312, 179; 미국특허 제6607784호; Int J Pharm 1998, 43, 179; J of Control. Release, 1997, 47, 233; Int. J. Pharm. , 2000, 195, 103).
이에 본 발명자들은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 수화물 또는 용매화물의 산성조건에서의 용해 및 용출을 개선시키고 위 점막에 대한 친화성을 높이기 위한 목적으로 이들 약물의 위염 치료제의 효력을 극대화시키기 위한 나노서스펜젼에 관한 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 수화물 또는 용매화물을 위내 산성 조건에서 나노입자로 균질하게 분산시킴과 동시에 용해도를 증가시킬 수 있는 안정화 된 나노서스펜젼을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 나노입자의 점막 부착 특성으로 인해 위내 병변 부위에서의 체류를 기대할 수 있어 병변 부위에서의 약물의 국소농도를 높여 치료효과를 극대화시킴으로써 적은 약물로도 높은 위염 치료 효과를 나타낼 수 있는 상기 화합물의 나노서스펜젼을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 수화물 또는 용매화물과 안정화제로서 양이온성 폴리머를 함유하는 안정화 된 나노서스펜젼 제제를 제공한다.
<화학식 1>
(A는 알킬옥시카르보알킬옥시, 카르보실알킬옥시, N-알킬아미도알킬옥시, 히드록시알킬옥시 및 시클로알킬옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되고, B 및 C는 각각 수소, 히드록시, 치환되지 않은 또는 한개 치환된 알킬옥시 및 시클로알킬옥시로 이루어지는 군에서 선택되고, D 및 E는 각각 수소, 히드록시 및 탄소수 1개 내지 6개를 갖는 일직선 또는 가지 달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알킬옥시로 이루어지는 군에서 선택되며, 2-와 3-위치사이의 본드결합은 단일 또는 이중 결합인 경우이다.)
또한, 본 발명은 바람직하게는 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 함유하는 나노서스펜젼에 관한 것이다.
<화학식 3>
본 발명의 나노서스펜젼은 약물을 안정화제와 함께 균질한 나노입자의 형태로 분산시킨 현탁액 또는 이를 분무건조 등의 방법으로 분말화한 것을 말하며, 본 발명에서 사용되는 안정화제는 나노입자의 제조에서 뿐 아니라 제조된 나노서스펜젼이 시간이 경과해도 응집되거나 침전되지 않고 균질한 나노입자의 형태로 유지할 수 있도록 하는 역할을 한다.
본 발명에서 사용되는 안정화제로는 키토산, 폴리-라이신, 벤잘코늄 클로라이드 등의 양이온성 폴리머 또는 계면활성제 등을 사용하며, 바람직하게는 알카리성 수용액에 용해되어 있는 약물이 띠는 음전하와 상호 작용이 가능한 양이온성 물질을 사용하는 것이 나노서스펜젼의 물리적 안정성을 높일 수 있으며, 특히 체내 안전성이 우수한 천연 폴리머인 키토산이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명은
⑴ 약물의 중성~알칼리성 수용액을 제조하는 단계,
⑵ 안정화제로서 양이온성 폴리머를 함유하는 산성 수용액을 제조하는 단계, 및
⑶ ⑴ 단계에서 제조된 수용액을 ⑵ 단계에서 제조된 수용액에 추가하여 나노서스펜젼을 제조하는 단계로 구성된 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 안정화 된 나노서스펜젼의 제조방법에 관한 것이다.
⑴ 단계에서 약물의 중성~알칼리성 수용액의 제조는 적절한 알카리화제를 물에 녹여 제조될 수 있으며, 알카리화제로는 아르기닌, 라이신 등의 염기성 아미노산 또는 중탄산나트륨, 수산화나트륨 등이 사용될 수 있고, 바람직하게는 아르기닌, 라이신 등의 염기성 아미노산이 사용될 수 있다. 이 때 사용되는 알칼리화제의 양은 약물 대비 중량비는 1:0.1~1:10, 바람직하게는 1:1~1:5이며, 물의 양은 약물의 농도가 0.1~10%가 되도록 사용될 수 있고, 바람직하게는1~5%가 되도록 사용될 수 있다. ⑴ 단계에서 제조된 중성~알카리성 수용액의 pH는 7~14, 바람직하게는 10~12이다.
약물을 함유하는 중성~알카리성 수용액의 침전을 형성하기 위한 ⑵ 단계의 산성 수용액의 제조를 위해서는 무수구연산, 구연산일수화물 등의 유기산 또는 염산, 인산 등의 무기산 등의 산성화제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 무수구연산 또는 구연산일수화물 등의 유기산을 사용할 수 있다.
또한, ⑵ 단계의 산성 수용액의 제조에 있어서 약물을 용해시킨 알칼리성 수용액을 침전시키기 위한 목적 뿐 아니라 산성 수용액 내에서의 약물의 침전과 동시에 균질한 나노입자를 제조하고, 제조된 나노입자의 안정성을 확보할 목적으로 양이온성 폴리머인 안정화제를 용해시키며, 이 때 안정화제로는 키토산, 폴리-라이신, 벤잘코늄 클로라이드 등의 양이온성 폴리머 또는 계면활성제 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 알카리성 수용액에 용해되어 있는 약물이 띠는 음전하와 상호 작용이 가능한 양이온성 물질을 사용하는 것이 나노서스펜젼의 물리적 안정성을 높이므로 특히 바람직하며, 체내 안전성이 우수한 천연 폴리머인 키토산이 더욱 바람직하다.
본 발명에서는 안정화제를 사용하지 않거나 비이온성 폴리머, 예를들면, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리옥시에칠렌폴리옥시프로필렌블록공중합체, 폴리소르베이트 등의 비이온형 폴리머 또는 계면활성제를 사용하는 경우에는 응집에 의한 안정성 저하 현상이 나타나므로 바람직하지 않다.
⑶ 단계는 ⑴ 단계에서 제조된 수용액을 ⑵ 단계에서 제조된 수용액에 추가하여 나노서스펜젼을 제조하는 것으로 고속 교반기 및 고압 균질기(High Pressure Homogenizer)를 이용하여 이루어진다. 수용액을 고속 교반기로 혼합시켜주면 용해된 약물의 미세한 침전의 발생과 동시에 침전에 의해 형성되는 입자를 조분산 및 미세화 시켜 현탁액을 제조할 수 있고, 이 현탁액을 고압 균질기를 사용하여 균질화시켜주면 보다 미세균질화된 현탁액을 제조할 수 있다. 이 현탁액에 분산되어진 약물의 입자 크기를 Zetasizer®(Malvern)로 측정할 경우 1 마이크론 이하의 나노입자로서 존재함으로 알 수 있다. 본 발명의 약물을 함유하는 알카리성 수용액을 안정화제를 함유하는 산성 수용액에 추가할 때 사용하는 고속 교반기로는 10,000 rpm 이상의 고속 회전이 가능한 균질기로서 Ultraturax®를 사용할 수 있으며, 침전에 의해 형성되는 입자의 조분산 및 미세화 목적으로 사용된다. 이어 사용되는 고압 균질기 (High Pressure Homogenizer)는 10,000~23,0000 psi의 고압으로 일정한 크기의 내경으로 이루어진 반응 챔버를 통과시킴으로써 현탁액 또는 이멀젼의 크기를 보다 미세 균질화하는 장비로서 Microfluidizer®(Microfluidics) 또는 APV Micron LAB 40 (APV Deutschland GmbH) 등을 사용할 수 있으며, 이는 상기 조분산 되어진 현탁액을 보다 미세균질화 되어진 현탁상인 나노서스펜젼으로서 제조하기 위한 목적으로 사용되어진다.
또한, 본 발명은 추가적으로 1) 약물의 중성~알칼리성 수용액을 제조하는 단계, 2) 안정화제를 함유하는 산성 수용액을 제조하는 단계, 3) 1)에서 제조된 수용액을 2)에서 제조된 수용액에 추가하여 나노서스펜젼을 제조하는 단계에 4) 현탁액 형태의 나노서스펜젼을 분말화하는 단계를 제공한다.
본 발명의 약물을 함유하는 미세 균질 현탁액은 24시간이상 보관하여도 응집 또는 침전이 형성되지 않는 안정성을 갖고 있으며, 장시간동안 보관할 경우에는 분말화 하는 것이 보다 안정성을 유지할 수 있어 바람직하고, 더욱이 분말화된 균질 현탁액 건조물은 이 후 약제학적 제형으로 제조함에 있어서도 보다 용이한 장점을 갖는다. 제조한 균질현탁액을 분말화 하기 위한 방법으로는 분무건조기를 사용하여 직접 분말로서 제조하거나 유동층 조립기 또는 고속 교반기 등을 이용하여 다공성 부형제에 흡착시키는 방법 등을 사용할 수 있으며, 이와 같은 방법으로 제조한 분무 건조 또는 흡착 건조물 역시 산성 완충액에 투입할 경우 자발적으로 연하늘 빛을 띠는 비교적 투명한 현탁액을 형성하며 입자 크기 역시 1 마이크론 이하의 균질한 입자로서 존재함으로 확인할 수 있다.
상기 제조한 미세 균질 현탁액의 분무 건조 또는 흡착 건조에 의한 분말은 이후 적절한 방법으로 약제학적 제형인 정제 또는 캡슐로서 제조할 수 있으며, 제형으로 제조한 이후에도 약물은 산성 완충액에서 1마이크론 이하의 미세 균질한 입자로서 개선된 용해 용출 특성을 유지할 수 있다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 수화물 또는 용매화물의 안정화 된 나노서스펜젼을 제공하며, 상기 나노서스펜젼을 함유하는 제제는 위내 산성 조건에서 나노입자로 균질하게 분산시킴과 동시에 용해도를 증가시킬 수 있고, 미세 균질한 나노입자로서 위 점막 병변 부위에 보다 광범위하게 지속적으로 분포하도록 함으로써 결과적으로 위내 국소 항염증 효과를 극대화시킬 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 단, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 약물의 중성~알칼리성 수용액의 제조
상기 표 1에 나타낸 조성과 같이 물 100 g에 알카리화제로서 아르기닌 2 g을 녹여 pH 9.5의 알카리성 수용액을 만들고, 여기에 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물 2 g을 가하여 완전히 용해시켜 조성물 1을 제조한다.
<실시예 2> 안정화제를 함유하는 산성 수용액의 제조
상기 표 2에 나타낸 조성과 같이 물 1,000 g에 안정화제로서 양이온성 폴리머인 키토산 10 g 현탁 후, 산성화제로서 구연산 무수물 12 g을 가하여 완전히 용해시켜 조성물 2를 제조한다.
<실시예 3> 나노서스펜젼의 제조
실시예 1에서 제조한 조성물 1의 알카리성 용액 104 g을 실시예 2에서 제조한 조성물 2의 키토산 함유 산성 용액 1,022 g에 추가하면서 고속 교반기 (Ultraturax®)를 이용하여 10,000 rpm의 속도로 약 20분간 혼합하여 준다. 이 때 제조된 현탁상 1126 g은 산성을 띠며 이에 따라 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물은 침전을 형성하되 고속 교반기에 의해 비교적 균질한 조분산 형태의 현탁상이 된다. 이어 제조된 현탁상을 고압 균질기 (Microfluidizer® M110S)에 14,000 psi의 압력으로 20회 순환시킴으로써 최종 미세 균질한 현탁액을 제조한다. 이와 유사한 방법으로 안정화제 또는 물 사용량을 변경시켜 표 3에 나타낸 바와 같이 조성물 3~6을 제조한다.
제조 결과 안정화제로서 양이온성 폴리머인 키토산을 사용한 조성물 3의 경우 약간의 점성이 있는 균질한 현탁상으로서 24시간 이상 경과한 다음에도 응집 또는 침전 현상이 나타나지 않은 반면, 안정화제로서 비이온형 폴리머인 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 사용한 조성물 4 및 안정화제를 사용하지 않은 조성물 5의 현탁액의 경우, 제조 직후 1시간 이내에 응집 및 침전이 발생하는 것을 확인하였다.
이는 알카리성 수용액에 용해되어진 약물이 음전하를 띠고 여기에 상대적으로 산성 용액에 용해되어 있는 키토산이 양전하를 띠고 있어 두가지 상이 혼합됨으로써 생성되는 침전이 두가지 서로 다른 전하에 의해 안정화되기 때문인 것으로 보인다. 또한, 나노서스펜젼 제조시 안정화제로서 사용되는 키토산을 감소시킬 경우 제조에 사용되는 물의 양을 현저히 줄일 수 있으며, 조성물 3에 비하여 조성물 6은 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물 대비 키토산의 비율을 1:5에서 1:1로 줄임으로써 나노서스펜젼 제조에 사용되는 물의 양을 10배 이상 줄일 수 있음을 나타내었다.
본 발명의 약물을 함유하는 알카리성 수용액을 안정화제를 함유하는 산성 수용액에 추가함과 동시에 고속 교반기 및 고압균질기를 이용함으로써 제조된 미세 균질 현탁액은 Zetasizer®(Malvern)으로 측정할 경우 1 마이크론 이하의 크기의 입자로 구성된 약간의 점성을 갖는 액상으로 존재하며 24시간 이상 방치해도 응집 또는 침전을 형성하지 않으며 안정한 현탁상을 유지한다.
<실시예 4> 나노서스펜젼 현탁액의 분말화
실시예 3의 조성물 3의 나노서스펜젼 현탁액을 분무건조기를 이용하여 다음과 같은 조건으로 분무건조하여 분말로 제조하여 이를 조성물 7로 하였으며, 실시예 3의 조성물 6을 상기와 같은 방법으로 하여 조성물 8을 제조하였다.
< 분무건조 조건 >
분무건조기 : Mini spray dryer B 209, Bucci
In let temperature : 140도
Out let temperature : 80도
공기압 2 kg/cm2
<실시예 5> 나노서스펜젼 분무건조물의 정제 조성물 제조
상기 제조한 실시예 4의 조성물 8의 나노서스펜젼 분무건조물에 적절한 부형제를 첨가하여 다음 표 4와 같은 조성으로 정제로 제조한다.
<실시예 6> 나노서스펜젼 분무건조물의 캡슐 조성물 제조
상기 제조한 조성물 8의 나노서스펜젼 분무건조물에 적절한 부형제를 첨가하여 다음 표 5와 같은 조성으로 캡슐제를 제조한다.
<비교예 1> 나노시스템 기술을 적용하지 않은 통상적인 방법을 이용한 정제 조성물의 제조
상기 표 6에 기재된 조성으로 약물을 부형제와 혼합한 다음, 미리 에탄올에 용해시킨 폴리비닐피롤리돈을 결합제로 사용하여 고속 교반기에서 연합하고, 18 M 체를 사용하여 조립한 후, 40도 조건으로 건조하고, 다시 18 M 체를 사용하여 과립을 제조한다. 제조한 과립 조성물에 상기 조성과 같이 붕해제 및 활택제를 후혼합 하고 이 조성물을 타정기를 이용하여 이 약 한 정중 약물 20 mg을 함유하도록 타정한다. 타정한 정제를 상기 조성과 같이 제피제, 가소제, 활택제 및 색소를 사용하여 제피한다.
<실험예 1> 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물의 용해도 평가
7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물의 pH에 따른 용해 특성을 파악하기 위하여 다음과 같은 방법으로 용해도를 평가하였으며, 결과를 도 1에 나타내었다.
1) 용해도 시험 조건
- 기기: Dialysis Tester (회전속도 : 40 rpm)
- 용해도 시험액 : pH 1.2 완충액 (USP HCl Buffer) 20 ml
pH 2 완충액 (USP HCl Buffer) 20 ml
pH 3 완충액 (USP Acid Phtahlate Buffer) 20 ml
pH 4 완충액 (USP Acetate Buffer) 20 ml
pH 4.5 완충액 (USP Acetate Buffer) 20 ml
pH 5 완충액 (USP Acetate Buffer) 20 ml
pH 6 완충액 (USP Phosphate Buffer) 20 ml
pH 6.8 완충액 (대한 약전 붕해시험 제 2액) 20 ml
pH 7.4 완충액 (USP Phosphate Buffer) 20 ml
- 용해도 시험액 온도 : 37±0.5℃
2) 용해도 시험 조작
7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물을 200 mg을 취하여 상기 pH별 용해도 시험액 20 ml이 담겨 있는 코니컬 튜브에 투입한 다음 Dialysis Tester를 사용하여 40 rpm의 속도로 약 24시간동안 교반한 다음 상등액을 취하여 분석한다.
3) 용해도 시험액 분석 방법
- 표준액 : 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물 표준품 20 mg을 정확히 취하여 100 ml 용량플라스크에 넣고 메탄올 50 ml에 현탁시킨 후 pH 7.4 USP 완충액에 녹여 100 ml로 정용하여 이 액을 표준액으로 한다.
- 검액 : 용해도 시험 개시후 시간대별로 취한 상등액을13,000 rpm, 5분간 원심분리한 액을 검액으로 하되 필요한 경우 이동상 용매를 이용하여 희석한다.
- 액체크로마토그래프 조건 : 상기 표준액 및 검액을 가지고 다음과 같은 조건으로 분석하여 용해도시험액 중 7-카르복시메틸옥시 -3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물의 용해도를 측정한다.
칼람 : Inertsil ODS II (C18, 5㎛, 4.6 x 150 mm) 또는 이와 유사한 칼람
칼람온도 : 30℃
검출기 : 자외부 흡광광도계 (334 nm)
이동상 : 20 mM 인산이수소칼륨 : 아세토니트릴 = 78 : 22 (v/v)
유속 : 1 ml/min
7-카르복시메틸옥시 -3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물의 용해도 (㎍/ml) = (검액의 피크 면적 / 표준액의 피크 면적) 검액의 희석배수 표준액의 농도 (㎍/ml)
4) 7-카르복시메틸옥시 -3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물의 pH 별 용해도 평가결과
7-카르복시메틸옥시 -3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물은 중성 이상의 조건인 pH 7.8 이상에서는 약 10 mg/ml 이상의 비교적 높은 용해도를 나타낸 반면, 산성 조건인 pH 1~4에서 1㎍/ml 이하의 대단히 낮은 용해도를 나타내었으며 이로써 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물을 통상적인 방법으로 제형화할 경우 위내 산성조건에서 대단히 낮은 용출률을 나타내며 결과적으로 인체에 투약할 경우 제형으로부터 붕괴된 이후 불균일하고 큰 입자 형태로 위내 점막의 병변에 분포한다(도 1).
<
실험예
2> 7-
카르복시메틸옥시
-3',4',5-
트리메톡시플라본
일수화물의
용해상태에 따른 위궤양 유발
랫드
모델에서의 효력 비교 평가
7-카르복시메틸옥시 -3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물의 용해도와 위염, 위궤양 치료효과와의 상관관계를 파악하기 위하여 위궤양 유발 랫드 모델을 대상으로 7-카르복시메틸옥시 -3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물을 각각 용액과 현탁액의 상태로 투여하여 다음과 같은 방법으로 효력을 비교하였으며 결과를 도 2에 나타내었다.
1) 투약
7-카르복시메틸옥시 -3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물을 pH 7.4 USP 완충액에 녹여 용액상태로 조제하거나 히드록시프로필메칠셀룰로오스 1% 수용액에 현탁시킨 다음 각각을 음성 대조군 (pH 7.4 USP 완충액 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스 1% 수용액)과 함께 랫드에 다음과 같이 용량별로 단회 투약한다.
2) 궤양 유발 및 예방효과 비교
상기와 같이 약물 투약 1시간 후 랫드에 궤양 유발물질로서 150 mM 의 염산 수용액으로 희석시킨 알코올(60%)을 각각 5 ml/kg을 투약하고, 1시간 뒤에 개복하여 각 군별로 위내부에 발생한 궤양의 면적을 측정하여 비교하였다.
3) 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물의 용해상태에 따른 궤양 유발 랫드에서의 효력 평가 결과
7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물을 pH 7.4 USP 완충액에 용해시켜 용액상태로 투약한 경우 궤양 면적 감소 효과가 10 mg/kg의 용량에서 나타난 반면, 1% 히드록시프로필메칠셀룰로오스 수용액에 현탁시켜 투약한 경우 궤양 면적 감소 효과가 300 mg/kg의 용량에서 나타났으며 이로써 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물은 용해된 상태로 점막에 작용할 때 궤양 치료 및 예방 효과가 훨씬 더 우수한 것으로 확인되었다.
도 2로부터, 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물의 위염 치료제로서의 효력을 극대화시키기 위해서는 제제 설계시 위내 산성조건에서의 가용화가 필요하며, 더욱 바람직하게는 가용화된 약물이 점막 병변부위에 보다 오랫동안 체류하면서 약물을 지속적으로 방출시키는 것이 필요함으로 알 수 있다.
<실험예 3> 산성 조건에서의 조성물 3과 조성물 7의 용해도 및 입도 측정
7-카르복시메틸옥시 -3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물을 함유하는 가용화 나노서스펜젼(조성물 3) 및 이의 분무건조물(조성물 7)을 7-카르복시메틸옥시 -3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물을 대조로 하여 pH 1.2 및 pH 4 완충액에서 다음과 같은 방법으로 용해도 평가하여 도 3a, 3b에 그 결과를 나타내었고, 조성물 3과 조성물 7의 입도를 pH 1.2 및 pH 4 완충액에서 각각 측정하여 표 8에 그 결과를 나타내었다.
1) 용해도 시험 조건
- 용해도 시험액 : pH 1.2 완충액 (USP HCl Buffer) 150 ml
pH 4 완충액 (USP Acetate Buffer) 150 ml
- 기기 및 시험액의 온도는 실험예 1에서와 동일하다.
2) 용해도 시험 조작
7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물을 함유하는 가용화 나노서스펜젼(조성물 3) 및 이의 분무건조물(조성물 7)을 가지고 각각 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물 20 mg에 해당하는 양을 취하여 상기 pH별 용해도 시험액 150 ml이 담겨 있는 투명 플라스틱 병에 투입한 다음 Dialysis Tester를 사용하여 40 rpm의 속도로 교반하면서 15분, 30분, 60분째에 시험액을 취하여 13,000 rpm에서 2분간 원심분리 한 다음 상등액을 취하여 아래의 방법으로 분석하여 용해도를 측정하였다.
3) 용해도 시험액 분석 방법 및 용해도 계산법은 실험예 1에서와 동일하다.
4) 용해도 시험액의 입자 크기 측정 방법
용해도 시험 개시후 시간대별로 취한 상등액을 13,000 rpm, 2분간 원심분리한 액을 가지고 Zetasizer®(Malvern)을 이용하여 입도를 측정하였다.
5) 용해도 및 입도 평가 결과
7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물을 함유하는 가용화 나노서스펜젼(조성물3) 및 이의 분무건조물(조성물 7)을 7-카르복시메틸옥시 -3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물을 대조로 하여 pH 1.2 완충액에서 용해도를 평가한 결과, 조성물 3의 나노서스펜젼 및 이의 분무건조물(조성물 7)은 pH 1.2 및 pH 4 완충액에서 자동적으로 연하늘 빛의 미세 균질한 현탁액을 형성하였으며(도3a), 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물에 비하여 용해도가 급격히 증가하였다.(도 3b) 또한, 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물을 함유하는 가용화 나노서스펜젼(조성물3) 및 이의 분무건조물(조성물 7)의 용해도 분석을 위해 취한 상등액 내 입자크기를 측정한 결과 1~1.4 마이크론의 미세입자로 존재함을 확인하였다(표 8).
<실험예 4> 산성 조건에서의 조성물 9, 10 및 비교예 1의 용출 및 입도 비교 측정
실시예 5에서 제조된 조성물 9(7-카르복시메틸옥시 -3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물의 가용화 나노서스펜젼 분무건조물의 정제) 및 실시예 6에서 제조된 조성물 10(상기 나노서스펜젼 분무건조물의 캡슐제)를 통상적인 방법으로 제조한 비교예 1의 정제와 pH 1.2에서 용출을 비교 평가하여 용출 평가 결과 및 용출 시험액중의 입자크기를 도 4 및 표 9에 나타내었다.
1) 용출 시험 조건
- 기기 : 패들 타입의 용출 시험기 (회전속도 : 50 rpm)
- 용출 시험액 : pH 1.2 완충액 (USP HCl Buffer) 900 ml 2시간
- 용해도 시험액 온도 : 37±0.5℃
2) 용출 시험 조작
조성물 9의 나노서스펜젼 함유 정제, 조성물 10의 나노서스펜젼 함유 캡슐을 비교예 1의 통상적인 방법으로 제조한 정제와 함께 다음과 같은 조건에 따라 용출 시험을 실시하였으며, 용출 시험 개시 이후 15, 30, 60, 120분째 시험액을 취하여 13,000 rpm에서 2분간 원심분리한 다음 상등액을 취하여 아래의 방법에 따라 분석하여 용출률을 측정하고 동시에 입도를 측정하였다.
3) 용출시험액 분석 방법
- 표준액 : 7-카르복시메틸옥시 -3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물 표준품 20 mg을 정확히 취하여 100 ml 용량플라스크에 넣고 메탄올 50 ml에 현탁시킨 후 pH 7.4 USP 완충액에 녹여 100 ml로 정용하여 이 액을 표준액으로 한다.
- 검액 : 용해도 시험 개시후 시간대별로 취한 상등액을13,000 rpm, 5분간 원심분리한 액을 검액으로 한다.
- 액체크로마토그래프 조건 : 상기 표준액 및 검액을 가지고 다음과 같은 조건으로 분석하여 용해도시험액 중 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물의 용해도를 측정한다.
칼람 : Inertsil ODS II (C18, 5㎛, 4.6 x 150 mm) 또는 이와 유사한 칼람
칼람온도 : 30℃
검출기 : 자외부 흡광광도계 (334 nm)
이동상 : 20 mM 인산이수소칼륨 : 아세토니트릴 = 78 : 22 (v/v)
유속 : 1 ml/min
용출 시험액 중 7-카르복시메틸옥시 -3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물의 농도 (㎍/ml) = 검액의 피크 면적 / 표준액의 피크 면적 표준액의 농도 (㎍/ml)
7-카르복시메틸옥시 -3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물의 용출률 (%) = 용출 시험액 농도 (㎍/ml) / 용출률 100%에 해당하는 농도(㎍/ml)×100
4) 용출 시험액의 입자 크기 측정 방법
용해도 시험 개시후 시간대별로 취한 상등액을 13,000 rpm, 5분간 원심분리한 다음, 상등액을 가지고 Zetasizer®(Malvern)을 이용하여 입도를 측정하였다.
5) 용출시험 결과
조성물 9의 나노서스펜젼 함유 정제와 조성물 10의 나노서스펜젼 함유 캡슐 모두 비교예 1의 통상적인 방법으로 제조한 정제에 비하여 급격히 개선된 용출률을 나타내었다. 조성물 9의 경우 정제 내부에 붕해제를 함유시킴으로써 용출 시험개시 이후 10분 이내에 붕해가 완료되어 최대 용출률을 나타내었고, 조성물 10의 경우 캡슐 내부에 별도의 붕해제를 첨가하지 않음으로써 제형이 120분에 걸쳐 지속적으로 서서히 붕해되었고, 이에 따라 용출률도 일정한 속도로 증가하였다. 조성물 10의 캡슐이 지속적 방출 특성을 나타내는 이유는 나노서스펜젼의 안정화제로서 사용된 키토산이 pH 1.2 완충액과 접촉시 겔을 형성하고 이후 지속적으로 침식됨으로써 약물 방출을 제어했기 때문인 것으로 보인다(도 4).
시간대별로 취한 용출 시험액 내의 입자 크기 및 제타포텐셜을 측정한 결과 조성물 9 및 조성물 10 모두 1마이크론 이하의 미세한 입자를 형성하였으며 다분산지수가 0.2 이하로서 입자 크기가 균질함을 확인하였다. 또, 조성물 9, 10 의 매시간 용출액 중 약물입자의 제타포텐셜이 +27.6 ~ +40.6 mV로 양호한 분산성을 가졌다(표 9). 반면 비교예 1의 경우 입자 크기가 관찰 되지 않았으며, 이는 정제로부터 붕괴된 약물 입자가 원심분리시 상등액으로부터 가라앉아 분리되었기 때문인 것으로 보인다.
<실험예 5> 가용화 나노서스펜젼의 위궤양 유발 랫드 모델에서의 효력 비교 평가
실시예 4에서 제조된 조성물 7 및 조성물 8의 나노서스펜젼 분말을 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물을 대조로 하여 랫드에서의 효력을 다음과 같은 방법으로 평가하였으며 그 결과를 도 5에 나타내었다.
1) 시험동물
SD 계열의 수컷 랫트로서 250 g 내외의 것을 사용하였다.
2) 시험 물질 및 시험군의 분류
표 10에 나타낸 바와 같이, 시험군은 조성물 7, 조성물 8의 나노서스펜젼 분말을 물에 현탁하여 경구 투여한 군과 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물을 0.1 N 수산화나트륨 용액에 용해시켜 경구 투약한 군으로 하되, 음성 대조군으로서 현탁 또는 용해에 사용된 용매를 각각 경구 투약하였으며 시험군인 조성물 7, 조성물 8 및 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물은 각각 약물로서 10 mg/ kg 및20 mg/kg의 용량으로서 투약 하였다.
3) 시험 방법
실험용 랫드에 각각의 시험군 및 음성 대조군을 투약한 다음 1시간 후, 60% 에탄올 (무수에탄올을 150 mM의 염산 완충액으로 희석시킨 것)을 투약하고 1시간 후 치사하여 위병변 면적을 측정하였으며, 10마리의 병변 면적의 평균치를 사용하여 효력을 비교하였다.
4) 평가 결과
병변 면적 측정결과 조성물 7(시험군 2), 조성물 8(시험군3)의 나노서스펜젼 분말 및 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물 용액(시험군 1) 모두 음성 대조군으로서 0.1 N 수산화나트륨 또는 물을 투약한 군에 비하여 병변 면적이 유의적으로 감소하는 것으로 나타났다. 특히 조성물 7 및 8의 경우 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물 용액 투여군 보다 병변 면적이 더 감소하였을 뿐만 아니라 용량이 증가할수록 병변 면적이 작아짐을 확인하였다.
이로써 조성물 7 및 8의 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물의 나노서스펜젼 분말은 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물을 용액 상태로 투여했을 때보다 보다 높은 효력을 나타내는 것으로 확인 되었으며, 이는 조성물 7및 8을 물에 현탁시킬 때 형성되는 미세 균질한 나노입자가 용해도 개선효과를 가질 뿐만 아니라 위점막에 보다 광범위하게 지속적으로 분포하기 때문일 것으로 판단되어지며, 결과적으로 본 발명의 나노서스펜젼 조성물이 위내 산성조건에서 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물의 위염 치료 효과를 극대화 시킬 수 있다.
도 1은 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물의 pH에 따른 용해도 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물의 용해상태에 따른 효력을 위염 유발 랫드를 모델로 하여 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 3a는 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물을 함유하는조성물 3의 나노서스펜젼 조성물 및 이의 분무건조물(조성물 7)의 pH1.2 및 pH 7.4에서의 용해도 평가시 성상을 나타낸 것이다.
도 3b는 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물을 함유하는조성물 3의 나노서스펜젼 조성물 및 이의 분무건조물(조성물 7)의 pH1.2 및 pH 7.4에서의 용해도 평가시 용해도를 나타낸 것이다.
도 4는 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물을 함유하는나노서스펜젼 조성물 분말을 함유하는 정제(조성물 9) 및 캡슐(조성물 10)의 pH 1.2에서의 용출을 측정한 것이다.
도 5는 위궤양 유발 랫드를 대상으로 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물을 함유하는 조성물 7 및 조성물 8의 나노서스펜젼 건조물과 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본 일수화물을 각각 물에 현탁 하거나 0.1 N NaOH에 용해시켜 경구투여 했을 때의 효력을 비교한 결과를 나타낸 것이다.
Claims (12)
- 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 수화물 또는 용매화물과 안정화제로서 양이온성 폴리머를 함유하는 나노서스펜젼.<화학식 2>
- 제 1 항에 있어서, 화합물은 화학식 2 화합물의 일수화물인 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물임을 특징으로 하는 나노서스펜젼.<화학식 3>
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 안정화제로서 양이온성 폴리머는 키토산, 폴리-라이신, 또는 벤잘코늄 클로라이드 중에서 선택됨을 특징으로 하는 나노서스펜젼.
- 제 5 항에 있어서, 안정화제로서 양이온성 폴리머는 키토산인 것을 특징으로 하는 나노서스펜젼.
- 제 1 항에 있어서, 나노서스펜젼은 분말 형태인 것을 특징으로 하는 나노서스펜젼.
- ⑴ 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 수화물 또는 용매화물의 중성~알칼리성 수용액을 제조하는 단계,⑵ 안정화제로서 양이온성 폴리머를 함유하는 산성 수용액을 제조하는 단계, 및⑶ ⑴ 단계서 제조된 수용액을 ⑵ 단계에서 제조된 수용액에 추가하여 나노서스펜젼을 제조하는 단계로 구성된 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 나노서스펜젼의 제조방법.
- 제 8 항에 있어서, 안정화제로서 양이온성 폴리머는 키토산인 것을 특징으로 하는 나노서스펜젼의 제조방법.
- 제 8 항에 있어서, ⑶ 단계에서 고속 교반기 및 고압 균질기를 적용하여 균질한 크기의 나노입자로 제조하는 것을 특징으로 하는 나노서스펜젼의 제조방법.
- 제 8 항에 있어서, ⑶ 단계 후에 분말화하는 단계를 추가하는 것을 특징으로 하는 나노서스펜젼의 제조방법.
- 삭제
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Patent Citations (1)
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